ES2250080T3 - Cristalicacion de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina metil ester a partir de una disolucion sobresaturada. - Google Patents
Cristalicacion de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina metil ester a partir de una disolucion sobresaturada.Info
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Abstract
Método para producir cristales de á-L-aspartil-L- fenilalanina metil éster ("á-APM"), que comprende: la obtención de una disolución sobresaturada de á- APM; la iniciación de una nucleación de gérmenes cristalinos de á-APM utilizando una bomba peristáltica, creándose así una suspensión de gérmenes cristalinos en la disolución sobresaturada; y el cultivo de los gérmenes cristalinos de á-APM en la disolución sobresaturada, sin formación sustancial de nuevos gérmenes cristalinos.
Description
Cristalización de
\alpha-L-aspartil-L-fenilalanina
metil éster a partir de una disolución sobresaturada.
La presente invención se refiere a un método para
producir de
\alpha-L-aspartil-L-fenilalanina
metil éster ("\alpha-APM" o
"aspartamo"). Más en particular, esta invención se refiere a la
cristalización de \alpha-APM a partir de una
disolución sobresaturada metaestable.
El aspartamo o \alpha-APM es un
endulzante bajo en calorías bien conocido que se utiliza ampliamente
en múltiples productos alimenticios y bebidas. Para cristalizar el
\alpha-APM se han propuesto diversos métodos,
incluyendo cristalización por enfriamiento.
Un proceso típico de cristalización por
enfriamiento empieza con la alimentación de una disolución
insaturada caliente que se carga en un reactor provisto de un
intercambiador de calor para el enfriamiento. Se crea un estado
sobresaturado poco después de que empiece el enfriamiento. Entonces
se produce la nucleación, los cristales crecen y la sobresaturación
disminuye. Como la distribución del tamaño de los cristales depende
del perfil de sobresaturación del proceso de cristalización mientras
éste ocurre, la velocidad de enfriamiento tiene una importancia
crítica en la determinación de la distribución resultante del tamaño
de los cristales. Por tanto, la velocidad de enfriamiento debe ser
comprobada y controlada cuidadosamente con el fin de obtener una
distribución óptima del tamaño de los cristales.
Sin embargo, este control puede resultar difícil
cuando en el método de cristalización se emplea un cristalizador de
agitación equipado con una camisa o serpentín refrigerante. En un
sistema como éste, los cristales se depositan en la superficie de
enfriamiento del cristalizador. Esto produce el efecto de reducir
drásticamente el coeficiente de transferencia de calor entre la
superficie y la disolución, reduciendo así la eficacia del proceso
de enfriamiento y dificultando el control de la velocidad de
enfriamiento, y con ello la distribución del tamaño de los
cristales. Además, los cristales generados por este método a menudo
provocan problemas de filtración, lo que dificulta un procesamiento
posterior de los cristales precipitados.
Otro proceso conocido en la técnica para preparar
cristales de \alpha-APM comprende el enfriamiento
de una disolución acuosa de \alpha-APM mediante
transferencia de calor de transmisión sin agitación mecánica. Este
método genera una fase seudosólida parecida a un sorbete de
cristales de \alpha-APM. Los cristales obtenidos
por un tal método presentan una mejor filtrabilidad que los
producidos por el proceso de enfriamiento convencional descrito
anteriormente, donde la mezcla se agita durante la cristalización.
Sin embargo, un método de cristalización que implique el
enfriamiento a través de transferencia de calor sin agitación
mecánica tiene el inconveniente de necesitar un tiempo de operación
muy largo.
Kishimoto y Naruse, en J. Chem. Tech.
Biotechnol. 1988, 43, 71-82, describen el
desarrollo de un proceso para la cristalización en racimo de
aspartamo, describiendo desarrollo de un nuevo tipo de cristalizador
para la cristalización a gran escala de aspartamo.
Mori y col., Journal of Crystal Growth 133
(1993) 80-86, describen la cristalización en
esferas de aspartamo a partir de una disolución acuosa en una célula
bidimensional.
En EP-A-0976762
se revela un método para cristalizar aspartamo mediante intercambio
de calor entre una disolución de aspartamo y un refrigerante que se
hace pasar en dirección opuesta.
En DE-A-19912699
se revela un método para controlar el tamaño de los cristales
durante una cristalización en masa continua basado en el control de
los parámetros del producto de germen cristalino.
En consecuencia, en una primera realización de la
presente invención se proporciona un método para producir cristales
de
\alpha-L-aspartil-L-fenilalanina
metil éster ("\alpha-APM"), método que
incluye los pasos de obtención de una disolución sobresaturada de
\alpha-APM, iniciación de la nucleación de los
gérmenes cristalinos de \alpha-APM utilizando una
bomba peristáltica, formándose así una suspensión de gérmenes
cristalinos en la disolución sobresaturada, y el cultivo de los
gérmenes cristalinos de \alpha-APM en la
disolución sobresaturada, básicamente sin formación de nuevos
núcleos cristalinos.
En aspectos de esta realización, el paso de
obtención de la disolución sobresaturada incluye preparar una
disolución no saturada de \alpha-APM y enfriarla
para formar la disolución sobresaturada. La concentración de la
solución no saturada de \alpha-APM se encuentra,
preferentemente, en el rango de aproximadamente un 1,5% en peso
hasta aproximadamente un 7,0% en peso, y en especial desde
aproximadamente un 3,0% en peso hasta aproximadamente un 5,5% en
peso. La temperatura de la solución no sobresaturada de
\alpha-APM se encuentra, preferentemente, en un
rango desde aproximadamente 35ºC hasta aproximadamente 85ºC antes
del enfriamiento, en especial desde aproximadamente 55ºC hasta
aproximadamente 75ºC antes del enfriamiento. El paso de enfriamiento
puede realizarse a menos de la subfusión máxima admisible a una
concentración, o por intercambio de calor con un refrigerante. La
disolución puede ser una solución acuosa, y la concentración de
\alpha-APM en la disolución acuosa sobresaturada
antes de iniciarse la nucleación puede ser superior a
aproximadamente el 3,5% en peso. El paso de inicio de la nucleación
se provoca por un esfuerzo mecánico sobre la disolución mediante una
bomba peristáltica.
El paso de iniciar la nucleación puede realizarse
a una temperatura de disolución que oscila entre aproximadamente
28ºC y aproximadamente 80ºC, preferentemente desde aproximadamente
48ºC hasta aproximadamente 66ºC.
En otros aspectos de esta realización, el paso de
cultivo de los gérmenes cristalinos de \alpha-APM
puede incluir una etapa de crecimiento espontáneo después de
iniciarse la nucleación y una etapa de crecimiento forzado después
de la etapa de crecimiento espontáneo. La etapa de crecimiento
espontáneo puede proseguir a una temperatura de disolución
sobresaturada que oscila entre aproximadamente 45ºC y 60ºC. La etapa
de crecimiento forzado puede incluir el enfriamiento de la
suspensión de los gérmenes cristalinos en la disolución
sobresaturada. El enfriamiento puede realizarse a una temperatura
que oscila entre aproximadamente 5ºC y 60ºC, según una operación en
modo discontinuo o continuo, o durante un tiempo de aproximadamente
50 hasta aproximadamente 500 minutos. La suspensión de los gérmenes
cristalinos en la disolución sobresaturada puede agitarse durante el
enfriamiento, por ejemplo con un impulsor de tipo anclaje o de tipo
cinta, y se puede fijar al impulsor un rascador. La agitación puede
llevarse a cabo a aproximadamente 2 r.p.m. hasta aproximadamente 100
r.p.m. La suspensión de los gérmenes cristalinos en la disolución
sobresaturada no puede estar en contacto con un medio gaseoso antes
del enfriamiento.
En todavía otros aspectos de esta realización, el
método incluye además la realización de una separación
sólido-líquido después del cultivo de los gérmenes
cristalinos de \alpha-APM en la disolución
sobresaturada para formar cristales de \alpha-APM.
Los cristales de \alpha-APM pueden secarse
entonces a alta temperatura.
En una segunda realización de la presente
invención, se proporciona un método para cristalizar de forma
continua el \alpha-APM disuelto en una disolución,
método que incluye la alimentación continua de la disolución
sobresaturada de \alpha-APM en una bomba
peristáltica, la generación continua de gérmenes cristalinos de
\alpha-APM en la disolución sobresaturada mediante
la acción rodillo de la bomba para formar una suspensión de gérmenes
cristalinos en la disolución sobresaturada, la transferencia
continua de la suspensión a un cristalizador, y el crecimiento
continuo de los gérmenes cristalinos por enfriamiento de la
suspensión en el cristalizador sin formación sustancial de nuevos
gérmenes.
En aspectos de esta realización, el paso de
alimentación continua puede incluir el enfriamiento continuo de una
disolución no saturada para formar una solución sobresaturada. El
paso de crecimiento continuo puede incluir la agitación continua de
la suspensión o el raspado continuo de la superficie interna del
cristalizador. La agitación puede asegurarse con un impulsor de tipo
anclaje o de tipo cinta. El método puede incluir además la
extracción continua de la suspensión del cristalizador.
En una tercera realización de la presente
invención, se proporciona un aparato para ser utilizado en la
cristalización del \alpha-APM disuelto en un
disolvente, aparato que incluye una fuente de la disolución
sobresaturada de \alpha-APM, una bomba
peristáltica en comunicación fluida con la disolución sobresaturada,
y un cristalizador en comunicación fluida con la bomba.
En los aspectos de esta realización, el aparato
puede incluir además una línea de transferencia, opcionalmente
equipada con un intercambiador de calor, en la comunicación fluida
con la fuente y la bomba. El cristalizador, opcionalmente equipado
con un intercambiador de calor, puede incluir un recipiente de
enfriamiento adaptado para recibir y enfriar la suspensión de
gérmenes cristalinos procedentes de la bomba. El aparato puede
incluir además un agitador, tal como un impulsor de tipo anclaje o
de tipo cinta, o un rascador. El aparato puede incluir además una
línea de transferencia en comunicación fluida con el cristalizador y
la bomba.
Se expondrán en detalle, además, otros aspectos y
características de la presente invención con referencia a las
siguientes figuras y descripción.
Figura 1: ilustra un sistema de cristalización de
una realización preferente de la presente invención.
Figura 2: ilustra un diagrama de
solubilidad-sobresolubilidad que demuestra la
relación entre la temperatura y la concentración de soluto en
solución durante el enfriamiento, en ausencia de una fase
sólida.
Figura 3: ilustra un diagrama de
solubilidad-sobresolubilidad que demuestra la
relación entre la temperatura y la concentración de soluto en
solución durante el proceso de cristalización controlada de la
presente invención.
Figura 4: ilustra la operación conceptual de la
bomba de nucleación de la realización preferente mostrada en la
Figura 1.
En el estado actual de la técnica de los procesos
de cristalización de \alpha-APM, uno debe elegir
entre un método que no exija un largo tiempo de cristalización, pero
que produce cristales con propiedades físicas inferiores, o un
método que produce cristales con propiedades físicas superiores,
pero que exige un largo tiempo de cristalización. Sin embargo, un
corto tiempo de cristalización y unos cristales con propiedades
físicas superiores, ambos son atributos deseados para un proceso de
cristalización. Por tanto, es deseable un método para cristalizar un
\alpha-APM con buenas propiedades físicas y que no
requiera un tiempo de cristalización indebidamente largo. La
utilización del nuevo método de la presente invención consigue ambas
cosas al permitir la operación de un proceso de cristalización de
\alpha-APM que no exige un tiempo de
cristalización indebidamente largo y evitando también la
cristalización espontánea no controlada que conduce a que los
cristales obtenidos tengan propiedades físicas inferiores.
La relación entre la temperatura y la
concentración de soluto en disolución con respecto a la formación de
cristales viene representada en la Figura 2. La curva \alpha
representa la solubilidad de \alpha-APM. La curva
\beta, que se extiende aproximadamente de forma paralela a la
curva de solubilidad \alpha, es el límite de la región
metaestable. A veces esta curva se denomina curva de sobresaturación
máxima admisible o límite de sobresaturación inestable. La zona
comprendida entre las curvas \alpha y \beta se define como
región sobresaturada metaestable, en la cual la cristalización
espontánea es improbable, pero puede ocurrir si se inicia la
nucleación o si se introducen gérmenes cristalinos. La nucleación
puede iniciarse por aplicación de una forma de energía a una
solución en solución sobresaturada metaestable.
En un proceso convencional de cristalización con
agitación, esta agitación mecánica provoca la nucleación a partir de
una disolución sobresaturada de \alpha-APM en la
región sobresaturada metaestable. La nucleación provocada por este
movimiento o agitación mecánica es sustancial y extremadamente
drástica, y resulta en cristales de \alpha-APM
finos caracterizados por ser parecidos a agujas. La explicación
probable es que cuando se agita una disolución sobresaturada
metaestable de \alpha-APM, se generan
instantáneamente demasiados gérmenes de \alpha-APM
y consumen la mayoría del soluto que está sobredisuelto con respecto
al nivel de solubilidad a determinada temperatura. Como resultado,
la solución no posee mucho soluto que pueda contribuir al
crecimiento de los gérmenes de pequeño tamaño a esta temperatura. La
solución puede enfriarse para precipitar además el soluto sobre los
cristales existentes como simientes. Sin embargo, como existen
sustancialmente demasiados cristales finos suspendidos en la
solución, la precipitación del soluto provocada por el enfriamiento
no puede hacer crecer significativamente los cristales y aumentar su
tamaño. Asimismo, aunque la agitación mecánica sea baja o ligera, la
generación de gérmenes sigue ocurriendo de forma sustancial e
incontrolable.
Con el fin de evitar esta nucleación drástica y
sustancial y producir cristales gruesos, se sugirió una
cristalización de \alpha-APM sin agitación. La
cristalización sin agitación se describe ahora conceptualmente en
referencia a la Figura 2. Considérese, por ejemplo, una solución en
la cual la concentración y temperatura están determinadas por el
punto A. Al bajar gradualmente la temperatura, uno llega al punto B
sobre la curva \alpha de solubilidad. Si el sistema está exento de
fase sólida, otra bajada de la temperatura no conduce a la
cristalización hasta que no se alcance el punto C. En el punto C,
empiezan a aparecer los primeros cristales, es decir, se forma un
germen, y crecen hasta que la concentración disminuya hasta el punto
de equilibrio de solubilidad dado por el punto F. Otro enfriamiento
gradual conduce a un movimiento a lo largo de la curva de equilibrio
\alpha. Un enfriamiento más rápido correspondería a las
trayectorias de desplazamiento entre las curvas \alpha y \beta.
Un enfriamiento rápido, es decir, el movimiento a lo largo de la
curva \beta, produciría continuamente nuevos gérmenes cristalinos.
Sin embargo, esta cristalización sin agitación para producir
cristales gruesos de \alpha-APM, tal como se
menciona anteriormente, lleva un tiempo muy largo.
La presente invención proporciona un nuevo
concepto de cristalización de un soluto disuelto en una disolución.
Al aplicar este concepto a la cristalización de
\alpha-APM, aunque no se limite al mismo, se
producen a escala industrial cristales gruesos de
\alpha-APM en un tiempo significativamente más
corto. La Figura 3 representa el principio de cristalización
controlada según la presente invención. Se preparara una disolución
en el punto A y se enfría hasta un punto C', que representa una
disolución sobresaturada en la región metaestable. Cuando la
solución alcanza el punto C', se introduce cierta forma de energía
mecánica a la solución, lo que inicia la nucleación de forma
controlada. La nucleación del \alpha-APM se
controla de modo tal que la velocidad de generación de la nucleación
se reduzca significativamente en comparación con la velocidad de
cristalización con agitación. A una temperatura determinada se
consume sólo parte del \alpha-APM sobredisuelto y
se genera un número constante de gérmenes de
\alpha-APM en la nucleación, con lo cual la
disolución se desplaza del punto C' al punto D en la Figura 3.
Entonces, los cristales de \alpha-APM crecen
espontáneamente a partir de estos gérmenes existentes sin ninguna
nucleación adicional significativa, lo que resulta en el cambio
desde el punto D hasta el punto E.
A una temperatura o concentración determinadas,
una disolución metaestable se convierte en más estable a medida que
se acerca a la curva \alpha de solubilidad, y viceversa. En otras
palabras, es menos probable que una solución metaestable cercana a
la curva \alpha forme núcleos que otra solución metaestable
cercana a la curva \beta, manteniendo igual el resto de las
condiciones. La nucleación controlada y posterior crecimiento
espontáneo de los cristales en la región metaestable desplaza la
disolución hacia la curva \alpha de solubilidad, la disolución se
estabiliza. En el punto E, la concentración de soluto está cerca del
nivel de solubilidad y la disolución es muy estable.
La disolución en el punto E sigue conteniendo una
cantidad considerable de soluto. Con el fin de producir cristales
más gruesos y mejorar el rendimiento de la cristalización, se pasa a
otra cristalización. La suspensión espesa de
\alpha-APM, la mezcla de solución y cristales
suspendidos en su seno se enfrían. A medida que la temperatura
disminuye, la solución en el punto E se desplaza hacia la izquierda
hacia la curva \beta dentro de la región metaestable. A una
temperatura determinada, se puede precipitar parte del soluto
sobredisuelto con referencia a la curva \alpha de solubilidad. A
medida que la suspensión espesa se enfría, los cristales existentes
en su seno crecen continuamente al consumirse el soluto de
\alpha-APM sobredisuelto. El enfriamiento y el
consumo continuo del soluto conducen a un movimiento a lo largo de
la curva \alpha de solubilidad. No se produce una nueva nucleación
apreciable durante el enfriamiento puesto que la solución se
encuentra ya en un estado estable. Como tal, se puede aplicar a la
suspensión espesa una entrada de energía mecánica, por ejemplo
movimiento o agitación, sin generación significativa alguna de
gérmenes adicionales.
A continuación, y con referencia a las Figuras 1
y 3, se describe una realización preferente de cristalización
controlada según la presente invención. Se prepara una disolución
acuosa no saturada de \alpha-APM disolviendo
\alpha-APM en agua en un disolvedor 1, como se
muestra en la Figura 1, o como resultado de la síntesis del
\alpha-APM. La disolución es transferida y
enfriada en un intercambiador de calor 2. La solución metaestable
enfriada alimenta una bomba de nucleación 3, en la cual tiene lugar
inicialmente la cristalización por formación de nuevos gérmenes. Los
gérmenes crecen entonces mediante el consumo del soluto en la
disolución metaestable en una línea de transferencia 4. La
suspensión espesa de \alpha-APM se transfiere al
cristalizador 5, donde continúa otra cristalización con circulación
y agitación del refrigerante.
La concentración y temperatura de la disolución
se ajustan en el disolvedor 1, por ejemplo. La concentración de la
disolución oscila entre aproximadamente un 1,5% en peso y
aproximadamente un 7,0% en peso y el rango de temperaturas en la
concentración oscila entre aproximadamente 35ºC y aproximadamente
85ºC. Preferentemente, la concentración de la disolución se
encuentra entre aproximadamente un 3,0% en peso y aproximadamente un
5,5% en peso a una temperatura que oscila entre aproximadamente 55ºC
y aproximadamente 75ºC, y en especial la concentración es de
aproximadamente un 3,5% en peso hasta un 5,0% en peso a
aproximadamente desde 60ºC hasta aproximadamente 70ºC. La disolución
acuosa viene representada por el punto A en la Figura 3.
Como ejemplo, se prepara una disolución acuosa de
aproximadamente el 4,0% en peso de \alpha-APM a
una temperatura de aproximadamente 65ºC. Esta solución se alimenta
al intercambiador de calor 2 situado entre el disolvedor 1 y la
bomba de nucleación 3, tal como se muestra en la Figura 1. El
enfriamiento continúa sin cambios en la concentración de
\alpha-APM hasta que se alcance cierto nivel de
sobresaturación (dado por el punto C' en la Figura 3) en la región
metaestable. Durante este proceso de enfriamiento (representado como
Etapa I en la Figura 3) no se produce ninguna nucleación espontánea.
Este enfriamiento se controla de modo tal que la disolución se
desplace muy lejos hacia la izquierda para dar en la curva \beta
de sobresaturación máxima admisible, lo que iniciará la
nucleación.
La relación entre la subfusión máxima admisible,
\DeltaT_{max} [ºC] y la velocidad de enfriamiento, -dT/dt [ºC/h]
para las soluciones de \alpha-APM acuosas no
sembradas, se puede expresar por:
-dT/dt = 0,231 *
(\Delta
T_{max})^{2,266}
La subfusión máxima admisible es la diferencia de
temperatura entre las curvas \alpha y \beta a una concentración
determinada. Este resultado puede utilizarse para el propósito
práctico de evaluar el ancho de la región metaestable de
cristalización del \alpha-APM. En esta realización
de la presente invención, el intercambiador de calor 2 está diseñado
de modo tal que el enfriamiento se realiza a menos que la subfusión
máxima admisible. La solución se enfría a una temperatura que se
encuentra en un rango de entre aproximadamente 28ºC y
aproximadamente 80ºC con una concentración desde aproximadamente un
1,5% en peso hasta aproximadamente un 7,0% en peso. Preferentemente,
la temperatura después del intercambio de calor es de
aproximadamente 48ºC hasta aproximadamente 66ºC a una concentración
que oscila entre aproximadamente un 3,0% en peso y aproximadamente
un 5,5% en peso, en especial desde aproximadamente 51ºC hasta
aproximadamente 62ºC a una concentración desde aproximadamente un
3,5% en peso hasta aproximadamente un 5,0% en peso. El intercambio
de calor entre el refrigerante y la disolución posee una temperatura
que oscila entre aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 40ºC. La
temperatura del refrigerante es, preferentemente, desde
aproximadamente 5ºC hasta aproximadamente 30ºC, en especial de 10ºC
a aproximadamente 25ºC.
Cuando la disolución, a una temperatura
T_{C^{o}} en un estado metaestable, entra en la bomba de
nucleación 3, empieza la etapa de nucleación (Etapa II en la Figura
3) debido al esfuerzo mecánico procedente de la acción rodillo de la
bomba de nucleación 3. La bomba 3 incluye una bomba peristáltica,
denominada comúnmente bomba de compresión. La Figura 4 ilustra
conceptualmente la bomba peristáltica. En la bomba, el flujo
peristáltico se crea en un tubo 6 por medio de un mecanismo de
cilindro giratorio 7 que comprime y afloja alternativamente una
sección de la tubería 6. A medida que la sección comprimida recupera
su forma, se crea una succión que aspira el fluido, que es empujado
hacia delante por el siguiente cilindro de avance. La acción de la
bomba inicia la nucleación y cristalización, disminuyendo así la
concentración de \alpha-APM en disolución dentro
de la región de metaestabilidad. En esta etapa, la concentración de
la disolución de \alpha-APM disminuye rápidamente
(hasta el punto D de la Figura 3) debido al consumo de soluto tanto
por la nucleación como por el crecimiento cristalino de los gérmenes
formados en la bomba.
Cuando la solución que contiene los cristales
formados en la parte de tubería comprimida abandona la bomba 3, no
ocurre sustancialmente ninguna nucleación más y el crecimiento de
los gérmenes tiene lugar en la línea de transferencia aguas arriba 4
del cristalizador 5. La temperatura en la Etapa II de la Figura 3
aumenta ligeramente debido a la liberación del calor latente de
cristalización, pero el enfriamiento por intercambio de calor con el
ambiente circundante produce una reducción global de la temperatura
de la mezcla de cristales en solución. Cuando la mezcla de cristales
en la solución alcanza el cristalizador 5, la concentración del
soluto baja cerca del nivel de solubilidad (punto E en la Figura 3).
La nucleación de \alpha-APM cesa y se introduce un
número constante de cristales estables de
\alpha-APM dentro del cristalizador 5. La
temperatura de la mezcla de cristales en solución a su introducción
en el cristalizador 5 es de aproximadamente 45ºC hasta
aproximadamente 60ºC, aunque no se limite a la misma.
Preferentemente, la temperatura se encuentra en el rango de
aproximadamente 48ºC hasta aproximadamente 55ºC, en especial de 50ºC
a 52ºC, pero se pueden utilizar temperaturas más altas.
Mientras la suspensión espesa está entrando en el
cristalizador 5, preferentemente se evita su exposición al aire o al
medio. Si entra en contacto con el aire puede retener y llevar algo
de la fase gaseosa dentro de la suspensión espesa contenida en el
cristalizador 5, y provocar una nucleación adicional en el
cristalizador 5 que genera gérmenes finos. La nueva formación
sustancial de gérmenes finos deteriora la producción de cristales
gruesos de \alpha-APM. Así, en esta realización
preferente, la línea de transferencia 4 se extiende hasta el fondo
del cristalizador 5 al menos en el momento de cargar la suspensión
espesa dentro de un cristalizador vacío. Como alternativa, la línea
de transferencia 4 puede extenderse simplemente por debajo de la
superficie de la parte superior de la suspensión espesa si el
cristalizador 5 contiene algo de ésta.
Después de que la solución haya experimentado la
cristalización controlada tal como se describe anteriormente, la
mezcla de cristales de \alpha-APM en solución se
somete a otra cristalización mediante el enfriamiento del fango y
dejando que los cristales crezcan en la solución de alimentación. El
enfriamiento en el cristalizador 5 tiene lugar a través del
intercambio indirecto de calor con un refrigerante que circula en
una camisa refrigerante externa, tal como se muestra en la Figura 1.
La temperatura del refrigerante que entra en la camisa refrigerante
es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Preferentemente
oscila entre aproximadamente 2ºC y 20ºC, en especial entre
aproximadamente 5ºC a aproximadamente 15ºC. Este enfriamiento puede
llevarse a cabo con o sin agitación de la suspensión espesa.
Asi-
mismo la cristalización por enfriamiento puede llevarse a cabo según una operación en modo discontinuo o continuo.
mismo la cristalización por enfriamiento puede llevarse a cabo según una operación en modo discontinuo o continuo.
En la realización preferente de la presente
invención, la suspensión espesa se agita durante el enfriamiento sin
que, en sustancia, se generen gérmenes. Se puede utilizar cualquier
tipo de agitador o mezclador para proporcionar la agitación a la
suspensión espesa dentro del cristalizador 5. Los agitadores, sin
embargo, pueden romper algunos cristales suspendidos en la solución
debido al impacto. Preferentemente, se utilizan agitadores que no
rompan los cristales o provoquen roturas insignificantes de los
mismos. Los agitadores típicos incluyen un impulsor de tipo anclaje
y, en el caso del proceso a escala industrial, de tipo cinta. El
cristalizador 5 mostrado en la Figura 1 posee un impulsor de tipo
anclaje 8. Preferentemente se fija un rascador 9 a los bordes del
impulsor de anclaje o de cinta 8, el cual mantiene las paredes
internas del cristalizador 5 libres de cristales adheridos de
\alpha-APM al rascar continuamente el depósito
cristalizado de la superficie fría de la pared del cristalizador.
Como alternativa, en la presente invención se pueden utilizar un
rascador y un agitador separados. La velocidad de rotación del
agitador 8 puede determinarse según el tamaño del cristalizador y
demás parámetros para conseguir la mezcla significativa de la
suspensión espesa contenida en el cristalizador. Sin embargo, el
agitador gira a una velocidad de aproximadamente 2 r.p.m. a
aproximadamente 100 r.p.m., preferentemente la velocidad es de
aproximadamente 3 r.p.m. a aproximadamente 70 r.p.m., en especial de
aproximadamente 5 r.p.m. a aproximadamente 50 r.p.m.
La agitación homogeneiza la suspensión espesa de
los cristales de \alpha-APM en la solución e
intensifica la transferencia de calor en su totalidad. Esto reduce
de forma significativa el tiempo necesario para esta otra
precipitación gracias al enfriamiento del soluto de
\alpha-APM disuelto en la solución. Al realizar el
paso de cristalización, resulta ventajoso minimizar la cantidad de
cristales que se adhieren a la pared del cristalizador. Minimizando
la adherencia de los cristales a las paredes, la capa de
transferencia de calor puede renovarse de forma más extensa. En
resumen, combinada con un rascador que renueva la superficie que
transfiere el calor, la agitación de la suspensión espesa
intensifica significativamente la eficacia de la transferencia de
calor y permite la operación continua de esta otra cristalización
durante un período de tiempo ampliado sin tener que parar para
eliminar posibles incrustaciones.
Si el proceso se realiza según un modo continuo,
entonces en las etapas iniciales de operación en modo continuo,
cuando la mezcla de cristales se alimenta primero al cristalizador
5, se puede llevar a cabo un paso opcional de envejecimiento. En el
paso de envejecimiento, la carga inicial de la mezcla de cristales
en solución se deja "envejecer" durante cierto período de
tiempo sin introducir ninguna solución adicional dentro del
cristalizador 5. Después de este período inicial de envejecimiento,
la mezcla de cristales en solución se introduce en el cristalizador
5 a la misma velocidad que se extrae la solución que contiene los
cristales cultivados de \alpha-APM del
cristalizador 5 y que se transfiere al recipiente receptor (no
mostrado) mediante una bomba de descarga 10. El tiempo de estancia
medio de la mezcla en el cristalizador 5 se encuentra en el rango de
aproximadamente 50 a 500 minutos, preferentemente de 60 a 180
minutos, cuando funciona en modo continuo. La temperatura de la
mezcla durante la cristalización cuando funciona en modo continuo se
encuentra en el rango de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 45ºC,
preferentemente de 6ºC a aproximadamente 35ºC, en especial de
aproximadamente 6ºC a 20ºC.
El proceso puede realizarse también en modo
discontinuo. En el modo discontinuo, se introduce una cantidad de
disolución dentro del cristalizador 5 y se deja enfriar sin más
adición ni extracción de ninguna solución. Después de que se termine
el paso de cristalización, se retira entonces la solución y se
transfiere al recipiente receptor (no mostrado). Cuando se opera en
modo discontinuo, la temperatura y el tiempo de estancia en el
cristalizador 5 no necesitan ser controlados de forma tan estricta
como cuando se opera en modo continuo, permitiendo así una mayor
flexibilidad en las condiciones de procesamiento.
Después de la cristalización descrita
anteriormente, la suspensión espesa de \alpha-APM
se somete a una separación sólido-líquido. Por
ejemplo, se pueden utilizar filtración por gravedad, filtración a
presión, por centrifugación, a presión reducida o evaporación del
disolvente para separar el \alpha-APM de su agua
de cristalización. La separación sólido-líquido se
sigue por una etapa de secado, que elimina la humedad retenida en el
\alpha-APM sólido separado. Normalmente, el
\alpha-APM sólido se seca a temperaturas
elevadas.
Utilizando el método de cristalización de la
presente invención es posible obtener cristales de
\alpha-APM con propiedades superiores a las de los
cristales generados por métodos convencionales. Los cristales
presentan una buena filtrabilidad y separación
sólido-líquido. Los cristales producidos según la
cristalización de acuerdo con la presente invención son cristales
discretos y gruesos, cuya forma es similar a agujas pero más gruesos
que los cristales producidos por el método de cristalización por
enfriamiento de la técnica anterior, en el cual se mezcla la
solución. Asimismo, el aparato del sistema de cristalización es más
compacto que en los procesos convencionales debido a la notable
reducción del tiempo de estancia necesario de la suspensión espesa.
Así, la presente invención proporciona un método para la
cristalización de \alpha-APM que es notablemente
ventajoso desde el punto de vista económico. La presente invención
es eficaz tanto en modo discontinuo como en modo de operación
continuo.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención en detalle. Los especialistas en el campo reconocerán que
existen numerosas variaciones y modificaciones de esta invención que
están incluidas dentro de su alcance. En consecuencia, los
siguientes ejemplos deben ser considerados únicamente como
ilustrativos de la presente invención y no como limitativos de su
alcance. Algunos de los paréntesis a continuación hacen corresponder
los dispositivos y aparatos utilizados en los ejemplos con los
mostrados en la Figura 1.
Una disolución acuosa de
\alpha-APM entró en la línea de transferencia
aguas arriba (línea de transferencia entre el disolvedor 1 y el
intercambiador de calor 2) hacia el cristalizador (cristalizador 5).
Se hizo circular agua del grifo a una temperatura entre
aproximadamente 7ºC y 8ºC por una camisa refrigerante
(intercambiador de calor 2) que rodeaba la línea de transferencia.
Una disolución acuosa de aproximadamente un 4% en peso de
\alpha-APM a una temperatura de 65ºC se empujó por
la línea de transferencia hacia una bomba (bomba de nucleación 3) a
una velocidad de 20 ml/min. Los cristales de
\alpha-APM empezaron a formarse en solución a
medida que se forzaba la nucleación, formando una suspensión espesa.
Ésta (a una temperatura de aproximadamente 50ºC a 52ºC) se
alimentaba continuamente al cristalizador. El cristalizador tenía un
volumen de 3 litros y estaba provisto de una camisa refrigerante y
un anclaje (impulsor de tipo anclaje 8) con rascador (rascador 8).
El impulsor sobre el anclaje se fijó a una rotación de 50 r.p.m. Se
hizo circular un refrigerante que tenía una temperatura de 5ºC por
la camisa refrigerante del cristalizador.
Una vez que el cristalizador estuvo totalmente
lleno de la suspensión espesa, se interrumpió la carga de ésta al
cristalizador y se dejó envejecer durante 30 minutos para
estabilizar el sistema de cristalización. Después del
envejecimiento, se reinició la carga de la suspensión espesa al
cristalizador a una velocidad de 50 ml/min, y ésta se extrajo del
cristalizador a la misma velocidad, 50 ml/min, con el fin de
mantener un volumen constante en el cristalizador. El tiempo de
estancia medio de la suspensión espesa en el cristalizador fue de
aproximadamente 60 minutos, y la temperatura de la misma durante la
cristalización en condiciones de régimen permanente se situaba en el
rango de 6ºC a 12ºC. El proceso de cristalización se llevó a cabo
durante dos días consecutivos, tiempo durante el cual no se
generaron incrustaciones cristalinas en los laterales del
cristalizador. La suspensión espesa así producida demostró una
filtrabilidad excelente; es decir, el contenido de agua de los
cristales húmedos resultantes de \alpha-APM
oscilaba entre un 37 y un 45% en peso.
Ejemplo
II
Se estableció un sistema de cristalización a
escala industrial tal como se ilustra en la Figura 1. El disolvedor
1 corresponde a un recipiente para contener una disolución acuosa de
\alpha-APM, neutralizada a partir de
\alpha-APM\cdotHCl en una etapa final de
síntesis de \alpha-APM. La concentración de la
disolución de \alpha-APM se ajustó al
4,8-5,0% en peso a una temperatura de 63ºC a 68ºC.
La alimentación de la disolución sobresaturada de
\alpha-APM se aseguró a través del intercambiador
de calor 2 mediante la acción de la bomba peristáltica 3 a una
velocidad de 25,8 l/min. Un refrigerante a una temperatura entre 20
y 28ºC circulaba por la camisa refrigerante de un intercambiador de
calor 2. La disolución de \alpha-APM se enfrió a
una temperatura de 56 - 58ºC por intercambio indirecto de calor con
el refrigerante. La bomba peristáltica 3 inició la generación de
núcleos de \alpha-APM formando una suspensión
espesa, que es una mezcla de gérmenes y de disolución sobresaturada.
En la línea de transferencia 4 al cristalizador 5, los cristales
crecieron a partir de los gérmenes. La temperatura de la suspensión
espesa antes de entrar al cristalizador 5 era de 54 - 56ºC.
El cristalizador 5 tiene forma cilíndrica con un
diámetro de aproximadamente 2,3 m y una altura de 3 m, y el volumen
interno es de aproximadamente 12 Kl. La superficie interior del
cristalizador 5 es de acero inoxidable y está rodeada de una camisa
refrigerante. Un refrigerante a una temperatura de 4,5 - 5,0ºC
circulaba continuamente en la camisa refrigerante. En este
cristalizador a escala industrial 5, estaba instalado un impulsor de
tipo cinta. Éste giraba de forma continua a aproximadamente 11
r.p.m. para mezclar la suspensión espesa contenida en el
cristalizador 5. Unido al impulsor se encontraba un rascador, cuyo
borde distal se desplazaba a una velocidad lineal de aproximadamente
79,5 m/min. La línea de transferencia 4 se extendía debajo de la
superficie superior de la suspensión espesa en el cristalizador 5
para impedir que ésta entrara en contacto con la atmósfera. Después
de cargar 8-10 Kl de suspensión espesa en el
cristalizador 5, empezó una operación en modo continuo de extracción
de ésta a la misma velocidad que se estaba introduciendo en el
mismo. El tiempo de estancia medio de la suspensión espesa en el
cristalizador 5 fue de aproximadamente 390 min y su temperatura en
condiciones de régimen permanente se encontraba en el rango de 12 -
17ºC. El contenido en agua de los cristales de
\alpha-APM húmedos resultantes oscilaba entre un
40 y un 60% en peso.
Aunque esta invención haya sido descrita en
términos de cierta realización preferente, otras realizaciones se
harán evidentes a los especialistas en la técnica a la vista del
presente descubrimiento. En consecuencia, la presente invención no
pretende estar limitada por una enumeración de las realizaciones
preferentes, sino que pretende más bien definirse únicamente con
referencia a las reivindicaciones que siguen.
Claims (45)
1. Método para producir cristales de
\alpha-L-aspartil-L-fenilalanina
metil éster ("\alpha-APM"), que
comprende:
la obtención de una disolución sobresaturada de
\alpha-APM;
la iniciación de una nucleación de gérmenes
cristalinos de \alpha-APM utilizando una bomba
peristáltica, creándose así una suspensión de gérmenes cristalinos
en la disolución sobresaturada; y
el cultivo de los gérmenes cristalinos de
\alpha-APM en la disolución sobresaturada, sin
formación sustancial de nuevos gérmenes cristalinos.
2. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque la formación de la disolución
sobresaturada comprende:
preparar una disolución no sobresaturada de
\alpha-APM; y
enfriar la disolución no sobresaturada para
formar una disolución sobresaturada.
3. Método según la reivindicación 2,
caracterizado porque la concentración de la disolución no
sobresaturada de \alpha-APM se encuentra en el
rango entre aproximadamente un 1,5% en peso y aproximadamente un
7,0% en peso.
4. Método según la reivindicación 3,
caracterizado porque la concentración de la disolución no
sobresaturada es aproximadamente del 3,0% en peso a aproximadamente
el 5,5% en peso.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la temperatura
de la disolución no sobresaturada de \alpha-APM
oscila entre aproximadamente 35ºC y aproximadamente 85ºC antes del
enfriamiento.
6. Método según la reivindicación 5,
caracterizado porque la temperatura de la disolución no
sobresaturada de \alpha-APM se encuentra
aproximadamente entre 55ºC y aproximadamente 75ºC antes del
enfriamiento.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque el enfriamiento
se realiza a menos de la subfusión máxima admisible a una
concentración.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque el enfriamiento
se realiza mediante intercambio de calor con un refrigerante.
9. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la disolución
sobresaturada es una disolución acuosa.
10. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la concentración
del \alpha-APM en la disolución sobresaturada
antes de iniciar la nucleación es superior a aproximadamente un 3,5%
en peso.
11. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la iniciación
de la nucleación se realiza sometiendo a un esfuerzo mecánico a la
disolución por la bomba peristáltica.
12. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el cultivo de
los gérmenes cristalinos se lleva a cabo sin formación sustancial de
nuevos gérmenes cristalinos.
13. Método según la reivindicación 12,
caracterizado porque la iniciación de la nucleación comprende
la alimentación continua de la disolución a la bomba
peristáltica.
14. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la iniciación
de la nucleación comprende además la introducción de los cristales
simiente dentro de la disolución
15. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la iniciación
de la nucleación se realiza a una temperatura de disolución que
oscila entre aproximadamente 28ºC y aproximadamente 80ºC.
16. Método según la reivindicación 15,
caracterizado porque la temperatura de la disolución es de
aproximadamente 48ºC a aproximadamente 66ºC.
17. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el cultivo de
los gérmenes cristalinos de \alpha-APM comprende
una etapa de crecimiento espontáneo después de iniciarse la
nucleación y una etapa de crecimiento forzado después de la etapa de
crecimiento espontáneo.
18. Método según la reivindicación 17,
caracterizado porque la etapa de crecimiento espontáneo
prosigue a una temperatura de disolución sobresaturada que oscila
entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 60ºC.
19. Método según la reivindicación 17 o la
reivindicación 18, caracterizado porque la etapa de
crecimiento forzado comprende el enfriamiento de la suspensión de
gérmenes cristalinos en la disolución sobresaturada.
20. Método según la reivindicación 19,
caracterizado porque el enfriamiento se realiza a una
temperatura que oscila entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente
60ºC.
21. Método según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, caracterizado porque el enfriamiento se
realiza en una operación en modo discontinuo.
22. Método según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, caracterizado porque el enfriamiento se
realiza en una operación en modo continuo.
23. Método según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, caracterizado porque el enfriamiento se
realiza durante un tiempo de aproximadamente 50 hasta
aproximadamente 300 minutos.
24. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque la suspensión
de gérmenes cristalinos en la disolución sobresaturada se agita
durante el enfriamiento.
25. Método según la reivindicación 24,
caracterizado porque la agitación es realizada por un
impulsor de tipo anclaje o de tipo cinta.
26. Método según la reivindicación 25,
caracterizado porque un rascador está unido al impulsor.
27. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque la agitación
se realiza aproximadamente a 2 r.p.m. hasta aproximadamente 100
r.p.m.
28. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 27, caracterizado porque la suspensión
de los gérmenes cristalinos en la disolución sobresaturada no está
en contacto con un medio gaseoso antes del enfriamiento de la etapa
de crecimiento forzado.
29. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque comprende
además la realización de una separación
sólido-líquido después del cultivo de los gérmenes
cristalinos de \alpha-APM en la disolución
sobresaturada para formar los cristales de
\alpha-APM.
30. Método según la reivindicación 29,
caracterizado porque comprende además el secado de los
cristales de \alpha-APM a una temperatura
elevada.
31. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque el método se realiza a escala
industrial.
32. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque el cultivo de
los cristales de \alpha-APM comprende el
enfriamiento de la suspensión de gérmenes cristalinos en la
disolución sobresaturada en un recipiente que tiene una capacidad
superior a 1 Kl.
33. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque no tiene lugar
ninguna nucleación adicional en la suspensión después de iniciarse
la nucleación con la utilización de la bomba peristáltica.
34. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque la disolución
sobresaturada sometida a nucleación está sustancialmente exenta de
cristales o gérmenes cristalinos.
35. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 34, caracterizado porque los gérmenes
cristalinos o cristales cultivados son alimentados a un
cristalizador.
36. Aparato para su utilización en la
cristalización de \alpha-APM disuelto en un
disolvente, aparato que comprende:
una fuente de una disolución sobresaturada de
\alpha-APM;
una bomba peristáltica en comunicación fluida con
la disolución sobresaturada; y
un cristalizador en comunicación fluida con la
bomba.
37. Aparato según la reivindicación 36,
caracterizado porque comprende además una línea de
transferencia en comunicación fluida con la fuente y la bomba.
38. Aparato según la reivindicación 37,
caracterizado porque la línea de transferencia está provista
de un intercambiador de calor.
\newpage
39. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 38, caracterizado porque el
cristalizador comprende un recipiente de refrigeración adaptado para
recibir y enfriar una suspensión de gérmenes cristalinos procedentes
de la bomba.
40. Aparato según la reivindicación 39,
caracterizado porque el cristalizador comprende un
intercambiador de calor.
41. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 40, caracterizado porque el
cristalizador comprende además un agitador.
42. Aparato según la reivindicación 41,
caracterizado porque el agitador comprende un impulsor de
tipo anclaje o de tipo cinta.
43. Aparato según la reivindicación 41 o la
reivindicación 42, caracterizado porque el agitador comprende
un rascador.
44. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 43, caracterizado porque comprende una
línea de transferencia en comunicación fluida con el cristalizador y
la bomba.
45. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 44, caracterizado porque el
cristalizador tiene una capacidad superior a 1 Kl.
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