ES2211558T3 - Combinacion endoparasiticida sinergica que contiene dipsipeptidos ciclicos y pedrazinas. - Google Patents
Combinacion endoparasiticida sinergica que contiene dipsipeptidos ciclicos y pedrazinas.Info
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Abstract
Agentes endoparasiticidas, que contienen piperazinas junto con depsipéptidos cíclicos constituidos por aminoácidos y por ácidos hidroxicarboxílicos como componentes del anillo y con 24 átomos en el anillo.
Description
Combinación endoparasiticida sinergica que
contiene dipsipéptidos cíclicos y pedrazinas.
La presente invención se refiere al empleo de
piperazinas para aumentar el efecto endoparasiticida de los
depsipéptidos cíclicos en agentes endoparasiticidas.
Las piperazinas y su efecto contra los
endoparásitos son conocidos en general. (Mehlhorn et al.,
Diagnostik und Therapie der Parasitosen des Menschen, 2ª edición,
Gustav Fischer Verlag, (1995), Mehlhorn et al., Diagnostik
und Therapie der Parasitosen von Haus-, Nutz- und Emitieren, 2ª
edición, Gustav Fischer Verlag, (1993)).
Se conoce un depsipéptido cíclico PF 1022 y su
efecto contra los endoparásitos por la EP-OS 382
173.
Otros depsipéptidos cíclicos y su efecto
endoparasiticida constituyen el objeto de las
EP-OS 0 626 375, EP-OS 0 626 376 y
WO 93/25543.
Se ha encontrado ahora, que pueden emplearse
piperazinas para aumentar el efecto endoparasiticida de los
depsipéptidos cíclicos constituidos por aminoácidos y ácidos
hidroxicarboxílicos como componentes del anillo y con 24 átomos en
el anillo.
El objeto de la presente invención está
constituido, además, por agentes endoparasiticidas, que contienen
piperazinas junto con depsipéptidos cíclicos constituidos por
aminoácidos y por ácidos hidroxicarboxílicos como componentes del
anillo y con 24 átomos en el anillo.
El objeto de la presente invención consiste
además en el empleo de piperazinas junto con depsipéptidos cíclicos
constituidos por aminoácidos y por ácidos hidroxicarboxílicos como
componentes del anillo y con 24 átomos en el anillo para la
obtención de agentes endoparasiticidas.
A los depsipéptidos cíclicos, con 24 átomos en el
anillo, pertenecen compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} significan,
independientemente entre sí, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6
átomos de carbono, aralquilo, arilo,
R^{3}, R^{5}, R^{7}, R^{9} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar
substituido, en caso dado, por hidroxi, por alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono por carboxi, por
(-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH), por carboxamida, (-O-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-NH_{2})
por imidazolilo, por indolilo, por guanidino, por
-SH o por alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono y además significan
arilo o aralquilo que pueden estar substituidos por halógeno, por
hidroxi, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi con 1 a
4 átomos de carbono,
R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{10} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo con 1 a 5 átomos de
carbono, de cadena lineal, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, que pueden estar
substituidos, en caso dado, por hidroxi, por alcoxi con 1 a 4 átomos
de carbono, por alcoxi, por carboxamida, por imidazolilo, por
indolilo, por guanidino, por SH o por alquiltio con 1 a 4 átomos de
carbono, así como significan arilo o aralquilo que pueden estar
substituidos por halógeno, por hidroxi, por alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, así como sus
isómeros ópticos y racematos.
Preferentemente se emplearán los compuestos de la
fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} significan,
independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-,
s-, t-butilo o fenilo, que está substituido, en caso
dado, por halógeno, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por OH,
por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, así como significan bencilo
o feniletilo, que pueden estar substituidos, en caso dado, por dos
restos indicados en el caso de fenilo y
R^{3} hasta R^{10} tienen el significado
anteriormente indicado.
Son especialmente preferentes los compuestos de
la fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12}
significan, independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo,
isopropilo o n-, s-, t-butilo,
R^{3}, R^{5}, R^{7}, R^{9} significan
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8
átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo,
i-propilo, n-, s-, t-butilo, que
pueden estar substituidos, en caso dado, por alcoxi con 1 a 4 átomos
de carbono, especialmente por metoxi, por etoxi, por imidazolilo,
por indolilo o por alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono,
especialmente por metiltio, por etiltio, además significan fenilo,
bencilo o fenetilo que pueden estar substituidos, en caso dado, por
halógeno, especialmente por cloro y
R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{10} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, vinilo,
ciclohexilo, que pueden estar substituidos, en caso dado, por
metoxi, por etoxi, por imidazolilo, por indolilo, por metiltio, por
etiltio así como significan isopropilo, s-butilo,
además significan fenilo, bencilo o feniletilo substituidos en caso
dado por halógeno.
Además debe citarse como depsipéptido con 24
miembros en el anillo el compuesto PF 1022 conocido por la
EP-OS 382 173 de la fórmula siguiente:
Además debe citarse a modo de depsipéptido el
compuesto conocido por la solicitud PCT WO 93/19053.
Especialmente deben citarse los compuestos de la
solicitud PCT WO 93/19053 de la fórmula siguiente:
en la
que
Z significa morfolinilo, nitro, amino, mono- o
dimetilamino, de forma especialmente preferente significa
morfolinilo.
Además deben citarse los compuestos de la fórmula
siguiente:
en la
que
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}
significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo con 1 a
10 átomos de carbono o arilo, especialmente fenilo, que están
substituidos en caso dado por hidroxi, por alcoxi con 1 a 10 átomos
de carbono o por halógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
prepararse por ciclación de octadepsipéptidos de cadena abierta de
la fórmula (II),
en la
que
R^{1} hasta R^{12} tienen el significado
anteriormente indicado,
en presencia de un diluyente y en presencia de un
reactivo de copulación.
Como reactivos de copulación son adecuados todos
los compuestos que son adecuados para el enlazado de un enlace amida
(véase por ejemplo: Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, tomo 15/2, Bodanszky et al., Peptide
Síntesis 2nd ed. (Wiley / Sons, New York 1976).
Preferentemente entran en consideración los
reactivos y métodos siguientes:
métodos del éster activo con pentaflúorfenol
(Pfp), N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol, copulación con carbodiimida,
tales como diciclohexil-carbodiimida y
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida
(Ebc) así como los métodos mixtos al anhidrido o la copulación con
reactivos de fosfonio, tales como hexaflúorfosfato de
Benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilaminofosfonio)
(BOP), cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfonilo
(BOP-Cl) o con reactivos de ésteres del ácido
fosfónico tales como cianofosfonato de dietilo (DEPC) y
difenilfosfarilazida (DPPA).
Es especialmente preferente la copulación con el
cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfonio
(BOP-Cl) y con
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida(ED)
en presencia de un 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
La reacción se lleva a cabo a temperaturas de
0-150ºC, preferentemente a 20 hasta 100ºC, de forma
especialmente preferente a temperatura ambiente.
Como diluyentes entran en consideración todos los
disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen, especialmente,
hidrocarburos alifáticos y aromáticos, en caso dado halogenados,
tales como pentano, hexano, heptano, ciclohexano, éter de petróleo,
bencina, ligroína, benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloruro de
etileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobenceno y
o-diclorobenceno, además éteres, tales como dietil-
y dibutiléter, glicoldimetiléter y
diglicoldime-tiléter, tetrahidrofurano y dioxano,
además cetonas, tales como acetona, metiletil-, metilisopropil- y
metilisobutilcetona, además ésteres tales como acetato de metilo y
de etilo, además nitrilos, tales como, por ejemplo, acetonitrilo y
propionitrilo, benzonitrilo, glutarodinitrilo, además amidas, tales
como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, y
N-metilpirrolidona así como
dimetilsul-fóxido, tetrametilensulfona y
hexametilfósforotriamida.
Los compuestos de la fórmula (II) y los reactivos
de copulación se emplean en una proporción mutua de 1:1 hasta 1:1,5.
Preferentemente es una proporción equimolar.
Una vez realizada la reacción se elimina por
destilación el diluyente y se aíslan los compuestos de la fórmula
(I) de manera usual, por ejemplo mediante cromatografía.
Los octadepsipéptidos de cadena abierta de la
fórmula (II)
en la que los restos tienen los significados
anteriormente indicados, se obtienen por hidrogenolisis de
compuestos de la fórmula
(III)
en la
que
A significa bencilo y
R^{1} hasta R^{12} tienen el significado
anteriormente indicado,
en presencia de un diluyente y de un
catalizador.
Los compuestos de la fórmula (III),
en la que los restos tienen el significado
anteriormente indicado, se obtienen por hidrólisis de compuestos de
la fórmula
(IV)
en la que los restos A y R^{1} hasta R^{12}
tienen el significado anteriormente indicado y B significa
t-butoxi.
Los compuestos de la fórmula (IV) así como sus
estereoisómeros se obtienen por condensación de tetradepsipéptidos
de la fórmula (V)
en la
que
A significa bencilo y
Z significa OH así como
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} tienen el significado anteriormente indicado
y tetradepsipéptidos de la fórmula (VI)
en la
que
D significa hidrógeno y
B significa terc.-butoxi, así como
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11} y
R^{12} tienen el significado anteriormente indicado,
en presencia de un diluyente y de un reactivo de
copulación.
Se obtienen los tetradepsipéptidos de la fórmula
(V) por saponificación de tetradepsipéptidos de la fórmula (VII)
en la
que
A significa bencilo y
B significa terc.-butoxi así como
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{10} tienen el significado anteriormente indicado,
en presencia de un diluyente y de un ácido
propiónico.
Los tetradepsipéptidos de la fórmula (VI)
en la
que
D significa hidrógeno y
B significa terc.-butoxi y los demás restos
tienen el significado anteriormente indicado,
se obtienen por hidrogenolisis de
tetradepsipéptidos de la fórmula (VII)
en la
que
A significa bencilo y
B significa terc.-butoxi así como
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{10} tienen el significado anteriormente indicado,
en presencia de un diluyente y de un
catalizador.
Los tetradepsipéptidos de la fórmula (VII) se
obtienen por condensación de didepsipéptidos de la fórmula
(VIII)
en la
que
A significa bencilo y
Z significa OH así como
R^{1}, R^{3} y R^{10} tienen el
significado anteriormente indicado y
didepsipéptidos de la fórmula (IX)
en la
que
D significa hidrógeno y
B significa terc.-butoxi así como
R^{2}, R^{4} y R^{5} tienen el significado
anteriormente indicado,
en un diluyente en presencia de un reactivo de
copulación.
Los depsipéptidos, conocidos por la WO 93/19 053
así como por la EP-OS 382 173, pueden obtenerse
según los métodos allí descritos.
A las piperazinas pertenecen todos los compuestos
de la fórmula (X)
en la
que
R^{13} y R^{14} significan,
independientemente entre sí, substituyentes, iguales o diferentes,
del grupo formado por hidrógeno, respectivamente substituidos en
caso dado, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo así como
-CONR^{15}R^{16} o -CSNR^{15}R^{16}, en los cuales
R^{15} y R^{16} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes,
del grupo formado por hidrógeno, alquilo o cicloalquilo substituidos
respectivamente en caso dado.
Son preferentes los compuestos de la fórmula (X),
en la que
en la que
R^{13} y R^{14} significan,
independientemente entre sí, substituyentes, iguales o diferentes,
del grupo formado por hidrógeno, respectivamente substituidos en
caso dado, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo así como
-CONR^{15}R^{16} o -CSNR^{15}R^{16}, en los cuales
R^{15} y R^{16} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes del
grupo formado por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono substituidos
respectivamente en caso dado.
Son especialmente preferentes los compuestos de
la fórmula (X), en la que
R^{13} y R^{14} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes del
grupo formado por hidrógeno, substituidos respectivamente en caso
dado alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 6 átomos
de carbono así como -CONR^{15}R^{16} o -CSNR^{15}R^{16}, en
los cuales
R^{15} y R^{16} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes del
grupo formado por hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
cicloalquilo con 6 átomos de carbono substituidos respectivamente en
caso dado.
Son muy especialmente preferentes los compuestos
de la fórmula (X), en la que
R^{13} y R^{14} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes,
del grupo formado por hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, halógenoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono con 1 a 9
átomos de halógeno iguales o diferentes de la serie formada por F,
Cl, o Br, cicloalquilo con 6 átomos de carbono así como
-CONR^{15}R^{16} o -CSNR^{15}R^{16}, en los cuales
R^{15} y R^{16} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes del
grupo formado por hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
cicloalquilo con 6 átomos de carbono.
De manera ejemplificativa, pero sin carácter
limitativo, pueden citarse los compuestos siguientes:
piperazina, dietilcarbamazina,
N,N'-dimetilpiperazina,
N-metilpiperazina,
N,N'-dietilpiperazina,
N-etilpiperazina,
N-etil-N'-metilpiperazina,
N,N'-dipropilpipera-zina,
N-propilpiperazina,
N-etil-N'-propilpiperazina,
N-metil-N'-propilpiperazina,
N-ciclohexilpiperazina,
N,N'-diciclohexilpiperazina.
de forma especialmente preferente debe indicarse
piperazina y
dietilcarbamazina.
Las piperazinas son compuestos orgánicos
conocidos en general y pueden obtenerse en el comercio o pueden
obtenerse según métodos conocidos (Mehlhorn et al. Diagnostik
und Therapie der Parasitosen des Menschen 2ª edición, Gustav Fischer
(1995), Mehlhorn et al. Diagnostik und Therapie der
Parasitosen von Haus-, Nutz- und Heimtieren, 2ª edición Gustav
Fischer (1993)).
Los agentes según la invención son apropiados,
con toxicidad de homotermos conveniente, para el combate de
endoparásitos patógenos, que se presentan en el hombre y en la
explotación y cría de ganado en el caso de animales útiles, de cría,
de zoológico, de laboratorio, de experimentación y de compañía. En
este caso, éstos son eficaces contra todos o algunos estadios de
desarrollo de los parásitos, así como contra tipos resistentes y de
sensibilidad normal. Mediante el combate de los endoparásitos
patógenos se debe reducir enfermedad, muertes, y descensos de
rendimiento (por ejemplo en la producción de carne, leche, lana,
pieles, huevos, miel, etc), de modo que mediante el empleo de los
productos activos es posible una explotación de animales mas
económica y sencilla. Entre los endoparásitos patógenos cuentan
cestodos, trematodos, nematodos, acantocéfalos, en especial:
del orden de Pseudophyllideosm por
ejemplo: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus
spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp..
Del orden de Cyclophyllidea por ejemplo:
Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp.,
Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp.,
Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia
spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina
spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp.,
Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium
spp..
De la subclase de Monogeneos por ejemplo:
Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..
De la subclase de Digeneos por ejemplo:
Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp.,
Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp.,
Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp.,
Echinostoma spp., Echiparyphium spp., Echinochasmus spp.,
Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis
spp., Cyclocoelum spp., Typhocoelum spp., Paramphistomum spp.,
Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp.,
Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp.,
Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium
spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp.,
Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis
spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp..
Del orden de Enoplidos por ejemplo:
Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella
spp..
Del orden de Rhabditios por ejemplo:
Micronema spp., Srongyloides spp..
Del orden de Strongylida por ejemplo:
Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp.,
Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp.,
Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp.,
Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma
spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus
spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp.,
Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp.,
Cystocaulus spp., Pneumosrongylus spp., Spirocaulus spp.,
Elaphosrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp.,
Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp.,
Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp.,
Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp.,
Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum
spp., Ollulanus spp., Cylicocyclus spp., Crateostonum spp.,
Cylicodontophorus spp..
Del orden de Oxyuridos por ejemplo:
Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp.,
Aspiculuris spp., Heterakis spp..
Del orden de Ascaridios por ejemplo:
Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp.,
Anisakis spp., Ascaridia spp..
Del orden de Spirulidos por ejemplo:
Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema
spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus
spp..
Del orden de Filariidos por ejemplo:
Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp.,
Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp.,
Onchocerca spp..
Del orden de Gigantorhynchidos por
ejemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus
spp., Prosthenorchis spp..
A los animales útiles y de cría pertenecen
mamíferos, tales como por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cerdos,
cabras, camellos, búfalos, burros, conejos, gamos, renos, animales
de pieles finas, tales como por ejemplo visones, chinchillas,
mapache, aves, tales como por ejemplo gallinas, gansos, pavos,
patos, peces de agua dulce y salada, tales como por ejemplo truchas,
carpas, anguilas reptiles, insectos, tales como por ejemplo abejas y
gusanos de seda.
A animales de laboratorio y de experimentación
pertenecen ratones, ratas, cobayas, hamsteres dorados, perros y
gatos.
A los animales de compañía pertenecen perros y
gatos.
La aplicación se puede efectuar de modo tanto
profiláctico, como también terapéutico.
La aplicación de las mezclas de los productos
activos se efectúa directamente o en forma de preparaciones
apropiados, por vía enteral, parenteral, dérmica, nasal, mediante
tratamiento del ambiente o con ayuda de cuerpos moldeados que
contienen producto activo, tales como por ejemplo tiras, placas,
bandas, collares, marcas orejeras, bandas para extremidades,
dispositivos de marcaje.
La aplicación enteral de las mezclas de los
productos activos se efectúa, por ejemplo, por vía oral, en forma de
polvo, tabletas, cápsulas, pastas, infusiones, granulados,
disoluciones aplicables oralmente, suspensiones y emulsiones, bolos,
piensos medicados o agua potable. La aplicación dermal se efectúa,
por ejemplo, en forma de inmersión (Dippen), pulverización
(Sprayen), o colada (pour-on y
spot-on). La aplicación parenteral se efectúa, por
ejemplo, en forma de inyección (intramuscular, subcutánea,
intravenosa, intraperitoneal), o mediante implantes.
Preparaciones adecuadas son:
soluciones, tales como soluciones para inyección,
disoluciones orales, concentrados para la administración oral tras
dilución, disoluciones para empleo sobre la piel, o en cavidades
corporales, formulaciones de regado, eles;
emulsiones y suspensiones para la aplicación oral
o dérmica, así como para inyección; preparaciones semisólidas;
formulaciones en las que la mezcla de los
productos activos está elaborada en una base para ungüento, o en una
base para emulsión de aceite en agua, o de agua en aceite;
preparaciones sólidas, tales polvos, premezclas o
concentrados, granulados, tabletas, bolos, cápsulas; aerosoles e
inhaladores, cuerpos moldeados que contienen la mezcla de los
productos activos.
Las soluciones para inyección se administran por
vía intravenosa, intramuscular y subcutánea.
Las soluciones para inyección se obtienen
disolviéndose la mezcla de los productos activos en un disolvente
apropiado, y añadiéndose eventualmente aditivos, tales como
solubilizantes, ácidos, bases, sales de tampón, antioxidantes,
agentes conservantes. Las disoluciones se filtran en medio estéril y
se envasan.
Como disolventes pueden citarse: disolventes
compatibles desde el punto de vista fisiológico, tales como agua,
alcoholes, tales como etanol, butanol, alcohol bencílico, glicerina,
propilenglicol, polietilenglicoles,
N-metil-pirrolidona, así como
mezclas de los mismos.
En caso dado, las mezclas de los productos
activos se pueden disolver también en aceites vegetales o
sintéticos, compatibles desde el punto de vista fisiológico, que
sean apropiados para la inyección.
Como solubilizantes pueden citarse: disolventes
que fomentan la disolución de la mezcla de los productos activos en
el disolvente principal, o impiden su precipitación. Ejemplos son
polivinilpirrolidona, aceite de ricino polioxietilenado, éster de
sorbitan polioxietilenado.
Agentes conservantes son: alcohol bencílico,
triclorobutano, p-hidroxiben-zoato,
n-butanol.
Las soluciones orales se aplican directamente.
Los concentrados se aplican por vía oral tras dilución previa a la
concentración de aplicación. Disoluciones orales y concentrados se
obtienen como se ha descrito anteriormente en el caso de
disoluciones para inyección, pudiéndose prescindir del trabajo
estéril.
Las soluciones para empleo sobre la piel se
gotean, se extienden, se untan, se proyectan, o se pulveriza. Estas
soluciones se obtienen como se ha descrito anteriormente en el caso
de las soluciones inyectables.
Puede ser ventajoso añadir agentes espesantes en
la obtención. Los agentes espesantes son: agentes espesantes
inorgánicos, tales como bentonitas, ácidos silícicos coloidales,
monoestearato de aluminio, agentes espesantes orgánicos, tales como
derivados de celulosa, alcoholes polivinílicos y sus copolímeros,
acrilatos y metacrilatos.
Los geles se aplican o extienden sobre la piel, o
se introducen en cavidades corporales. Los geles se obtienen
mezclándose soluciones, que se han obtenido como se ha descrito en
el caso de las soluciones inyectables, con una cantidad tal de
agente espesante que se produzca una masa clara con consistencia de
ungüento. Como agentes espesantes se emplean los agentes espesantes
indicados anteriormente.
Las formulaciones para regado se vierten o se
pulverizan sobre zonas limitadas de la piel, penetrando el producto
activo en la piel, y actuando de forma sistémica.
Las formulaciones para regado se obtienen por
disolución, suspensión o emulsiondo de la mezcla de los productos
activos en disolventes o mezclas de disolventes apropiados,
compatibles con la piel. En caso dado se añaden otras substancias
auxiliares, tales como colorantes, substancias que fomentan la
resorción, antioxidantes, fotoprotectores, adhesivos.
Como disolventes pueden citarse: agua, alcanoles,
glicoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, glicerina,
alcoholes aromáticos, tales como alcohol bencílico, feniletanol,
fenoxietanol, éteres, tales como acetato de etilo, acetato de
butilo, benzoato de bencilo, éteres, tales como éter alquílico de
alquilenglicol, tales como éter monometílico de dipropilenglicol,
éter monobutílico de dietilenglicol, cetonas, tales como acetona,
metiletilcetona, hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, aceites
vegetales o sintéticos, DMF, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
2,2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano.
Los colorantes son todos los colorantes admitidos
para la aplicación en el animal, que pueden estar disueltos o
suspendidos.
Las substancias que fomentan la resorción son,
por ejemplo, DMSO, aceites dispersables, tales como miristato de
isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona,
ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.
Los antioxidantes son sulfitos o metabisulfitos,
tales como metabisulfito potásico, ácido ascórbico,
butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.
Los agentes fotoprotectores son, por ejemplo,
ácido de novantisólico.
Los adhesivos son, por ejemplo, derivados de
celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales,
tales como alginatos, gelatinas.
Las emulsiones se pueden aplicar por vía oral,
dérmica, o como inyecciones.
Las emulsiones son de tipo agua en aceite, o de
tipo aceite en agua.
Estas se obtienen disolviendo la mezcla de los
productos activos en la fase hidrófoba, o bien en la fase hidrófila,
y homogeneizándose ésta con el disolvente de la otra fase con ayuda
de emulsionantes apropiados, y, en caso dado, otras substancias
auxiliares, tales como colorantes, substancias que fomentan la
resorción, conservantes, antioxidantes, fotoprotectores, substancias
para aumentar la viscosidad
Como fase hidrófoba (aceites) pueden citarse:
aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales
naturales, tales como aceite de sésamo, aceite de almendra, aceite
de ricino, triglicéridos sintéticos, tales como biglicérido de ácido
caprílico/caprínico, mezcla de triglicéridos con ácidos grasos
vegetales con una longitud de cadena con 8 a 12 átomos de carbono,
u otros ácidos grasos naturales, seleccionados especialmente,
mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados o
insaturados, eventualmente que contienen también grupos hidroxilo,
mono y diglicéridos de ácidos grasos de 8/10 átomos de carbono.
Los ésteres de ácidos grasos, tales como
estearato de etilo, adipato de
di-n-butirilo, éster hexílico de
ácido laurínico, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres de un
ácido graso ramificado, de longitud media de cadena, con alcoholes
grasos saturados con una longitud de cadena con 16 a 18 átomos de
carbono, miristato de isopropilo; palmitato de isopropilo, éster de
ácido caprílico/caprínico de alcoholes grasos saturados con una
longitud de cadena con 12 a 18 átomos de carbono, estearato de
isopropilo, oleato de oleilo, oleato de decilo, oleato de etilo,
lactato de etilo, ésteres grasos de tipo céreo, tales como grasa
uropigial de pato , ftalato de dibutilo, adipato de diisopropilo,
mezclas de ésteres análogas al último, entre otras.
Los alcoholes grasos, tales como alcohol
isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol
cetilesteárico, alcohol oleílico.
Los ácidos grasos, tales como por ejemplo ácido
oleico y sus mezclas.
Como fase hidrófila pueden citarse:
agua, alcoholes, tales como por ejemplo
propilenglicol, glicerina, sorbitol, y sus mezclas.
Como emulsionantes pueden citarse: tensioactivos
no ionógenos, por ejemplo aceite de ricino polioxietilenado,
monooleato de sorbitan polioxietilenado, monoestearato de sorbitan,
monoestearato de glicerina, estearato de polioxietileno, éter
poliglicólico de alquilfenol;
tensioactivos anfolíticos, tales como
N-lauril-\beta-iminodipropionato
disódico, o lecitina;
tensioactivos aniónicos, tales como laurilsulfato
sódico, étersulfatos de alcoholes grasos, sal de monoetanolamina de
éterortofosfato de mono/dialquilpoliglicol;
tensioactivos catiónicos tal como el cloruro de
cetiltrimetilamonio.
Como otras substancias auxiliares ulteriores
pueden citarse: substancias que incrementan la viscosidad y que
estabilizan la emulsión, tales como
carboximetil-celulosa, metilcelulosa y otros
derivados de celulosa y almidón, poliacrilatos, alginatos,
gelatinas, goma arábiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico,
copolí-meros de éter metilvinílico y anhídrido de ácido maleico,
polietilenglicoles, ceras, ácidos silícicos coloidales, o mezclas de
las substancias indicadas.
Las suspensiones se pueden aplicar por vía oral,
dérmica, o como inyección. Se obtienen suspendiéndose el producto
activo en un líquido portador, en caso dado bajo adición de otras
substancias auxiliares, tales como agentes humectantes, colorantes,
substancias que fomentan la resorción, substancias conservantes,
antioxidantes, fotoprotectores.
Como líquidos portadores pueden citarse todos los
disolventes homogéneos y mezclas de disolventes.
Como agentes humectantes (agentes dispersantes)
pueden citarse los agentes tensioactivos indicados
anteriormente.
Como otras substancias auxiliares pueden citarse
las indicadas anteriormente.
Las preparaciones semisólida se pueden
administrar por vía oral o dérmica. Se diferencian de las
suspensiones y emulsiones descritas anteriormente solo por su mayor
viscosidad.
Para la obtención de preparaciones sólidas, el
producto activo se mezcla con substratos apropiados bajo adición de
substancias auxiliares, y se lleva a la forma deseada.
Como vehículos pueden citarse todas las
substancias inertes sólidas compatibles desde el punto de vista
fisiológico. Como tales sirven substancias inorgánicas y orgánicas.
Substancias inorgánicas son, por ejemplo, sal común, carbonatos,
tales como carbonato cálcico, bicarbonatos, óxidos de aluminio,
ácidos silícicos, alúminas, dióxido de silicio precipitado o
coloidal, fosfatos.
Las substancias orgánicas son, por ejemplo,
azúcar, celulosa, nutrientes y piensos, tales como leche en polvo,
harinas animales, harinas de cereales y cereales molidos,
almidones.
Los productos auxiliares son conservantes,
antioxidantes, colorantes, que ya se han indicado anteriormente.
Otros productos auxiliares adecuados son agentes
lubricantes y deslizantes, tales como por ejemplo estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, bentonitas, substancias que
aceleran la descomposición, tales como almidón, o
polivinilpirrolidona reticulada, agentes aglutinantes, tales como
por ejemplo almidón, gelatina o polivinilpirrolidona lineal, así
como agentes aglutinantes en seco, tal como celulosa
microcristalina.
Las combinaciones de los productos activos se
pueden presentar en las preparaciones también en mezcla con
sinérgicos o con otros productos activos, que actúan contra
endoparásitos patógenos. Tales productos activos son, por ejemplo,
L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazotiazol,
carbamatos de benzimidazol, Pyrantel.
Las preparaciones listas para su aplicación
contienen las mezclas de los productos activos en concentraciones
desde 10 ppm hasta 20 por ciento en peso, preferentemente desde 0,1
hasta 10 por ciento en peso.
Las preparaciones, que se diluyen antes de la
aplicación, contienen las mezclas de los productos activos en
concentraciones desde 0,5 hasta 90% en peso, preferentemente desde 5
hasta 50% en peso.
Para la obtención de resultados eficaces se ha
mostrado ventajoso, en general, administrar cantidades de la mezcla
según la invención desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente
100 mg de mezcla de los productos activos por cada kg de peso
corporal por día. Son preferentes desde 10 hasta 50 mg de mezcla de
los productos activos por cada kg de peso corporal.
En los agentes se respetará, en general, una
proporción en peso entre la piperazina y el depsipéptido de 50:1
hasta 1000:1, preferentemente de 100:1 hasta 1000:1, de forma muy
especialmente preferente desde 250:1 hasta 1000:1, en particular de
250:1 hasta 1000:1.
En los ejemplos biológicos se ha empleado a modo
de "depsipéptido I" el compuesto de la fórmula
conocido por la WO 93/19
053.
La realización de los ensayos biológicos se llevó
a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos (Plant et.
al. Pesticide Science, 1996, 48, páginas 351 y siguientes).
Concentración (\mug/ml) | Efecto | |
Piperazina | 1000 | 0-1 |
500 | 0 | |
Depsipéptido I | 0,01 | 0-1 |
0,001 | 0 | |
Piperazina/depsipéptido I | 1000/0,01 | 1-2 |
Piperazina/depsipéptido I | 500/0,01 | 1-2 |
0 = sin efecto; 1 = ligero efecto; 2 = buen efecto. |
Se añadieron, a una solución del compuesto de la
fórmula II (0,104 mmoles) y base de Hünig (0,258 mmoles) en
diclorometano (100 ml), a 0ºC, BOP-Cl (0,124 mmoles)
y se agitó adicionalmente durante 24 horas a temperatura ambiente.
Al cabo de este tiempo se añadieron las mismas cantidades de
BOP-Cl y de base y se agitó durante otras 24 horas.
La solución se lavó dos veces con solución saturada de bicarbonato
de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna con el eluyente formado por
ciclohexano-acetato de etilo 2:1.
Se obtuvieron compuestos de la fórmula (I), en la
que los substituyentes tienen el significado siguiente (tabla
3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se hidrógeno una solución de un octadepsipéptido
de cadena abierta de la fórmula (III) (1,222 mmoles) en etanol (50
ml) en presencia de Pd(OH)_{2}/C (20%; 200 mg) hasta
que finalizó la absorción de hidrógeno (aproximadamente 2 horas).
Tras separación por filtración del catalizador se obtuvo un
compuesto de la fórmula (II), que se hizo reaccionar ulteriormente
sin purificación adicional.
Según esta rutina se obtuvieron los compuestos de
la fórmula (II), en la que los substituyentes tienen el significado
según la tabla 4.
Se hizo pasar a través de una solución del éster
de terc.-butilo de la fórmula (IV) (1,609 mmoles) en diclorometano
(40 ml), a 0ºC, durante 1,5 horas HCl-gaseoso. A
continuación se calentó hasta la temperatura ambiente y se continuó
agitando durante 12 horas. La solución se concentró en el evaporador
rotativo y se secó en alto vacío. El residuo se hizo reaccionar sin
purificación adicional.
De manera análoga se obtuvieron los compuestos de
la fórmula (III), en la que los substituyentes tienen el significado
siguiente (tabla 5).
Se añadió a una solución de los
tetradepsipéptidos de la fórmula (VI) y (V), respectivamente (2,52
mmoles), en diclorometano (15 ml), a 0ºC, una solución de
etildiisopropilamina (0,912 mmoles) y BOP-Cl (0,438
mmoles). Se agitó adicionalmente durante 1 hora a 0ºC, y durante 1,5
horas a temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de diclorometano,
se lavó dos veces con un poco de agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró por evaporación. El residuo se
purificó sobre gel de sílice con el eluyente
ciclohexano-t-BuOMe = 2:1.
Se hizo pasar, a través de una solución del
tetradepsipéptido, de la fórmula (VII) (2,848 mmoles) en
diclorometano (50 ml), a 0ºC, HCl gaseoso durante 2 horas.
A continuación se continuó agitando durante 8
horas a temperatura ambiente, se concentró por evaporación y se secó
en alto vacío. El residuo se empleó sin purificación adicional.
Se combinó una solución del tetradepsipéptido de
la fórmula (VII) (9,53 mmoles) en etanol (37 ml) con
Pd(OH)_{2}/C (20%) (0,6 g) y se hidrogenaron durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente y presión normal. La mezcla de la reacción se filtró, se concentró por evaporación y el residuo se separó sobre gel de sílice con el eluyente t-BuOMe-ciclohexano-etanol = 1:1:0,5.
Pd(OH)_{2}/C (20%) (0,6 g) y se hidrogenaron durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente y presión normal. La mezcla de la reacción se filtró, se concentró por evaporación y el residuo se separó sobre gel de sílice con el eluyente t-BuOMe-ciclohexano-etanol = 1:1:0,5.
Se combinó una solución, refrigerada a 0ºC, del
didepsipéptido IX (22,9 mmoles) y del didepsipéptido VIIIa (27,5
mmoles) en diclorometano (80 ml), con diisopropiletilamina (57,3
mmoles) y BOP-Cl (29,8 mmoles), se agitó durante 1
hora a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras separación
por filtración del precipitado se diluyó la solución con
diclorometano, se lavó tres veces con un poco de agua, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo se
separó sobre gel de sílice con el eluyente
ciclohexano-acetato de etilo = 15:1.
Claims (9)
1. Agentes endoparasiticidas, que contienen
piperazinas junto con depsipéptidos cíclicos constituidos por
aminoácidos y por ácidos hidroxicarboxílicos como componentes del
anillo y con 24 átomos en el anillo.
2. Empleo de piperazinas junto con depsipéptidos
cíclicos constituidos por aminoácidos y por ácidos
hidroxicarboxílicos como componentes del anillo y con 24 átomos en
el anillo para la obtención de agentes endoparasiticidas.
3. Empleo de piperazinas según la reivindicación
2, caracterizado porque los depsipéptidos cíclicos
corresponden a la fórmula (I)
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12} significan,
independientemente entre sí, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono,
halógenoalquilo con 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6
átomos de carbono, aralquilo, arilo,
R^{3}, R^{5}, R^{7}, R^{9} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar
substituido, en caso dado, por hidroxi, por alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono por carboxi, por
(-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}OH), por carboxamida, (-O-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}-NH_{2})
por imidazolilo, por indolilo, por guanidino, por
-SH o por alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono y además significan
arilo o aralquilo que pueden estar substituidos por halógeno, por
hidroxi, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi con 1 a
4 átomos de carbono,
R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{10} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo con 1 a 5 átomos de
carbono, de cadena lineal, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, que pueden estar
substituidos, en caso dado, por hidroxi, por alcoxi con 1 a 4 átomos
de carbono, por alcoxi, por carboxamida, por imidazolilo, por
indolilo, por guanidino, por SH o por alquiltio con 1 a 4 átomos de
carbono, así como significan arilo o aralquilo que pueden estar
substituidos por halógeno, por hidroxi, por alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
así como sus isómeros ópticos y
racematos.
4. Empleo según la reivindicación 3,
caracterizado porque los depsipéptidos cíclicos corresponden
a la fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12}
significan, independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-, s-, t-butilo o fenilo, que está
substituido, en caso dado, por halógeno, por alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, por OH, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
así como significan bencilo o feniletilo, que pueden estar
substituidos, en caso dado, por dos restos indicados en el caso de
fenilo y
R^{3} hasta R^{10} tienen el significado
indicado en la reivindicación 3.
5. Empleo según la reivindicación 3,
caracterizado porque los depsipéptidos cíclicos corresponden
a la fórmula (I), en la que
R^{1}, R^{2}, R^{11} y R^{12}
significan, independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo,
isopropilo o n-, s-, t-butilo,
R^{3}, R^{5}, R^{7}, R^{9} significan
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8
átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo,
i-propilo, n-, s-, t-butilo, que
pueden estar substituidos, en caso dado, por alcoxi con 1 a 4 átomos
de carbono, especialmente por metoxi, por etoxi, por imidazolilo,
por indolilo o por alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono,
especialmente por metiltio, por etiltio, además significan fenilo,
bencilo o fenetilo que pueden estar substituidos, en caso dado, por
halógeno, especialmente por cloro y
R^{4}, R^{6}, R^{8}, R^{10} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, vinilo,
ciclohexilo, que pueden estar substituidos, en caso dado, por
metoxi, por etoxi, por imidazolilo, por indolilo, por metiltio, por
etiltio así como significan isopropilo, s-butilo,
además significan fenilo, bencilo o feniletilo substituidos en caso
dado por halógeno.
6. Empleo según las reivindicaciones 2 a 5,
caracterizado porque las piperazinas corresponden a la
fórmula (X)
en la
que
R^{13} y R^{14} significan,
independientemente entre sí, substituyentes, iguales o diferentes,
del grupo formado por hidrógeno, respectivamente substituidos en
caso dado, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo así como
-CONR^{15}R^{16} o -CSNR^{15}R^{16}, en los cuales
R^{15} y R^{16} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes,
del grupo formado por hidrógeno, alquilo o cicloalquilo substituidos
respectivamente en caso dado.
7. Empleo según las reivindicaciones 2 a 6,
caracterizado porque las piperazinas corresponden a la
fórmula (X), en la que
en la que
R^{13} y R^{14} significan,
independientemente entre sí, substituyentes, iguales o diferentes,
del grupo formado por hidrógeno, respectivamente substituidos en
caso dado, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo así como
-CONR^{15}R^{16} o -CSNR^{15}R^{16}, en los cuales
R^{15} y R^{16} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes del
grupo formado por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o
cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono substituidos
respectivamente en caso dado.
8. Empleo según las reivindicaciones 2 a 7,
caracterizado porque las piperazinas corresponden a la
fórmula (X), en la que
R^{13} y R^{14} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes del
grupo formado por hidrógeno, substituidos respectivamente en caso
dado alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 6 átomos
de carbono así como -CONR^{15}R^{16} o -CSNR^{15}R^{16}, en
los cuales
R^{15} y R^{16} significan,
independientemente entre sí, substituyentes iguales o diferentes del
grupo formado por hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
cicloalquilo con 6 átomos de carbono substituidos respectivamente en
caso dado.
9. Agentes según la reivindicación 1,
caracterizados porque los depsipéptidos cíclicos corresponden
a una de las definiciones dadas en las reivindicaciones 4 hasta 6
y/o las piperazinas corresponden a una de las definiciones dadas en
las reivindicaciones 7 a 9.
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