CZ300782B6

CZ300782B6 - Použití piperazinu pro výrobu léciv se zvýšeným endoparasiticidním úcinkem a endoprarasitidní prostredek

Info

Publication number: CZ300782B6
Application number: CZ20014060A
Authority: CZ
Inventors: Harder@Achim; Samson-Himmelstjerna@Georg Von
Original assignee: Bayer Animal Health Gmbh
Priority date: 1999-05-12
Filing date: 2000-05-04
Publication date: 2009-08-12
Also published as: EP1189615B1; HRP20010918A2; DE50005213D1; MXPA01011455A; PT1189615E; HUP0201201A2; KR100704717B1; UA72520C2; CN1224391C; SK285494B6; EP1189615A2; YU80501A; NO20015398L; ES2211558T3; NO328870B1; NO20015398D0; AU5523700A; PL351376A1; SK16262001A3; HUP0201201A3

Abstract

Použití piperazinu vzorce X, ve kterém mají substituenty v nároku 1 uvedený význam, pro výrobu léciv se zvyšeným endoparasiticidním úcinkem cyklických depsipeptidu, sestávajících z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako stavebních prvku kruhu a se 24 atomy v kruhu. Endoparasiticidní prostredek a použití uvedených piperazinu spolecne s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako stavebních prvku kruhu a se 24 atomy v kruhu, pro výrobu endoparasiticidních prostredku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití piperazinů pro výrobu léčiv se zvýšeným endoparasiticidním účinkem cyklických depsipeptidů a endoparasiticidního prostředku, obsahujícího piperaziny společně s cyklickými depsipeptidy.

Dosavadní stav techniky

Piperaziny a jejich účinek proti endoparasitům je všeobecně známý (Melhom a kol., Diagnostik 15 und Therapie der Parasitosen des Menschen, 2, vyd., Gustav Fischer Verlag, (1993)).

Cyklický depsipeptid PF1022 a jeho účinek proti endoparasitům je známý z EP-OS 382 173.

Další cyklické depsipeptidy a jejich endoparasiticidní účinky jsou předměty EP-OS 0 626 375, 20 EP-OS 0 626 376 a WO 93/25543.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je použití piperazinů vzorce X

ve kterém

R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový 30 atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jakož i skupinu -CONR ⁵R¹⁶ nebo -CSNR^I5R , přičemž

R¹³ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodí35 kový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, pro výrobu léčiv se zvýšeným endoparasiticidním účinkem cyklických depsipeptidů, sestávajících z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako stavebních prvků kruhu a se 24 atomy v kruhu.

Dále jsou předmětem předloženého vynálezu endoparasiticidní prostředek, které obsahují piperaziny vzorce X

PQ ve kterém

R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jakož i skupinu -CONR ⁵R¹⁶ nebo -CSNR¹⁵R , pricemz

R¹⁵ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, společně s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxy karboxylových kyselin jako stavebních kamenů kruhu a ze 24 atomů kruhu.

Dále je předmětem vynálezu použití piperazinů vzorce X společně s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako stavebních prvků kruhu a se

24 atomy v kruhu, pro výrobu endoparasiticidních prostředků.

Dále se vynález týká použití cyklických depsipeptidů se 24 atomy kruhu, které odpovídají vzorci I

ve kterém

R¹, R², R¹¹ a R¹² značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s I až 8 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R³, R⁵, R⁷ a R⁹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupi35 nou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou (-COOH), karboxamidoCZ 300782 B6 vou skupinou, (-O-CO-NH₂), itnidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a dále arylovou nebo arylalkylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu, hydroxy skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou a

R⁴, R⁶, R⁸ a R¹⁰ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy ío a cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které popřípadě mohou být substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, karboxamidovou skupinu, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou a dále arylovou nebo aralkylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo

R³ a/nebo R⁷ značí 4-morfolínobenzylovou skupinu, jakož i jejich optickým izomerům a racemátům.

Výhodně se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹, R², R a R¹² značí nezávisle na sobě methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, n-butylovou, s-butylovou, t-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylethylovou skupinou, které popřípadě mohou být substituované zbytky, uváděnými u fenylo30 vé skupiny a

R³ až R¹⁰ mají výše uvedený význam.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹, R², R¹¹ a R¹² značí nezávisle na sobě methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, n-butylovou, s-butylovou nebo t-butylovou skupinu,

R³, R⁵, R⁷ a R⁷ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí40 kovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, i-propylovou, n-butylovou, s-butylovou a t-butylovou skupinu, které popřípadě mohou být substituované methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinou a ethylthioskupinou a dále fenylovou, benzylovou nebo fenylethylovou skupinu, které popřípadě mohou být sub45 stituované atomem halogenu, obzvláště chloru a

R⁴, R⁶, R⁸ a R¹⁰ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, vinylovou a cyklohexylovou skupinu, které popřípadě mohou být substituované methoxyskupinou, ethoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, methylthioskupinou nebo ethylthioskupinou, jakož i izopropylovou a s-butylovou skupinu a dále popřípadě halogenem substituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenylethylovou skupinu.

Dále je možno jako depsipeptid se 24 atomy v kruhu uvést sloučeninu vzorce I PF 1022, známou z EP-382 173 následujícího vzorce

Kromě toho je možno také jako depsipeptidy uvést sloučeniny známé z PCT přihlášky WO 93/19053.

Obzvláště je možno z této PCT přihlášky WO 93/19053 jmenovat sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

Z značí N-morfolinylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo io dimethylaminoskupinu, obzvláště výhodně morfolinylovou skupinu.

Kromě toho je možno uvést sloučeniny následujícího obecného vzorce

ve kterém

R^la, R^2a, R^3a a R^4a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované hydroxy skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo halogenem.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se oktadepsipeptidy s otevřeným řetěz-

ve kterém mají R¹ až R¹² výše uvedený význam, io cyklizují za přítomnosti zřeďovacího činidla a za přítomnosti kopulačního činidla.

Jako kopulační činidla nacházejí použití všechny sloučeniny, které jsou vhodné pro připojení amidových vazeb (víz například Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, díl 15/2;

Bodanszky a kol, Peptide Synthesis /Wiley & Sons, New York 1976/).

Výhodně je možno uvést následující reagencie a metody: Metoda aktivních esterů s pentafluorfenolem (Pfp), N-hydroxysukcinimidem, 1-hydroxy-benzotriazolem, kopulací s karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethyl-karbodi20 ímid (Ebc) a metoda směsných anhydridů, nebo kopulací s fosfoniovými reagenciemi, jako je benzotriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylaminofosfoníum)-hexafluorfosfát (BOP) nebo chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfoniové (BOP-C1) nebo reagenciemi na bázi esterů kyseliny fosfonové, jako je diethylester kyseliny kyanfosfonové (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA).

Obzvláště výhodná je kopulace s chloridem kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl}-fosfoniové (BOP-C1) a N^r-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu (EDC) za přítomnosti 1hydroxybenzotriazolu (HOBt).

Reakce probíhá pří teplotě 0 až 150 °C, výhodně 20 až 100 °C, obzvláště výhodně při teplotě místnosti.

Jako zřeďovadla přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patři obzvláště alifatické a aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako je například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzin, ligroin, benzen, toluen, methytenchlorid, ethylen35 chlorbenzen, dále ethery, jako je diethylether, dibutylether, glykoldimethylether, diglykoldimethylether, tetrahydrofúran a dioxan, ketony, jako je například aceton, methylethylketon, methylizopropylketon a methylizobutylketon, estery, jako je například methylester a ethylester kyseliny octové, nitrily, jakoje například acetonitril, propionitril, benzonitril a dinitril kyseliny glutarové, kromě toho amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a N40 methylpyrrolidon, jakož i dimethylsulfoxid, tetramethylensulfon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Sloučeniny vzorce II a kopulační činidla se navzájem používají v poměru 1:1 až 1:1,5 výhodně v asi ekvimolámím poměru.

Po proběhnutí reakce se zřeďovadlo oddestiluje a sloučeniny obecného vzorce I se obvyklými způsoby čistí, například chromatograficky.

Oktadepsipeptidy s otevřeným řetězcem obecného vzorce II

R¹ <

A ,10

ve kterém mají obecné zbytky výše uvedené významy, se získají tak, že se hydrogenolyzují sloučeniny obecného vzorce III

R’ o R¹ r’ o R^s R ° R⁷ T O R’ Á10 n R* O R⁶ O Ř Ó

OH (PO io ve kterém

A značí benzylovou skupinu a R¹ až R¹² mají výše uvedený význam, za přítomnosti zřeďovadla a katalyzátoru. Sloučeniny obecného vzorce III i 12

R’ o R³ R‘ o R' R ° R' ? o r’ i» O R o R O R o

OH (ΪΙΙ) ve kterém mají obecné zbytky výše uvedený význam, se získají tak, že se hydrolyzují sloučeniny 20 obecného vzorce IV

(TV) ve kterém mají obecné zbytky výše uvedený význam a B značí t-butoxyskupinu.

Cl 300782 B6

Sloučeniny obecného vzorce IV, jakož i jejich stereoizomery, se získají tak, že se tetradepsi peptidy obecného vzorce V

R¹ O R³ R² O R^s

R¹⁰ O R* O ve kterém

A značí benzylovou skupinu,

Z značí hydroxyskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, a tetradepsipeptidy obecného vzorce VI

ve kterém

D značí vodíkový atom,

B značí terc-butoxyskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, kondenzují za přítomnosti zřeďovacího činidla a kopulační reagencíe.

Tetradepsipeptidy vzorce V se získají tak, že se tetradepsipeptidy obecného vzorce VH R¹ O R³ R² O R⁵

ve kterém

A značí benzylovou skupinu,

B značí terc-butoxyskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, zmýdelní za přítomnosti zřeďovadla a protonové kyseliny. Tetradepsipeptidy obecného vzorce VI

O

R

¹² O R⁹

B

O

O R ve kterém

D značí vodíkový atom,

B značí terc.-butoxyskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, se získají tak, že se tetradepsipeptidy obecného vzorce VII

R¹ O R³ R² O R⁵

A

B

O (VI), (VII),

R O R ve kterém

A značí benzylovou skupinu,

B značí terc-butoxyskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, hydrogeno lyžují za přítomnosti zřeďovacího činidla a katalyzátoru.

Tetradepsipeptidy obecného vzorce VII se získají tak, že se kondenzují didepsipeptidy obecného vzorce VIII

(VM), ve kterém

A značí benzylovou skupinu,

Z značí hydroxyskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, a dipepsipeptidy obecného vzorce IX

(K), ve kterém

D značí vodíkový atom,

B značí terč-butoxyskupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, ve zřeďovacím činidle a za přítomnosti kopulačního činidla.

ío Depsipeptidy, známé z WO 93/19 053, popřípadě zEP 382 173 se mohou získat pomocí tam popsaných metod.

K piperazinům patří všechny sloučeniny obecného vzorce X

R¹³

ve kterém

R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou, cykloalkylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu, jakož i skupinu -CONR¹⁵R¹⁶ nebo -CSNR^,5R’ , přičemž

R¹⁵ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém

R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, vždy popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atom^ a,cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jakož i skupiny -CONR^I5R⁶ nebo -CSNR^1JR¹⁶, přičemž

R¹⁵ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém

R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě tejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, vždy popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy, jakož i skupinou -CONR^1SR¹⁶ nebo -CSNR ^SR¹⁶, přičemž

R¹⁵ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém

R^b a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy asi až 9 stejnými nebo různými atomy halogenu ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, cykloalkylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy, jakož i skupinu

-CONR^I5R¹⁶ nebo -CSNR¹⁵R¹⁶, přičemž

R^1S a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy.

io

Jako příklady, které však nejsou omezující, je možno uvést následující sloučeniny:

Piperazin, diethylkarbamazin, Ν,Ν'-dimethylpiperazin, N-methylpiperazin, N,N'-diethylpiperazin, N-ethylpiperazin, N-ethyl-N'-methylpiperazin, Ν,Ν'-dipropylpiperazin, N-propylpipera15 zin, N-ethyl-N'-propylpiperazin, N-methyl-N-propylpiperazin, N-cyklohexylpiperazin, N,Ndicyklohexylpiperazin,

C_?H₅ c₂h_s

přičemž specielně je výhodný piperazin a diethylkarbamazin.

Piperaziny jsou všeobecně známé organické sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou získat pomocí známých metod (Mehlhom a kol., Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen, 2. vyd., Gustav Fischer (1995), Mehlhom a kol., Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, 2. vyd., Gustav Fischer (1993)).

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou vhodné při dobré toxicitě pro teplokrevné pro potírání endoparazitů, kteří se vyskytují u lidi a při chovu a pěstování zvířat, jako jsou chovná zvířata, užitková zvířata, zvířata v zoologických zahradách, laboratorní a pokusná zvířata a zvířata chovaná pro potěšení. Jsou při tom účinné proti všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím škůd30 ců, jakož i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním i proti resistentním a normálně citlivým druhům. Potíráním patogenních endoparasitů se mají potlačit onemocnění, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec, medu a podobně), takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat. K patogenním endoparasitům se počítají Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvláště:

Ze třídy Pseudophylídea například:

Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., a Díphlogonoporus spp.,

Ze třídy Cyclophyllidea například:

Mesocestoides spp., Anoplocaphala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp.,

Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchís spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., a Diplopy lidiu spp.

Z podtrídy Monogenea například:

Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., a Polystoma spp.

Z podtřídy Digenea například:

Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochlorídium spp., Brachylatma spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fascíolídes spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Tvphlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp.,

Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurythrema spp., Troglotrema spp., Paragonismus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonimus spp.

Ze třídy Enoplida například:

Trichuris spp., Cápi llaria spp,, Trichomosoides spp. a Trichinella spp.

Ze třídy Rhabditia například:

Micronema spp. a Strongyloides spp.

Ze třídy Strongylída například:

Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylíndropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp,, Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncínaria spp., Bunostomum spp.,

Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyanthostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp,, Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp.,

Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., a Ollulanus spp. Ze třídy Oxyurida například:

Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp.

Ze třídy Ascaridia například:

Ascarís spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp.

Ze třídy Spirurida například:

Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp, a Dracunculus spp.

io Ze třídy Filariida například:

Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., a Onchocerca spp.

i s Ze třídy Gigantorhynchida například:

Filicollis spp., Moniliformis spp,, Macracanthorhynchus spp. a Prosthenorchis spp.

K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, 20 kozy, velbloudi, vodní buvoli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny, sladkovodní a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kapři a úhoři a také plazi a hmyz, například včely a bourec morušový.

K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.

Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.

Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.

Aplikace účinných látek se provádí přímo nebo ve formě vhodných přípravků enterálnč, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení,

Enterální aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspenzí nebo emulzí, bolí, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen), postřikování (sprej) nebo polévání (pour-on a spot-on). Parenterální aplikace se provádí formou injekcí (intramuskulámí, subcutánní, intravenosní, intraperitoneální) nebo pomocí implantátů.

Jako vhodné přípravky je možno uvést:

Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředění, 45 roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé;

Emulze a suspenze pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce, polopevné přípravky;

Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulzním základu 50 olej ve vodě nebo voda v oleji;

Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle; aerosoly a inhaláty a tvarová tělesa s obsahem směsí účinných látek.

Injekční roztoky se aplikují intravenosně, intramuskulámě a subkutánně.

Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, báze, pufrovací soli, antioxidanty a konzervační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.

Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.

ío Účinné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.

Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je mož15 no uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.

Konzervační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.

Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikují po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.

Roztoky pro aplikaci na kůží se nakapávají, natírají, vtírají, nastřikují nebo rozprašují. Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.

Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganická zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyseliny křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.

Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne čirá hmota s masti podobnou konsistencí. Jako zahušťovací činidla se používají Činidla, která jsou uvedená výše.

Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí.

Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, antioxidanty, ochranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.

Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, feny (ethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dipropylenglykolmono50 methylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-l,3-dioxolan.

Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.

Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je izopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy,

Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičitany, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanizol nebo tokoferol.

Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést kyselinu novantizolovou. io

Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.

Emulze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.

Emulze jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.

Uvedené emulze se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenizuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči světlu a viskozity zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.

Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastnými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasycených, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahující mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.

Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny Iaurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapry 1/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi uvedených esterů a podobně,

Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je izotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol a mastné kyseliny, jako je například kyselina olejová, nebo jejich směsi.

Jako hydrofilní fázi je možno uvést:

vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejích směsi.

Jako emulgátory se používají:

neionogenní tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo alkylfenolpolygly kol ether;

amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-p-iminodipropionát nebo lecitin;

anionaktivní tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-p-iminodipropionát nebo lecitin;

anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforeěné;

kationaktivní tensidy, jako je cetyltrimethylamoniumchlorid.

Jako další pomocné látky se mohou použít viskositu zvyšující se emulze stabilizující látky, jako je například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza a jiné deriváty celulózy a škrobu, poly10 akryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.

Suspenze se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konzervační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působení světla a podobně.

Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.

Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tensidy.

Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.

Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspenzí a emulzí pouze svojí vyšší viskositou.

Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, popřípadě za přídavku pomocných látek, a převede se na požadovanou formu.

Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, sražený nebo koloidní oxid křemičitý nebo také fosforečnany.

Organické látky jsou například cukr, celulóza, živiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škroby.

Pomocné látky jsou konzervační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.

Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například Škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza.

Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve směsi se synergícky nebo s jinými účinnými látkami, působícími proti patogenním endoparasitům. Takovéto účinné látky jsou například L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazothiazo], benzimidazolkarbamát nebo pyrantel.

Přípravky vhodné k aplikaci obsahují účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.

Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmot55 nostních, výhodně 5 až 5 % hmotnostních.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 10 až 100 mg účinné látky najeden kilogram tělesné hmotnosti za den, výhodně 10 až 50 mg směsi účinných látek.

Prostředky všeobecně obsahují piperazin a depsipeptid ve hmotnostním poměru 50 : 1 až 1000 : 1, výhodně 100 : 1 až 1000 : 1, zcela obzvláště výhodně 250 : 1 až 1000 : 1 a obzvláště 250 : 1 až 1000: 1.

io V biologických příkladech se jako „depsipeptid I“ používá sloučenina vzorce

známá z WO 93/19 053.

Provádění biologických testů probíhá v souladu se známými způsoby (Plant a kok, Pesticide 15 Science, 1996,48, str. 351 a další).

Příklady provedení vynálezu

Biologické příklady

Tabulka 1

Syntetický efekt piperazinů a depsipeptidů I proti Trichinella spirális in vitro

	koncentrace (pg/ml)	účinek
Piperazin	1000 500	0-1 0
Depsipeptid I	0,01 0,001	0-1 0
Piperazín/Depsipeptid I	1000/0,01	1-2
Piperazin/Depsipeptid I	500/0,01	1-2

= žádný účinek; 1 = slabý účinek; 2 = dobrý účinek

Tabulka 2

Synergický efekt piperazinu a depsipeptidu I proti nematodům myší

Heterakis spumosa	dávka. (mg/kg)	účinek	Nematospiroides dibius	dávka (mg/kg)	účinek
Piperazin	4x250 4x100	1 0	Piperazin	2 x 2000 4x 1000	2 1
Depsipeptid 1	4x1 4x0,5	1 1	PF1022-221	4x1 4x0,5	2 0-2
Piperazin/ Depsipeptid I	4 x 250/ 4x1	3	Piperazin/ PF1022-221	2 x 2000/ 4x1	2-3
Piperazin/ Depsipeptid 1	4x100/ 4x1	2	Piperazin/ PF1022-221	4x1000/ 4x1	2-3

= redukce červů < 50N %; I = redukce červů 50 až 75 %; 2 = redukce červů 75 až 90 %; 3 = plný účinek, redukce červů ε 90 %.

ío Výrobní příklady

Příklady pro výrobu cyklických depsipeptidů se 24 atomy v kruhu.

1. Výroba sloučenin vzorce I 15

K roztoku sloučeniny vzorce II (0,104 mmol) a Híinnigovy base (0,258 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při teplotě 0 °C přidá BOP-C1 (0,124 mmol) a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po této době se přidá stejné množství ΒΟΡ-CI a báze a míchá se dalších 24 hodin. Získaný roztok se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi cyklohexan-ethylacetát jako pohyblivé fáze.

Získají se sloučeniny vzorce I, ve kterých mají substituenty významy uvedené v následující tabulce 3.

ΰ

X □

X)

κ)

Η

35· ώ r íl				g £ s od	z^S Γ 5 £ O C? Vi Vw-z o m - OS OS 90	Z“S. 2 ( i ? 5 S O - QO r-w KG O BO — O ^4 *>4		=s		-
Λ βί	5j	I	i .2.		O 2	t> 2	o 2	1		1 i
* βί	uj	>	M· δ £ «Λ	υ s	O 2	O 2	O 2	1	4» 2	3k a. £
3 ěí	3 Cd Λ			s M	& »x	3 CO	9 a t w		£	s CO I
k	e a			1			c CÚ u 1 ÍS	c PQ 1 O » C*S	3 PO 1 o t
oí	3 03 i 0»		a	9 co ♦ <Λ	fit	c m	3 «1		£
M P* βί	o 2		£	S						ř
PÍ	3 ra » VI		S	3 <9 vt	ξ	c Cd	3 CO 1 VI			£
βί	5						c PO 1 U 1 ΓΊ	c 03 1 O 1 rs	c CO 1 u 1	(S
cí	9 po v)	E		3 fO j U9	(X	c m	3 CD 1 trt
Fl oS	V 2			»
aá	2	o. 2 a.	>. D. O u a, *	2	4> 2	4J 2	υ 2	υ 2	<o 2	’δ o ct 1
< Bí	ω	1 o k- a«	£	6) 2	υ 2	li 2	O 2	O 2	O 2	& O Ln Cb
\|s		fN	ΓΊ	rr	v>	\O		QO	o	o

Me = Methyl Et = Ethyl Bu = Butyl J^Jr = Propyí

Příklady výroby sloučenin vzorce III

Roztok otadepsipeptidu s otevřeným řetězcem vzorce III (1,222 mmol) v ethylalkoholu (50 ml) se hydrogenuje za přítomnosti Pd (OH)₂/C (20 %; 200 mg) až do ukončení příjmu vodíku (asi

2 hodiny). Po odfiltrování katalyzátoru se získá čistá sloučenina vzorce II, která se může bez dalšího čištění nechat dále reagovat.

Podle tohoto předpisu se získají sloučeniny vzorce II, ve kterém mají substituenty významy uvedené v následující tabulce 4.

Tabulka 4

Př.

R‘*

R²*

R·

sT⁸

R⁴*

R^J*

R^k

R**

jjli.

R^,ta

R¹³*

11

Et

Me

s-Bu

Ba

s-Bu

Me

s-Bu

Bn

s-Bu

Et

12

Propyl

H

w

n

H

M

It

tt

Propyl

13

i-Propyl

•t

H

(t

M

1»

H

N

M

í- Propyl

i-Propyl

14

Me

1«

It

n

«1

n

H

Me

15

Me

N

i-Pr

Μ

i-Pr

w

i-Pr

hPr

Me

16

M4

Me

1»

Bn

N

Bn

n

Bn

Bu

Me

17

Me

H

s-Bu

2-C1- Bn

s-Bu

ti

s-Bu

2-Cl-Bn

s-Bu

Me

IS

Me

»·

M

3-C1- Bn

It

3-Cl-Bn

n

Me

19

Me

It

4-CP Bn

II

TI

H

4-CI-Bn

r

Me

20

Propyl

i-Propyl

n

-Bn

n

Π

V

-Bn

Propyl

i-Propyl

L

Me - Methyl Et = Ethyl s-Bu - s-Butyl Bn = Benzyl

Výroba sloučenin vzorce lil

Do roztoku terc.butylesteru vzorce IV (1,609 mmol) v dichlormethanu (400 ml) se při teplotě 0 °C zavádí po dobu 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 12 hodin. Roztok se potom odpaří na rotační odparce a vysuší se za vysokého vakua. Získaný zbytek se může dále nechat reagovat bez dalšího čištění.

Analogicky se získají sloučeniny vzorce III, ve kterých mají substituenty význam, uvedené v následující tabulce 5.

tn

Λ rH

X3 oj

H

	<	CS CQ	«	X	z	S				E	⁸ 1
				s							i
L			SX £		«	<1	V	u	1»	JI
Bcí	25		JL	2	2	2	2	2	2	Ía i
\|
I		1	£							1
	—		o		Jí	«		V	O	<9
	cť	u5	0-	1	2	2	2	2	2	2	o*
	S	3 £0				£	3	Bu
	aí		*	S	s	I		A	t	*	• i
								c	c	e
Ϊ							ca	CQ	a	\|
1							•	-A	T	1
lx	c						u	υ	υ	e 1
	n	z	?	c	s	s	Ct	m	5Γ	flo 1
		3						3
		ca				(X	β	CQ			\|
	eí	Wl	*	s	o	1	ca	f Vi	s	X	s ¹
	o
Bdí	2	k	£	í	z	=	E	-	«	£
1	3						3
u	CQ				£	Cí	cn
jsi	A	s	s	E	,._i_	cn	A	s	t	E 1
								e	C	£
								ca	ca	ffi	1
									A	J.	B
		S						o	U	u	β B
	d	co	»	t	E	z	E		<5	ΤΓ	CQ 1
		3						3
flj	cú				£	c	ca			I
\|K		s	s	t	A	ffi	A	k	z	5 \|
		O 2	«				z	e	X	X r	x I

			__	3>							>* I
			>.	$-							a 1
			CL	g							« n
			O		ti	O		V	o	4)
	'ii	ω	£	•A	2	2	2	2	2	2	<x i
		T.	1
		Cl,	g							O,
		P		O	O	2;		V	o	o
Joí	S	£	n· _e 1	2	2	2	2	2	2	1*4 Qm
	fi)M ΗΛ		ft	a		«fy	Ό	r%	00	Ot	° 1
	d	f-J	Ct	ct	Ct	r*	(N	rt

Me = Methyl Et= Ethyl s-Bu = s-Butyl Bn = Benzyl

Výroba sloučenin vzorce IV

K roztoku tetradepsipeptidů vzorce VI a V (vždy 2,52 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok ethyldiizopropylaminu (0,912 mmol) a BOP-C1 (0,438 mmol). Reakční s směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, zředí se 20 ml dichlormethanu, dvakrát se promyje malým množstvím vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se čisti na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a t-BuOMe 2 : 1 jako pohyblivé fáze. ío Výroba sloučenin vzorce V

Do roztoku tetradepsipeptidů vzorce VII (2,848 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při teplotě 0 °C zavádí po dobu 2 hodin plynný chlorovodík. Potom se reakční směs míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti, zahustí se a za vysokého vakua se usuší. Získaný zbytek se může použít bez dalšího čištění.

Výroba sloučenin vzorce VI

Roztok tetradepsipeptidů vzorce VII (9,53 mmol) v ethylalkoholu (37 ml) se smísí s Pd(OH)i/C 20 (20%) (0,6 g) a hydrogenuje se po dobu asi 3 hodin při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Reakční směs se potom přefiltruje, zahustí a získaný zbytek se dělí na silikagelu za použití směsi t-BuOMe, cyklohexanu a ethylalkoholu 1:1: 0,5.

Výroba sloučenin vzorce VII

Roztok didepsipeptidu vzorce IX (22,9 mmol) a didepsipeptidu vzorce Vlila (27,5 mmol) v dichlormethanu (80 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se smísí s diizopropylethylaminem (57,3 mmol) a BOP-C1 (29,8 mmol) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po odfiltrování sraženiny se roztok zředí dichlormethanem, tři30 krát se promyje malým množstvím vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se dělí na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetetátu 15:1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití piperazinů vzorce X ve kterém

R¹³ a R⁵⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalky45 lovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jakož i skupinu -CONR¹⁵R¹⁶ nebo -CSNR^I5R¹⁶, přičemž

R^,J a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

5 pro výrobu léčiv se zvýšeným endoparasiticidním účinkem cyklických depsipeptidů, sestávajících z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako stavebních prvků kruhu a se 24 atomy v kruhu.
2. Endoparasiticidní prostředek, io vyznačující se tím, že obsahuje piperaziny vzorce X R¹⁸ ve kterém

15 R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s l až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jakož i skupinu -CONR ⁱR¹⁶ nebo -CSNR¹⁵R , přičemž

20 R¹⁵ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, společně s cyklickými depsipeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyse25 lín jako stavebních prvků kruhu a ze 24 atomů kruhu.
3. Použití piperazinů vzorce X

PQ ve kterém

R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, jakož i skupinu -CONR⁵R^Č nebo-CSNR^l5R , přičemž

R¹⁵ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, společně s cyklickými depsípeptidy, sestávajícími z aminokyselin a hydroxykarboxylových kyselin jako stavebních prvků kruhu a ze 24 atomů kruhu, pro výrobu endoparasiticidních prostředků.
4. Použití piperazinů podle nároku 1 a 3, při kterém cyklické depsípeptidy odpovídají vzorci I

R⁵ R⁴¹ O ve kterém

R¹, R², R¹¹ a R¹² značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkoio vými atomy, arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxy skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

R³, R⁵, R' a R⁹ značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou 15 skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou (-COOH), karboxamidovou skupinou, (-O-CO-NHj), imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a dále arylovou nebo arylalkylovou skupinu, které mohou být substituované atomem halogenu,

20 hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou a

R⁴, R⁶, R⁸ a R'° značí nezávisle na sobě vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou

25 skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, které popřípadě mohou být substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, karboxamidovou skupinu, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou nebo alkylthioskupinou a dále arylovou nebo aralkylovou skupinu,

3o které mohou být substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo

35 R³ a/nebo R⁷ značí 4-morfolinobenzylovou skupinu, jakož i jejich optické izomery a racemáty.
5. Použití podle nároku 4, při kterém cyklické depsípeptidy odpovídají vzorci I, ve kterém

R¹, R², R¹¹ a R¹² značí nezávisle na sobě methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, n-butylovou, s-butylovou, t-butylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, aíkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou nebo fenylethylovou skupinou, které popřípadě mohou být substituované zbytky, uváděnými u fenylové skupiny a

R³ až R¹⁰ mají výše uvedený význam.
6. Použití podle nároku 4, při kterém cyklické depsipeptidy odpovídají vzorci I, ve kterém io R¹, R², R¹¹ a R¹² značí nezávisle na sobě methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, nbutylovou, s-butylovou nebo t-butylovou skupinu,

R³, R⁵, R⁷ a R⁹ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště methylovou, ethylovou, propylovou, i-propylovou, n-butylovou,

15 s-butylovou a t-butylovou skupinu, které popřípadě mohou být substituované methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolytovou skupinou nebo alkyIthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methylthioskupinou a ethylthioskupinou a dále fenylovou, benzylovou nebo fenylethylovou skupinu, které popřípadě mohou být substituované atomem halogenu, obzvláště chloru a

R⁴, R⁶, R⁸ a R¹⁰ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, vinylovou a cyklohexylovou skupinu, které popřípadě mohou být substituované methoxyskupinou, ethoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, methylthioskupinou nebo ethylthioskupinou, jakož i izopropylovou a s-butylovou skupinu

25 a dále popřípadě halogenem substituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenylethylovou skupinu.
7. Použití podle nároků 1, 3 nebo 4až6, vyznačující se tím, že piperaziny odpovídající vzorci X podle nároku I, ve kterém

R¹³ a R¹⁴ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom, vždy popřípadě substituovanou aíkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a cykloalkylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy, jakož i skupinou -CONR¹⁵R¹⁶ nebo -CSNR ^ÍR¹⁶, přičemž

R¹⁵ a R¹⁶ značí nezávisle na sobě stejné nebo různé substituenty ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou aíkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy.

40
8. Použití podle nároku 4, při kterém cyklické depsipeptidy odpovídají vzorci ve kterém

Z značí N-morfolinylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo 5 dimethylaminoskupinu, obzvláště výhodně morfolinylovou skupinu.
9. Použití podle nároku 4, při kterém cyklické depsipeptidy odpovídají vzorci
10. Použití podle nároku 4, při kterém cyklické depsipeptidy odpovídají vzorci
11. Prostředek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tím, že cyklické depsipeptidy odpovídají některé z definic uvedených v nárocích 4 až 6 a 8 až 10 a/nebo piperaziny odpovídají definici uvedené v nároku 7.

Konec dokumentu