JPS63183554A - Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル束状集合晶 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 不発ＱＥＮ’ｉ、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの晶析分離法に関するものであ
る。

［従来の技術］ Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル（以下、ＡＰＭと略記する。〕は、その良質な呈
せ味性から、低カロリーの新甘味剤として広く利用が期
待されている物質である。このＡＰＭを工業的に製造す
る方法としては、例えば、次のような方法がその代表的
なものである。

すなわち、Ｎ−置換アスパラギン酸無水物と７エニルア
ラニンメチルエステルを有機溶媒中で結合させてから、
常法により置換基を脱離させる方法（ＵＳ　Ｐｕｔ、３
，７８６，０３９　）、アスパラギン酸無水物の強酸付
加塩と７エニルアラニンメチルエステルを直接結合する
方法（特公昭４９−１４２１７　）、Ｎ−置換アス・臂
うギン酸とフェニルアラニンメチルエステルを酵素の存
在下に縮合させ、次いで置換基を脱離する方法（特公昭
５５−１３５５９５　）等が知られている。

工業的生産を想定した場合、前述のいずれの製造方法に
よるにしても、反応液よｐ　ＡＰＭを単離し最終的に製
品として取得するために、晶析工程は不可欠なものであ
る。この晶析工程は、通常、た、とえば、粗製品を水、
有機溶媒または含水有機溶媒に再度溶解し、攪拌手段を
備えた晶析装置を用いて、冷媒との熱交換（強制循環間
接冷却方式）もしくは減圧下で溶媒の一部を気化するこ
と（自己蒸発方式）により冷却を行左い、結晶を析出せ
しめた後、これを遠心分離機などで涙別・脱水する方法
が採用されている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、そのような方法で得られるＡＰＭは微細
な針状の晶癖を呈し、従って、濾過・脱水における固液
分離性は極めて不良であシ、上述の方法では実用上大い
に問題があった。

−例を示せば、上述の方法の一つ（比較例参照）によっ
て得られたＡＰＭ結晶を含むスラ’）　−６００１を直
径３６インチ容量９２１の遠心分離機で濾過に２時間（
回転数１．１０　Ｏｒ＋ｐ、ｆｆｌ＋遠心効果６００Ｇ
）さらに脱水に１時間かけて固液分離を行なったところ
、得られたケークの水分は４５〜５０チ以上という結果
であった。ここに水分は、（ケーク中の水分量／湿潤ケ
ーク全量）Ｘ　１００％によって定義される。

また、このケークを掻き取シ、さらに新しいＡＰＭ結晶
を含むスラリーにつき固液分離を行なうという一連の操
作を繰返していると、ケークの基礎層が圧密固化してし
まい、その除去に多くの人手と時間を要するという欠点
も認められた。

加うるに晶析工程に続く乾燥工程においても、難であっ
た。

表１に、本発明の晶析法（実施例１参照）にょるＡＰＭ
結晶および従来法の一つ（比較例参照）によるＡＰＭ結
晶の製品粉体特性を示す。

表１ 従来法　本発明法 靜比答（ＣＣ，＃）　　　６〜７　　３〜４密比容（ｃ
Ｃ／１ｉ）３〜４２〜３ 溶解性（ｍｉｎ）　　１４〜１７　　５〜６従来、他の
一般の物質の晶析においては、このような操業上の諸問
題は、低濃度・低冷却速度で徐々に晶析を行なえば大粒
径の結晶が得られるので、このような操作の採用により
改善しうろことが知られている。ところが、ＡＰＭ結晶
においてその方法を試みたところ、針状の長軸方向ばか
シが成長し、結局期待した効果は得られなかった。例え
ば、ＡＰＭ濃度０．８重量−の溶液に種晶を添加し、２
日間かけて温度を１５℃から５℃迄下げた。この時、長
軸方向には２１４％の成長が認められたが、短軸方向に
はわずか１５チの成長しか認められなかった。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、ＡＰＭ製造における先述の工程作業性の
改善について鋭意研究を重ね、種々条件検討を行なった
ところ、次のような新事実を見出すに至った。

すなわち、驚くべきことに、ある濃度以上のＡＰＭ溶液
を無攪拌の条件下に冷却し晶析せしめた場合、結晶相互
の絡み合いの間隙に溶媒を取込み、あたかも溶液全体が
固化したかのような様を呈すること、このような状態で
得られた結晶が、固液分離においてすこぶる良好な性状
を示すことを見出したのである。この結晶を走査式電子
顕微鏡を用いて拡大観察すると、いくつかの針状晶が束
をなし見掛は上ひとつの結晶を形成していることが判明
した（後述）。

この本発明の束状集合晶は、過飽和溶液中で成長しつつ
ある状態にない限）においては、物理的な衝撃にも極め
て強固であシ、輸送・分離・乾燥などの工程を経ても、
従来法による結晶に比して５〜１０倍以上の短軸径を維
持しうることか確認された。

また、さらに驚嘆すべきは、通常の物質であれば結晶が
伝熱面に固着し、云わゆるスケーリングを生じてその除
去に非常な困難を伴うことが多々あるような晶析条件下
にあってさえ、本発明方法によるＡＰＭＯ晶析では冷却
面からの結晶層の完全な剥離・脱落が極めて容易である
事実が認められ応用すべく、鋭意検討を進めた結果、Ａ
ＰＭ溶液をこれが疑似固相となるような条件下で冷却し
てＡＰＭを晶析せしめ、分離性の良好な結晶を取得する
ことにより、工程作業性の著しい改善を達成し、工業的
に経済効果の犬なる新晶析プロセスを実現するに至った
。またさらに検討を重ねたところ、一旦溶液が疑似固相
化した後は、強制流動を伴う急速冷却による過飽和解消
操作を組合わせても、良好な分離性を維持しうることを
見出し、工程の合理化と晶析収率の向上を達成して本発
明を完成するに至りた。

すなわち、本発明はＡＰＭ束状集合晶に関し、ＡＰＭの
水性溶液よシこれを冷却晶析するにあたって、晶析過程
のごく初期にあっては自然対流伝熱、以後は伝導伝熱支
配の下に可及的速かな冷却を可能ならしめる晶析条件ま
たは晶析装置を用いて上記水溶液を冷却して大粒径のＡ
ＰＭ束状集合晶を収容工程における作業性の著しい向上
を図ることができるので、本発明は、経済的にも格段に
有利なＡＰＭ晶析プロセスを提供するものである。なお
、本発明方法のこのような性質上、晶癖不良なＡＰＭ結
晶を本発明方法を使用する再結晶法により晶癖を良好に
することができ、また、ＡＰＭの環化物たるジケトピペ
ラジン（ＤＫＰ）、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンなどの不純物を含むＡＰＭは、本発明方法の
晶析に付することにより、固液分離における付着母液の
低減ならびにケーク洗浄性の向上も相まってこれらの不
純物を含まぬＡＰＭ結晶とすることができる。

以下発明の方法をさらに詳しく説明する。

本発明の方法においては、機械的攪拌等の強制流動を用
いることなく冷却を行なう。なお、極力短時間で溶液全
体を氷菓（シャーベット）状の疑似固相とし、温度分布
に起因する自然流動現象をも可能な限シ早期に終結せし
めることが望ましい。

ここで、比較のために、本発明の方法によって得られた
束状結晶（図ＩＡ（Ｘ５８）、図ＩＢ（Ｘ５８０））と
従来法の一つである強制流動間接冷却方式によって得ら
れた微細結晶（図２　Ａ（５６０）、図２Ｂ（Ｘｉ、２
８０））さらに強制流動を与えることなくしかもシャー
ベットを形成しないような条件下で得られた樹枝状結晶
（図３Ａ（Ｘ５１　）、図３　Ｂ　（Ｘ　３５０））の
電子Ｍ機銃写真を示す。これらの図から、Ｘ線粉末回析
では同一の・ぐターンを呈する三者の結晶において晶析
法による結晶の形またはその大きさの差異が明白である
ことが容易に理解されよう。

上述の操作条件を満足するための晶析装置としては、例
えば、図４は、連続式の晶析装置である。

両端にノズルを設けた外套（ジャケット）付のＵ字管を
用いる。運転スタート時、管内にあらかじめ原料溶液を
張シ込んでおき、冷却を開始する。

管内で晶析が進行した時点で、供給口１よシ原料溶液を
圧力をかけながら低速でフィードする。すると反対側の
排出口２よりシャーベット状のスラリーが押し出される
。以後、伝導伝熱領域で冷却が行なわれ、かつ晶析に十
分な滞留時間となるよう流量を設定して原料溶液を供給
し続ければ、連続的にシャーベット状スラリーを得るこ
とが出来る。

なお、装置はことさらＵ字管である必然性はなく、垂直
ないし水平の直管、さらに必要以上に圧力損失が犬でな
い限シ、如何なる種類の曲管を用いても良い。

図５は、回分式の晶析装置である。まず原料溶液を供給
口１よシフイードする。張込み終了後、冷却板２もしく
は冷却管及びジャケット３に冷媒を通し冷却を行なう。

所定時間後、排出バルブ４を開放し、シャーベット状の
スラリーを排出する。

図６および図７は、既存の装置を本発明の方法に応用し
７ＩＣ列である。操作方式は、いずれも１．連続操作で
ある。

図６は、回転するスチールベルトを冷却面としく冷却は
ベルト裏面に冷媒を吹きつけるなどの方法による）、こ
こへ原料溶液を連続的に供給して晶析を行なうものであ
る。シャーベット状スラリーの排出は、他端においてス
クレーパー１で掻き取るこ七によってなされる。この例
においてベルト上のシャーベットの厚みを大きくとる場
合には、ベルト側面にガイド２を設置するもしくはベル
ト上に枠形を固定するなどの手段によりて、溶液が固ま
るまで、その溢流を防止することも考えられる。また場
合によっては、半連続操作も可能である。

図７は、蒸発濃縮機を応用したものである。すなわち、
互いに外側に向かって回転する接し合った２つのロータ
リードラム１の中央３に原料溶液を供給する。ドラムは
内側よシ蒸気で加熱されるかわシに、冷媒で冷却されて
おシ、ここへ晶析によってシャーベットが付着する。そ
してこれをスクレー７９−２によって掻き取るのでおる
。

これらは、全て、さきに述べたような本発明の方法にお
ける晶析操作の特殊な条件をみたすように特に考案され
たものであり、因みに、本発明者等は伝導伝熱冷却によ
る晶析を目的として上述した装置が、ＡＰＭＯ晶析には
もちろん、他の物質の晶析にも使用された事実を知らな
い。

溶液全体があたかも固化したかのような状態を呈するに
は、その時点での析出固相量が存在する溶媒１ｌに対し
て約１０ｙ以上なければならない。

すなわち、水系の同を示すと、ＡＰＭの溶解度を考慮す
れば、５℃まで冷却すればＡＰＭの回収は満足すべきも
のであシ、その温度忙おける飽和温度は０．５舌である
から理論的には、晶析前の溶液初期濃度として１．５重
量％あればよいわけであるが、低過飽和領域では晶析速
度が著しく遅いので、水系ではシャーベット状となるた
め実用上約２重量−以上の濃度が必要である。ただし、
大粒径の結晶を得るためにはよシ迅速な固化が要求され
、そのためには水系で約３重量％以上の初期濃度である
ことが望ましい。

図８にＡＰＭの水に対する溶解度の測定結果を示す。

一方、上限は溶液状態のＡＰＭの高温下での安定性と可
溶濃度により規定され、同じく水系では通常８０℃での
飽和濃度である約１０％以下が操作領域として適当であ
る。

晶析溶媒は、水でよいが、この水は、本発明の本質がそ
こなわれぬ限シ、すなわち本発明の実施において特別の
支障のない限シ、他の溶媒を含んでいてもよい。

また、本発明の方法を効果的に実施するために、冷却速
度も重要な操作因子でｂる。ただし、本発明の方法にお
ける伝導伝熱冷却過程では、被冷却体内部に温度分布を
生じ、時間的にも非定常であるので冷却速度を一義的に
限定することが困難である。ただし、一定時間経過後の
被冷却体の平均温度は、使用する冷媒の温度と被冷却体
の初期温度ならびに被冷却体と伝熱面との最大距離によ
って決定づけられる。ここで被冷却体の初期温度は、先
述の濃度範囲により規定され、また冷媒は公知のプロピ
レングリコール、エチレングリコール、冷却水等でよく
、その温度としては一５℃ないし３５℃が、溶媒の氷結
防止、冷却所要時間の観点よシ最も適当である。さらに
、被冷却体と伝熱面　・との最大距離に関しては、これ
を大きくとるほど被冷却体内の温度分布により、晶析進
行度に著しい差異を生じ、ま７’ＣＡＰＭの分解が進行
して設定の過飽和度が確保出来ないなどのことから、分
離性にも少なからず影響を及ぼすので、望ましくは５０
０■以下とするのが良い。いずれにしろ、当業者であれ
ば、簡単な予備実験によｐ本発明の核心である前述の例
示の晶析装置における溶液全体の擬固相化の条件を容易
に定めうる。

上述の方法によって取得されたＡＰＭ結晶および溶媒か
ら成る氷菓（シャーベット）状の疑似固相は、それ自体
流動性は全く示さないが、冷却面よりの剥離性は極めて
良好でラシ、装置よシの排出にあたって問題を生じるよ
うなことはなく、また攪拌などの手段によって解砕する
ことで容易にスラリー化し、ポンプ等で輸送することも
可能となる。

なお、本発明の方法においては、系の冷却を伝導伝熱に
よっているため、所望の温度に至るまで強制流動を伴う
場合に比して、長時間を要することは明らかでおる。も
ちろん、それを補って余りある利点があるのはいうまで
もないが、より一層の合理化、収率の向上を図るために
、先述の晶析工程に引き続いて過飽和解消操作を行なう
ことも可能である。

すなわち、伝導伝熱による冷却晶析で取得されｆｃＡＰ
Ｍ結晶及び溶媒からなる氷菓〔シャーベット〕状の疑似
固相を機械的攪拌などの手段で解砕しつつさらに急速冷
却せしめることによって、短時間で残余の過飽和を消費
させるのである。ただし、゛過飽和解消操作において新
たに析出したＡＰＭ結晶の割合が、最終的に取得される
ＡＰＭの全固相の約２５％以上を占める場合、スラリー
の固液分離性は急激に劣化するので、好ましくは解消さ
れる過飽和がそれ以下にとどまるよう十分な注意を要す
る。

以下実施例によυ本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ この実施例は、図９の装置を用いて行なった。

すなわち、外套３付きでかつ内部に冷却板２を有する直
径４００雛のステンレス製晶析装置（被冷却体の冷却面
からの最大距離は７５■）Ｋ１３チのＤＫＰを含むＡＰ
Ｍ　１７．７　ｋｇを溶解した原料溶液３８０７（５５
℃、ＡＰＭの初期濃度４．４重量％）を張込み、温度０
℃の冷媒を外套および冷却板に循環し、３時間かけて冷
却を行なった。途中約１５分後に伝導伝熱による冷却が
支配的となシ、約１時間経過したときに溶液全体が擬似
固相となった。

然る後に、冷却コイル５および攪拌機６を備えた槽７へ
これを排出し、解砕した。この時のスラリー平均温度は
約１６℃母液のＡＰＭ濃度は０．９重量％であった。さ
らに攪拌を行ないつつコイルに冷媒を通し、１時間冷却
を行々ってスラリーの温度を約７℃とした。母液のＡＰ
Ｍ濃度は、０．７重量％だった。

このようにして得られたスラリーを直径３６インチの遠
心分離機８によってテ過・脱水を行なったところ、わず
か２０分後にケーキ水分が２５＋％となった。得量１９
＃（湿潤）回収率８６チ、ＤＫＰ含有率０．１チ。なお
、過飽和解消操作において新たに析出したＡＰＭは、最
終的に取得された全固相の約５チであった。

また、冷却板の代シ忙冷却管を有する同様の装置を使用
してＡＰＭの晶析を行なっても同様の結果が得られた。

従来法の１飼（比較例参照〕によるスラリーでは、濾過
に２時間、脱水に１時間で計３時間かけても水分は４５
〜５０チ以上であった。

比較例 この比較例は、図１０の装置を用いて行なった。

原料溶液は原料フィードロ８よ多連続的に供給した。攪
拌機１および外部熱交換機２を有するジャケット３付ス
テンレス槽４（容量１００　ｎ　）を２種属列に連結し
て使用した。攪拌速度５０ｒｐｍ、原料溶液のＡＰＭ　
ａ度は４．４重ｉｔｓ、流′Ｊｊｋは６０１７／ｈｒと
した。１檜目の槽内平均温度は２５℃とし、２槽目のそ
れは１０℃とした。なお、図１０において、５は攪拌ｍ
ｌおよび冷却コイル６を有する受槽であシ、７は遠心分
離機である。

本発明の方法と従来法によるＡＰＭスラリーの遠心脱水
速度と遠心脱水速度を比較しｆｃ例を、それぞれ、図１
１Ａと図１１Ｂに示す。黒丸は本発明によるＡＰＭスラ
リーの実測値でアシ、白丸は従来法によるＡＰＭスラリ
ーの実測値である。

また、吸引濾過によるリーフテストの比抵抗値は、本発
明の方法によるＡＰＭスラリーの場合、排出直後で１×
１０８ないし２　Ｘ　１０　ｍｌ’９ｚ過飽和解消後で
３×１０８ないしｓｘｌＯｍ／ｋｇであるのに対し、従
来法によるスラリーでは５Ｘ１０１０ないし１ｘｌＯｍ
／ｋｇという結果であった。

実施例２ 図１２に示すようなスチールベルトクーラー（１，２ｍ
Ｘ５ｍ、ステンレス製）を用い、実施Ｍｌと同様の組成
の原料溶液を冷却し、ＡＰＭを晶析せしめた。

原料溶液は、フィードロ３よシ連続的にベルト上へ供給
した。フィード流量によっては溢流防止のためベルト側
面にガイド２を取付けるのが望ましいが、溶液がシャー
ベット化した後は溢流することもないので、必ずしも全
長にわたってこれを設ける必要はない。

冷却はベルト裏面に１２℃の冷却水を噴射する間接方式
によった。また、原料供給速度及びベルト速度を調贅し
、シャーベットの厚み即ち冷却面からの最大距離は約１
０ｍとなるようにした。

このようにして得られたＡＰＭ結晶と水を含むシャーベ
ットは、スクレーパー１により掻き取られ、受槽４で攪
拌（６０ｒｐｍ　）により解砕し、スラリー化された。

掻き取り直後のシャーベットの平均品温は約１８℃であ
った。なお、受槽では％忙意図的に過飽和解消のための
冷却を行なわなかった。

受槽中のスラリー約１００ノを遠心分離機５により固液
分離したところ、３０分後にケーク水分は約３０チとな
った。畳量４．３ゆ。また、分離後の母液のＡＰＭ濃度
は約１．５重量饅であった。回収率６８チ。

このスチールベルトクーラ一方式は、実施例１の方式に
比べ、処理速度が大であるので、冷却面が小さくてすむ
こと、またプロセスフローラ考えた際連続式であること
から、原料溶液を高温でホールドしておく必要がなく、
従ってＡＰＭの分解を著しく低減出来るという利点を有
している。

上述の説明および実施例からも明らかなように、ＡＰＭ
の晶析分離工程において本発明の方法を適用すれば、従
来法の、例えば、強制循環外部冷却方式もしくは自己蒸
発方式等の装置を用いて晶析を行なった場合に比べ、冷
却などのエネルギー負荷はほぼ同等であシながら、しか
もなお工業的見地から次の様な点で格段に有利である。

（１）本発明の方法および従来法に由来するＡＰＭ結晶
を含むスラリーの固液分離については、従来法由来のも
のは分離時間をよシ長時間かけてもなおその水分量を本
発明の方法に由来するもののそれまでに低めることは極
めて困難である。

（２）　　また、繰返し上記分離操作を行なった場合、
従来法由来のものは、ケーク基礎層が圧密同化し、その
除去に多大の労力を要するが、本発明の方法に由来する
ものについてはそのような現象は認められない。たとえ
ば、本発明方法の一例では、２０回の繰返し操作後もそ
の基礎層を装置濾過面よシ容易に剥離することが可能で
あったのに対し、従来法の繰返し操作の例ではわずか５
回の操作で圧密固化してしまい、剥離困難となった。

（３）本発明の方法の適用に伴う濾過時間の短縮、ケー
ク掻取シ等の作業性改善による分離工程の負荷の軽減を
所要濾過面積で評価すれば、従来法と比軟して約１／１
０以下ということになる。

（４）なお、分離性の著しい改善に伴なって、夾雑物が
溶存する母液の結晶への付着率は半減し、洗浄効率も向
上することから、ケーク洗浄などの手段を併用すれば、
粗結工程の省略も可能である。

（５ン　　乾燥工程における負荷が約１／３となった。

たとえば、製品乾粉１００ｋｇ（水分３％）をうるため
の所要負荷は、伝熱操作におけるロスなしとして、水分
５０％の従来法により得られるＡＰＭ結晶については５
．ｌＸ１０’ｋａｚｌｌであるのに対し、水分２５％の
本発明方法により得られるＡＰＭ結晶については１．６
Ｘ１０’−である。

（６）乾燥後の粉体特性が表１に示すごとく著しく改善
され取扱い性が向上した。

【図面の簡単な説明】

図ＩＡ、図ＩＢは本発明によって得られるＡＰＭ結晶の
顕微鏡写真でおシ、図２Ａ、図２Ｂは従来法によって得
られるＡＰＭ結晶の顕微鏡写真であ夛、図３Ａ、図３Ｂ
は強制流動を与えることなくしかもシャーベットを形成
しないような条件下で得られるＡＰＭ結晶の顕微鏡写真
であシ、図４、図５、図６、図７は本発明に使用される
晶析装置の例であシ、図８はＡＰＭの水に対する溶解度
を表し、図９は実施例１の晶析装置であシ、図１０は従
来法による晶析装置の同であシ、１．Ｎ１１Ａ、図１１
Ｂは本発明の方法と従来法によるＡＰＭスラリーの濾過
速度と脱水速度を比較した実測値の列であシ、図１２は
実施例２の晶析装置である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
   ルエステル束状集合晶。 ２、静比容が３〜４ｃ．ｃ．／ｇであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載のＬ−α−アスパルチル−
   Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル束状集合晶。 ３、密比容が２〜３ｃ．ｃ．／ｇであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載のＬ−α−アスパルチル−
   Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル束状集合晶。 ４、静比容が３〜４ｃ．ｃ．／ｇかつ密比容が２〜３ｃ
   ．ｃ．／ｇであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載のＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
   メチルエステル束状集合晶。 ５、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
   ステルの水性溶液より、これを冷却晶析するにあたって
   、冷却後の析出固相が存在する溶媒１ｌに対して約１０
   ｇ以上となるよう初期濃度を設定し、溶液全体を見掛け
   上氷菓（シャーベット）状の疑似固相となるように、機
   械的攪拌等の強制流動を与えることなく伝導伝熱により
   冷却し、疑似固相生成後必要によりさらに冷却を行うこ
   とにより得られることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチ
   ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル束状集合晶。