SK16262001A3 - Endoparaziticídny prostriedok - Google Patents
Endoparaziticídny prostriedok Download PDFInfo
- Publication number
- SK16262001A3 SK16262001A3 SK1626-2001A SK16262001A SK16262001A3 SK 16262001 A3 SK16262001 A3 SK 16262001A3 SK 16262001 A SK16262001 A SK 16262001A SK 16262001 A3 SK16262001 A3 SK 16262001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- spp
- carbon atoms
- butyl
- independently
- group
- Prior art date
Links
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000204727 Ascaridia Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWDBCIAVABMJPP-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl phthalate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC(C)C QWDBCIAVABMJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001549582 Metorchis Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- MQHNKCZKNAJROC-UHFFFAOYSA-N phthalic acid dipropyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCC MQHNKCZKNAJROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKYZLGUIDMJBM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dicyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCN(C2CCCCC2)CC1 PMKYZLGUIDMJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPRYTUJYNYJKV-UHFFFAOYSA-N 1,4-diethylpiperazine Chemical compound CCN1CCN(CC)CC1 DDPRYTUJYNYJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVMKBBDVVDYGPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dipropylpiperazine Chemical compound CCCN1CCN(CCC)CC1 IVMKBBDVVDYGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIOGJHPPVXTOY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methylpiperazine Chemical compound CCN1CCN(C)CC1 TXIOGJHPPVXTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAQKWSLYRNXDR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCN(CC)CC1 ZJAQKWSLYRNXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVGQIBJNXFOOI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCN(C)CC1 RXVGQIBJNXFOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 11-methyldodecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCO XUJLWPFSUCHPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.C1=CC=C2NC=NC2=C1 BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropoxy)propan-1-ol;nonanoic acid Chemical compound CC(O)COC(C)CO.CCCCCCCCC(O)=O LZILFXHGPBJADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241001617415 Aelurostrongylus Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001547413 Amidostomum Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000244023 Anisakis Species 0.000 description 1
- 241001626718 Anoplocephala Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000760149 Aspiculuris Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000999616 Avitellina Species 0.000 description 1
- 241001284802 Bertiella <tapeworm> Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001323427 Bothridium Species 0.000 description 1
- 241001262976 Brachylaima Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001126289 Calicophoron Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000614965 Catatropis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 241001327942 Clonorchis Species 0.000 description 1
- 241000085576 Collyriclum Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 241000986238 Crenosoma Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241001133296 Cyathostoma Species 0.000 description 1
- 241000217886 Cyclocoelum Species 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244152 Cyclophyllidea Species 0.000 description 1
- 241001235115 Cylicostephanus Species 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 241001513864 Cystocaulus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001262815 Dactylogyrus Species 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- 241000577452 Dicrocoelium Species 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- 241001389925 Digenea <Rhodophyta> Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001222688 Diorchis Species 0.000 description 1
- 241001137876 Diphyllobothrium Species 0.000 description 1
- 241001626447 Diplopylidium Species 0.000 description 1
- 241000217468 Diplostomum Species 0.000 description 1
- 241000935794 Dipylidium Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- 241001126301 Echinostoma Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001439622 Elaphostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000578375 Enoplida Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000144295 Eurytrema Species 0.000 description 1
- 241001126309 Fasciolopsis Species 0.000 description 1
- 241001652048 Fischoederius Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001448191 Gigantobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000284013 Gigantocotyle Species 0.000 description 1
- 241000866662 Gigantorhynchida Species 0.000 description 1
- 241000880292 Gnathostoma Species 0.000 description 1
- 241001167431 Gongylonema Species 0.000 description 1
- 241001636403 Gyalocephalus Species 0.000 description 1
- 241001523601 Gyrodactylus Species 0.000 description 1
- 241000315566 Habronema Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001464082 Hydatigera Species 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241001547406 Hyostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001626440 Joyeuxiella Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000990101 Leucochloridium Species 0.000 description 1
- 241000360065 Ligula Species 0.000 description 1
- 241000244011 Litomosoides Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001523499 Marshallagia Species 0.000 description 1
- 241000520690 Mesocestoides Species 0.000 description 1
- 241001660197 Metagonimus Species 0.000 description 1
- 241000556230 Metastrongylus Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000274183 Micromeria Species 0.000 description 1
- 241001137878 Moniezia Species 0.000 description 1
- 241000700601 Moniliformis Species 0.000 description 1
- 241001524040 Monogenea Species 0.000 description 1
- 241000986227 Muellerius Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001501625 Nanophyetus Species 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 241000520254 Oesophagodontus Species 0.000 description 1
- 241000863910 Ollulanus Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000242716 Opisthorchis Species 0.000 description 1
- 241001448188 Ornithobilharzia Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001221709 Oxyurida Species 0.000 description 1
- 241000904715 Oxyuris Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000648839 Parabronema Species 0.000 description 1
- 241001480233 Paragonimus Species 0.000 description 1
- 241000531596 Paramphistomum Species 0.000 description 1
- 241001234663 Paranoplocephala Species 0.000 description 1
- 241001344126 Parelaphostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000069686 Passalurus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241001277123 Physaloptera Species 0.000 description 1
- 241001657532 Plagiorchis Species 0.000 description 1
- 241000331522 Polystoma Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000522483 Poteriostomum Species 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 241000753253 Prosthenorchis Species 0.000 description 1
- 241000408369 Prosthogonimus Species 0.000 description 1
- 241001617421 Protostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001222576 Raillietina Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 241001222586 Schistocephalus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000203992 Spirometra Species 0.000 description 1
- 241000244042 Spirurida Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000843044 Stilesia Species 0.000 description 1
- 241000243788 Strongylida Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001220316 Syngamus Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 description 1
- 241001477954 Thelazia Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 1
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 1
- 241000243777 Trichinella spiralis Species 0.000 description 1
- 241001448053 Trichobilharzia Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 241000530048 Triodontophorus Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241001116191 Troglotrema Species 0.000 description 1
- 241000404851 Typhlocoelum Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKOFTYPPHBLMB-UHFFFAOYSA-N acetonitrile pentanedioic acid Chemical class C(C)#N.C(CCCC(=O)O)(=O)O BDKOFTYPPHBLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000141 poly(maleic anhydride) Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940096911 trichinella spiralis Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Vynález sa týka použitia piperazínov na zvýšenie endoparaziticídneho účinku cyklických depsipeptidov v endoparaziticídnych prostriedkoch.
Doterajší stav techniky
Piperazíny a ich účinok proti endoparazitom je všeobecne známy (Melhorn a kol., Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen, 2. vyd., Gustáv Fischer Verlag (1995), Melhorn a kol., Diagnostik a Therapie der Parasitosen von Hus-, Nutz- und Heimtieren, 2. vyd., Gustáv Fischer Verlag, (1993).
Cyklický depsipeptid PF1022 a jeho účinok proti endoparazitom je známy zEP-OS 382 173.
Ďalšie cyklické depsipeptidy a ich endoparaziticídne účinky sú predmetom EP-OS 0 626 375, EP-OS 0 626 376 a WO 93/25543.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je použitie piperazínov pre zvýšenie endoparaziticídneho účinku cyklických depsipeptidov, pozostávajúcich z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako stavebných kameňov kruhu a z 24 atómov kruhu.
Ďalej sú predmetom predloženého vynálezu endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú piperazíny spoločne s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako stavebných kameňov kruhu a z 24 atómov kruhu.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie piperazínov spoločne s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a
31830/H hydroxykarboxylových kyselín ako stavebných kameňov kruhu a z 24 atómov kruhu, na výrobu endoparaziticídnych prostriedkov.
K cyklickým depsipeptidom s 24 atómami kruhu sa počítajú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1, R2, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
R3, R5, R7 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou, (-COH), karboxamidovou II
OH
O
II skupinou, (-O-C-NH2), imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami a ďalej arylovú alebo arylalkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4
31830/H uhlíkovými atómami a
R4, R6, R8 a R10 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou, karboxamidovou skupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou alebo alkyltioskupinou a ďalej arylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako i ich optické izoméry a racemáty.
Výhodne sa používajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1, R2, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, s-butylovú, t-butylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, ktoré prípadne môžu byť substituované zvyškami, uvádzanými pri fenylovej skupine a
R3 až R10 majú vyššie uvedený význam.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1, R2, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, s-butylovú alebo t-butylovú skupinu,
R3, R5, R7 a R9 znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, i-propylovú, n-butylovú, s-butylovú a t-butylovú skupinu, ktoré prípadne môžu byť substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4
31830/H uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinou a etyltioskupinou a ďalej fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, ktoré prípadne môžu byť substituované atómom halogénu, obzvlášť chlóru a
R4, R6, R8 a R10 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, metylovú, etylovú, n-propylovú, n-butylovú, vinylovú a cyklohexylovú skupinu, ktoré pripadne môžu by substituované metoxyskupinou, etoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, metyltioskupinou alebo etyltioskupinou, ako i izopropylovú a s-butylovú skupinu a ďalej prípadne halogénom substituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu.
Ďalej je možné ako depsipeptid s 24 atómami v kruhu uviesť zlúčeninu
PF 1022, známu z EP-OS 382 173 nasledujúceho vzorca
Okrem toho je možné tiež ako depsipeptidy uviesť zlúčeniny, známe z PCT prihlášky WO 93/19053.
Obzvlášť je možné z tejto PCT prihlášky WO 93/19053 menovať zlúčeniny všeobecného vzorca
31830/H
v ktorom
Z znamenajú N-merfolinylovú skupinu, nitroskupinu, amínoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu, obzvlášť výhodne morfolinylovú skupinu.
Okrem toho je možné uviesť zlúčeniny nasledujúceho vzorca
v ktorom
R1a, R2a, R3a a R4a znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo halogénom.
31830/H
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyrobiť tak, že sa oktadepsipeptidy s otvoreným reťazcom vzorca ll
H
OH (II) v ktorom majú R1 až R12 vyššie uvedený význam, cyklizujú za prítomnosti zried’ovacieho činidla a za prítomnosti kopulačného činidla.
Ako kopulačné činidlá nachádzajú použitie všetky zlúčeniny, ktoré sú vhodné na pripojenie amidových väzieb (pozri napríklad Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel 15/2; Bodanszky a kol., Peptide Synthesis /Willey & Sons, New York 1976/).
Výhodne je možné uviesť nasledujúce reagencie a metódy: Metóda aktívnych esterov s pentafluórfenolom (Pfp), N-hydroxysukcínimidom, 1hydroxybenzotriazolom, kopuláciou s karbodiimidmi, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid (Ebc) a metóda zmesových anhydridov, alebo kopuláciou s fosfóniovými reagenciami, ako je benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimetylaminofosfónium)hexafluórfosfát (BOP) alebo chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfóniovej (ΒΟΡ-CI) alebo reagenciami na báze esterov kyseliny fosfónovej, ako je dietylester kyseliny kyanofosfónovej (DEPC) a difenylfosforylazid (DPPA).
Obzvlášť výhodná je kopulácia s chloridom kyseliny bis-(2-oxo-3oxazolidinyl)fosfóniovej (ΒΟΡ-CI) a N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (EDC) za prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt).
Reakcia prebieha pri teplote 0 až 150 °C, výhodne 20 až 100 eC, obzvlášť výhodne pri teplote miestnosti.
31830/H
Ako zrieďovadlá prichádzajú do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria obzvlášť alifatické a aromatické, prípadne halogénované uhľovodíky, ako je napríklad pentán, hexán, heptán, cyklohexán, petroléter, benzín, ligroín, benzén, toluén, metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, chlórbenzén a o-dichlórbenzén, ďalej étery, ako je dietyléter, dibutyléter, glykoldimetyléter, diglykoldimetyléter, tetrahydrofurán a dioxán, ketóny, ako je napríklad acetón, metyletylketón, metylizopropylketón a metylizobutylketón, estery, ako je napríklad metylester a etylester kyseliny octovej, nitrily, ako je napríklad acetonitril, propionitril, benzonitril a dinitril kyseliny glutárovej, okrem toho amidy, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, ako i dimetylsulfoxid, tetrametylénsulfón a triamid kyseliny hexymetylfosforečnej.
Zlúčeniny vzorca II a kopulačné činidlá sa navzájom používajú v pomere 1 : 1 až 1 : 1,5, výhodne v asi ekvimolárnom pomere.
Po prebehnutí reakcie sa zrieďovadlo oddestiluje a zlúčeniny všeobecného vzorca I sa obvyklými spôsobmi čistia, napríklad chromatograficky.
Oktadepsipeptidy s otvoreným reťazcom všeobecného vzorca II
H
OH (II) v ktorom majú všeobecné zvyšky vyššie uvedené významy, sa získajú tak, že sa hydrogenolyzujú zlúčeniny všeobecného vzorca III
OH (III)
31830/H ŕ F v ktorom
A znamená benzylovú skupinu a R1 až R12 majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti zrieďovadla a katalyzátora.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom majú všeobecné zvyšky vyššie uvedený význam, sa získajú tak, že sa hydrolyzujú zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom majú všeobecné zvyšky vyššie uvedený význam a
B znamená t-butoxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ako i ich stereoizoméry, sa získajú tak, že sa tetradepsipeptidy všeobecného vzorca V
31830/H
v ktorom
A znamená benzylovú skupinu,
Z znamená hydroxyskupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, a tetradepsipeptidy všeobecného vzorca VI
R11 O R7 R12 O R9
v ktorom
D znamená vodíkový atóm,
B znamená terc-butoxyskupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, kondenzujú za prítomnosti zrieďovacieho činidla a kopulačnej reagencie.
Tetradepsipeptidy vzorca V sa získajú tak, že sa tetradepsipeptidy všeobecného vzorca VII
R3
R2 i
N
Ŕ4
B (VII)
31830/H v ktorom
A znamená benzylovú skupinu,
B znamená terc-butoxyskupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, zmydelnia za prítomnosti zrieďovadla a protónovej kyseliny.
Tetradepsipeptidy všeobecného vzorca VI
v ktorom
D znamená vodíkový atóm,
B znamená terc-butoxyskupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, sa získajú tak, že sa tetradepsipeptidy všeobecného vzorca VII
O R3
R1 i
R2
Ň.
O R5 (VII)
O R4 v ktorom
A znamená benzylovú skupinu,
B znamená terc-butoxyskupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam,
31830/H hydrogenolyzujú za prítomnosti zrieďovacieho činidla a katalyzátora.
Tetradepsipeptidy všeobecného vzorca VII sa získajú tak, že sa kondenzujú didepsipeptidy všeobecného vzorca VIII
v ktorom
A znamená benzylovú skupinu,
Z znamená hydroxyskupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, a didepsipeptidy všeobecného vzorca IX
v ktorom
D znamená vodíkový atóm,
B znamená terc-butoxyskupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedený význam, v zrieďovacom činidle a za prítomnosti kopulačného činidla.
Depsipeptidy, známe zWO 93/19 053, prípadne z EP-OS 382 173 sa môžu získať pomocou tam opísaných metód.
31830/H
K piperazínom patria všetky zlúčeniny všeobecného vzorca X 'N
I
R (X) v ktorom
R13 a R14 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, arylovú a heteroarylovú skupinu, ako i skupinu -CONR15R16 alebo -CSNR15R16, pričom
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo prípadne substituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom
R13 a R14 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ako i skupinu -CONR15R16 alebo -CSNR1SR16, pričom
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom
R13 a R14 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú skupinu so
31830/H uhlíkovými atómami, ako i skupinu -CONR15R16 alebo -CSNR15R16, pričom
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom
R13 a R14 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a s 1 až 9 rovnakými alebo rôznymi atómami halogénu zo skupiny zahrňujúcej fluór, chlór a bróm, cykloalkylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami, ako i skupinu -CONR15R16 alebo -CSNR15R16, pričom
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami.
Ako príklady, ktoré však nie sú obmedzujúce, je možno uviesť nasledujúce zlúčeniny:
Piperazín, dietylkarbamazín, Ν,Ν'-dimetylpiperazín, N-metylpiperazín, N,N'dietylpiperazín, N-etylpiperazín, N-etyl-N'-metylpiperazín, N,N'dipropylpiperazín, N-propylpiperazín, N-etyl-N'-propylpiperazín, N-metyl-N'propylpiperazín, N-cyklohexylpiperazín, N,N'-dicyklohexylpiperazín,
CH, C,HS C,H, CH,
I ’ 2 3 2 5 2
i » 1 »
31830/H
i-C,H.
I 3 o
C,H
I i-C,H. I 3 o
o
N(i-C3H7)2 o
pričom špeciálne je výhodný piperazín a dietylkarbamazín.
Piperazíny sú všeobecne známe organické zlúčeniny a sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať pomocou známych metód (Mehlhorn a kol., Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen, 2. vyd., Gustáv Fischer (1995), Mehlhorn a kol., Diagnostik und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, 2. vyd., Gustáv Fischer (1993)).
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú vhodné pri dobrej toxicite pre teplokrvné ničenie endoparazitov, ktoré sa vyskytujú u ľudí a pri chove zvierat, ako sú chovné zvieratá, úžitkové zvieratá, zvieratá v zoologických záhradách, laboratórne a pokusné zvieratá a zvieratá chované pre potešenie. Sú pri tom účinné proti všetkým alebo jednotlivým vývojovým štádiám škodcov, ako i proti rezistentným a normálne citlivým druhom. Ničením patogénnych endoparazitov sa majú potlačiť ochorenia, prípady úmrtia a zníženia výkonu (napríklad pri produkcii mäsa, mlieka, vlny, kože, vajec, medu a podobne), takže použitím účinných látok je umožnené hospodárnejšie a jednoduchšie využitie zvierat. K patogénnym endoparazitom sa počítajú Cestody, Trematody, Nematody a Acantocephaly, obzvlášť:
Z triedy Pseudophylidea napríklad:
Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp. a Diphlogonoporus spp..
Z triedy Cyclophyllidea napríklad:
Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia
31830/H spp., Thysanosomsa sp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella sp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymonolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium sp., Joyeuxiella spp. a Diplopylidiu spp..
Z podtriedy Monogenea napríklad :
Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp. a Polystoma spp..
Z podtriedy Digenea napríklad :
Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobiiharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Faciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp. a Metagonimus spp..
Z triedy Enoplida napríklad:
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp. a Trichinella spp..
Z triedy Rhabditia napríklad:
Micronema spp. a Strongyloides spp..
Z triedy Strongylida napríklad:
Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chbertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp.,
31830/H
Cystocaulus spp., Pneumostrongylus s p p., Spicocaulus sppp, elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Gilaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostartagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp. a Ollulanus spp..
Z triedy Oxyurida napríklad:
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp. a Heterakis spp..
Z triedy Ascaridia napríklad:
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Tarascaris spp., Anisakis spp. a Ascaridia spp..
Z triedy Spirurida napríklad :
Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp. a Dracunculus spp..
Z triedy Filariida napríklad :
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Tetaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp. a Onchocerca spp..
Z triedy Gigantorhynchida napríklad :
Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchás spp. a Prosthenorchis spp..
K chovným a úžitkovým zvieratám patria cicavce, ako sú napríklad kravy, kone, ovce, prasatá, kozy, ťavy, hrochy, osly, králiky, daniele, soby a kožušinové zvieratá, ako sú norky, činčily a mývaly, ďalej vtáky, ako sú napríklad kurčatá, husi, moriaky a kačky, sladkovodné a morské ryby, ako sú napríklad pstruhy, kapry a úhory a tiež plazy a hmyz, napríklad včely a priadka morušo\
K laboratórnym a pokusným zvieratám patria myši, krysy, morčatá,
31830/H škrečky, psy a mačky.
K zvieratám, chovaným pre potešenie, patria psy a mačky.
Aplikácia účinných látok sa môže uskutočňovať ako profylaktický, tak tiež terapeuticky.
Aplikácia účinných látok sa uskutočňuje priamo alebo vo forme vhodných prípravkov enterálne, parenterálne, dermálne, nazálne, spracovaním okolia alebo pomocou tvarových telies, obsahujúcich účinnú látku, ako sú napríklad pruhy, doštičky, pásy, obojky, ušné známky, pásy na končatiny a značkovacie zariadenia.
Enterálna aplikácia účinnej látky sa uskutočňuje napríklad orálne vo forme práškov, tabliet, kapsúl, pást, nápojov, granulátov, orálne aplikovateľných roztokov, suspenziou alebo emulziou, boli, medikovaného krmiva alebo pitnej vody. Dermálna aplikácia sa uskutočňuje napríklad formou máčania (dippen), postrekov?nip fspr<?i) sinbo ηοϋ^νρη''7 ^our-on ?. spot-on' Pn’’<sr)teró!n? aplikácia sa uskutočňuje formou injekcií (intramuskulárnou, subkutánnou, intravenóznou, intraperitoneálnou) alebo pomocou implantátov.
Ako vhodné prípravky je možné uviesť:
Roztoky, ako sú injekčné roztoky, orálne roztoky, koncentráty pre orálnu aplikáciu po zriedení, roztoky na použitie na kožu alebo v telesných dutinách, polievacie prípravky a želé;
Emulzie a suspenzie pre orálnu alebo dermálnu aplikáciu, ako i pre injekcie, polopevné prípravky;
Prípravky, v ktorých je účinná látka zabudovaná vmasťovom základe alebo v emulznom základe olej vo vode alebo voda v oleji;
Pevné prípravky, ako sú prášky, premixy alebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, boli, kapsuly; aerosóly a inhaláty a tvarované telesa s obsahom zmesí účinných látok.
Injekčné roztoky sa aplikujú intravenózne, intramuskulárne a subkutánne.
31830/H
Í8
Injekčné roztoky sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle a pridajú sa eventuálne prísady, ako sú látky sprostredkujúce rozpúšťanie, kyseliny, bázy, pufrovacie soli, antioxidanty a konzervačné prostriedky. Získané roztoky sa potom sterilné filtrujú a plnia.
Ako rozpúšťadlá je možno uviesť fyziologicky prijateľné rozpúšťadlá, ako je napríklad voda, alkoholy, ako je etylalkohol, butylalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylénglykol a ďalej polyetylénglykoly, N-metylpyrolidón a ich zmesi.
Účinné látky sa môžu prípadne tiež rozpustiť vo fyziologicky prijateľných rastlinných alebo syntetických olejoch, ktoré sú pre injekcie vhodné.
Ako prostriedky uľahčujúce rozpúšťanie je možné uviesť rozpúšťadlá, ktoré podporujú rozpúšťanie účinnej látky v hlavnom rozpúšťadle alebo zabraňujú jeho vyzrážaniu. Ako príklady je možné uviesť polyvinylpyrolidón, polyoxyetylovaný ricínový olej a polyoxyetylovaný sorbitanester.
Konzervačné činidlá sú napríklad benzylalkohol, trichlórbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoovej a n-butylalkohol.
Orálne roztoky sa používajú priamo. Koncentráty sa orálne aplikujú po predchádzajúcom nariedení na požadovanú koncentráciu. Orálne roztoky a koncentráty sa vyrábajú rovnako ako je opísané pri injekčných roztokoch, môže sa však vypustiť sterilná práca.
Roztoky pre aplikáciu na kožu sa nakvapkávajú, natierajú, vtierajú, nastrekujú alebo rozprašujú. Tieto roztoky sa vyrobia rovnako, ako je opísané pri injekčných roztokoch.
Môže byť výhodné pri výrobe pridávať zahusťovacie činidlá. Ako zahusťovacie činidlá je možné uviesť anorganické zahusťovacie činidlá, ako sú bentonity, koloidná kyselina kremičitá alebo monostearát hlinitý, alebo organické zahusťovacie činidlá, ako sú deriváty celulózy, polyvinylalkoholy a ich kopolyméry, akryláty a metakryláty.
Gély sa nanášajú alebo natierajú na kožu, alebo sa vnášajú do telových dutín. Tieto gély sa vyrobia tak, že sa pripravia roztoky postupom opísaným pri injekčných roztokoch, a zmiešajú sa s takým množstvom zahusťovacieho
31830/H r * činidla, že vznikne číra hmota s masťou podobnou konzistencií. Ako zahusťovacie činidlá sa používajú činidlá, ktoré sú uvedené vyššie.
Prostriedky pre nalievanie sa nalejú alebo nastriekajú na ohraničené oblasti kože, pričom účinná látka prenikne kožou a systemicky pôsobí.
Prostriedky pre nalievanie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí, suspenduje alebo emulguje vo vhodnom pre kožu prijateľnom rozpúšťadle alebo zmesou rozpúšťadiel. Prípadne sa môžu pridať ďalšie pomocné látky, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, antioxidanty, ochranné prostriedky voči svetlu a látky sprostredkujúce priľnavosť.
Ako rozpúšťadlá je možné uviesť vodu, alkanoly, glykoly, polyetylénglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, ako je napríklad benzylalkohol, fenyletylalkohol alebo fenoxyetylalkohol, estery, ako je napríklad etylester kyseliny octovej, butylester kyseliny octovej a benzylester kyseliny benzoovej, étery, ako sú napríklad älkylénglykolalkylétery, ako dipropylénglykolmonometyléter a dietylénglykolmonobutyléter, ketóny, ako je napríklad acetón a metyletylketón, aromatické a/alebo alifatické uhľovodíky, rastlinné alebo syntetické oleje, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón a 2,2dimetyl-4-oxy-metylén-1,3-dioxolán.
Farbivá sú všetky farbivá, prípustné na použitie na zvieratách, ktoré sa dajú rozpustiť alebo suspendovať.
Ako resorpciu podporujúce látky je možné uviesť napríklad dimetylsulfoxid, oleje, ako je izopropylmyristát a dipropylénglykolpelargonát, silikónové oleje, estery mastných kyselín, triglyceridy a mastné alkoholy.
Antioxidanty sú siričitany alebo meta-hydrogensiričitany, ako je metahydrogensiričitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluén, butylhydroxyanizol alebo tokoferol.
Ako látku chrániacu voči svetlu je možné napríklad uviesť kyselinu novantisolovú.
Látky sprostredkujúce priľnavosť sú napríklad deriváty celulózy, deriváty škrobu, polyakryláty, prírodné polyméry, ako sú algináty, alebo želatína.
31830/H ·
f *
Emulzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie.
Emulzie sú buď typu voda v oleji alebo typu olej vo vode.
Uvedené emulzie sa vyrobia tak, že sa účinná látka rozpustí buď v hydrofóbnej alebo v hydrofilnej fáze a táto sa homogenizuje pomocou vhodných emuigátorov a prípadne ďalších pomocných látok, ako sú farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné látky voči svetlu a viskozitu zvyšujúce látky, s rozpúšťadlom druhej fázy.
Ako hydrofóbne fázy (oleje) je možné menovať parafínové oleje, silikónové oleje, prírodné rastlinné oleje, ako je napríklad sezamový olej, mandľový olej a ricínový olej, syntetické glyceridy, ako je biglycerid kyseliny kaprylovej a kaprínovej, zmesi triglyceridov s rastlinnými mastnými kyselinami s dĺžkou reťazca s 8 až 12 uhlíkových atómov alebo inými špeciálne zvolenými prírodnými mastnými kyselinami, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených alebo nenasýtených, eventuálne tiež hydroxylové skupiny obsahujúcich mastných kyselín alebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín s 8 až 10 uhlíkovými atómami.
Ďalej je možné menovať estery mastných kyselín, ako je napríklad etylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurínovej, dipropylénglykolpelargonát, estery rozvetvených mastných kyselín so strednou dĺžkou reťazca s nasýtenými mastnými alkoholmi so 16 až 18 uhlíkovými atómami, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, estery kyseliny kapryl/kaprínovej s nasýtenými mastnými alkoholmi s dĺžkou reťazca s 12 až 18 uhlíkových atómov, oleylester kyseliny, olejovej, decylester kyseliny olejovej, etyloleát, etylester kyseliny mliečnej, voskovité estery mastných kyselín, ako je umelý tuk mastnej žľazy kačíc, dibutylftalát, diizopropylester kyseliny adipovej, zmesi uvedených esterov a podobne.
Tiež je možné uviesť mastné alkoholy, ako je izotridecylalkohol, 2oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol alebo oleylalkohol a mastné kyseliny, ako je napríklad kyselina olejová, alebo ich zmesi.
Ako hydrofilnú fázu je možné uviesť:
31830/H r ť» vodu a alkoholy, ako je napríklad propylénglykol, glycerol, sorbitol a ich zmesi.
Ako emulgátory sa požívajú :
neiónogénne tenzidy, napríklad polyoxyetylovaný ricínový olej, polyoxyetylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyetylstearát alebo alkylfenolpolyglykoléter;
amfolytické tenzidy, ako je napríklad di-Na-N-lauryl-p-iminodipropionát alebo lecitín;
aniónaktívne tenzidy, ako je napríklad Na-laurylsulfát, étersulfáty mastných alkoholov alebo monoetanolamínová soľ esterov kyseliny mono/dialkylpolyglykoléterortofosforečnej;
kationaktívne tenzidy, ako je cetyltrimetylamóniumchlorid.
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť viskozitu zvyšujúce a emulziu stabilizujúce látky, ako je napríklad karboxymetylcelulóza, metylceluióza a iné deriváty celulózy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatína, arabská guma, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry z metylvinyléteru a anhydridu kyseliny maleínovej, polyetylénglykoly, vosky, koloidná kyselina kremičitá alebo zmesi uvedených látok.
Suspenzie sa môžu aplikovať orálne, dermálne alebo ako injekcie. Vyrobia sa tak, že sa účinná látka suspenduje v nosnej kvapaline, prípadne za prídavku ďalších pomocných látok, ako sú zmáčadlá, farbivá, resorpciu podporujúce látky, konzervačné látky, antioxidanty, ochranné činidlá voči pôsobeniu svetla a podobne.
Ako nosné kvapaliny je možné použiť všetky homogénne rozpúšťadlá a zmesi rozpúšťadiel.
Ako zmáčadlá (dispergačné činidlá) je možné menovať už vyššie uvedené
Ako ďalšie pomocné látky sa môžu použiť látky už vyššie uvedené.
Polopevné prípravky sa môžu aplikovať orálne alebo dermálne. Líšia sa od vyššie opísaných suspenzií a emulzii iba svojou vyššou viskozitou.
31830/H • · • · í «I t »
Na výrobu pevných prípravkov sa účinná látka zmieša s vhodným nosičom, prípadne za prídavku pomocných látok, a prevedie sa na požadovanú formu.
Ako nosiče je možné uviesť všetky fýziologicky prijateľné pevné inertné látky. Ako také slúžia anorganické a organické látky. Anorganické látky sú napríklad chlorid sodný, uhličitany, ako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina kremičitá, ílové zeminy, zrážaný alebo koloidný oxid kremičitý alebo tiež fosforečnany.
Organické látky sú napríklad cukor, celulóza, živiny a krmivá, ako je sušené mlieko, živočíšna múčka a obilná múka alebo šrot alebo škroby.
Pomocné látky sú konzervačné činidlá, antioxidanty, farbivá a podobne, ktoré už boli vyššie menované.
Ďalšími pomocnými látkami sú mazivá, ako je napríklad stearát horečnatý, kyselina steárová, mastenec a bentonit, rozpadanie podporujúce látky, ako sú škroby alebo priečne zosietený polyvinylpyrolidón, spojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo lineárny polyvinylpyrolidón, ako i suché spojivá, ako je mikrokryštalická celulóza.
Účinné látky sa môžu v prípravkoch vyskytovať tiež v zmesi so synergistami alebo s inými účinnými látkami, pôsobiacimi proti patogénnym endoparazitom. Takéto účinné látky sú napríklad L-2,3,5,6-tetrahydro-6fenylimidazotiazol, benzimidazolkarbamát alebo pyrantel.
Prípravky vhodné na aplikáciu obsahujú účinnú látku v koncentráciách 10 ppm až 20 % hmotnostných, výhodne 0,1 až 10 % hmotnostných.
Prípravky, ktoré sa pred použitím riedia, obsahujú účinnú látku v koncentrácii 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 5 až 50 % hmotnostných.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné na dosiahnutie účinných výsledkov používať asi 10 až 100 mg účinnej látky na jeden kilogram telesnej hmotnosti za deň, výhodne 10 až 50 mg zmesi účinných látok.
Prostriedky všeobecne obsahujú piperazín a depsipeptid v hmotnostnom
31830/H pomere 50 : 1 až 1000 : 1, výhodne 100 : 1 až 1000 : 1, celom obzvlášť výhodne 250 :1 až 1000 :1 a obzvlášť 250 : 1 až 1000 :1.
V biologických príkladoch sa ako „depsipeptid I“ používa zlúčenina vzorca
známa z WO 93/19 053.
Uskutočňovanie biologických testov prebieha v súlade so známymi spôsobmi (Plánt a kol., Pesticíde Science, 1996, 48, str. 351 a ďalšie).
31830/H
Príklady uskutočnenia vynálezu
Biologické príklady
Tabuľka 1 - Synergický efekt piperazínu a depsipeptidu I proti Trichinella spiralis in vitro
| koncentrácia (pg/ml) | účinok | |
| Piperazín | 1000 500 | 0-1 0 |
| Depsipeptid I | 0,01 0,001 | 0-1 0 |
| Piperazín/Depsipeptid I | 1000/0,01 | 1-2 |
| Piperazín/Depsipeptid I | 500/0,01 | 1-2 |
= žiadny účinok; 1 = slabý účinok; 2 = dobrý účinok
Tabuľka 2 - Synergický efekt piperazínu a depsipeptidu I proti nematodom myší
| Heterakis spumoza | dávka (mg/kg) | účinok | Nematospi- roides dibius | dávky (mg/kg) | účinok |
| Piperazín | 4x250 4x100 | 1 0 | Piperazín | 2 x 2000 4x1000 | 2 1 |
| Depsipeptid I | 4x1 4x0,5 | 1 1 | PF1022-221 | 4 x 1 4 x 0,5 | 2 0-2 |
| Piperazín/ Depsipeptid I | 4 x 250/ 4x1 | 3 | Piperazín/ PF1022-221 | 2 x 2000/ 4x1 | 2-3 |
| Piperazín/ Depsipeptid I | 4x100/ 4x1 | 2 | Piperazín/ PF1022-221 | 4x1000/ 4x1 | 2-3 |
= redukcia červov < 50N %; 1 = redukcia červov 50 až 75 %; 2 = redukcia červov 75 až 90 %; 3 = plný účinok, redukcia červov > 90 %.
31830/H
Výrobné príklady
Príklady na výrobu cyklických depsipeptidov s 24 atómami v kruhu.
1. Výroba zlúčenín vzorca I
Do roztoku zlúčeniny vzorca il (0,104 mmol) a Hunnigovej bázy (0,258 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pri teplote 0 °C pridá BOP-CI (0,124 mmol) a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá rovnaké množstvo BOP-CI a báza a mieša sa ďalších 24 hodín. Získaný roztok sa dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší a pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie za použitia zmesi cyklohexán-etylacetát ako pohyblivej fázy.
Získajú sa zlúčeniny vzorca I, v ktorých majú substituenty významy uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
31830/H • · * r r · » » r ··«,», ť f
CO
CM
Tabuľka 3
| FAB-MS m/z (%) | 948 (82, (+H)+) | + CO jA* ? x š á O '-í O ΙΌ G G· IO CO t- 05 05 00 | 1107(100,(M+Na)+) 1085 (8,(M+H)+) | |||||||
| re N CC | +-» LU | Q. O k_ Ql | Q. O t_ Q_ .J. | φ S | Φ S | φ S | Φ Σ | φ 2 | Φ S | >» CL O L_ Q_ |
| re CC | +-» UJ | >» Q. 2 CL | >« Q. 2 Q. | φ | Φ S | φ | φ Σ | φ | Φ Z | >» Q. O CL |
| re □ OĹ | D CQ 1 CA | — | = | □ CQ 1 CA | k. Ql | c CQ | ZJ CQ CA | = | S | |
| re 7) OĹ | C CQ | = | 8 | = | « | = | C CQ 1 O 1 CM | c CQ 1 O 1 CO | C CQ 1 o 1 M- | C CQ 1 |
| re o CĹ | □ CQ 1 CA | s | 8 | □ CQ 1 CA | U. Q_ | c CQ | ZJ CQ CA | = | = | |
| re K CC | V | £ | £ | = | = | s | = | = | 8 | |
| re o CĹ | □ CQ 1 CA | s | = | □ CQ 1 CA | k. Q_ .J. | C CQ | ZJ CQ 1 CA | = | £ | £ |
| re n CĹ | C CQ | : | £ | £ | K | CZ CQ 1 O 1 CM | C CQ 1 O 1 CM | CZ CQ 1 O 1 Xť | C CQ 1 | |
| re CC | D CQ 1 CA | s | = | D CQ 1 CA | k. Q. 1 | C CQ | O CO CA | = | = | £ |
| n n QC | Φ | = | = | 8 | = | = | = | = | = | |
| re N CĹ | «-» uj | Q. O l_ CL | Q. O u. Q. 1 | Φ S | Φ | Φ Ξ> | Φ ľä | LU | Φ | >» Q. O L- CL |
| re CC | Ul | >, Q. O L·. Q. | ->ϊ Q. O u. Ο- ι | Φ S | Φ S | Φ | Φ | Φ Z | Φ Z | >. Q. 2 CL |
| kí CL | T- | CM | n | M | m | CO | r^· | 00 | 05 | O T“ |
c
Φ
CQ
II c
CQ □
CQ
II
CQ >s
Q.
O
U.
Q_
II
L_
Q_
Č' ω
>» +-I uj
II
LU
31830/H
II ω
Príklady výroby zlúčenín vzorca III
Roztok oktadepsipeptidu s otvoreným reťazcom vzorca III (1,222 mmol) v etylalkohole (50 ml) sa hydrogenuje za prítomnosti Pd(OH)2/C (20 %; 200 mg) až do ukončenia príjmu vodíka (asi 2 hodiny). Po odfiltrovaní katalyzátora sa získa čistá zlúčenina vzorca II, ktorá sa môže bez ďalšieho čistenia nechať ďalej reagovať.
Podľa tohto predpisu sa získajú zlúčeniny vzorca II, v ktorom majú substituenty významy uvedené v nasledujúcej tabuľke 4.
31830/H
CN
Tabuľka 4
| n N or | «♦-» LU | Propyl | i-Propyl | Φ Z | Φ Z | φ Z | Φ z | Φ 2 | Φ z | i-Propyl |
| n or | *·* LU | >» Q. O L. Q. | >» CL O L_ CL _l_ | φ Z | φ Z | Φ Z | Φ z | Φ | Φ Z | >s Q. 2 Q_ |
| (0 □ 1“ or | 3 m 1 V) | s | E | L_ Q. | 3 OO | 3 CO 1 (ň | = | = | = | |
| re 7) QT | C m | s | = | = | « | = | c CO 1 o 1 CN | c 0Q Ó 1 CO | c 00 1 o 1 Ν' | c 00 1 |
| ra 30 or | 3 00 1 (fí | = | e | = | 0. | c 00 | 3 00 1 ω | E | « | E |
| re s. or | <D Z | = | E | E | « | = | « | |||
| re o QĹ | 3 OO 1 C/5 | E | E | E | 0l .X | c 00 | 3 CO 1 ω | E | £ | = |
| re n or | C 00 | s | E | E | « | c CO 1 o CN | C 00 1 o 1 CO | C 00 1 o 1 | c 00 1 | |
| re * or | 3 00 1 (fí | = | = | « | CL | c 00 | 3 cp (fí | = | S | = |
| re n QT | ω Z | |||||||||
| re N or | •4—* LU | >^ CL O Ι- Ο. | >» Q_ O Ι- Ο. _l_ | Φ | Φ | Φ s | Φ z | Φ | Φ Z | CL O u. CL |
| re or | +-» IU | >. CL O u. QL | >. CL O i_ CL | Φ Z | Φ Z | Φ z | Φ Z | Φ 2 | φ Z | >» CL O ί- Ο. |
| uí Q- | T“ | CN | co | r- | m | CO x— | r^- v | CO v | 05 | O CN |
| 5k | |
| ·*- | - _ J |
| 3 | >» |
| cp | N |
| C | |
| <rt | Φ |
| II | 00 |
| 3 | II |
| 00 | c |
| (fí | 00 |
S·
II
Φ
31830/H
LU
II +-»
LU
I
Výroba zlúčenín vzorca III
Do roztoku terc-butylesteru vzorca IV (1,609 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa pri teplote 0 °C zavádza počas 1,5 hodiny plynný chlorovodík. Potom sa zmes zahreje na teplotu miestností a mieša sa počas 12 hodín. Roztok sa potom odparí na rotačnej odparke a vysuší sa vo vysokom vákuu. Získaný zvyšok sa môže ďalej nechať reagovať bez ďalšieho čistenia.
Analogicky sa získajú zlúčeniny vzorca III, v ktorých majú substituenty významy, uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.
31830/H • · · · ·» · ·
O
CO
Tabuľka 5
| < | Bn | = | = | = | = | « | ||||
| >. | >» | |||||||||
| <0 N | Q. | Q. | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Q. | |
| k | UJ | Pro | i-Prc | S | Z | S | S | S | i-Prc | |
| (0 | pyi | >» Q. | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | pyi | |
| k | LU | Pro | i-Prc | S | E | Σ | Pro | |||
| ra | □ | 3 | ||||||||
| o CĹ | s-B | ·* | i-P | C 00 | s-B | |||||
| c. | c | c | ||||||||
| ra 7> 0Ĺ | Bn | s | s | = | -Cl-B | -Cl-B | Cl-B | -Bn | ||
| CM | co | M | ||||||||
| 3 | L_ | 3 | ||||||||
| o CĹ | CO | s | s | & | Q. | c 00 | CQ | = | s | |
| (Λ | V) | |||||||||
| ra | Φ | |||||||||
| CĹ | ||||||||||
| 3 | L·. | 3 | ||||||||
| o or | s-B | = | 1 | i-P | c 00 | s-B | ·“ | * | ||
| c | c | c | ||||||||
| ra | c | cp | 00 1 | CQ 1 | c | |||||
| CĹ | 00 | 5 | = | ó | o | o | cp | |||
| CM | CM | 4 | ||||||||
| 3 | 3 | |||||||||
| 9· CĹ | s-B | i-P | c oo | s-B | 5 | |||||
| ra *> cĺ | ω | c | s | = | - | = | ||||
| ra | pyi | >» QL rt | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Q. | |
| k | IU | Pro | i-Prc | Σ | S | Σ | Σ | Σ | Σ | i-Prc |
| >» | 5rt | |||||||||
| ra | +-» | Q. | Q | φ | φ | T | φ | φ | φ | QL |
| CĹ | LU | O | 1— | S | S | S | 2 | S | O | |
| CL | Q. ..L | CL | ||||||||
| kJ | CM | CO | M“ | IO | (O | 1^· | co | O) | O | |
| Q. | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CO |
| 3 | >» | ||
| CQ | N | ||
| Φ S | á* IU | (Λ II | L. Φ CQ |
| II | II M-* IU | 3 | II |
| Φ Σ | CQ 1 W | C CQ |
31830/H
Výroba zlúčenín vzorca IV
Do roztoku tetradepsipeptidov vzorca VI a V (vždy 2,52 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok etyldiizopropylamínu (0,912 mmol) a BOP-CI (0,438 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 ’C a počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi s 20 ml dichlórmetánu, dvakrát sa premyje malým množstvom vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli s použitím zmesi cyklohexán a t-BuOMe 2 :1 ako pohyblivej fázy.
Výroba zlúčenín vzorca V
Do roztoku tetradepsipeptidu vzorca VII (2,848 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C zavádza počas 2 hodín plynný chlorovodík. Potom sa reakčná zmes mieša počas 8 hodín pri teplote miestnosti, zahustí sa a vo vysokom vákuu sa usuší. Získaný zvyšok sa môže použiť bez ďalšieho čistenia.
Výroba zlúčenín vzorca VI
Roztok tetradepsipeptidu vzorca VII (9,53 mmol) v etylalkohole (37 ml) sa zmieša s Pd(OH)2/C (20 %) (0,6 g) a hydrogenuje sa počas asi 3 hodín pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku. Reakčná zmes sa potom prefiltruje, zahustí a získaný zvyšok sa delí na silikagéli s použitím zmesi t-BuOMe, cyklohexán a etylalkohol 1:1: 0,5.
Výroba zlúčenín vzorca VII
Roztok didepsipeptidu vzorca IV (22,9 mmol) a didepsipeptidu vzorca Vllla (27,5 mmol) v dichlórmetáne (80 ml), ochladený na teplotu 0 °C, sa zmieša s diizopropyletylamínom (57,3 mmol) a BOP-CI (29,8 mmol) a mieša sa počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní zrazeniny sa roztok zriedi dichlórmetánom, trikrát sa premyje malým množstvom vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
31830/H
Získaný zvyšok sa delí na silikagéli s použitím zmesi cyklohexán a etylacetát 15:1.
31830/H //> /ťJá'M
Claims (10)
1. Použitie piperazínov na zvýšenie endoparaziticídneho účinku cyklických depsipeptidov, pozostávajúcich z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako stavebných prvkov kruhu a s 24 atómami v kruhu.
2. Endoparaziticídne prostriedky, ktoré obsahujú piperazíny spoločne s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako stavebných prvkov kruhu a s 24 atómami v kruhu.
3. Použitie piperazínov spoločne s cyklickými depsipeptidmi, pozostávajúcimi z aminokyselín a hydroxykarboxylových kyselín ako stavebných prvkov kruhu a s 24 atómami v kruhu, na výrobu endoparaziticídnych prostriedkov.
4. Použitie piperazínov podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že cyklické depsipeptidy zodpovedajú vzorcu I v ktorom
31830/H
R1, R2, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, halogénalkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu,
R3, R5, R7 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou, (-COH.) karboxamidovou II
OH
O
II skupinou, (-O-C-NH2), imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami a ďalej arylovú alebo arylalkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R4, R6, R8 a R10 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou, karboxamidovou skupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, guanidinoskupinou, merkaptoskupinou alebo alkyltioskupinou a ďalej arylovú alebo aralkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako i ich optickým izomérom a racemátom.
5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že cyklické depsipeptidy zodpovedajúce vzorcu I, v ktorom
31830/H
R1, R2, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, s-butylovú, t-butylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo benzylovou alebo fenyletylovou skupinou, ktoré prípadne môžu byť substituované zvyškami, uvádzanými pri fenylovej skupine a
R3 až R10 majú v nároku 4 uvedený význam.
6. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že cyklické depsipeptidy zodpovedajú vzorcu I, v ktorom
R1, R2, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, s-butylovú alebo t-butylovú skupinu,
R3, R5, R7 a R9 znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú, etylovú, propylovú, i-propylovú, n-butylovú, s-butylovú a t-butylovú skupinu, ktoré prípadne môžu byť substituované alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metoxyskupinou alebo etoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metyltioskupinou a etyltioskupinou a ďalej fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, ktoré prípadne môžu byť substituované atómom halogénu, obzvlášť chlóru a
R4, R6, R8 a R10 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, metylovú, etylovú, n-propylovú, n-butylovú, vinylovú a cyklohexylovú skupinu, ktoré prípadne môžu byť substituované metoxyskupinou, etoxyskupinou, imidazolylovou skupinou, indolylovou skupinou, metyltioskupinou alebo etyltioskupinou, ako i izopropylovú a s-butylovú skupinu a ďalej prípadne halogénom substituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu.
31830/H
7. Použitie podľa nároku 1 alebo 4 až 6, vyznačujúce sa tým, že piperazíny zodpovedajú vzorcu X v ktorom
R13 a R14 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, arylovú a heteroarylovú skupinu, ako i skupinu -CONR15R16 alebo -CSNR15R16, pričom
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo prípadne substituovanú alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu.
8. Použitie podľa nároku 1 alebo 4 až 6, vyznačujúce sa tým, že piperazíny zodpovedajú vzorcu X, v ktorom
R13 a R14 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ako i skupinu -CONR15R16 alebo -CSNR15R16, pričom
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami.
31830/H
9. Použitie podľa nároku 1 alebo 4 až 6, vyznačujúce sa tým, že piperazíny zodpovedajú vzorcu X, v ktorom
R13 a R14 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a cykloalkylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami, ako i skupinu -CONR15R16 alebo -CSNR15R16, pričom
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba rovnaké alebo rôzne substituenty zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu so 6 uhlíkovými atómami.
10. Prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že cyklické depsipeptidy zodpovedajú niektorej z definícií uvedených v nárokoch 4 až 6 a/alebo piperazíny zodpovedajú niektorej z definícií uvedených v nárokoch 7 až 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19921887A DE19921887A1 (de) | 1999-05-12 | 1999-05-12 | Endoparasitizide Mittel |
| PCT/EP2000/004014 WO2000069425A2 (de) | 1999-05-12 | 2000-05-04 | Endoparasitizide synergistische kombination enthaltend cyclischen depsipeptiden und piperazinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16262001A3 true SK16262001A3 (sk) | 2002-03-05 |
| SK285494B6 SK285494B6 (sk) | 2007-02-01 |
Family
ID=7907825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1626-2001A SK285494B6 (sk) | 1999-05-12 | 2000-05-04 | Endoparaziticídny prostriedok |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1189615B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002544224A (sk) |
| KR (1) | KR100704717B1 (sk) |
| CN (1) | CN1224391C (sk) |
| AT (1) | ATE258795T1 (sk) |
| AU (1) | AU768910B2 (sk) |
| BR (1) | BR0010499A (sk) |
| CA (1) | CA2373827C (sk) |
| CZ (1) | CZ300782B6 (sk) |
| DE (2) | DE19921887A1 (sk) |
| DK (1) | DK1189615T3 (sk) |
| ES (1) | ES2211558T3 (sk) |
| HK (1) | HK1047228B (sk) |
| HR (1) | HRP20010918B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0201201A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA01011455A (sk) |
| NO (1) | NO328870B1 (sk) |
| PL (1) | PL200951B1 (sk) |
| PT (1) | PT1189615E (sk) |
| RS (1) | RS50169B (sk) |
| RU (1) | RU2250779C2 (sk) |
| SK (1) | SK285494B6 (sk) |
| TR (2) | TR200401875T2 (sk) |
| UA (1) | UA72520C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000069425A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200108238B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10008128A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-08-23 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE10358525A1 (de) * | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation |
| KR101671325B1 (ko) * | 2015-01-09 | 2016-11-02 | 한국생명공학연구원 | 신규한 고리형 뎁시펩타이드계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균용 약학적 조성물 |
| NZ737610A (en) | 2015-05-20 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| BR112018013369A2 (pt) * | 2015-12-28 | 2019-02-19 | Merial, Inc. | compostos depsipeptídicos anti-helmínticos |
| MX2019005628A (es) | 2016-11-16 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos depsipeptidos antihelminticos. |
| CA3192377A1 (en) * | 2020-09-11 | 2022-03-17 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Piperazinyl compounds and methods for treating nematode infections |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA842571B (en) * | 1983-04-07 | 1985-11-27 | Merck & Co Inc | Novel synergistic antiparasitic combinations |
| JPS6471865A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-16 | Nichibai Boeki Kk | 1-alkylcarbamoyl-4-methylpiperazine derivative |
| NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| DE69430128T2 (de) * | 1993-09-06 | 2002-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cyclodepsipeptide |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE19520275A1 (de) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| CA2228632A1 (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-13 | William W. Mcwhorter, Jr. | Cycloanthelmintic inhibitors |
| WO1998037088A1 (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-27 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance |
| US6355615B1 (en) * | 1997-06-04 | 2002-03-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Desoxycyclodepsipeptides and their use for combatting endoparasites |
| EP1028126A4 (en) * | 1998-08-04 | 2004-11-10 | Nisshin Seifun Group Inc | DEPSIPEPTIDE DERIVATIVES WITH PIPERAZINE RINGS |
-
1999
- 1999-05-12 DE DE19921887A patent/DE19921887A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-05 UA UA2001128532A patent/UA72520C2/uk unknown
- 2000-05-04 JP JP2000617884A patent/JP2002544224A/ja active Pending
- 2000-05-04 EP EP00940235A patent/EP1189615B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-04 RS YUP-805/01A patent/RS50169B/sr unknown
- 2000-05-04 TR TR2004/01875T patent/TR200401875T2/xx unknown
- 2000-05-04 CZ CZ20014060A patent/CZ300782B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 AU AU55237/00A patent/AU768910B2/en not_active Ceased
- 2000-05-04 ES ES00940235T patent/ES2211558T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-04 HU HU0201201A patent/HUP0201201A3/hu unknown
- 2000-05-04 SK SK1626-2001A patent/SK285494B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 PL PL351376A patent/PL200951B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 DK DK00940235T patent/DK1189615T3/da active
- 2000-05-04 RU RU2001133380/15A patent/RU2250779C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 TR TR2001/03240T patent/TR200103240T2/xx unknown
- 2000-05-04 BR BR0010499-0A patent/BR0010499A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-04 WO PCT/EP2000/004014 patent/WO2000069425A2/de active IP Right Grant
- 2000-05-04 CA CA002373827A patent/CA2373827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-04 DE DE50005213T patent/DE50005213D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-04 KR KR1020017013555A patent/KR100704717B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-04 CN CNB00807450XA patent/CN1224391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-04 MX MXPA01011455A patent/MXPA01011455A/es active IP Right Grant
- 2000-05-04 AT AT00940235T patent/ATE258795T1/de active
- 2000-05-04 PT PT00940235T patent/PT1189615E/pt unknown
-
2001
- 2001-10-08 ZA ZA200108238A patent/ZA200108238B/xx unknown
- 2001-11-05 NO NO20015398A patent/NO328870B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 HR HR20010918A patent/HRP20010918B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-26 HK HK02108544.2A patent/HK1047228B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5777075A (en) | Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action | |
| US5717063A (en) | Octacyclodepsipeptides having an endoparasiticidal action | |
| SK58297A3 (en) | Use of dioxomorpholines to combat endoparasites, novel dioxomorpholines and process for their production | |
| CZ112397A3 (en) | Sulfonylation process, sulfonylation and phosphorylation of cyclic depsipeptides | |
| CZ286108B6 (cs) | Cyklické depsipeptidy s 18 atomy v kruhu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, endoparasiticidní prostředky, uvedené látky obsahující a jejich použití | |
| EP0662326B1 (de) | Endoparasitizide Mittel die Praziquantel und Epsiprantel enthalten | |
| US5663140A (en) | Use of cyclic depsipeptides having 12 ring atoms for combating endoparasites, new cyclic despipeptides having 12 ring atoms, and processes for their preparation | |
| KR100704717B1 (ko) | 사이클릭 뎁시펩타이드 및 피페라진을 함유하는내부기생충 구제용 상승적 배합물 | |
| CZ20032063A3 (cs) | Krystalová modifikace cyklického depsipeptidu se zlepšeným účinkem | |
| US5571793A (en) | Endoparasiticidal compositions based on open-chain tetradepsipeptides | |
| US5529984A (en) | Endoparasiticidal compositions based on open-chain hexadepsipeptides | |
| KR20010043957A (ko) | 치환된 시클로옥타뎁시펩타이드 | |
| WO2003082836A1 (en) | New dioxomorpholines for combating endoparasites | |
| MXPA97002771A (en) | Procedure for the sulfonilation, sulfenilation and phosphorilation of depsipeptides cicli | |
| MXPA00011972A (en) | Substituted cyclooctadepsipeptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER ANIMAL HEALTH GMBH, LEVERKUSEN, DE Effective date: 20121011 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140504 |