JPH05262789A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの晶析方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル結晶を粉砕し、該粉砕結晶を種晶として
用い、成長させることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの晶析方法。 【効果】本発明では、ＡＰＭ結晶を粉砕し、該粉砕結晶
を種晶として用いてこれを成長させる。その為、微細な
二次核発生が抑制され、長さに対する幅の比が大きくな
り、全体として大きなＡＰＭ結晶が得られ、その濾過性
は向上し、乾燥性は良好となり、製造上，品質上及び取
扱い上すぐれたＡＰＭ結晶の晶析法が可能となる。そし
て、用いる粉砕種晶は少量で済み効率的である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、良質な甘味性を呈し、
甘さは砂糖の約２００倍であることから、低カロリ−の
新甘味剤として幅広い利用が期待されているα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以
後、ＡＰＭと略称）の冷却による晶析方法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】ＡＰＭは、良質な甘味性を呈し、甘さは
砂糖の約２００倍であることから、低カロリーの新甘味
剤として幅広い利用が期待されている有用な物質であ
る。

【０００３】ＡＰＭは種々の方法により合成されるが、
工業的に製造する方法としては、例えば、次の方法があ
る。

【０００４】即ち、Ｎ−置換アスパラギン酸とフェニル
アラニンメチルエステルを酵素の存在下に縮合させ、次
いで置換基を脱離する方法（特公昭５５−１３５５９
５），Ｎ−置換アスパラギン酸無水物とフェニルアラニ
ンメチルエステルを有機溶媒中で縮合させて、常法によ
り置換基を脱離させる方法（ＵＳＰ ３，７８６，０３
９）等が知られている。

【０００５】いずれの製造方法においても、反応液より
ＡＰＭを脱離し最終的に製品とするためには、晶析工程
は不可欠である。この晶析工程は、通常、合成、精製工
程を経たＡＰＭ溶液を冷却して析出させたり、粗製品を
水、有機溶媒又は含水有機溶媒に再溶解し、冷却により
ＡＰＭ結晶を析出させたりして、これを遠心分離機等で
固液分離、脱水し、乾燥して製品とすることにより行な
われている。

【０００６】この晶析方法として、通常、冷却伝熱面を
有する攪拌式晶析槽や外部循環型熱交換器を有する晶析
槽が用いられる。また、結晶粒径を改善する目的で強制
流動を与えることなく、熱伝導による冷却で晶析を行う
方法もある（特開昭５８−１７７９５２）。

【０００７】しかしながら、ＡＰＭは通常の攪拌や外部
循環、等の強制流動を伴う晶析槽にて冷却晶析を行うと
固液分離性及び脱水性の極めて悪い針状微結晶となる。
また、この場合、冷却伝熱面に結晶が容易に析出して、
所謂スケーリングを起こし、伝熱効率を急速に悪化させ
る。そのため、晶析操作を中断して頻繁にスケールを除
去する必要があった。

【０００８】更に、結晶が微細で、その含水率が高い為
に、種々の問題が生じる。例えば、乾燥工程において、
不純物を含有する母液がＡＰＭ結晶に付着することによ
り、製品中に好ましくない不純物が混入する。又、乾燥
した製品は多くの微粉を含み、微粉の形で飛散すること
などの問題が生じる。

【０００９】このような問題を回避する方法として、前
述した特開昭５８−１７７９５２には機械的攪拌等の強
制流動を与えることなく伝導伝熱によりＡＰＭ水溶液を
冷却し、疑似固相を形成させ、その後更に必要に応じて
冷却する方法が開示されている。

【００１０】この方法によれば、固液分離性、脱水性の
改善されたＡＰＭ結晶を得ることができる。しかしなが
ら、強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却
し、しかも疑似固相を形成した後も冷却することから、
冷却効率が極めて悪い。そのため、晶析槽容積を小さく
し、数を増すか、長時間かけて冷却するか、又は同公報
に開示されている様に、特殊な晶析槽を用いることなど
が必要で、工業的操作の面で難点があり、その実用的実
施は困難性大である。

【００１１】またこの方法は、強制流動のない状態で伝
導伝熱により冷却するので、冷却伝面付近の温度はより
低くなり、伝面より遠い部分では温度は高くなる。した
がって、溶液全体は不均一になり、過飽和濃度（溶液中
のＡＰＭ濃度−ＡＰＭの飽和濃度）も不均一となる。そ
の為、得られる結晶粒径は不均一で粒度分布の大きいも
のとなる。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、結晶
が大きく、濾過性及び乾燥性が良好であり、製造上、品
質上及び取扱い上優れたＡＰＭ結晶の経済的な冷却によ
る晶析方法を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記目的
を達成する為、ＡＰＭ結晶形の改善について鋭意研究を
重ね、種々検討を行った結果、実に驚くべき新事実、即
ちＡＰＭ結晶を粉砕し、これを種晶として用い成長させ
るとサイズが大きく、濾過性の良いＡＰＭ結晶が得られ
ることを見い出し、本発明に到達した。

【００１４】即ち、本発明は、ＡＰＭ結晶を粉砕し、該
粉砕結晶を種晶として用い、ＡＰＭ結晶を成長させるこ
とを特徴とするＡＰＭの晶析方法である。

【００１５】更に、本発明のＡＰＭ晶析方法において、
一部結晶が析出した時点で該結晶を粉砕し、更に冷却を
行いこれを種晶として用い成長させると効率良く、大き
くて濾過性の良いＡＰＭ結晶が得られることも見出だし
た。即ち、ＡＰＭ溶液を冷却し、最終析出予定量の５〜
５０ｗｔ％のＡＰＭ結晶が析出した時点で、該結晶を粉
砕し、更に冷却を行い粉砕結晶を種晶として成長させる
ことを特徴とするＡＰＭの晶析方法も、本発明の範囲に
含まれる。

【００１６】

【作用】以下、本発明について詳細に説明する。

【００１７】本発明者等は、ＡＰＭ結晶の粉砕について
研究したところ、実に興味深い事実を発見した。それ
は、粉砕するとＡＰＭ結晶はある一定の方向、即ちＡＰ
Ｍ結晶の幅方向にほぼ選択的に折れ、幅は粉砕前とほぼ
同じで、長さが均一に短くなっていった。これは、ＡＰ
Ｍ結晶特有の性質であり、粉砕によって現われ、単なる
攪拌では現われない。

【００１８】次に、この粉砕結晶を種晶として用いたと
ころ、新たな核発生（二次核発生）は抑えられ、短時間
の内に実に大きなＡＰＭ結晶へと成長していった。

【００１９】即ち、本発明は、ＡＰＭ結晶を粉砕するこ
と、そしてそれを種晶として用い、成長させることを骨
子とする。

【００２０】ＡＰＭ結晶としては、どの様な方法で製造
された結晶でも良い。水溶液，有機溶媒，含水有機溶媒
のいずれの溶液でも構わない。しかしながら、ＡＰＭの
結晶成長，操作，取り扱い面から、実質的にＡＰＭ水溶
液から晶析製造することが望ましい。この時のＡＰＭ濃
度としては、２〜６ｗｔ％が望ましく、ｐＨは３〜６が
望ましい。また、晶析方法としては、、溶媒を蒸発させ
ＡＰＭを濃縮する方法や温度による溶解度差を利用した
ＡＰＭ水溶液を冷却する方法でもよい。又、粉砕種晶を
成長させて得られたＡＰＭ結晶の一部を用いても良い。
この場合、種晶となるＡＰＭ結晶を別に製造する必要が
ないので効率的である。更に、本発明のＡＰＭ晶析にお
いて、一部結晶が析出した時点で該結晶を粉砕し、更に
冷却を行いこれを種晶として用い成長させると効率良
く、大きくて濾過性の良いＡＰＭ結晶が得られることも
見出だした。即ち、ＡＰＭ溶液を冷却し、最終析出予定
量の５〜５０ｗｔ％のＡＰＭ結晶が析出した時点で、該
結晶を粉砕し、更に冷却を行い粉砕結晶を種晶として成
長させることを特徴とするＡＰＭの晶析方法も、本発明
の範囲に含まれる。 又、冷却は、本発明者が既に出願
している特許に記載している様に（特願平３−２０３７
０３）、氷による冷却が更に望ましく、結晶形の良い、
ＡＰＭ結晶を得ることができる。

【００２１】冷却方式としては、間接冷却又は直接冷却
のどちらでも良く、直接冷却としては、例えば氷を使用
する冷却方法があり、間接冷却としては、晶析槽にジャ
ケットを設けても、晶析槽内にエレメントを設けても、
又外部循環形熱交換器を設けても良く、これらに導入す
る冷媒は、水でもブラインでも良い。

【００２２】バッチ式においては、冷却開始時のＡＰＭ
溶液にＡＰＭ結晶が存在すると、種晶が十分に成長しな
い為に、好ましくない。

【００２３】冷却開始の温度は、ＡＰＭ溶液からＡＰＭ
結晶が析出しない温度で良く、それは溶解度曲線より容
易に見積もられる。例えば３．５ｗｔ％のＡＰＭ水溶液
の場合、５７℃以上であれば良い。又、ＡＰＭ溶液に於
いては過飽和現象が比較的大きく、溶解度曲線よりも低
い温度でＡＰＭ結晶が析出する。

【００２４】冷却速度は、別に問わないが、２℃／ｈｒ
よりも大きくすると、冷却時間を短くできる。又、その
間のＡＰＭの分解を小さくでき、更に過飽和濃度を大き
くでき、結晶の成長速度が速くなる等の効果がある。さ
らに好ましくは、５℃／ｈｒ以上である。

【００２５】バッチ式に於いては、冷却時、ＡＰＭ溶液
（結晶存在状態ではスラリ−）に、攪拌機、ポンプ循環
といった強制流動を与えても、与えなくても良い。強制
流動を実施すれば、冷却効率が向上し、冷却装置が小さ
くて済み、好ましいが、反面、ＡＰＭ結晶が小さくな
る。一方、強制流動を実施しなければ、冷却効率が低下
して、冷却装置が大きくなり、ＡＰＭ結晶の粒径は不均
一になるが相対的に大きな結晶が得られ、好ましい。
又、氷を使用する直接冷却する場合、強制流動を実施し
なくても冷却効率が良く、ＡＰＭ結晶が大きくなる為
に、強制流動を実施しない方が好ましい。

【００２６】一方、連続式に於いては、液又はスラリ−
の均一性を保つために、強制流動を与える事が好まし
い。

【００２７】バッチ式に於いては、ＡＰＭ水溶液からの
ＡＰＭ結晶の析出に於いては、最終析出予定量の５０ｗ
ｔ％を超えると、通常、スケ−リングが生じる。ところ
が、本発明のＡＰＭ結晶析出法によれば、最終析出予定
量の５０ｗｔ％を超えても、スケ−リングが起きない。
このことは本発明の大きな効果の一つである。

【００２８】ＡＰＭの種晶の製造方法としては、種晶を
別のＡＰＭ溶液から冷却等で晶析させて製造しても良い
し、元のＡＰＭ溶液から冷却により一部のＡＰＭ結晶
（最終析出予定量の５〜５０重量％）を晶析させて、当
該結晶を含むスラリ−を粉砕しても良いが、後者の方法
の方が、種晶の濾過工程が省略出来る事等により、経済
的な効率が良い事から望ましい。

【００２９】バッチ式においては、通常のＡＰＭ結晶析
出において、間接冷却でしかも強制流動下ではＡＰＭ結
晶のスケ−リングが起こり易いが、本発明によるとスケ
−リングが起こりにくい。この理由は、本発明では、最
終析出量の５〜５０ｗｔ％の範囲で、結晶を粉砕し、種
晶として成長させることにより、スケ−リングを回避す
るからである。この粉砕開始時間に対しては、スラリ−
を濾過した濾液中の未析出ＡＰＭ量等で決定することが
可能である。ＡＰＭの析出量が最終析出量の５ｗｔ％未
満の場合、粉砕後の種晶が少なく、結晶が十分に成長せ
ず、新たな微細結晶が多数発生し、スケ−リングが起こ
り、好ましくない。逆に、ＡＰＭの析出量が最終析出量
の５０ｗｔ％よりも多いの場合、種晶が大きくならず、
結晶が十分に成長せず、効果が無く、かえって、種晶粉
砕時にスケ−リングが発生し、好ましくない。

【００３０】又、結晶析出は、ＡＰＭ結晶の成長が十分
であり、しかも析出率が十分に高い時点で終了すれば良
い。通常、温度で溶解度が決定される為、溶液の温度に
より析出率が見積もられる。従って、温度により晶析終
了時間が決定される。しかしながら、余り温度を低下さ
せると、多大な冷却エネルギ−が必要となり、ＡＰＭ結
晶の収率もわずかしか増加しない為、通常は０〜２０
℃、好ましくは５〜１０℃迄冷却して、晶析を終了す
る。この様な晶析操作を通して、バッチ式での一態様の
ＡＰＭ成長結晶のスラリ−が得られる。

【００３１】粉砕後、種晶として使用するＡＰＭ結晶の
形状は、針状でも棒柱状でも構わないが、より大きな成
長ＡＰＭ結晶を効率良く得る面から棒柱状晶が好まし
い。棒柱状晶を得る方法は、前述の様に種々の方法があ
るが、強制流動なしで氷で直接冷却する方法が比較的効
率的であり好ましい。

【００３２】ＡＰＭ結晶の粉砕は、物理的粉砕が良く、
例えば、衝撃・摩擦によるミル，切断によるミキサー，
せん断によるホモジナイザー，音波衝撃による超音波粉
砕機等が挙げられる。ＡＰＭ結晶を幅方向により選択的
に粉砕する機器としては、超音波又はミキサー又はホモ
ジナイザーが望ましい。

【００３３】粉砕機は、晶析槽内に取り付けても、スラ
リ−を外部循環し、その途中に粉砕機を取り付けても良
い。取り扱い性、粉砕機費用、粉砕効率等から決定する
ば良い。一般には、小型晶析槽では槽内取付、大型晶析
槽では、外部循環系の途中への取付が好ましい。更に、
小型の場合は、可動式粉砕機でも良い。

【００３４】粉砕条件は特に限定しない。何故ならば、
粉砕機種でその能力が異なる為である。しかしながら、
粉砕の目安は、ＡＰＭ結晶の粉砕状態を顕微鏡観察によ
り容易に判断できる。即ち、粉砕が始まるとＡＰＭ結晶
は、幅方向にほぼ均等に折れていく。時間を経るにつ
れ、短く折れて行き、更に続けると、長さ方向に割れ始
める。この長さ方向に割れていく直前で粉砕を終えるの
が好ましい。早過ぎると粉砕種晶量を多く必要とし、長
過ぎると成長結晶が小さくなってくる。即ち、粉砕種晶
の成長で得られるＡＰＭ結晶を効率良く大きくする為に
は、幅方向に短く折れ、長さ方向には割れない粉砕種晶
がより好ましい。

【００３５】その調節は、ミキサー，ホモジナイザーの
場合、羽根の形，回転数，時間等で、超音波粉砕機の場
合、周波数，発信子面積，発信子とＡＰＭ結晶の距離，
出力，時間等で行うことができる。又、過飽和が大きい
場合、粉砕中に結晶量が増えるが、殆ど種晶の成長に費
やされるので、スケ−リング等の問題は発生しない。

【００３６】こうして、粉砕結晶が得られるが、次に該
結晶を種晶として用いて成長させると、粉砕種晶の成長
は良く、短時間の内に大きな成長結晶が得られる。

【００３７】この時使用する種晶量は、その形状，大き
さ，成長条件によって異なり、限定することは難しい
が、最終的に得られる結晶量の５〜５０ｗｔ％が望まし
く、更には１０〜３５％が望ましい。ここでの最終析出
予定量とは、ＡＰＭ溶解度と結晶析出終了時の温度との
関係から見積もられる。５ｗｔ％よりも少なければ、種
晶製造は容易になり、大きな成長結晶が得られ効率は良
くなるが、種晶の成長だけでなく、新な核が発生するこ
とがあり好ましくない。

【００３８】逆に５０ｗｔ％を超えると、新たな核が発
生することはないが、種晶製造負荷が増し、又大きな成
長結晶を得るのが困難となる。

【００３９】従って、最も好ましい種晶量とは、実質的
に新な核発生がなく、種晶が成長するのみで、しかも種
晶量が少い量であり、大きく、且つ濾過性の良いＡＰＭ
結晶が得られる場合の種晶量のことである。

【００４０】別系から種晶を添加する場合、循環ケーク
でもスラリーでも粉末でも構わないが、スラリーで添加
することが好ましい。又、連続的に添加しても、間欠的
に添加しても、又一度に添加しても良い。添加時期は、
ＡＰＭ溶液がＡＰＭで飽和ないし過飽和になっているこ
とが望ましい。ＡＰＭで未飽和だと添加した種晶の一部
が溶解してしまう、しかしながら、溶解が若干であれ
ば、むしろ微細な種晶が溶解消失するので構わない場合
もある。連続式で種晶を成長させる場合、常に過飽和に
なるので問題ない。

【００４１】種晶が成長する晶析槽内の温度は、０〜５
０℃が好ましく、更には３〜２０℃が好ましい。温度が
高いと、ＡＰＭの分解が起り、不純物が生成する為、好
ましくない。一方、温度が低いと冷却負荷が大きくな
り、又種晶の成長が小さくなる為、この場合も好ましく
ない。

【００４２】成長させる形式は、バッチ式，半連続式，
連続式いずれでも良い。

【００４３】又、バッチ式で冷却してＡＰＭ結晶を得る
場合、バッチの前半を種晶製造、後半を種晶の成長とし
ても良い。即ち、バッチ式で冷却していくとＡＰＭ結晶
が析出するが、最終析出量の望ましくは、５〜５０％、
更に望ましくは１０〜３５％析出した時点で、ＡＰＭ結
晶を粉砕し種晶を製造する、次いでそのまま冷却を続
け、種晶を成長させ終了する。

【００４４】得られたＡＰＭ成長結晶のスラリーの濾過
は、回分式，連続式のいずれでもよく、短い時間で高脱
水率を達成できる。濾過機としては、遠心分離機，フィ
ルタープレス，ベルトフィルター，ドラムフィルター等
通常工業的に使用されている濾過機であればいずれでも
適用できる。また、必要に応じて水又はＡＰＭ溶液で洗
浄しても良い。洗浄は容易であり、洗浄により付着母液
を除去できるので品質の向上につながる。得られた湿潤
ケークは造粒後乾燥しても、そのまま乾燥しても良い。
乾燥機は気流乾燥機，流動層乾燥機，回転乾燥機等を用
いることができる。

【００４５】本発明では、結晶が大きい、即ち、濾過性
及び乾燥性の良好なＡＰＭ結晶が効率良く得られる。そ
の理由は必ずしも明らかではないが次の様に推察してい
る。

【００４６】ＡＰＭ結晶を粉砕しないで、そのまま種晶
として用いる試みは、特開昭６３−１８３５５４号公
報，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
Ｆｅｂｒｕａｒｙ １６ １９８７，ｐ．１２７−１２
８，Ｊ．ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
１９８８，４３，ｐ．７１−８２でなされているが、効
果は得られていない。これは、ＡＰＭ結晶が針状である
ことから、その成長点である先端面積は非常に小さくな
る。そのため、成長よりはむしろ溶液からの二次核発生
が主となり、微細結晶が多数析出することにより効果が
得られないものと考えられる。

【００４７】ところが、本発明ではＡＰＭ結晶を粉砕
し、該粉砕結晶を種晶として用いる。この時、前述した
如く、ＡＰＭ結晶は幅方向に選択的に折れ、成長点であ
る長さ方向の面が多く現われ、又、長さに対する幅の比
が大きくなり幅の広い形の粉砕種晶が得られる。この種
晶を成長させると、成長面が多い為、二次核発生は抑制
され、長さ方向がより成長するにしても、未粉砕の種晶
法と比べて成長結晶の長さに対する幅の比は大きくな
り、全体として結晶は大きくなり、濾過性及び乾燥性の
良好なＡＰＭ結晶が効率良く得られるものと考えられ
る。

【００４８】

【実施例】以下、本発明を実施例及び比較例により説明
するが本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４９】なお、以下の実施例及び比較例において、
結晶の濾過速度は次の方法によって測定した。

【００５０】晶析したＡＰＭ結晶を含むスラリー５００
ミリリットルを計り取り、通気量５ミリリットル／ｃｍ
² ・ｓｅｃ（１２ｍｍＨ₂ Ｏ）のポリプロピレン製濾布
を装着した吸引濾過器（リーフテスター）を用いて、濾
布上で液切れを起さない様にスラリーを注ぎながら−４
００ｍｍＨｇで濾過した。濾過開始から全量を注ぎ終わ
って濾布上にもはや液が存在しなくなるまでの時間とそ
の時の濾液量から、濾過速度を計算した。

【００５１】実施例１ ２リットルのガラス製フラスコに６０℃，３．５ｗｔ％
のＡＰＭ水溶液（ｐＨ＝４．５）１ｋｇを張り込み、約
３０ｍｍ×３０ｍｍ×２５ｍｍの角氷５００ｇを一度に
投入した。６０分後氷はほぼ溶解し、ＡＰＭ結晶の析出
がほぼ終了したので、攪拌し均一なスラリーとした。こ
の時の温度は、１６．５℃であり、得られたＡＰＭ結晶
は、幅が５〜３５μｍ，長さが１００μｍ以上の棒柱状
であった。

【００５２】次に、このスラリーを（株）東芝製家庭用
ミキサーＭＸ−Ｂ３０Ｇ（Ｗ）に入れ、１分粉砕処理し
種晶とした。粉砕後のＡＰＭ結晶は幅が３〜３５μｍ，
長さが３０〜１５０μｍであり、ＡＰＭ結晶濃度は１．
４ｗｔ％であった。

【００５３】次に、外部冷却ジャケットと攪拌機を有す
る内容積２．５リットルのガラス製フラスコに、６０
℃，３．５ｗｔ％のＡＰＭ溶液（ｐＨ＝４．５）１．５
６ｋｇを張り込み、３００ｒｐｍの攪拌速度にて、１時
間当り１５℃の冷却速度で冷却した。ＡＰＭで過飽和
で、且つＡＰＭ結晶が析出していない５２℃の時点で、
前述の粉砕ＡＰＭスラリー７８０ｇを一度に添加し、１
０℃になるまで冷却をそのまま続けた。

【００５４】粉砕種晶の成長は良く、スケールもほとん
どなかった。得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜５０μ
ｍ，長さが１００μｍ以上であり、スラリー濃度は２．
４ｗｔ％であった。又、該スラリーの濾過速度は、３４
０リットル／ｍ² ・ｍｉｎと非常に良かった。

【００５５】比較例１ 粉砕種晶を添加しないで、且つＡＰＭ溶液２リットルを
用いること以外は、実施例１と同様に操作した。

【００５６】ＡＰＭ結晶は、幅が１０μｍ以下，長さが
３０〜１００μｍの微細な針状晶であり、スケールは非
常に多かった。スケールをはがし均一なスラリーとし、
濾過速度を測定したところ８８リットル／ｍ² ・ｍｉｎ
と小さい値であった。

【００５７】実施例２ ２リットルのビーカーに６０℃，３．５ｗｔ％のＡＰＭ
水溶液（ｐＨ＝４．５）１．５リットルを張り込み、サ
ランラップで封をして、約１０℃の冷蔵庫に放置した。

【００５８】一夜後、冷蔵庫より取り出したものはシャ
ーベット状になっており、これを攪拌羽根で解きほぐ
し、均一なスラリー状とした。ＡＰＭ結晶は、幅が５〜
４０μｍ，長さが１００μｍ以上の棒柱状であった。

【００５９】次に、このスラリーを実施例１と同様に粉
砕処理し、種晶とした。粉砕後のＡＰＭ結晶は幅が３〜
４０μｍ，長さが３０〜１５０μｍであり、ＡＰＭ結晶
濃度は２．６５ｗｔ％であった。

【００６０】次に、該種晶スラリー４２０ｇを用いて実
施例１と同様に操作し成長させた｛但し、３．５ｗｔ％
ＡＰＭ水溶液（ｐＨ＝４．５）１．５８ｋｇ使用｝。

【００６１】種晶の成長は良く、スケールもほとんどな
かった。得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜５０μｍ，長
さが１００μｍ以上であり、スラリー濃度は２．７ｗｔ
％であった。又、該スラリーの濾過速度は、３７０リッ
トル／ｍ² ・ｍｉｎと非常に良かった。

【００６２】実施例３ 内径３２ｍｍ，長さ４００ｍｍの冷却ジャケット付円筒
容器に、ｐＨ４．５，６０℃，３．５ｗｔ％のＡＰＭ水
溶液３００ミリリットルを張り込み、静置状態で５℃の
冷却水を流した。

【００６３】１時間後、シャ−ベット状になったＡＰＭ
スラリーを容器下部から抜き出し、攪拌羽根で解きほぐ
した、温度は８℃。ＡＰＭ結晶は、幅が５〜４０μｍ，
長さが１００μｍ以上で実施例２とほぼ同じ棒柱状であ
った。この次に、このスラリーを実施例１と同様に粉砕
処理し、種晶とした。粉砕後のＡＰＭ結晶は幅が３〜４
０μｍ，長さが３０〜１５０μｍであり、ＡＰＭ結晶濃
度は２．７ｗｔ％であった。

【００６４】次に、該種晶スラリー４１０ｇを用いて、
実施例１と同様に操作し成長させた｛但し、３．５ｗｔ
％ＡＰＭ水溶液（ｐＨ＝４．５）１．５９ｋｇ使用｝。

【００６５】種晶の成長は良く、スケールもほとんどな
かった。得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜５０μｍ，長
さが１００μｍ以上であり、スラリー濃度は２．７ｗｔ
％であった。又、該スラリーの濾過速度は、３６０リッ
トル／ｍ² ・ｍｉｎと非常に良かった。

【００６６】実施例４ 比較例１で得られたスラリーを実施例１と同様の操作で
粉砕処理し、種晶とした。粉砕後のＡＰＭ結晶は幅が１
０μｍ以下，長さが２０〜５０μｍであった。

【００６７】次に、該種晶スラリー２００ｇを用いて、
実施例１と同様に操作し成長させた｛但し、３．５ｗｔ
％ＡＰＭ水溶液（ｐＨ＝４．５）１．８ｋｇ使用｝。

【００６８】種晶の成長は良く、スケールもほとんどな
かった。得られたＡＰＭ結晶は、幅が１５μｍ以下，長
さが５０〜１５０μｍで、スラリー濃度は２．７ｗｔ％
であった。又、該スラリーの濾過速度は、１３５リット
ル／ｍ² ・ｍｉｎであった。

【００６９】比較例２ 比較例１で得られたスラリー２００ｇを粉砕せず、その
まま種晶として用いて、実施例４と同様に操作した。

【００７０】種晶の成長は悪く、得られたＡＰＭ結晶
は、幅が１０μｍ以下，長さが３０〜１１０μｍの微細
な針状晶で、スケールもかなり発生した。スケールをは
がし均一なスラリーとし、濾過速度を測定したところ９
０リットル／ｍ² ・ｍｉｎと小さい値であった。

【００７１】比較例３ 実施例１に於て、棒柱状ＡＰＭ結晶を粉砕しないこと以
外は実施例１と同様に操作した。

【００７２】その結果、得られたＡＰＭ結晶は、幅が３
５μｍ以下，長さが３０μｍ以上であり、微細な針状結
晶が多数存在し、又スケールもかなり発生した。スケー
ルをはがし均一なスラリーとし、濾過速度を測定したと
ころ１４５リットル／ｍ² ・ｍｉｎであった。

【００７３】比較例４ 実施例２に於て、棒柱状ＡＰＭ結晶を粉砕しないこと以
外は実施例２と同様に操作した。

【００７４】その結果、得られたＡＰＭ結晶は、比較例
３と同様幅が、４０μｍ以下，長さが３０μｍ以上であ
り、微細な針状晶が多数存在し、スケールもかなり発生
した。スケールもはがし、均一なスラリーとし、濾過速
度を測定したところ、１５０リットル／ｍ² ・ｍｉｎで
あった。

【００７５】実施例５ 実施例１の棒柱状ＡＰＭ結晶スラリー８００ｇをビーカ
ーに入れ、超音波洗浄器（海上電気（株）ＳＯＮＯ Ｃ
ＬＥＡＮＥＲ ＣＡ−２０）で、１．５分粉砕処理し、
種晶とした。粉砕後のＡＰＭ結晶は幅が３〜３５μｍ，
長さが２０〜１５０μｍであり、ＡＰＭ結晶濃度は１．
４ｗｔ％であった。該種晶スラリー７８０ｇを実施例１
と同様に操作し成長させた。

【００７６】種晶の成長は良く、スケールもほとんどな
かった。

【００７７】得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜５０μ
ｍ，長さが１００μｍ以上であり、スラリー濃度は２．
４ｗｔ％であった。又、該スラリーの濾過速度は３６０
リットル／ｍ² ・ｍｉｎと非常に良かった。

【００７８】実施例６ 外部冷却ジャケットト攪拌機を有する内容積２．５リッ
トルのガラス製フラスコに、２リットルのＡＰＭ水溶液
（６０℃，３．５ｗｔ％，ｐＨ４．５）を張り込み、３
００ｒｐｍの撹拌速度にて、１時間当り１５℃の冷却速
度で冷却した。４２℃でＡＰＭ結晶が析出し、冷却を中
断した。

【００７９】得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜１５μ
ｍ，長さ２０〜１００μｍ以上の棒柱状であった。

【００８０】次に、このスラリ−全量を素早く、６０℃
に加温した家庭用ミキサ−（東芝製形式：ＭＸ−Ｂ３０
Ｇ（Ｗ））に入れ、１分間粉砕処理し種晶とした。粉砕
後のＡＰＭ結晶は、０．９５ｗｔ％で幅が３〜１５μ
ｍ，長さ２０〜１００μｍであった。

【００８１】次に、この粉砕スラリ−ヲ前述の２．５リ
ットルのガラス製フラスコに戻し、３００ｒｐｍの撹拌
速度にて、１時間当り１５℃の冷却速度で１０℃まで冷
却した。粉砕した種晶の成長は良く、スケ−ルハ生じな
かった。

【００８２】得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜２０μ
ｍ，長さ５０〜２００μｍであり、スラリ−濃度は２．
７ｗｔ％であった。又、該スラリ−の濾過速度は、１５
０リットル／ｍ^２・ｍｉｎであった。

【００８３】実施例７ ＡＰＭ結晶の粉砕処理を、４０℃で行った以外は、実施
例６と同様に操作した。その結果、粉砕前後の結晶形状
は実施例６とほぼ同じであり、種晶濃度は１．２ｗｔ％
で粉砕した種晶の成長は良く、スケ−ルは全くなかっ
た。

【００８４】得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜２０μ
ｍ，長さ５０〜２００μｍであり、スラリ−濃度は２．
７ｗｔ％であった。又、該スラリ−の濾過速度は、１４
０リットル／ｍ^２・ｍｉｎであった。

【００８５】比較例５ ＡＰＭ結晶の粉砕処理をしないこと以外は、実施例６と
同様に操作した。

【００８６】その結果、得られたＡＰＭ結晶は、幅が１
０μｍ以下，長さが３０〜１００μｍの微細な結晶であ
り、スケ−ルは非常に多かった。スケ−ルをはがし均一
なスラリ−とし、濾過速度を測定したところ、１４０リ
ットル／ｍ^２・ｍｉｎと小さい値であった。

【００８７】実施例８ 外部冷却ジャケットを有する内容積２．５リットルのガ
ラス製フラスコに、１．５ｋｇのＡＰＭ溶液（６０℃，
３．５ｗｔ％，ｐＨ４．５）を張り込み、強制流動しな
いで槽内に約３０ｍｍＸ３０ｍｍＸ２５ｍｍの角氷３０
０ｇを一度に投入した。１時間後氷はほぼ完全に溶解
し、上部に幅が５〜３５μｍ、長さが１００μｍ以上の
棒柱状結晶が析出し、これを攪拌羽根で均一なスラリ−
としたところ、温度は３７．２℃であった。

【００８８】次に、この槽内にホモミキサ−（特殊機化
工業（株）製）を投入し、１０，０００ｒｐｍにて１分
間粉砕処理し、種晶とした。粉砕後のＡＰＭ結晶は幅が
３〜３５μｍ，長さが３０〜１６０μｍであり、スラリ
−濃度は０．５７ｗｔ％であった。

【００８９】次に、該槽に攪拌機を取り付け、３００ｒ
ｐｍの撹拌速度にて、１時間当り１５℃の冷却速度で１
０℃まで冷却した。粉砕した種晶の成長は良く、スケ−
ルは生じなかった。

【００９０】得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜５０μ
ｍ，長さ１００μｍ以上であり、スラリ−濃度は２．１
ｗｔ％であった。又、該スラリ−の濾過速度は、３４５
リットル／ｍ^２・ｍｉｎであった。

【００９１】比較例６ ＡＰＭ結晶の粉砕処理をしないこと以外は、実施例８と
同様に操作した。

【００９２】その結果、得られたＡＰＭ結晶は、幅が３
５μｍ以下，長さが３０μｍ以上であり、スケ−ルは非
常に多かった。スケ−ルをはがし均一なスラリ−とし、
濾過速度を測定したところ、１５０リットル／ｍ^２・ｍ
ｉｎと小さい値であった。

【００９３】実施例９ 外部冷却ジャケットと攪拌機を有する内容積２．５リッ
トルのガラス製フラスコに、２リットルのＡＰＭ溶液
（６０℃，３．５ｗｔ％，ｐＨ４．５）を張り込み、撹
拌せずに、外部冷却ジャケットに１０℃の冷水を流し
た。槽内の冷却伝熱面付近から結晶が析出し、該伝熱面
から遠い部分では、結晶の析出が遅かった。冷却を開始
してから、０．５時間後伝熱面上のスケ−ルヲ剥がし、
均一なスラリ−としたところ、槽内の温度は３９．５℃
で、幅が５〜４０μｍ、長さが１００μｍ以上の棒柱状
のＡＰＭ結晶を得た。

【００９４】次に、該槽の外部ジャケットニ４０℃の温
水を流しつつ、槽内に日本精機製作所社製超音波発振機
（型式：ＵＳ３００）の発振子を入れ、ＡＰＭ結晶の粉
砕処理を１分間行った。粉砕処理で得られたＡＰＭ結晶
は幅が３〜４０μｍ、長さが３０〜５０μｍで、スラリ
−濃度は０．９５ｗｔ％であった。

【００９５】次に、３００ｒｐｍの撹拌速度にて、１時
間当り１５℃の冷却速度で１０℃まで冷却した。粉砕し
た種晶の成長は良く、スケ−ルは生じなかった。

【００９６】得られたＡＰＭ結晶は、幅が５〜５０μ
ｍ，長さ１００μｍ以上であり、スラリ−濃度は２．７
ｗｔ％であった。又、該スラリ−の濾過速度は、３６０
リットル／ｍ^２・ｍｉｎであった。

【００９７】比較例７ ＡＰＭ結晶の粉砕処理をしないこと以外は、実施例９と
同様に操作した。

【００９８】その結果、得られたＡＰＭ結晶は、幅が４
０μｍ以下，長さが３０μｍ以上であり、スケ−ルは非
常に多かった。スケ−ルをはがし均一なスラリ−とし、
濾過速度を測定したところ、１５５リットル／ｍ^２・ｍ
ｉｎと小さい値であった。

【００９９】

【発明の効果】本発明では、ＡＰＭ結晶を粉砕し、該粉
砕結晶を種晶として用いてこれを成長させる。その為、
微細な二次核発生が抑制され、長さに対する幅の比が大
きくなり、全体として大きなＡＰＭ結晶が得られ、その
濾過性は向上し、乾燥性は良好となり、製造上，品質上
及び取扱い上すぐれたＡＰＭ結晶の晶析法が可能とな
る。そして、用いる粉砕種晶は少量で済み効率的であ
る。

【０１００】本発明のその他の効果を次に列記する。 （１）種晶使用量は、少量で済みその製造装置はコンパ
クトにできる。又、成長結晶の一部を粉砕して種晶とし
て用いても良く、その場合より効率的となる。 （２）種晶の成長は一工程で行うことができ、強制流動
下でも容易に操作でき、装置はコンパクトにでき、又操
作も容易であり、更にエネルギーも少なくて済み、工業
的、大規模生産が可能である。 （３）同一の晶析槽において、種晶の生成、粉砕及び成
長を実施することも可能となり、エネルギ−効率の良
く、工業的規模の生産が可能となる。 （４）種晶の成長により得られたＡＰＭ結晶は大きく、
長さに対する幅の比が大きいため、その濾過，洗浄は極
めて容易であり、短時間の内に付着水分が少なく、従っ
て不純物の少ないＡＰＭ湿潤ケークを得ることができ
る。 （５）ＡＰＭ結晶成長時、スケ−リングが抑制できる。
特に、強制流動下での晶析においてもスケ−リングを抑
制できる。 （６）ＡＰＭ湿潤ケークの付着水分含量が少いので、乾
燥は容易であり、少い乾燥エネルギー、低い温度で短時
間の内に乾燥し、製品とすることができる。更には、乾
燥時の製品劣化が少く、高品質のＡＰＭを得ることがで
きる。又、乾燥工程での微粉も少く、運転操作上有益で
ある。 （７）乾燥品、即ち製品の粉立ちが少く、取り扱い上極
めて有利である。

【０１０１】以上の様に、本発明は運転操作上，経済
上，品質上、そして取り扱い上、多くの重要な特徴を有
してるＡＰＭ晶析方法を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 若松 英敏 オランダ国 エイスデ−ン ＣＪ 6245 ウルスリ−ネン通 40番

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
   ニンメチルエステル結晶を粉砕し、該粉砕結晶を種晶と
   して用い、成長させることを特徴とするα−Ｌ−アスパ
   ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの晶析方
   法。