KR20010075300A - 결정 석출장치 및 결정 석출방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 교반조, 당해 교반조의 조벽을 따라 액체 또는 슬러리를 순환시키는 액체 순환수단 및 당해 교반조의 조벽에 온도 차이를 창출할 수 있는 1 또는 2개 이상의 온도 차이 창출수단이 설치된 결정 석출장치에 관한 것이다. 당해 온도 차이 창출수단은, 예를 들면, 액체 분출장치의 회전에 의해 분출된 액체 또는 슬러리가 당해 교반조의 조벽과 접하는 영역 또는 이의 하부 영역에 설치되고, 분출된 액체 또는 슬러리의 온도를 주위의 액체 또는 슬러리의 온도보다 높거나 또는 낮게 한다. 당해 결정 석출장치는 증발 면적과 전열 면적이 커서 결정 생성의 유도 기간이 단축되어 분포가 좁은 큰 입자의 결정을 형성시킨다. 또한, 당해 장치는 특정 결정형태의 결정만을 수득할 수 있는데, 즉 결정 다형의 제어가 가능하다.

Description

결정 석출장치 및 결정 석출방법{Crystallization apparatus and crystallization method}

결정화의 방법으로서, 용매를 증발시켜 결정화시키는 물질의 농도를 높여 결정화시키는 방법이 공지되어 있다. 이러한 방법에서는, 결정화시켜야 할 물질의 용액 중의 농도가 높게 되면 용매의 증발 속도가 저하하기 때문에 결정화가 서서히 밖에 진행되지 않고, 수득되는 결정 입자 직경의 분포도 광범위하게 된다고 하는 결점이 있고, 또한 장시간 용매를 증발시켜야 하기 때문에 비용상의 문제도 있다.

한편, 결정화시켜야 할 물질을 농축 후, 냉각하여 결정화하는 방법도 있지만, 결정화에 시간이 걸리는 데다가, 분리에도 문제가 생기고, 입도의 조절도 어렵다고 하는 문제 이외에, 냉각에 비용이 든다고 하는 문제도 있다.

또한, 동일 물질이라도, 여러가지의 결정형, 예를 들면 α결정, β결정, γ결정 등의 결정형을 수득하고, 이 결정형에 의해, 이 물질의 용해성이 다르다. 특히 의약품 분야에서는, 약제를 특정한 결정형으로 하는 것에 의해, 균일한 용해성을 얻을 수 있는 점에서 결정형을 고르게 만드는 것은 중요하다. 그러나, 특정 결정형을 수득하는 것(결정 다형을 제어하는 것)은 상당히 곤란하고, 여러가지의 결정형이 혼재하는 중에서 특정한 결정형의 결정을 분리하는 것도 곤란하다.

따라서, 신속하고 또한 간편하게, 더구나 결정형이 균일하고(즉, 결정 다형을 제어할 수 있고), 입도 분포가 좁고 입자 직경이 큰 결정을 수득하는 방법이 요구되고 있다.

발명의 개시

본 발명은, 교반조, 당해 교반조의 조벽(槽壁)을 따라 액체 또는 슬러리를 순환시키는 액체 순환수단 및 당해 교반조에 설치되어 당해 교반조의 조벽에 온도 차이를 창출할 수 있는 1 또는 2개 이상의 온도 차이 창출수단을 구비한 결정 석출장치에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 회전축과 당해 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액(送液)수단으로 이루어지는 액체 분출장치를 배치한 교반조와 당해 교반조의 조벽에 온도 차이를 창출할 수 있는 1 또는 2개 이상의 온도 차이 창출수단을 구비한 결정 석출장치에 관한 것이다.

바람직한 실시태양에 있어서, 온도 차이 창출수단은 1 또는 2개 이상의 가열또는 냉각수단이다.

바람직한 실시태양에 있어서, 온도 차이 창출수단이 가열수단으로써, 액체 분출장치의 회전에 의해 분출된 액체 또는 슬러리가 교반조의 조벽과 접하는 영역 또는 이의 하부 영역에 설치되고 분출된 액체 또는 슬러리의 온도를 주위의 액체 또는 슬러리의 온도보다 높게 만드는 가열수단이다.

또한, 별도의 바람직한 실시태양에 있어서, 온도 차이 창출수단이 냉각수단으로써, 액체 분출장치의 회전에 의해 분출된 액체 또는 슬러리가 교반조의 조벽과 접하는 영역 또는 이의 하부 영역에 설치되고 분출된 액체 또는 슬러리의 온도를 주위의 액체 또는 슬러리의 온도보다 낮게 만드는 냉각수단이다.

바람직한 실시태양에 있어서, 온도 차이 창출수단이 2개의 냉각수단과 1개의 가열수단으로써, 가열수단이 2개의 냉각수단의 하부에 있고, 액체 분출장치를 회전시킴으로써 2개의 냉각수단의 중간 영역 또는 하부 냉각수단 영역에 액체 또는 슬러리가 분출된다.

또한, 바람직한 실시태양에 있어서, 송액수단은 홈통 형상체, 관체, 판상체 또는 원추형 무저(無底) 중공통체이다.

바람직한 실시태양에 있어서, 결정 석출장치는 냉각 결정 석출장치이다.

또한, 별도의 바람직한 실시태양에 있어서, 결정 석출장치는 농축 결정 석출장치이다.

본 발명은, 또한, 결정 다형을 제어하는 방법으로서, 당해 방법은 결정을 생성시키는 액체를, 온도 차이를 갖는 조벽에 따라 순환시키면서 농축시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 또한, 결정 다형을 제어하는 방법으로써, 당해 방법은, 회전축과 당해 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액수단을 구비한 액체 분출장치로부터 액체 또는 슬러리를 분출시키는 공정 및 분출된 액체 또는 슬러리를 당해 액체 또는 슬러리의 온도와는 다른 온도의 조벽에 접촉시켜 순환시키는 공정을 포함하는 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시태양에 있어서, 분출된 액체 또는 슬러리가 당해 액체 또는 슬러리의 온도보다 높은 온도의 조벽에 접촉한다.

별도의 바람직한 실시태양에 있어서, 분출된 액체 또는 슬러리가 당해 액체 또는 슬러리의 온도보다 낮은 온도의 조벽에 접촉한다.

또한, 본 발명은, 평균 결정 직경이 큰 결정을 성장시키는 방법으로서, 당해 방법은, 회전축과 당해 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액수단을 구비한 액체 분출장치로부터 액체 또는 슬러리를 분출시키는 공정 및 분출된 액체 또는 슬러리를 당해 액체 또는 슬러리의 온도와는 다른 온도의 조벽에 접촉시켜 순환시키는 공정을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 결정 석출장치 및 결정 석출방법에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 결정 생성의 유도 기간이 짧고, 또한 입도가 크고, 분포도 좁은 결정이 수득되는 장치 및 이러한 결정을 수득하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 결정 다형을 제어하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 결정 석출장치의 일례이다.

도 2는 송액수단으로서 홈통 형상체가 구비된 액체 분출장치의 예이다.

도 3은 본 발명의 결정 석출장치의 별도의 태양을 나타내는 도면이다.

도 4는 본 발명의 결정 석출장치 및 종래의 장치를 사용하였을 때의 L-아스파르트산의 결정화 속도를 나타내는 도면이다.

도 5는 본 발명의 결정 석출장치 및 종래의 장치를 사용하였을 때의 L-아스파르트산의 결정의 입도 분포를 나타내는 도면이다.

도 6은 결정화의 과정에 있어서의 결정형의 존재 상태를 나타내는 사진이다.

도 7은 결정형의 시간에 따른 변화를 나타내는 도면이다.

도 8은 L-글루탐산의 농도 변화를 나타내는 도면이다.

도 9는 L-글루탐산 결정의 평균 결정 입자 직경의 시간에 따른 변화를 나타내는 도면이다.

도 10은 농축 시간 동안의 L-글루탐산 결정의 평균 결정 입자 직경의 분포를 나타내는 도면이다.

도 11은 테레프탈산의 결정을 나타내는 사진으로서 도 11A는 본 발명의 장치를 사용하여 수득한 결정이고, 도 11B는 종래의 장치를 사용하여 수득한 결정이다. 도 11A 및 도 11B 모두 배율은 100배이다.

(정의)

본 명세서에서, 「액체」는 결정을 포함하지 않는 액체를 말하고, 「슬러리」는 결정을 포함하는 액체를 말한다. 또한, 액체 순환수단 또는 액체 분출장치는 액체 또는 슬러리를 순환시키는 수단 또는 분출시키는 장치를 말한다.

(본 발명의 결정 석출장치)

본 발명의 결정 석출장치는 교반조, 당해 교반조의 조벽을 따라 액체 또는 슬러리를 순환시키는 액체 순환수단 및 당해 교반조에 설치되고 당해 교반조의 조벽에 온도 차이를 창출할 수 있는 1 또는 2개 이상의 온도 차이 창출수단을 구비하고 있다.

이러한 결정 석출장치에서 가장 바람직한 장치는, 회전축과 당해 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액수단으로 이루어지는 액체 분출장치가 배치된 교반조와 당해 교반조의 조벽에 온도 차이를 창출할 수 있는 1 또는 2개 이상의 온도 차이 창출수단을 구비한 결정 석출장치이다.

본 발명의 결정 석출장치는 액체 분출장치로 대표되는 액체 순환수단을 갖는 점 및 액체 또는 슬러리를 다른 온도(즉, 높은 온도와 낮은 온도)에 접촉시킬 수 있는 점에 특징이 있다. 따라서, 본 발명의 결정 석출장치는 순환액량, 높은 온도 및 낮은 온도라는 3개의 변화시킬 수 있는 변수를 가질 수 있다. 이러한 특징을 갖는 본 발명의 결정 석출장치를 사용함으로써, 결정 다형의 제어가 가능하게 될 뿐만 아니라, 입도 분포가 좁고, 평균 결정 직경이 큰 결정을 신속하고 또한 간편하게 성장(조립(造粒))시킬 수 있다.

본 발명에 사용되는 액체 순환수단은 교반조의 조형에 따라 액체 또는 슬러리를 순환시키는 수단이 바람직하고, 예를 들면, 순환 펌프를 사용하여 액체 또는 슬러리를 교반조 상부로 끌어올려 상부로부터 조벽을 따라 흘리는 수단, 교반조 상부로부터 스프레이 노즐 등으로 조벽을 따라 액체 또는 슬러리를 흘리는 수단, 조벽을 향하여 액체 또는 슬러리를 분출시키는 수단 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 베르누이(Bernoulli)의 정리 및/또는 원심력 등을 이용하여, 액체 또는 슬러리를 퍼 올려, 조벽으로 분출시키는 액체 분출장치를 사용하는 것이 가장 바람직하다.

이하, 액체 분출장치를 사용하는 본 발명의 결정 석출장치를 설명하지만, 본 발명이 액체 분출장치를 사용하는 예에 한정되지 않는 것은 말할 필요도 없다.

도 1은 본 발명의 결정 석출장치를 나타낸다. 교반조(T)에는, 회전축(3)을 장착한 모터(M)가 설치되어 있다. 액체 분출장치(4)는, 중공 관체인 송액수단(1)과 장착구(2)로 구성되어 있고, 회전축(3)에 장착되어 있다. (H) 및 (J)는 온도 차이 창출수단이다. 온도 차이 창출수단(H) 및 (J)는 온도 차이가 생기도록 설정된다. 즉, 교반조(T)의 상부에 배치한 온도 차이 창출수단(H)의 온도를 교반조(T)의 하부에 배치된 온도 차이 창출수단(J)의 온도보다 높은 온도로 하여도 좋고, 낮은 온도로 하여도 좋다.

송액수단(1)은 하부 개구부(11)가 액면(L)의 하부에 배열되어 있고, 상부 개구부(12)가 액면(L)에서 노출되어 있으며, 또한 일정한 경사각을 갖도록 설치구(2)에 장착되어 있다. 액체 분출장치(4)는 회전축(3)의 회전과 함께 회전하고, 송액수단(1)의 하부 개구부(11)로부터 액체 또는 슬러리를 도입하고, 송액수단(1)을 통해 액체 또는 슬러리를 이동시켜, 분출액이 교반조(T)의 상부에 배치된 온도 차이 창출수단(H)과 접촉하도록, 상부 개구부(12)로부터 액체 또는 슬러리를 분출시킨다.

분출된 액체 또는 슬러리는 온도 차이 창출수단(H)에 의해 주위보다 온도가 높게 되거나 낮게 된다.

온도 차이 창출수단(H)이 가열수단인 경우, 슬러리가 가열된 영역을 통과할 때에 미세 결정이 용해되고, 슬러리가 내벽을 따라 이동하여 냉각조로 흘러 되돌아가기 때문에, 하부의 전열 면적을 항상 전부 사용할 수 있고, 냉각 속도를 올릴 수 있어, 결정 생성의 유도 기간이 단축되어, 분포가 좁은 큰 입자 결정으로 성장한다. 이러한 결정 석출장치는 냉각 결정 석출장치의 예이다.

한편, 온도 차이 창출수단(H)이 냉각수단인 경우, 슬러리가 냉각된 영역을 통과할 때에, 슬러리 중의 결정화가 촉진되고 슬러리가 내벽을 따라 이동하여 되돌아가기 때문에, 결정화 속도를 올릴 수 있고, 결정 생성의 유도 기간이 단축되어, 분포가 좁은 큰 입자 결정이 성장한다. 이러한 결정 석출장치는 농축 결정 석출장치의 예이다.

도 2의 결정 석출장치도 도 1과 동일한 결정 석출장치이다. 이 결정 석출장치는 액체 분출장치(4)로서 홈통 형상체(5)를 갖는 예이다. 회전축(3)에 장착된 홈통 형상체(5)가 선행되고 평판부(53)가 후행되도록 회전축(3)을 회전(도면에서는 화살표의 방향으로)시킴으로써, 액체 또는 슬러리가 홈통 형상체(5)의 하부 개구부(51)에서 상승하여, 상부 개구부(52)로부터 분출되어 온도 차이 창출수단(H)에서 가열 영역 또는 냉각 영역과 접촉한다.

도 3의 결정 석출장치는 액체 분출장치(4)가 회전축(3)의 상부에 고정되고, 액체 분출 장치(4) 아래 쪽에 교반 날개(6)를 갖는 예이다. 이 장치는 어느 정도까지 액체 또는 슬러리를 농축시키면, 액체가 분출되지 않게 되기 때문에, 그 후 교반에 의해 결정화를 행하는 장치이다.

이와 같이, 본 발명의 장치는, 냉각 결정석출 및 농축 결정석출의 어느 쪽에도 사용할 수 있다. 본 발명의 장치는, 증발 면적과 전열 면적이 크기 때문에, 결정 생성 유도 기간이 단축되어, 분포가 좁은 큰 입자 결정이 수득된다. 또한, 특정한 결정형만을 취득할 수 있는, 즉 결정 다형의 제어가 가능하다.

이하, 본 발명의 결정 석출장치의 각 요소에 관해서 설명한다.

A. 액체 분출장치

도 1의 장치를 예로 설명한다. 액체 분출장치(4)는 중공 관체인 송액수단(1)과 설치구(2)로 구성되어 있고, 회전축(3)에 장착되어 있다. 송액수단(1)은 하부 개구부(11)가 액면(L)의 하부에 배치되어 있고, 상부 개구부(12)가 액면(L)으로부터 노출되어 있으며, 또한 일정한 경사각을 갖도록 설치구(2)에 장착되어 있다. 액체 분출장치(4)는 회전축(3)의 회전과 동시에 회전하고, 송액수단(1)(예를 들면, 관체)의 하부 개구부(11)로부터 액체 또는 슬러리를 도입하고, 송액수단(1)을 통해 액체 또는 슬러리를 이동시켜 분출액이 교반조(T)의 조벽에 접촉하도록 상부 개구부(12)로부터 액체 또는 슬러리를 분출시킨다.

액체 분출장치(4)의 송액수단(1)의 설치 각도를 바꾸거나 회전수를 바꾸는 등의 방법에 의해, 분출액의 교반조 조벽에 접촉하는 위치가 변한다. 따라서, 후술하는 온도 차이 창출수단의 위치를 고려하여, 액체 분출장치(4)의 송액수단(1)의 설치 각도를 바꾸거나 회전수를 바꿀 수 있다.

또한, 도 1에 나타낸 액체 분출장치(4)는 단순한 예시이고, 본 발명의 결정 석출장치에 사용되는 액체 분출장치(4)로서는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)6-335627호에 기재되어 있는 장치가 사용된다.

액체 분출장치에 장착되는 송액수단(1)은 회전축(3)의 회전에 의해 베르누이의 정리 및/또는 원심력에 의해서 액체 또는 슬러리를 이동시킬 수 있는 형상의 것이면, 형상은 제한되지 않는다. 도 2에 나타낸 관체 이외에도, 예를 들면, 홈통 형상체, 판상체, 원추형 무저(無底) 중공 통체 등을 들 수 있다.

B. 온도 차이 창출수단

본 발명의 장치에 사용되는 온도 차이 창출수단은 온도 차이가 생기도록 설정된다. 즉, 교반조의 상부에 배치된 온도 차이 창출수단의 온도를 교반조의 하부에 배치된 온도 차이 창출수단의 온도보다도 높은 온도로 하여도 좋고 낮은 온도로 하여도 좋다. 어느 쪽의 온도를 높게 하는가는 목적으로 하는 결정형(예를 들면, α결정, β결정)을 고려하여 결정될 수 있다. 교반조의 상하부에 온도 차이를 제공함으로써 결정 다형의 제어가 가능하다.

온도 창출수단은 액체 분출장치로부터의 분출액이 교반조의 조벽과 접촉하는 영역 또는 그 아래의 영역에 설치된다. 온도 차이 창출수단으로서는 전기 히터, 전자기 유도 가열, 가열 코일, 가열 플레이트, 또는 가열 기체, 증기, 열매(熱媒), 온수, 냉수, 염수 등이 순환될 수 있는 재킷 등을 들 수 있다. 온도 차이 창출수단은 교반조의 외측에 설치될 수도 있고, 내측에 설치될 수도 있다. 또한, 온도차이 창출수단은 이동 가능하게 되어 있어도 좋다. 따라서, 예를 들면, 가열 코일, 가열 플레이트, 냉각 플레이트 등을 교반조의 조벽의 내측에 설치하고, 가열 코일, 가열 플레이트, 냉각 플레이트 등에 액체 분출장치로부터의 분출액이 접촉하도록 할 수 있다.

액체 분출장치의 회전수를 주기적으로 또는 랜덤하게 변화시킴으로써, 분출액의 조벽에 접촉하는 위치가 변화하기 때문에, 온도 차이 창출수단은 이동 가능한 것이 바람직한 경우가 있다. 또는, 가열 장치를 고정시켜 원하는 영역만이, 예를 들면, 컴퓨터 제어 등에 의해 가열되도록 할 수 있다.

온도 차이 창출수단이 2개 설치되어 있는 경우, 액체 분출장치의 회전수를 감소시키면 액체 또는 슬러리가 분출되지 않지만, 하부의 온도가 낮은 경우, 그 부분은 응축기(condenser)로서 작용하기 때문에, 결정 다형을 제어하기 쉽게 된다.

또한, 온도 차이 창출수단은 3개 이상 설치되어 있는 것도 바람직하다. 예를 들면, 온도 차이 창출수단을 3개 설치하고, 상부 및 중간의 2개를 냉각시키고, 하부를 가열하면, 후술하는 농축 결정 석출장치에 적합하다. 액체 분출장치로부터의 분출액을 가장 상부의 냉각부에는 접촉되지 않지만, 중간의 냉각부에는 접촉되도록 하면, 중간부에서는 결정이 생길 가능성이 있다. 그러나, 상부는 응축기로서 작용할 수 있기 때문에, 액체가 응축되고, 중간 냉각부를 농도가 낮은 액체로 세정할 수 있는 가능성이 높다. 액체 분출장치의 회전수를 감소시키면 액체 또는 슬러리가 분출되지 않기 때문에, 상부 냉각부에서 응축된 액체로 중간 냉각부에 생긴 결정을 씻어낼 수 있다. 따라서, 온도 창출수단이 3개 이상인 것도 바람직하다.

C. 결정화 방법

C-1 냉각 결정 석출장치 및 결정 석출방법

냉각 결정 석출장치를 도 1에 기초하여 설명한다. 도 1의 냉각 결정 석출장치에 있어서, 온도 차이 창출수단(H)(조벽 상부)이 온도 차이 창출수단(J)(조벽 하부)보다 고온인 장치이다. 따라서, 온도 차이 창출수단(H)은 가열수단(예를 들면, 가열 히터, 가열 코일)이고, 온도 차이 창출수단(J)(조벽 하부)은 냉각수단(예를 들면, 냉각 재킷)인 것이 바람직하다.

액체 분출장치(4)가 회전됨으로써 냉각에 의해 생긴 미세 결정을 함유하는 슬러리가 교반조(T)의 상부로 분출되고, 당해 슬러리가 온도 차이 창출수단(H)(가열수단)에 의해 가열된 영역을 통과할 때 슬러리 중의 미세 결정이 용해되며 내벽을 따라 이동하여 냉각조로 흘러 되돌아가기 때문에, 하부의 전열 면적을 항상 전부 사용할 수 있으므로 냉각 속도를 증가시킬 수 있고, 결정 생성 유도 기간이 단축되어, 분포가 좁은 큰 입자 결정이 성장하는 효과가 생긴다.

또한, 본 발명의 결정 석출장치는 농축 장치로서도 사용할 수 있기 때문에, 냉각 결정석출로 이행하기 전에 액체의 농축을 필요로 하는 경우에는 온도 차이 창출수단(J)(조벽 하부)을 가열수단으로서 이용하고, 증발 면적 및 전열 면적을 크게 취하여, 농축을 신속히 행함으로써 전체로서 결정화에 요하는 시간을 크게 단축하는 것도 가능하다. 즉, 온도 차이 창출수단(H)(조벽 상부)의 온도를 낮게, 온도 차이 창출수단(J)(조벽 하부)의 온도를 높게 하여 어느 정도 농축을 행한 다음, 온도 차이 창출수단(H)(조벽 상부)의 온도를 높게 하고 온도 차이 창출수단(J)(조벽 하부)의 온도를 낮게 하여 냉각 결정석출을 행할 수 있다.

C-2 농축 결정 석출장치 및 결정 석출방법

농축 결정 석출장치를 도 1에 기초하여 설명한다. 도 1의 농축 결정 석출장치에 있어서, 온도 차이 창출수단(H)(조벽 상부)은 온도 차이 창출수단(J)(조벽 하부)보다 저온인 장치이다. 따라서, 온도 차이 창출수단(H)은 냉각수단(예를 들면, 냉각 재킷)이고, 온도 차이 창출수단(J)(조벽 하부)은 가열수단(예를 들면, 가열 히터, 가열 코일)인 것이 바람직하다.

액체 분출장치(4)가 회전됨으로써 미세 결정을 함유하는 슬러리가 교반조(T)의 상부로 분출되고, 당해 슬러리가 온도 차이 창출수단(H)(냉각수단)에 의해 냉각된 영역을 통과할 때 슬러리 중의 결정화가 촉진되며 내벽을 따라 이동하여 흘러 되돌아가기 때문에 결정화 속도를 올릴 수 있고, 결정 생성 유도 기간이 단축되어, 분포가 좁은 큰 입자 결정이 성장하는 효과가 생긴다. 이 장치를 사용하여, 예를 들면, 글루탐산의 결정화를 행하면, α결정이 선택적으로 성장할 수 있도록 된다.

또한, 본 발명의 농축 결정 석출장치는 액체 분출장치에 의해 가열 액체를 조의 상부로 분출할 수 있기 때문에, 큰 냉각 증발 면적을 얻을 수 있으므로 액체 증발을 효율적으로 행하고, 또한 결정을 크게 할 수 있다.

또한, 결정 석출장치의 하부에의 결정 부착을 방지하는 방법으로서, 진공에서 증발하는 용매를 사용하는 경우 진공도를 온도로 제어하는 방법 또는 증발열로온도를 저하시키는 등의 방법을 들 수 있다. 또한, 냉각된 기체를 순환시킴으로써 결정 석출장치의 하부에의 결정 부착을 방지할 수 있다.

위에서 설명한 대로, 본 발명의 결정 석출장치는 교반조의 조벽을 따라 액체 또는 슬러리를 순환시키는 액체 순환수단, 바람직하게는 회전축과 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액수단으로 이루어지는 액체 분출장치를 갖는 교반조를 구비하고 있기 때문에, 회전축의 회전에 의해, 액체 또는 슬러리는 하부 개구부로부터 원심력 등의 힘에 의해 송액수단을 통과해 이동하고, 상부 개구부로부터 조의 상부에 액체 또는 슬러리가 분출된다.

분출된 액체 또는 슬러리는 교반조의 조벽에 설치된 온도 차이 창출수단에 접촉되고 분출한 액체 또는 슬러리의 온도가 주위의 액체 또는 슬러리의 온도보다 높거나 낮게 된다.

본 발명의 장치를 사용하여 냉각 결정석출을 행하는 경우, 분출된 액체 또는 슬러리의 온도를 가열수단으로 주위보다 높게 한다. 이것에 의해 냉각 과정에서 생긴 미소한 결정을 포함하는 액체 또는 슬러리의 일부가 조벽을 따라 이동하여 모액으로 되돌아갈 때, 가열되어 미소한 결정이 용해되고 분출에 의해 하부의 전열 면적을 항상 전부 사용할 수 있기 때문에, 냉각 속도를 증가시킬 수 있다. 이들의 결과, 결정 생성 유도 기간이 단축되어, 분포가 좁은 큰 입자 결정이 성장한다.

또한, 본 발명의 장치를 사용하여 농축 결정석출을 행하는 경우, 분출한 액체 또는 슬러리의 온도를 냉각수단으로 주위보다 낮게 한다. 이것에 의해 농축 과정에서 생기는 증발 면적과 전열 면적을 크게 취하는 것이 가능하게 되고 미소한결정을 포함하는 액체 또는 슬러리의 일부가 조벽을 따라 이동하여 모액으로 되돌아갈 때 냉각되어, 용액 중의 결정의 결정화 속도를 증가시킬 수 있고, 결정 생성 유도 기간이 단축되어, 분포가 좁은 큰 입자 결정이 성장한다고 하는 효과가 생긴다. 이 장치를 사용하여, 예를 들면, 글루탐산의 결정화를 행하면, α결정이 많게 된다.

(실시예)

이하, 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1: 냉각 결정 석출)

상부에 가열수단을 갖고 하부에 냉각수단을 갖고 액체 분출장치를 구비한 결정 석출장치를 사용하여, L-아스파르트산의 냉각 결정석출을 행한다. 도 1에 나타낸 송액수단으로서 관체를 사용하는 액체 분출장치를 구비한, 내부직경 139.8mm, 용량 3ℓ의 결정 석출장치에 0.53중량% 농도의 L-아스파르트산 용액 1.5ℓ를 넣고, 340rpm의 회전 속도로 냉각을 개시한다. 본체의 액 온도가 11.2℃로 되도록 제어한다. 본 발명의 장치에서는, 분출된 액체 또는 슬러리가 교반조에 접촉되는 부분에 재킷을 설치하고, 30℃의 온수를 순환시킨다. 결정 석출장치내의 액체 또는 슬러리 온도를 11.2℃(즉, 결정석출 온도 11.2℃)로 유지하고, 냉각 재킷의 온도를 5℃로 유지한다.

비교예로서, 동형의 교반조로서, 교반 날개만을 갖고 액체 분출장치도 가열수단도 갖지 않는 결정 석출장치(이하, 종래의 장치 A라 한다)를 사용한다. 종래의 장치 A 속의 액체 또는 슬러리 온도는 11.2℃로 유지한다.

결과를 도 4에 나타낸다. 도 4의 -●-은 본 발명의 결정 석출장치를 사용하여 농축한 때의 L-아스파르트산 농도의 시간에 따른 변화(결정화속도)를 나타내고, -○-은 종래의 장치 A를 사용하여 농축한 때의 L-아스파르트산 농도의 시간에 따른 변화(결정화 속도)를 나타낸다.

도 4로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 결정 석출장치를 사용하는 경우, 냉각 개시 후 약 6시간부터 결정화가 개시되고, 급격하게 결정화가 진행되어 L-아스파르트산 농도가 약 3mg/ml로 되는데 불과 17시간밖에 요하지 않았다. 한편, 종래의 장치 A를 사용하는 경우, 약 20시간 경과 후에 결정화가 개시되어, L-아스파르트산 농도가 약 3mg/ml로 되는데 약 38시간을 요하였다. 즉, 본 발명의 장치에 의해 결정 생성 유도 기간이 대폭 단축됨이 판명되었다.

수득한 결정의 크기에 관해서 검토한 결과를 표 1 및 도 5에 나타낸다. 도 5는 본 발명의 장치 및 종래의 장치를 사용하여 각각 수득한 결정의 입도 분포를 나타낸 도면이다. 빗금친 막대는 본 발명의 장치에서 수득된 결정을 나타내고, 빈 막대는 종래의 장치 A에서 수득된 결정을 나타낸다.

입도 분포	종래의 장치	본 발명의 장치
μm	결정량(g)	(%)	결정량(g)	(%)
>710	0	0	0.02	0.6
500-710	0.02	0.6	0.05	1.5
420-500	0.09	2.7	0.12	3.6
297-420	0.94	28.5	1.31	40.3
212-297	1.09	33.9	1.32	40.6
160-212	0.43	13.5	0.27	8.3
105-160	0.38	11.8	0.11	3.3
74-105	0.2	6.3	0.04	1.2
53-74	0.06	1.9	0.01	0.3
37-53	0.02	0.6	0	0
<37	0	0	0	0
합계	3.23	99.8	3.25	99.7

그 결과, 종래의 장치에서 수득된 결정과 비교하여, 본 발명의 장치에서 수득된 L-아스파르트산의 결정은 입도도 크고 입도 분포도 좁은(날카로운) 것을 나타낸다. 이는 장치의 상부에 가열수단을 설치하고 이 가열수단에 용액을 접촉시킴에 의해 일단 생성된 미소 결정이 재용해되고, 입도가 큰 결정으로 성장하기 때문이라고 생각된다. 즉, 본 발명의 장치를 사용하는 경우, 용액의 온도는 11.2℃이지만, 액이 가열되기 때문에 냉각용 재킷에 5℃의 냉각수가 흐르고 있고, 냉각조 벽면과 용액 본체 사이에 급구배(急句配) 경계막이 발생하고, 급구배 경계막에서의 포화도는 5.6℃ 내지 11.2℃ 사이에서 높게 되고, 이 때문에 핵 형성이 촉진된 것이라 생각된다.

또한, 본 실시예에서는 시드 결정을 첨가하지 않음에도 불구하고, 입도가 큰 아스파르트산의 결정이 신속하게 수득된다. 시드 결정을 가한 경우, 더욱 입도가 큰 아스파르트산의 결정이 보다 신속하게 수득될 것으로 기대된다.

(실시예 2: 농축 결정석출)

상부에 냉각수단을 갖고 하부에 가열수단을 갖고 액체 분출장치를 구비한 결정 석출장치를 사용하여 L-글루탐산의 냉각 결정석출을 시행한다. 도 1에 나타낸, 송액수단으로서 관체를 사용하는 액체 분출장치를 구비한, 내부직경 139.8mm, 용량 3ℓ의 결정 석출장치에 50g/ℓ 농도의 L-글루탐산 용액 2ℓ를 넣고 290rpm의 회전 속도로 냉각을 개시한다. 결정 석출장치속의 액체 또는 슬러리 온도가 29.8℃로 되도록(즉, 결정석출 온도 29.8℃에서) 제어한다. 본 발명의 장치에서는 분출된 액체 또는 슬러리가 교반조에 접촉되는 부분에 재킷을 설치하고, 16℃의 냉각수를 순환시킨다. 결정 석출장치 속의 액체 또는 슬러리 온도는 29.8℃로 유지하고, 가열 재킷의 온도는 36.5℃이다.

비교예로서, 동형의 용기로서 교반 날개만을 갖고 액체 분출장치와 냉각수단을 갖지 않는 장치(종래의 장치 B)를 사용한다. 종래의 장치 B 속의 액체 온도(결정석출 온도)는 29.8℃로 유지한다.

본 발명의 결정 석출장치를 사용하는 경우의 용액 중의 결정형과 종래의 장치 B를 사용하는 경우의 용액 중의 결정형과의 비교를 도 6에 나타낸다. 도 6의 (A) P.8h, (C) P.12h, (E) P.16h는 각각 종래의 장치 B를 사용하는 경우의 8시간째, 12시간째 및 16시간째의 결정형을 나타내는 도면이다. 도 6의 (B) P.W.W.8h, (D) P.W.W.12h, (F) P.W.W.16h는 각각 본 발명의 장치를 사용하는 경우의 8시간째, 12시간째 및 16시간째의 결정형을 나타내는 도면이다.

도 6으로부터 분명한 바와 같이, 종래의 장치를 사용하여 결정석출을 행한 경우, 8시간째(A)에서는 입자가 큰 α결정과 입자가 작은 β결정이 혼재하고 있고, 16시간째(E)에서는 거의 β결정으로 되어 있다.

이에 대하여, 본 발명의 장치를 사용하는 경우의 8시간째(B) 및 12시간째(D)를 보면, 8시간째(B)에서는 α결정만이 보이고 12시간째(D)에서 약간의 β결정이 관찰된다. 16시간째(F)에 있어서도, β결정의 양은 적다. 이 점으로부터, 본 발명의 결정 석출장치를 사용하는 경우, α결정만을 얻을 가능성이 시사된다.

결정화에 있어서의 L-글루탐산 결정형의 시간에 따른 변화를 도 7에 나타낸다. 도 7의 -●-은 본 발명의 결정 석출장치를 사용하여 농축시킨 경우의 결정형의 변화를 나타내고, -○-은 종래의 장치를 사용하여 농축시킨 경우의 결정형의 변화를 나타낸다. 또한, α결정의 비율은, 분말 X선 회절을 사용하여 구한 값이다. 도 7로부터, 본 발명의 결정 석출장치를 사용하는 경우, 10시간까지는 α결정만이 존재함을 알 수 있다.

이상의 결과는 본 발명의 결정 석출장치를 사용함으로써, 목적하는 결정형(L-글루탐산의 경우는 α결정)만이 수득됨을 나타낸다.

또한, 도 8은 L-글루탐산 농도의 시간에 따른 변화(결정화 속도)를 나타낸다. -●-은 본 발명의 결정 석출장치를 사용하여 농축시킨 경우를 나타내고, -○-은 종래의 장치를 사용하여 농축시킨 경우를 나타낸다. α결정의 용해도(16mg/ℓ)에 달할 때까지의 시간은 본 발명의 장치 쪽이 약간 빠르다. 즉, 본 발명의 장치를 사용하는 경우, 용액 농도가 빠르게 감소하기 때문에 2차 핵화의 발생이 억제되고, α결정만이 생긴다. 또한, 본 발명의 장치에서는, 냉각수단이 설치되어 있기 때문에 일부의 용액이 냉각된다. 이 때문에 포화도가 높아지고, 이 부분에서 α결정의 핵화가 촉진되어 빨리 성장한 것도 결정화가 빠른 원인이라고 생각된다.

도 9는 L-글루탐산 결정의 평균 결정 입자 직경을 나타낸다. -●-은 본 발명의 결정 석출장치를 사용하는 경우를 나타내고, -○-은 종래의 장치를 사용하여 농축한 경우를 나타낸다. 본 발명의 장치를 사용한 경우, 평균 결정 입자 직경이 커지고 있는 것이 나타났다.

또한, 도 10에는 각 시간에 있어서의 L-글루탐산의 결정의 평균 결정 입자 직경 분포를 나타낸다. 각 시간에 있어서, 본 발명의 장치를 사용하는 경우(도면의 빗금친 막대의 경우), 평균 결정 입자 직경이 큰 것을 나타낸다.

이상의 결과는 상부에 냉각수단을 배치한 농축 결정석출에 의해 α결정 핵화의 촉진과 β결정 핵화의 억제가 행하여지는 것, 즉 결정 다형의 제어가 가능한 것을 나타내고 있다. 또한, 본 발명의 결정 석출장치를 사용함으로써 결정이 빠르고 큰 크기로 성장함을 나타낸다.

또한, 결정 크기가 큰 것에 의해, 결정이 용해되기 어렵게 되는 것이, L-글루탐산의 α결정으로부터 β결정으로의 전이가 억제되어 결정 다형의 제어를 할 수 있는 한가지 원인이라고도 생각된다.

(실시예 3)

도 2의 장치를 사용하여 테레프탈산의 결정화를 행한다. 용량 100ℓ, 내부직경 400mm의 교반조에 도 2에 나타낸 액체 분출장치를 장착하고 16중량/용적%의 에틸렌글리콜 40ℓ를 투입한다. 최초의 (0시간째의) 상부의 온도 차이 창출수단(H)(상부 재킷)은 100℃이고, 하부의 온도 차이 창출수단(J)(하부 재킷)은 74℃이다. 상부 재킷의 온도는 4시간째까지는 100℃로 유지하고, 하부 재킷은 서서히 온도를 내린다. 표 2에 온도 조건을 나타낸다.

시간(hrs)	본체 온도(℃)	하부 재킷 온도(℃)	상부 재킷 온도(℃)
0	84.2	74.2	100
1	54.3	31.4	100
2	45.8	19.4	100
3	45.2	14.3	100
4	44.8	3.8	100
5	21.0	2.5	51.1
6	10.9	6.5	26.7

비교로서, 같은 장치에서 교반 날개를 갖지만 액체 분출장치도 가열수단도 갖지 않는 장치(종래의 장치 C)를 사용한다. 이 경우, 에틸렌글리콜 온도(본체 온도)가 표 2와 같아지도록 냉각시킨다.

본 발명의 결정 석출장치를 사용하는 경우, 3시간째에는 결정 석출이 개시된다. 6시간 후에 본 발명의 결정 석출장치 및 종래의 장치 C에서 각각 1ℓ를 샘플링하고, 2시간 이상 방치하여 침전물을 관찰한 바, 본 발명의 장치를 사용한 경우, 부피 밀도가 약 40%이었다(고체 부분이 아래로부터 40%를 차지하였다). 한편, 종래의 장치 C를 사용한 경우, 부피 밀도가 80%(고체 부분이 아래로부터 80%)를 차지하였다. 이것은 종래의 장치 C를 사용하여 수득한 결정이 작은 것을 나타낸다. 현미경으로 관찰하면, 본 발명의 장치로 수득한 테레프탈산의 결정이 종래의 장치C로 수득한 테레프탈산의 결정보다 커 상기 결과가 뒷받침된다(도 11 참조).

본 발명의 결정 석출장치는 액체 분출장치와 온도 차이 창출수단을 갖고 있기 때문에 온도 차이 창출수단의 온도를 관리함으로써 큰 결정석출 속도를 수득할 수 있다. 따라서, 신속히 큰 결정이 성장한다. 또한, 결정 다형의 제어, 즉 각종 결정 구조 중에서 원하는 구조의 결정을 수득하는 것이 가능해진다. 또한, 본 발명의 장치는 냉각 결정 석출장치 및 농축 결정 석출장치 둘 다로서 사용할 수 있고, 결정형의 제어와 큰 결정의 성장이 가능하다.

Claims (14)

1. 교반조, 당해 교반조의 조벽(槽壁)을 따라 액체 또는 슬러리를 순환시키는 액체 순환수단 및 당해 교반조에 설치되고 당해 교반조의 조벽에 온도 차이를 창출할 수 있는 1 또는 2개 이상의 온도 차이 창출수단을 구비한 결정 석출장치.
2. 회전축과 당해 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액수단으로 이루어진 액체 분출장치를 배치한 교반조와 당해 교반조의 조벽에 온도 차이를 창출할 수 있는 1 또는 2개 이상의 온도 차이 창출수단을 구비한 결정 석출장치.
3. 제2항에 있어서, 온도 차이 창출수단이 1 또는 2개 이상의 가열 또는 냉각수단인 결정 석출장치.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 온도 차이 창출수단이 가열수단으로써, 액체 분출장치의 회전에 의해 분출된 액체 또는 슬러리가 교반조의 조벽과 접하는 영역 또는 이의 하부 영역에 설치되고 분출된 액체 또는 슬러리의 온도를 주위의 액체 또는 슬러리의 온도보다 높게 만드는 가열수단인 결정 석출장치.
5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 온도 차이 창출수단이 냉각수단으로써, 액체 분출장치의 회전에 의해 분출된 액체 또는 슬러리가 교반조의 조벽과 접하는 영역 또는 이의 하부 영역에 설치되고 분출된 액체 또는 슬러리의 온도를 주위의 액체 또는 슬러리의 온도보다 낮게 만드는 냉각수단인 결정 석출장치.
6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 온도 차이 창출수단이 2개의 냉각수단과 하나의 가열수단으로써, 가열수단이 2개의 냉각수단의 하부에 있고, 액체 분출장치를 회전시킴으로써 2개의 냉각수단의 중간부 또는 하부 냉각수단 부분에 액체 또는 슬러리가 분출되는 결정 석출장치.
7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 송액수단이 홈통 형상체, 관체, 판상체 또는 원추형 무저(無底) 중공통체(中空筒體)인 결정 석출장치.
8. 제2항, 제3항, 제4항 또는 제7항에 있어서, 냉각 결정 석출장치인 결정 석출장치.
9. 제2항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 농축 결정 석출장치인 결정 석출장치.
10. 결정 다형을 제어하는 방법으로서,

    결정을 생성시키는 액체를, 온도 차이를 갖는 조벽을 따라 순환시키면서 농축시킴을 특징으로 하는 방법.
11. 결정 다형을 제어하는 방법으로서,

    회전축과 당해 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액수단을 구비한 액체 분출장치로부터 액체 또는 슬러리를 분출시키는 공정 및

    분출된 액체 또는 슬러리를 당해 액체 또는 슬러리의 온도와는 다른 온도의 조벽에 접촉시켜 순환시키는 공정을 포함하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 분출된 액체 또는 슬러리가 당해 액체 또는 슬러리의 온도보다 높은 온도의 조벽에 접촉하는 방법.
13. 제11항에 있어서, 분출된 액체 또는 슬러리가 당해 액체 또는 슬러리의 온도보다 낮은 온도의 조벽에 접촉하는 방법.
14. 평균 결정 직경이 큰 결정을 성장시키는 방법으로서,

    회전축과 당해 회전축에 장착된 1 또는 2개 이상의 송액수단을 구비한 액체 분출장치로부터 액체 또는 슬러리를 분출시키는 공정 및

    분출된 액체 또는 슬러리를 당해 액체 또는 슬러리의 온도와는 다른 온도의 조벽에 접촉시켜 순환시키는 공정을 포함하는 방법.