RS50169B

RS50169B - Endoparaziticidne kompozicije

Info

Publication number: RS50169B
Application number: YUP-805/01A
Authority: RS
Inventors: Achim Harder; Georg VON Samson-Himmelstjerna
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft,
Priority date: 1999-05-12
Filing date: 2000-05-04
Publication date: 2009-05-06
Also published as: EP1189615A2; SK285494B6; KR100704717B1; KR20010109527A; WO2000069425A3; NO20015398D0; TR200103240T2; TR200401875T2; SK16262001A3; WO2000069425A2; AU5523700A; CA2373827A1; HUP0201201A3; AU768910B2; ES2211558T3; CZ20014060A3; CN1224391C; JP2002544224A; HRP20010918A2; NO20015398L

Abstract

Endoparaziticidna kompozicija koja sadrži piperazine zajedno sa cikličnim depsipeptidima koji se sastoje od aminokiselina i hidroksi-karbonskih kiselina kao članova prstena i koji imaju 24 atoma u prstenu. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na primenu piperazina za povećanje endoparaziticidnog dejstva cikličnih depsipeptida u endoparaziticidnim kompozicijama.

Piperazini i njihovo dejstvo protiv endoparazita su opšte poznati. (Mehlhorn et al., Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen [Dijagnoza i terapija humanih parazitoza], II izdanje, Gustav Fischer Verlag, (1995), Mehlhorn et al., Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren [Dijagnoza i terapija parazitoza domaćih životinja, radnih životinja i kućnih ljubimaca], II izdanje, Gustav Fischer Verlag, (1993)).

Ciklični depsipeptid PF 1022 i njegovo dejstvo protiv endoparazita opisani su u EP - OS (objavljena nemačka prijava) 382 173.

Naredni ciklični depsipeptidi i njihovo endoparaziticidno dejstvo su predmet EP - OS (objavljena nemačka prijava) 0 626 376 i WO 93/25543.

Predmetni pronalazak se odnosi na primenu piperazina za povećanje endoparaziticidnog dejstva cikličnih depsipeptida koji se sastoje od aminokiselina i hidroksi-karbonskih kiselina kao članova prstena i koji imaju 24 atoma u prstenu.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na endoparaziticidne kompozicije koje sadrže piperazine zajedno sa cikličnim depsipeptidima koji se sastoje od aminokiselina i hidroksi-karbonskih kiselina kao članova prstena i koji imaju 24 atoma u prstenu.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na primenu piperazina zajedno sa cikličnim depsipeptidima koji se sastoje od aminokiselina i hidroksi-karbonskih kiselina kao članova prstena i koji imaju 24 atoma u prstenu za dobijanje endoparaziticidnih kompozicija.

Ciklični depsipeptidi koji imaju 24 atoma u prstenu obuhvataju jedinjenja opšte formule (I)

u kojoj

R1,R2,R11 i R<12>nezavisno jedno od drugog predstavljaju Ci-8- alkil, Ci-8- halogenoalkil, C3-6 -

cikloalkil, aralkil, aril,

R<3>, R<5>, R<7>, R<9>nezavisno jedno od drugog predstavljaju vodonik ili Ci-s - alkil sa normalnim Oinearnim) ili sa razgranatim lancem, koji eventualno može biti supstituisan sa

hidroksilom, C14- alkoksi, karboksilom,

karboksamidom,

imidazolilom, indolilom,

guanidinom, -SH ili C1-4- alkiltio, i dalje predstavljaju aril ili aralkil koji može biti supstituisan sa halogenom, hidroksilom, C1-4- alkil, C1.4- alkoksi,

R<4>, R<6>, R<8>, R<10>nezavisno jedno od drugog predstavljaju vodonik, C1-5- alkil sa linearnim lancem, C2-6- alkenil, C3.7- cikloalkil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa hidroksilom, C14- alkoksi, karboksilom, karboksamidom, imidazolilom, indolilom, guanidinom, SH ili C14- alkiltio, i predstavljaju aril ili aralkil koji može biti supstituisan sa halogenom, hidroksilom, C14- alkilom, C14- alkoksi,

i njihove optičke izomere i racemate.

Prvenstveno se koriste jedinjenja formule (I) u kojima

R<1>, R2,R1<1>iR<12>nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, propil, izopropil, n-, s-, t-butil ili fenil, koji je eventualno supstituisan sa halogenom, C1-4- alkilom, OH, C1-4 - alkoksi, i takođe prestavljaju benzil ili feniletil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa radikalima koji su navedeni u slučaju fenila, i

R<3>doR10 imaju gore navedena značenja.

Posebno su prvenstvena jedinjenja formule 0) u kojoj

R<1>, R<2>, R<11>i R<12>nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, propil, izopropil ili n-, s-, t-butil,

R<3>, R<5>, R<7>, R<9>predstavljaju vodonik, Ci-g - alkil sa linearnim ili sa razgranatim lancem, a naročito metil, etil, propil, i- propil, n-, s-, t- butil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa C14- alkoksi, a naročito sa metoksi, etoksi, imidazolilom, indolilom ili C1-4- alkiltio, a naročito sa metiltio, etiltio, i dalje predstavljaju fenil, benzil ili fenetil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa halogenom, a naročito sa hlorom, i

R<4>, R<6>, R<8>, R<10>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik, metil, etil, n- propil, n- butil,

vinil, cikloheksil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa metoksi, etoksi, imidazolilom, indolilom, metiltio, etiltio, i predstavljaju izopropil, s- butil, i dalje eventualno predstavljaju fenil, benzil ili feniletil supstituisan sa halogenom.

Dalje se kao depsipeptid sa prstenom od 24 člana može pomenuti jedinjenje PF 1022 sledeće formule, koje je opisano u EP - OS (objavljena nemačka prijava) 382 173:

Pored toga se kao depsipeptidi mogu pomenuti i jedinjenja koja su opisana u PCT prijavi WO 93/19053.

Naročito se mogu pomenuti jedinjenja sledeće formule iz PCT prijave WO 93/19053:

u kojoj

Z predstavlja morfolinil, nitro, amino, mono- ili dimetilamino, a naročito naglašeno

morfolinil.

Pored toga, mogu se pomenuti i jedinjenja sledeće formule:

u kojoj

Rla,R2a,R3a,R<4>anezavisno jedno od drugog predstavljaju vodonik, Ci - Cio - alkH ili aril, a naročito fenil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa hidroksilom, Ci

- Cio ■ alkoksi ili halogenom.

Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti ciklizacijom oktadepsipeptida sa otvorenim (linearnim) lancem formule (II)

u kojoj

R<1>doR12imaju značenja koja su navedena gore,

u prisustvu rastvarača i u prisustvu reagensa za spajanje.

Podesni reagensi za spajanje su sva jedinjenja koja su podesna za obrazovanje amidne veze (upor. na primer: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metode organske hernije], tom 15/2; Bodanszkv et al., Peptide Svnthesis (Sinteza pepetida), II izd. (Wiley/Sons, Njujorkl976).

Posebno su podesni sledeći reagensi i metodi: aktivni estarski metod primenom pentafluorofenola (Pfp), N - hidroksisucinimida, 1 - hidroksibenzotriazola, spajanje korišćenjem karbodiimida, kao što su dicikloheksilkarbodiimid ili N' - (3 - dimetil - aminopropil) - N - etil - karbodiimid (Ebc) i kombinovani anhidridni metod ili spajanje korišćenjem fosfonijumskih reagenasa, kao što su benzotriazol - 1 - il - oksi - tris (dimetil - aminofosfonijum) heksafluorofosfat (BOP), bis(2 - okso - 3 - oksazolinil) - fosfin hlorid (BOP-Cl) ili primena reagensa estara fosfonske kiseline, kao što su dietil cianofosfonat (DEPC) i difenilfosfaril azid (DPPA).

Posebno prvenstveno je spajanje primenom bis (2 - okso - 3 - oksazolidinil) hlorida fosfonijumske kiseline (BOP-C1) i N' - (3 - dimetilaminopropil) - N - etilkarbodiimida (EDC) u prisustvu 1 - hidroksibenzotrialzola (HOBt).

Reakcija se izvodi na temperaturama od 0 - 150°C, prvenstveno od 20 do 100°C, a naročito prvenstveno na sobnoj temperaturi.

Podesni rastvarači su svi inertni organski rastvarači. Ovo naročito uključuje alifatične i aromatične, a eventualno i halogenovane ugljovodonike, kao što su pentan, heksan, heptan, cikloheksan, petroleum etar, benzin, ligroin, benzen, toluen, metilen hlorid, etilen hlorid, hloroform, ugljen tetrahlorid, hlorobenzen i orto dihlorbenzen, pored toga etre, kao što su dietil i dibutil etar, glikol dimetil etar i diglikol dimetil etar, tetrahidrofuran i dioksan, pored toga ketone, kao što je aceton, metil etil keton, metil izopropil keton i metil izobutil keton, pored toga estre, kao što su metil acetat i etil acetat, pored toga nitrile, npr. acetonitril i propionitril, benzonitril, glutaronitril, pored toga amide, npr. dimetilformamid, dimetilacetamid i N - metilpirolidon i takođe dimetil sulfoksid, tetrametilen sulfon i heksametilfosforamid.

Jedinjenja formule (II) i reagensi za spajanje primenjuju se u odnosima od 1:1 do 1:1,5 jedan u odnosu na drugi. Prvenstven je približno jednaki molarni odnos.

Pošto se izvrši reakcija rastvarač se izdestiluje i jedinjenja formule (I) se prečišćavaju na uobičajeni način, npr. hromatografijom.

Oktadepsipeptidi sa linearnim lancem formule (II)

u kojoj radikali imaju značenja koja su navedena gore dobijaju se hidrogenolizovanjem jedinjenja formule (III)

u kojoj

A predstavlja benzil i

R<1>doR1<2>imaju značenja koja su navedena gore,

u prisustvu rastvarača i katalizatora.

Jedinjenja formule (III)

u kojoj radikali imaju značenja koja su navedena gore dobijaju se

hidrolizom jedinjenja formule (TV)

u kojoj radikali A i R<1>do R<12>imaju značenja koja su navedena gore i B predstavlja t- butoksi. Jedinjenja formule (TV) i njihovi stereoizomeri dobijaju se kondenzovanjem tetradepsipeptida formule (V)

u kojoj

A predstavlja benzil i

Z predstavlja OH, i

R1, R2R3,R4, R<5>iR1<0>imaju značenja koja su navedena gore i tetradepsipeptida formule (VI)

u kojoj

D predstavlja vodonik i

B predstavlja terc. - butoksi, i

R<6>, R<7>, R<8>, R9,R1<1>i R<12>imaju značenja koja su navedena gore,

u prisustvu rastvarača i reagensa za spajanje.

Tetradepsipeptidi formule (V) dobijaju se saponifikacijom tetradepsipeptida formule

u kojoj

A predstavlja benzil i

B predstavlja terc. - butoksi, i

R1,R2,R3,R<4>, R<5>i R<10>imaju značenja koja su navedena gore,

u prisustvu rastvarača i protonske kiseline.

Tetradepsipeptidi formule (VI)

u kojoj

D predstavlja vodonik

B predstavlja terc. - butoksi i drugi radikali imaju značenja koja su navedena gore,

dobijaju se hidrogenolizovanjem tetradepsipeptida formule (VH)

u kojoj

A predstavlja benzil i

B predstavlja terc. - butoksi, i

R1,R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<10>imaju značenja koja su navedena gore,

u prisustvu rastvarača i katalizatora.

Tetradepsipeptidi formule (VII) dobijaju se kondenzovanjem depsipeptida formule (VIII)

u kojoj

A predstavlja benzil i

Z predstavlja OH, i

R<1>, R3 i R<10>imaju značenja koja su navedena gore i depsipeptida formule (DQ

u kojoj

D predstavlja vodonik i

B predstavlja terc. - butoksi, i

R<2>, R4 i R<5>imaju značenja koja su navedena gore,

u rastvaraču, u prisustvu reagensa za spajanje.

Depsipeptidi koji su opisani u WO 93/19 053 ili u EP - OS (objavljena nemačka prijava) 382 173 mogu biti obuhvaćeni sa metodima koji su tamo opisani.

Piperazini obuhvataju sva jedinjenja formule (X)

u kojoj

R13 i R<14>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i -CONR15R16ili -CSNR15R16,ukojima

R<15>i R<16>nezavisno jedno od drugoga predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog alkila ili cikloalkila.

Prvenstvena jedinjenja formule (X) su ona u kojoj

R<13>i R<14>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci- C6- alkila, C3- C$-cikloalkila i -CONR15R16 ili -CSNR15R16,ukojima

R<15>i R<16>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci - C6

- alkila ili C3- C$ - cikloalkila.

Naročito prvenstvena jedinjenja formule (X) su ona u kojoj

R<13>i R<14>nezavisno jedan od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci - C4 - alkila, C6-

cikloalkila i -CONR15R16 ili -CSNR<15>R16,ukojima

R<15>i R<16>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci- C4

- alkila ili Cg - cikloalkila.

Veoma naročito prvenstvena jedinjenja formule (X) su ona u kojoj

R<13>i R<14>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, Ci- C4- alkila, Ci- C4- haloalkila koji ima 1 do 9 identičnih ili različitih atoma halogena iz niza F, Cl ili Br, C6- cikloalkila i -CONR<15>R<16>ili

-CSNR15R16, u kojima

R<15>i R<16>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, Ci- C4- alkila ili C6- cikloalkila.

Sledeća jedinjenja mogu se pomenuti kao primeri, ali ne u ograničavajućem smislu: piperazin, dietilkarbamazin, N, N' - dimetilpiperazin, N - metilpiperazin, N, N' - dietilpiperazin, N - etilpiperazin, N - etil - N' - metilpiperazin, N, N' - dipropilpiperazin, N - propilpiperazin, N - etil - N' - propilpiperazin, N - metil - N' - propilpiperazin, N - cikloheksilpiperazin, N, N' - dicikloheksilpiperazin,

ovde mogu biti posebno naglašeni piperazin i dietilkarbamazin.

Piperazini su opšte poznata organska jedinjenja i mogu se komercijalno nabavljati ili se mogu dobiti poznatim metodima. (Mehlhorn et al. Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen, II izdanje, Gustav Fischer (1995), Mehlhorn et al. Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, II izdanje, Gustav Fischer (1993)).

Kompozicije prema pronalasku su podesne za kontrolisanje patogenih endoparazita koji se pojavljuju kod ljudi i pri držanju životinja i gajenju životinja u slučaju radnih životinja, životinja za odgoj, životinja u zoološkim vrtovima, laboratorijskih životinja, eksperimentalnih životinja i kućnih ljubimaca i imaju prihvatljivu toksičnost za toplokrvne životinje. Oni su efikasni u svim ili u pojedinim fazama razvoja štetočina, a takođe i protiv rezistentnih i protiv vrsta koje su normalno osetljive. Kao rezultat kontrole patogenih endoparazita, bolesti, slučajevi uginuća i smanjenje prinosa (npr. u produkciji mesa, mleka, vune, kože, jaja, meda itd.) trebalo bi da budu umanjeni, tako da je omogućeno ekonomičnije i jednostavnije držanje životinja kao rezultat primene aktivnih materija. Patogeni endoparaziti obuhvataju cestode, trematode, nematode, akantocefale, a naročito: Iz reda Pseudophyllidea npr.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Iz reda CycIophyllidea npr.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydabgera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

Iz potklase Monogenea npr.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.

Iz potklase Digenea npr.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophves spp., Metagonimus spp.

Iz reda Enoplida npr.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.

Iz reda Rhabditia npr.: Micronema spp., Strongyloides spp.

Iz reda Strongylida npr.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp.,

Stephanurus spp., Ancvlostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.

Globocephalus spp., Svngamus spp., Cyathostomum spp., Metastrongylus spp., Dictvocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongvlus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongvlus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp., Cylicocyclus spp., Crateostonum spp., Cylicodontophorus spp.

Iz reda Oxyurida npr.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.

Iz reda Ascaridia npr.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.

Iz reda Spirurida npr.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.

Iz reda Filariida npr.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Iz reda Gigantorhynchida npr.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Radne životinje i životinje za odgoj obuhvataju sisare kao što su goveda, konji, ovce, svinje, koze, kamile, vodeni bizoni, magarci, zečevi, jeleni, irvasi, zatim krznašice kao što su kanadska zlatna lasica (vizon), činčila, rakun, ptice kao što su pilići, guske, ćurke, patke, nojevi, slatko-vodne i slanovodne ribe kao što su pastrmke, šarani, jegulje, gmizavce, insekte kao što su pčele i svilene bube.

Laboratorijske i eksperimentalne životinje obuhvalaju miševe, pacove, zamorčiće, zlatne hrčkove, pse i mačke.

Kućni ljubimci obuhvataju pse i mačke.

Davanje može biti izvršeno i profilaktički i terapeutski.

Kompozicije aktivnih materija daju se direktno ili enteralno, parenteralno, dermalno, nazalno u vidu podesnih preparata, tretiranjem boravišta ili pomoću oblikovanih proizvoda koji sadrže aktivne materije kao što su trake, pločice, vrpce, ogrlice, privesci za uši, prstenovi za noge, sredstva za markiranje.

Enteralno davanje smeša aktivne materije vrši se, na primer, oralno u vidu praškova, tableta, kapsula, pasta, tečnosti, granula, rastvora za oralno davanje, suspenzija i emuMja, bolusa, hrane sa lekom ili pijaće vode sa lekom. Dermalno davanje vrši se, na primer, u vidu kupanja, raspršivanja ili polivanja i kvašenja. Parenteralno davanje vrši se, na primer, u vidu injekcija (intramuskularno, subkutano, intravenski, intraperitonealno) ili pomoću implanata.

Podesni preparati su:

Rastvori kao što su rastvori za injekcije, oralni rastvori, koncentrati za oralno davanje posle razblaživanja, rastvori za primenu na koži ili u telesnim šupljinama, formulacije za polivanje, gelovi;

Emulzije i suspenzije za oralno ili dermalno davanje i takođe za injekcije; polučvrsti preparati;

Formulacije u kojima se smeša aktivnih materija prerađuje u osnovu za mast ili u osnovu za emulziju tipa ulje-u-vodi ili voda-u-ulju;

Čvrsti preparati kao što su praškovi, premiksi ili koncentrati, granule, pelete, tablete, bolusi (velike meke tablete), kapsule; aerosoli i inhalanti, oblikovani proizvodi koji sadrže smeše aktivnih materija.

Rastvori za injekcije se daju intravenski, intramuskulamo i subkutano.

Rastvori za injekcije se pripremaju rastvaranjem smeše aktivnih materija u podesnom rastvaraču i eventualnim dodavanjem aditiva kao što su rastvarači, kiseline, baze, puferske soli, antioksidanti, konzervansi. Rastvori se sterilno filtriraju i pakuju se u boce.

Rastvarači koji se mogu pomenuti su: fiziološki prihvatljivi rastvarači, kao što je voda, alkoholi, kao što su etanol, butanol, benzil alkohol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikoli, N - metil - pirolidon, i njihove smeše.

Smeše aktivnih materija takođe mogu da se eventulano rastvore u fiziološki prihvatljivim biljnim ili sintetičkim uljima koja su podesna za injekcije.

Rastvarači koji se mogu pomenuti su: rastvarači koji poboljšavaju rastvaranje smeše aktivnih materija u glavnom rastvaraču ili koji sprečavaju njihovo taloženje. Primeri za to su polivinil pirolidon, polioksietilovano ricinusovo ulje, polioksiletilovani sorbitan estar.

Konzervansi su: benzil alkohol, trihlor butanol, estar p- hidroksibenzojeve kiseline, n- butanol.

Oralni rastvori daju se direktno. Koncentrati se daju oralno posle prethodnog razblaživanja do koncentracije za davanje. Oralni rastvori i koncentrati se pripremaju kao što je gore opisano u slučaju rastvora za injekcije, što omogućava da se isti izdaju radeći pod sterilnim uslovima.

Rastvori za primenu na koži nanose se kap po kap, razmazuju se, utrljavaju, prskaju ili raspršuju. Ovi rastvori se pripremaju kao što je gore opisano u slučaju rastvora za injekcije.

Može biti prednostno da se u toku pripreme dodaju sredstva za zgušnjavanje. Sredstva za zgušnjavanje su: neorganska sredstva za zgušnjavanje kao što su bentoniti, koloidna silicijumova kiselina, aluminijum monostearat, organska sredstva za zgušnjavanje, kao što su derivati celuloze, polivinil alkoholi i njihovi kopolimeri, akrilati i metakrilati.

Gelovi se nanose na kožu i razmazuju se ili se unose u telesne šupljine. Gelovi se pripremaju mešanjem rastvora koji su bili pripremljeni kao što je bilo opisano u slučaju rastvora za injekcije, sa dovoljnom količinom sredstva za zgušnjavanje, tako da to rezultuje čistim materijalom koji ima konzistenciju sličnu kao mast. Koriste se sredstva za zgušnjavanje na koja je ukazano gore.

Formulacije za polivanje se polivaju ili prskaju po ograničenim oblastima kože, a aktivna materija prodire u kožu i deluje sistemski.

Formulacije za polivanje pripremaju se rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem smeše aktivnih materija u podesnim rastvaračima ili smeši rastvarača koji su prihvatljivi za kožu. Ako je potrebno, dodaju se naredna pomoćna sredstva, kao što su sredstva za bojenje (boje), supstance za poboljšanje apsorpcije, antioksidanti, zaštitni fiiteri, sredstva za povećanje lepljivosti.

Rastvarači koji se mogu pomenuti su: voda, alkanoli, glikoli, polietilen glikoli, polipropilen glikoli, glicerol, aromatični akloholi kao što su benzil alkohol, feniletanol, fenoksietanol, estri kao što su etil acetat, butil acetat, benzil acetat, benzil benzoat, etri kao što su alkilen glikol, alkil etri kao što su dipropilen glikol monometil etar, dietilen glikol mono-butil etar, ketoni kao što su aceton, metil etil keton, aromatični i/ili alifatični ugljovodonici, biljna ili sintetička ulja,

DMF, dimetilacetamid, N - metilpirolidon, 2,2 - dimetil - 4 - oksi - metilen -1,3 - dioksolan.

Boje su sve one koje mogu da se rastvore ili suspenduju, a koje su dozvoljene za primenu kod životinja.

Supstance za poboljšanje apsorpcije su, na primer, DMSO, ulja koja se mogu razmazivati, kao što su izopropil miristat, dipropilen glikol pelargonat, silikonska ulja, estri masnih kiselina, trigliceridi, masni alkoholi.

Antioksidanti su sulfiti ili metabisulfiti kao što je natrijum metabisulfit, askorbinska kiselina, butilhidroksitoluen, butilhidroksianizol, tokoferol.

Zaštitni filter je, na primer, novantizolinska kiselina.

Sredstva za zgušnjavanje su, na primer, derivati celuloze, derivati škroba, poliakrilati, prirodni polimeri, kao što su alginati, želatin.

Emulzije se mogu davati oralno, dermalno ili kao injekcije.

Emulzije su ili tipa voda-u-ulju ili tipa ulje-u-vodi.

One se pripremaju rastvaranjem smeše aktivnih materija ili u bidrofobnoj ili u hidrofilnoj fazi i njenom homogenizacijom sa rastvaračem drugačije faze uz pomoć podesnih sredstava za emulgovanje i, ako je potrebno, sa narednim pomoćnim materijama kao što su boje, materije za poboljšanje apsorpcije, konzervansi, antioksidansi, zaštitni filteri, supstance za povećanje viskoznosti.

Hidrofobne faze (ulja) koje se mogu pomenuti su: parafinska ulja, silikonska ulja, prirodna biljna ulja, kao što su susamovo ulje, bademovo ulje, ricinusovo ulje, sintetički trigliceridi kao što su kaprilski/kaprinski bigliceridi, smeše trigbcerida sa biljnim masnim kiselinama sa lancem dužine Cg-12ili sa drugim posebno izabranim prirodnim masnim kiselinama, parcijalne smeše glicerida zasićenih ili nezasićenih masnih kiselina koje eventualno sadrže i hidroksilne grupe, mono- i digliceride Cs /Cio masnih kiselina.

Estri masnih kiselina, kao što je etil stearat, di - n- butini adipat, heksil laurat, dipropilen glikol pelargonat, estri razgranatih masnih kiselina sa srednjom dužinom lanca sa zasićenim masnim alkoholima sa dužinom lanca Cie- Cig, izopropil miristat, izopropil palmitat, estri kaprilne/kaprinske kiseline zasićenih masnih alkohola sa dužinom lanca C12- Cis, izopropil stearat, olein oleat, decil oleat, etil oleat, etil laktat, voštani estri masnih kiselina, kao što je sintetička mast iz uropigialne žlezde pataka, dibutil ftalat, diizopropil adipat, smeše estara koji se odnose na zadnje pomenute itd.

Masni alkoholi, kao što su izotridecil alkohol, 2 - oktildodekanol, cetilstearil alkohol, olein alkohol.

Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njene smeše.

Hidrofilne faze koje se mogu pomenuti su:

Voda, alkoholi, kao što su propilen glikol, glicerol, sorbitol i njihove smeše.

Sredstva za emulgovanje koja se mogu pomenuti su: nejonski surfaktanti, npr. polioksietilovano ricinusovo ulje, polioksietilovani sorbitan monooleat, polioksietilovani sorbitan monostearat, gliceril monostearat, polioksietil stearat, alkilfenol poliglikol etar;

amfolitički surfaktanti, kao što su di - Na N - lauril - p - iminodipropionat ili lecitin;

anjonski surfaktanti, kao što su Na laurilsulfat, sulfati etara masnih alkohola, mono/dialkil poliglikol etar, monoetanolaminska so estra ortofosforne kiseline;

katjonski surfaktanti, kao što je cetiltrimetilamonijum hlorid.

Naredna pomoćna sredstva koja se mogu pomenuti su: supstance koje povećavaju viskoznost i stabilizuju emulzije, kao što su karboksimeitlceluloza, metilceluloza i druge celuloze i derivati škroba, poliakrilati, alginati, želatin, guma arabika, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, kopolimeri metil vinil etra i maleinskog anhidrida, polietilen glikoli, voskovi, koloidna silicijumska kiselina ili smeše pomenutih supstanci.

Suspenzije mogu da se daju oralno, dermalno ili kao injekcije. One se pripremaju suspendovanjem aktivne materije u tečnom nosaču, ako je potrebno uz dodavanje narednih pomoćnih materija kao što su ovlaživači, boje, supstance za poboljšanje apsorpcije, konzervansi, antioksidanti, zaštitni filteri.

Tečni nosači koji se mogu pomenuti su svi homogeni rastvarači i smeše rastvarača.

Ovlaživači (disperzanti) koji se mogu pomenuti su surfaktanti na koje je gore već ukazano.

Naredna pomoćna sredstva koja se mogu pomenuti su ona na koja je gore već ukazano.

Polučvrsti preparati mogu da se daju oralno ili dermalno. Oni se razlikuju i od suspenzija i od emulzija koje su gore opisane samo po svojoj većoj viskoznosti.

Radi dobijanja čvrstih preparata aktivna materija se meša sa podesnim nosačima, ako je potrebno uz dodavanje pomoćnih sredstava i dovodi se u željeni oblik.

Nosači koji se mogu pomenuti su sve fiziološki prihvatljive čvrste inertne materije. Oni koji se mogu koristiti su neorganske i organske materije. Neorganske materije su, na primer, natrijum hlorid, karbonati, kao što je kalcijum karbonat, bikarbonati, aluminati, silicijumske kiseline, bele gline (prirodni aluminijumsilikati), istaloženi ili koloidni silicijum dioksid, fosfati. Organske materije su, na primer, šećer, celuloza, prehrambeni proizvodi i stočna hrana, kao što su mleko u prahu, životinjsko brašno, brašno od žitarica i prekrupa od žitarica, škrobovi.

Pomoćne materije su konzervansi, antioksidanti i boje koji su već bili pomenuti gore.

Naredna podesna pomoćna sredstva su lubrikanti i glidanti, kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina, talk, bentoniti, sredstva za poboljšanje dezintegracije, kao što je škrob ili unakrsno vezani polivinil pirolidon, vezivna sredstva, kao što je škrob, želatin ili linearni polivinil pirolidon i suva vezivna sredstva, kao što je mikrokristalna celuloza.

Smeše aktivnih materija u preparatima takođe mogu biti prisutne i kao smeše sa narednim sinergistima ili sa drugim aktivnim materijama koje deluju protiv patogenih endoparazita. Takve aktivne materije su, na primer, L - 2,3,5,6 - tetrahidro - 6 - fenil - imidazotiazol, benzimidazol karbamati, pirantel.

Preparati koji su spremni za upotrebu sadrže smešu aktivnih materija u koncentracijama od 10

- 20 % tež., prvenstveno od 0,1 -10% tež.

Preparati koji se razblažuju pre davanja sadrže smeše aktivnih materija u koncentracijama od 0,5 - 90% tež., prvenstveno od 5 do 50 procenata tež.

Generalno, pokazalo se kao prvenstveno davanje količina smeše prema pronalasku od približno 10 do približno 100 mg smeše aktivnih materija po kg telesne težine po danu radi postizanja delotvornih rezultata. Prvenstveno je 10 do 50 mg smeše aktivnih materija po kg telesne težine.

Generalno, u kompozicijama se držimo odnosa težina piperazina prema depsipeptidu kao što je 50 :1 do 1000 : 1, prvenstveno 100 : 1 do 1000 :1, veoma naročito prvenstveno 250 :1 do 1000 :1, a naročito 250 :1 do 1000 :1.

U biološkim primerima jedinjenja formule

koja su opisana u WO 93/19 053, bila su korišćena kao "depsipepeptid I".

Biološki testovi su vršeni prema poznatim procedurama (Plant et al., Pesticide Science, 1996, str. 351 i dalje).

Biološki primeri

Primeri dobiiarrja

Primeri dobijanja cikličnih depsipeptida koji imaju 24 atoma u prstenu:

1. Dobijanje jedinjenja formule (I).

BOP-C1 (0,124 mmol) bio je dodat na 0°C rastvoru jedinjenja formule II (0,104 mmol) i Hiinigo-voj bazi (0,258 mmol) u dihlormetanu (100 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Nakon tog vremena bile su dodate iste količine BOP-C1 i baze i smeša je mešana u toku narednih 24 h. Rastvor je dva puta ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen je iznad natrijum sulfata i koncentrovan je. Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom primenom eluenta cikloheksana/etil acetata u odnosu 2:1.

Bila su dobijena jedinjenja formule (Q u kojima supstituenti imaju sledeća značenja (tabela 3):

Primeridobijania jedinjenja formule( II)

Rastvor oktadepsipeptida sa linearnim lancem formule (III) (1,222 mmol) u etanolu (50 ml) bio je hidrogenovan u prisustvu Pd(OH)2/C (20%; 200 mg) sve dok nije završena apsorpcija vodonika (oko 2 h). Pošto je katalizator isfiltriran, dobijeno je čisto jedinjenje formule II, koje je dalje reagovalo bez dodatnog prečišćavanja.

Prema ovoj proceduri bila su dobijena jedinjenja formule 01) u kojima supstituenti imaju značenja prema tabeli 4.

Pobijanje jedinjenja formule ( III)

Gasoviti HC1 je propuštan u rastvor estra terc.-butila formule (TV) (1,609 mmol) u dihlormetanu (40 ml) na 0°C u toku 1,5 h. Smeša je onda bila zagrejana do sobne temperature i mešana je u toku 12 h. Rastvor je bio koncentrovan u rotacionom isparivaču i osušen je pod visokim vakuumom. Ostatak je reagovao bez daljeg prečišćavanja.

Analogno su bila dobijena jedinjenja formule (III) u kojima supstituenti imaju sledeća značenja (tabela 5):

Dobijanje jedinjenja formule (IV)

Rastvor etildiizopropilamina (0,912 mmol) i BOP-C1 (0,438 mmol) bio je dodat na 0°C rastvoru tetradepsipeptida formule (VI) i formule (V) (2,52 mmol) u dihlormetanu (15 ml). Smeša je mešana na 0°C u toku 1 h i na sobnoj temperaturi u toku 1,5 h, razblažena je sa 20 ml dihlormetana, dva puta je isprana sa malo vode, osušena je iznad Na2SC>4 i koncentrovana je. Ostatak je bio prečišćen na silika gelu primenom eluenta cikloheksana/t- BuOMe = 2:1.

Dobijanje jedinjenja formule (V)

Gasoviti HC1 je propuštan na 0°C u toku 2 h u rastvor tetradepsipeptida koji je imao formulu (VIT) (2,848 mmol) u dihlormetanu (50 ml).

Smeša je onda mešana na sobnoj temperaturi u toku 8 h, koncentrovana je i osušena pod visokim vakuumom. Ostatak je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.

Dobijanje jedinjenja formule (VI)

Rastvor tetradepsipeptida koji je imao formulu (VII) (9,53 mmol) u etanolu (37 ml) je bio tretiran sa Pd(OH);>/C (20%) (0,6 g) i hidrogenovan je na sobnoj temperaturi i pod normalnim pritiskom u toku 3 h. Reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana je i ostatak je bio izdvojen na silika gelu primenom eluenta t- BuOMe/cikloheksana/etanola = 1:1:0,5.

Dobijanje jedinjenja formule(VII)

Rastvor dipepsipeptida IX (22,9 mmol) i didepsipeptida Vllla (27,5 mmol) u dihlormetanu (80 ml) koji je ohlađen na 0°C bio je tretiran sa diizopropilenetilaminom (57,3 mmol) i BOP-C1 (29,8 mmol), pa je mešan na 0°C u toku 1 h i na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Pošto je talog isfiltriran, rastvor je bio razblažen sa đihlormetanom, ispran je tri puta sa malo vode, osušen je iznad natrijum sulfata i koncentrovan je. Ostatak je izdvojen na silika gelu primenom eluenta cikloheksana/etil acetata = 15 :1.

Claims

1. Endoparaziticidna kompozicija koja sadrži piperazine zajedno sa cikličnim depsipeptidima koji se sastoje od aminokiselina i hidroksi-karbonskih kiselina kao članova prstena i koji imaju 24 atoma u prstenu.

2. Primena piperazina zajedno sa cikličnim depsipeptidima koji se sastoje od aminokiselina i hidroksi-karbonskih kiselina kao članova prstena i koje imaju 24 atoma u prstenu za dobijanje endoparaziticidnih kompozicija.

3. Primena piperazina prema zahtevu 2, naznačena time, što ciklični depsipeptidi odgovaraju formuli (I) u kojoj R1,R2,R<n>i R<12>nezavisno jedno od drugog predstavljaju C^g - alkil, Ci_s - halogenoalkil, C3.6- cikloalkil, aralkil, aril, R<3>, R<5>, R<7>, R<9>nezavisno jedno od drugog predstavljaju vodonik ili C^g - alkil sa normalnim (linearnim) ili razgranatim lancem, koji eventualno može biti supstituisan sa hidroksilom, C1.4- alkoksi, -karboksilom, , karboksamidom, , imidazolilom, indolilom, guanidinom, -SH ili C1.4- alkiltio i dalje predstavljaju aril ili aralkil koji može biti supstituisan sa halogenom, hidroksilom, C1.4- alkilom, C1-4- alkoksi, R<4>, R<6>, R<8>, R<10>nezavisno jedno od drugog predstavljaju vodonik,Ci_5- alkil sa linearnim lancem, C2-6- alkenil, C3.7- cikloalkil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa hidroksilom, C1.4- alkoksi, karboksilom, karboksiamidom, imidazolilom, indolilom, guanidinom, SH ili C1.4- alkiltio, i predstavljaju aril ili aralkil koji može biti supstituisan sa halogenom, hidroksilom, C1.4- alkilom, C1-4- alkoksi, i njihovih optičkih izomera i racemata.

4. Primena prema zahtevu 3, naznačena time, što ciklični depsipeptidi odgovaraju formuli (I), u kojoj R<1>, R<2>, R<11>i R<12>nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, propil, izopropil, n-, s-, t- butil ili fenil, koji je eventualno supstituisan sa halogenom, C1.4- alkilom, OH, Ci^-alkoksi, i takode prestavljaju benzil ili feniletil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa radikalima koji su navedeni u slučaju fenila, i R<3>do R<10>imaju značenja koja su navedena u zahtevu 3.

5. Primena prema zahtevu 3, naznačena time, što ciklični depsipeptid odgovara formuli (I) u kojoj R<1>, R<2>, R<11>i R<12>nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, propil, izopropil ili n-, s-, t- butil, R<3>, R<5>, R<7>, R<9>predstavljaju vodonik, Ci-g - alkil sa linearnim ili razgranatim lancem, a naročito metil, etil, propil, i- propil, n-, s-, t- butil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa Ch - alkoksi, a naročito sa metoksi, etoksi, imidazolilom, indolilom ili C1-4- alkiltio, a naročito sa metiltio, etiltio, i dalje predstavljaju fenil, benzil ili fenetil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa halogenom, a naročito sa hlorom, i R<4>, R<6>, R<8>, R<10>nezavisno jedno od drugog predstavljaju vodonik, metil, etil, n- propil, n- butil, vinil, cikloheksil, od kojih svaki eventualno može da bude supstituisan sa metoksi, etoksi, imidazolilom, indolilom, metiltio, etiltio, i predstavljaju izopropil, s- butil, i dalje eventualno predstavljaju fenil, benzil ili feniletil supstituisan sa halogenom.

6. Primena prema zahtevima 2 do 5, naznačena time, što piperazini odgovaraju formuli (X), u kojoj R<13>i R<14>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog alkila, cikloalkila, arila, heteroarila i -CONR15R16 ili -CSNR15R16,ukojima R<15>i R<16>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog alkila ili cikloalkila.

7. Primena prema zahtevima 2 do 6, naznačena time, što piperazini odgovaraju formuli (X) u kojoj R<13>i R<14>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci- Cg - alkila, C3- C$ -cikloalkila i -CONR15R16 ili -CSNR<15>R16,ukojima R<15>i R<16>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci- Cg - alkila ili C3-Cs- cikloalkila.

8. Primena prema zahtevima 2 do 7, naznačena time, što piperazini odgovaraju formuli (X) u kojoj R<13>i R<14>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci - C4- alkila, Cg - cikloalkila i -CONR15R16 ili -CSNR<15>R16,ukojima R<15>i R<16>nezavisno jedno od drugog predstavljaju identične ili različite supstituente iz grupe od vodonika, te svakog eventualno supstituisanog Ci - C4- alkila ili Cg - cikloalkila.

9. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što ciklični depsipeptidi odgovaraju jednoj od definicija koje su navedene u zahtevima 3 do 5 i/ili što piperazini odgovaraju jednoj od definicija koje su navedene u zahtevima 6 do 8.