KR20010050128A - 알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸 에스터의 결정화방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스터(간단히 "아스파탐"이라고 칭함)의 새로운 결정화 방법과 장치에 관한 것이다. 아스파탐 용액을 냉각하여 준안정 영역의 아스파탐 과포화 용액을 만든다. 이 과포화 용액을 연동 펌프에 공급하여 제어된 형태로 핵을 발생시킨다. 이 핵은 자발적으로 성장하다가 냉각 자켓을 구비하는 결정관에서 냉각함으로써 더 성장한다. 이 아스파탐의 결정화 방법은 산업적인 규모로 수행할 수 있다.

Description

알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸 에스터의 결정화 방법 및 장치 {CRYSTALLIZATION OF α-L-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE METHYL ESTER}

본 발명은 알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸 에스터(α -L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester)의 제조 방법에 관한 것이다. 아래에서는 알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸 에스터를 간단히 "아스파탐"이라고 칭한다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 준안정 영역의 아스파탐 과포화 용액으로부터 아스파탐의 결정을 얻어내는 방법 및 장치에 관한 것이다.

아스파탐은 저칼로리 감미료로서 식품이나 음료에 널리 사용되는 물질이다. 아스파탐의 결정을 얻는 방법으로는 냉각 결정법을 비롯한 여러 방법이 알려져 있다.

전형적인 냉각 결정 방법에서는 열교환기가 갖추어진 결정관에 비교적 고온의 포화되지 않은 ("비포화"라 함) 아스파탐 용액을 채우고, 열교환기를 통해 그 용액을 냉각해서 과포화 용액을 만든다. 과포화 용액이 더 냉각되면 용해된 아스파탐의 핵이 발생하고 성장하여 결정으로 석출되므로써 과포화도가 떨어진다. 아스파탐 결정의 크기 분포는 결정이 진행되는 동안의 과포화도 변화에 의존하기 때문에 냉각 속도는 결정의 크기 분포를 결정하는 매우 중요한 요소이다. 그러므로 최적의 결정 크기 분포를 만들어 내기 위해서는 냉각 속도를 매우 면밀하게 관찰하고 또 제어하여야 한다.

하지만, 냉각 장치가 장착된 결정관(crystallizer)에서 용액을 교반하는 결정화 시스템에서는 냉각 속도를 제어하는 것이 어려울 수 있다. 이와 같은 시스템에서는 형성된 결정들이 결정관의 열전달이 이루어지는 표면에 붙어 스케일을 형성하게 된다. 이 스케일은 결정관의 열전달 표면과 용액사이의 열전달 계수를 현저하게 떨어뜨리는데, 이는 결과적으로 냉각 효율을 낮추고, 또 냉각 속도와 결정 크기 분포의 제어를 어렵게 한다. 뿐만 아니라, 결정화 과정이 끝난 다음에는 고체 상태의 결정을 모액(mother liquor: 결정 공정 후 남은 액체)으로부터 분리(고액 분리: solid liquid separation)하게 되는데, 이와 같은 방법에 의해 형성된 결정들은 매우 저조한 고액 분리 성질(filterability)을 가지고 있어서 후속 공정에서의 작업을 어렵게 하기도 한다.

알려져 있는 다른 아스파탐 결정 방법으로는, 용액을 교반하지 않고 순수하게 열전달만으로 아스파탐의 결정을 석출하는 것이 있다. 이 방법에 의하면 샤베트와 같은 준고체상태(sherbet-like pseudosolid phase)의 아스파탐 결정이 얻어지는데, 이는 위에서 언급한 교반 결정 방법에 의해 형성된 결정보다는 우수한 고액 분리 성질을 가진다고 알려져 있다. 하지만 기계적인 교반을 하지 않고 열전달만에 의한 이 결정 방법은 아스파탐 결정을 얻는데 매우 긴 시간이 소요된다는 단점을 가지고 있다.

앞에서 설명한 바와 같이, 지금까지 아스파탐의 결정을 얻기 위해서는, 결정화에 많은 시간이 소요되지는 않지만 열등한 결정을 제조하는 교반을 수반하는 결정화 방법(편의상 "교반 결정화 방법")이나 비교적 형성된 결정의 성질은 양호하지만 결정화에 상당히 긴 시간이 소요되는 교반을 수반하지 않는 냉각 결정화 방법 (편의상 "정체 결정화 방법") 중 어느 하나를 이용하여야 했다. 하지만, 짧은 소요 시간과 우수한 물리적 성질을 갖는 결정을 제조하는 것이 바람직하다는 것은 너무나 당연하다. 그러므로 과도하게 길지 않은 시간 안에 비교적 양호한 물리적 특성을 갖는 결정을 제조하는 아스파탐의 결정화 방법이 필요하다.

본 발명의 목적은 위의 두 조건을 만족하는 새로운 결정화 방법과 장치를 제공하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 결정화 방법에서는 비교적 길지 않은 시간동안 결정화 공정을 진행한다. 또한 열등한 물리적 성질을 가진 결정을 형성하는 원인이라고 할 수 있는, 제어하기 어려운 자발적인 결정의 발생이 일어나지 않도록 한다. 본 발명에 따른 결정화 장치는 이와 같은 결정화 방법을 수행할 수 있도록 구성되어 있다. 더 나아가서 본 발명은 이 새로운 결정화 방법을 산업적인 규모로 진행할 수 있도록 하는 것을 목적으로 한다.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시예에서 사용되는 결정화 시스템을 보여 준다.

도 2는 고체 등의 이물질이 없는 냉각 과정에서의 온도와 농도의 관계를 설명하는 용해도-과용해도 다이아그램이다.

도 3은 본 발명에 따른 제어된 결정화 방법이 진행될 때의 온도와 농도 사이의 관계를 설명하는 용해도-과용해도 다이아그램이다.

도 4는 도 1에서 도시된 결정화 시스템에서 결정 핵 발생에 이용되는 핵발생 펌프의 동작을 개념적으로 설명한다.

〈도면의 주요부분에 대한 부호의 설명〉

1: 용해기 2: 열교환기 3: 핵발생 펌프

4: 이송관 5: 결정관 10: 배출펌프

본 발명의 한 측면은 아스파탐의 결정화 방법을 제공한다. 이 아스파탐의 결정 제조 방법은 아스파탐의 과포화 용액을 형성하는 단계; 아스파탐 결정의 핵을 생성하는 단계; 그리고 새로운 결정 핵의 현저한 생성을 수반하지 않고 상기 생성된 아스파탐 결정의 핵을 성장시키는 단계를 포함한다.

이 아스파탐의 결정화 방법에서 상기 과포화 용액을 형성하는 단계는 아스파탐의 비포화 용액을 준비하는 단계; 및 이 비포화 용액을 냉각하는 단계를 포함한다. 상기 비포화 용액의 농도는 약 1.5 중량% 내지 약 7.0 중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 3.0 중량% 내지 약 5.5 중량%이다. 냉각을 진행하기 전, 상기 비포화 용액의 온도는 약 35℃ 내지 85℃가 바람직하며, 약 55℃ 내지 75℃가 더욱 바람직하다. 과포화 용액을 형성하기 위해서 아스파탐 결정이 자발적으로 발생하지 않는 범위 내에서 상기 비포화 용액을 냉각할 수 있으며, 이 냉각은 냉매와의 열교환에 의해서 이루어질 수 있다. 상기 아스파탐 용액은 아스파탐의 수용액이며, 상기 핵 생성 단계를 진행하기 전의 아스파탐의 농도가 약 3.5 중량% 이상인 것이 바람직하다. 상기 핵 생성은 상기 과포화 용액에, 예를 들면 펌프를 이용하여 기계적인 에너지를 가함으로써 수행할 수 있으며, 연동 펌프(peristaltic pump)를 이용하는 것이 바람직하다. 상기 핵 생성 단계는 아스파탐의 결정의 씨앗을 상기 과포화 용액에 넣어주는 것을 포함할 수 있다. 상기 핵 생성 단계는 온도 약 28℃ 내지 약 80℃에서 진행하는 것이 바람직하며, 약 48℃ 내지 약 66℃가 더 바람직하다.

이 아스파탐의 결정화 방법은 다음과 같은 특징을 더 가지고 있다. 상기 핵 성장 단계가 생성된 핵을 자발적으로 성장시키는 단계와 강제로 성장시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 자발적 성장 단계는 상기 과포화 용액의 온도 약 45℃ 내지 약 60℃에서 진행될 수 있다. 상기 강제 성장 단계는 상기 과포화 용액과 결정의 혼합물을 냉각하는 것을 포함할 수 있으며, 이 냉각은 상기 혼합물의 온도 약 5℃ 내지 약 60℃에서 수행될 수 있다. 그리고 이 냉각은 연속이나 배치 조업 중 어느 형태로도 가능하고 약 50 분 내지 500 분동안 수행된다. 상기 냉각이 진행되는 동안 스크레이퍼가 붙어 있는 닻 형상이나 리본 형상의 임펠러로 상기 혼합물을 교반할 수 있다. 상기 교반은 약 2 rpm 내지 약 100 rpm의 회전 속도로 이루어지는 것이 바람직하다. 그리고 상기 냉각이 진행되기 전에는 상기 혼합물이 대기에 접촉하지 않도록 하는 것이 바람직하다.

더 나아가, 이 아스파탐 결정화 방법은 상기 성장 단계 이후에 고체와 액체를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또 분리된 고체를 고온에서 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 아스파탐 결정의 제조 방법은 산업적인 규모로 수행할 수 있으며, 특히 상기 성장 단계에서 상기 혼합물의 냉각이 1KL를 초과하는 용량의 용기에서 이루어질 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 임의의 용질이 용해된 과포화된 용액으로부터 연속적으로 결정을 형성하는 방법을 제공한다. 이 연속 결정화 방법은 과포화 용액을 연동 펌프에 연속적으로 공급하는 단계; 상기 연동 펌프의 작용에 의하여 상기 용질의 결정 핵을 연속적으로 생성하는 단계; 이 결정 핵과 과포화 용액의 혼합물을 결정관에 연속적으로 공급하는 단계; 및 상기 혼합물을 냉각함으로써, 새로운 결정 핵을 현저하게 생성하지 않고 상기 생성된 결정의 핵을 연속적으로 성장시키는 단계를 포함한다.

이 연속 결정화 방법에서, 상기 과포화 용액을 연속적으로 공급하는 단계는 비포화 용액을 연속적으로 냉각하는 단계를 포함할 수 있다. 또 상기 연속적인 성장 단계는 상기 혼합물을 연속적으로 교반하는 것이나 결정관의 내부 표면을 연속적으로 긁어주는 것을 포함할 수 있다. 상기 교반은 닻 형상의 임펠러나 리본 형상의 임펠러에 의하여 이루어지는 것이 바람직하다. 이 연속 결정화 방법은 상기 결정관으로부터 상기 혼합물을 연속적으로 배출하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또 이 연속 결정화 방법은 산업적인 규모로 수행할 수 있으며, 특히 상기 결정관의 용량이 1KL를 초과하는 것도 가능하다.

본 발명의 또 다른 측면은 임의의 용매에 용해되어 있는 용질을 결정화하는 장치를 제공한다. 이 결정화 장치는 임의의 용매의 과포화 용액 공급원; 상기 과포화 용액의 공급원에 연결되어 있는 연동 펌프; 및 상기 연동 펌프에 연결되어 있는 결정관을 포함한다.

이 결정화 장치는 상기 공급원과 펌프를 연결하는 이송관을 더 포함할 수 있으며, 경우에 따라서 이 이송관에는 열교환기가 설치될 수 있다. 상기 결정관은 상기 펌프로부터 결정 핵의 혼합물을 공급 받아서 냉각시키는 냉각조를 포함하며, 열교환기를 더 포함할 수 있다. 또 이 결정관은 교반기를 더 포함할 수 있으며, 교반기로는 스크레이퍼가 부착될 수 있는 닻 형상이나 리본 형상의 임펠러가 바람직하다. 이 결정화 장치는 상기 펌프와 결정관을 연결하는 이송관을 더 포함하며, 결정관이 1 KL를 초과하는 산업적 규모로 제작될 수 있다.

본 발명의 다른 측면과 특징들은 도면을 참조하면서 더 상세하게 기술될 것이다.

앞에서 설명한 바와 같이, 현재까지 알려진 아스파탐의 결정화 방법으로서 결정화에 많은 시간이 소요되지는 않지만 열등한 결정을 제조하는 "교반 결정화 방법" 및 비교적 형성된 결정의 성질은 양호하지만 결정화에 상당히 긴 시간이 소요되는 교반을 수반하지 않는 "정체 결정화 방법"이 있으나, 이들과 달리 비교적 짧은 소요시간 및 우수한 물리적 성질을 갖는 결정의 제조라고 하는 두 가지 조건을 모두 만족시키는 새로운 결정화 방법과 장치를 제공하고자 하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명에 따른 결정화 방법에서는 비교적 길지 않은 시간동안 결정화 공정을 진행한다. 또한 열등한 물리적 성질을 가진 결정을 형성하는 원인이라고 할 수 있는, 제어하기 어려운 자발적인 결정의 발생이 일어나지 않도록 한다. 본 발명에 따른 결정화 장치는 이와 같은 결정화 방법을 수행할 수 있도록 구성되어 있다. 더 나아가서 본 발명은 이 새로운 결정화 방법을 산업적인 규모로 진행할 수 있도록 하는 것을 목적으로 한다.

도 2에는 용액에 녹아 있는 용질의 농도와 온도의 관계를 보여준다. 곡선 α는 용질, 특히 아스파탐의 용해도를 나타낸다. 용해도 곡선 α와 거의 평행한 곡선 β는 과포화된(supersaturated) 용액의 준안정(metastable) 영역과 불안정 영역의 경계를 나타낸다. 곡선 β는 최대 허용 과포화도 곡선(curve of maximum permissible supersaturation) 또는 불안정 과포화 상태의 한계(limit of unstable supersaturation)라 부르기도 한다. 곡선 α와 β 사이의 영역은 준안정 영역(metastable region)이라 칭하며, 이 영역에서는 자발적인 결정화가 일어나지는 않지만 핵 발생이 시작되거나 핵으로 이용될 수 있는 결정의 씨앗을 넣어주는 경우에는 자발적인 결정화가 진행될 수 있다. 이 준안정 영역에 있는 과포화 용액(metastable supersaturated solution)에서의 핵 발생은 이 용액에 일정한 형태의 에너지를 가하면 개시될 수 있다.

종래의 교반 결정화 방법에서는 준안정 과포화 영역에 있는 아스파탐 용액을 기계적으로 교반함으로써 핵 발생을 시작하게 한다. 이 같은 기계적 교반에 의한 핵 발생은 매우 격렬하게 이루어지며, 그 결과 바늘같은 결정(needlelike crystal)이라고 불리는 미세한 아스파탐 결정을 형성한다. 이 과정을 이론적으로 설명해 보면, 아스파탐의 준안정 과포화 용액을 기계적으로 교반하면 너무 많은 아스파탐 핵이 순간적으로 발생하여 그때의 온도에서 과포화 되어 있는 용질의 대부분이 핵 발생으로 소모된다. 그 결과 이 용액에는 발생한 미세 핵들을 성장하게 하는데 사용할 수 있는 용질이 충분히 남아 있지 않게 된다. 물론 이 용액을 냉각하면 남아 있는 용질이 이들 미세한 핵을 씨앗으로 해서 결정으로 석출되기는 할 것이다. 하지만 기본적으로 용액 속에 너무나 많은 미세한 결정들이 떠 있기 때문에 이 용액을 냉각하더라도 많은 미세한 핵들을 충분히 성장시키는 것은 어렵다. 기계적인 교반의 속도를 늦추고 가벼운 교반을 수행한다 하더라도, 핵의 발생은 보통 매우 격렬하고 제어할 수 없는 형태로 진행된다.

이와 같은 격렬한 핵 발생을 피하고 크고 굵은(coarse) 결정을 형성하기 위하여 정체 결정화 방법이 제안되었다. 도 2를 참조하면서 정체 결정 방법을 개념적으로 설명해 본다. 예를 들어, 점 A에 대응하는 농도와 온도에 있는 용액을 생각해보자. 온도를 점점 낮추면, 이 용액은 용해도 곡선 α상의 점 B에 도달하게 된다. 이 용액에 고체와 같은 이물질이 들어 있지 않다면, 온도를 더 낮추더라도 점 C에 도달하기 전에는 결정화가 진행되지 않는다. 용액이 점 C에 이르면 결정화, 즉 핵의 발생과 성장이 시작되어서, 결정의 석출과 용해가 평형을 이루는 용해도 곡선 상의 점 F까지 용액의 농도가 낮아진다. 이처럼, 핵이 발생한 용액을 천천히 냉각 하는 경우, 용액은 용해도 곡선 α를 따라 이동하게 될 것 이다. 좀 빠른 냉각은 곡선 α와 β 사이의 영역으로 용액의 상태를 이동시킬 것이다. 더 빨리 냉각하는 경우에는 용액이 곡선 β 가까이에서 움직이게 되며, 새로운 결정 핵을 계속해서 만들어 낼 것이다. 하지만 이와 같은 정체 결정화 방법은 이미 언급한 바와 같이 아스파탐 결정을 생성하는데 상당히 긴 시간이 소요된다.

본 발명은 용액에 녹아있는 용질의 결정화 방법에 대한 새로운 개념을 제공한다. 반드시 아스파탐에만 국한되는 것은 아니지만, 이 개념을 아스파탐의 결정화 방법에 적용하면 굵고 성긴 아스파탐 결정을 상당히 짧은 시간 안에 산업적인 규모로 생산할 수 있다. 도 3을 참조하면서 본 발명에 따른 제어된 결정화 방법의 원리를 설명한다. 점 A에 해당하는 비포화 용액을 냉각하여 준안정 영역의 과포화 용액(예를 들면, 점 C')을 만든다. 용액이 점 C'에 도달하면, 그 용액에 일정한 형태의 기계적인 에너지를 가하므로써 제어된 형태로 핵을 발생시킨다. 여기서의 핵 발생 속도는 교반 결정화 방법의 경우에서 보다 현저하게 낮아지도록 조절된다. 주어진 온도에서의 용해도를 초과하여 녹아 있는 용질 중 일부만이 핵 발생에 소비되어 유한한 수의 핵이 생성된다. 이 과정에서 용액은 도 3의 점 C'에서 점 D로 이동한다. 이와 같이 핵이 발생한 다음에는 더 이상의 현저한 핵 발생을 수반하지 않고, 이미 생성된 핵으로부터 결정이 자발적으로 성장하며, 용액의 상태는 점 D로부터 점 E로 이동한다.

주어진 온도 또는 농도에서 준안정 상태의 과포화 용액은 용해도 곡선 α에 가까우면 가까울수록 더 안정하고, 곡선 α에서 멀어지면 (곡선 β에 가까울수록) 불안정 하다. 다시 말해, 곡선 α에 가까운 준안정 과포화 용액은, 다른 조건이 모두 동일하다면, 곡선 β에 가까운 다른 준안정 과포화 용액보다 핵을 발생할 가능성이 작다. 본 발명에 따른, 준안정 영역에서의 제어된 핵 생성과 그 핵의 성장은 과포화된 준안정 용액을 용해도 곡선 α쪽으로 이동시키고, 그 결과 용액은 안정화된다. 점 E의 과포화 용액에서 용질의 농도는 그 온도에서의 용해도 수준에 상당히 근접해 있고, 따라서 이 용액은 상당히 안정한 상태에 있다.

그렇지만 점 E의 용액은 여전히 상당한 양의 용질을 포함하고 있다. 보다 굵고 성긴 결정을 제조하고 또 공정의 수율을 높이기 위해서 결정화를 더 진행시킨다. 슬러리(용액에 그 결정이 떠 있는 상태의 고체와 액체의 혼합물)를 냉각함으로써 온도를 낮추면 점 E의 용액은 준안정 영역안에서 곡선 β를 향해 왼쪽으로 이동한다. 이때 주어진 온도에서 초과 용해된 용질의 일부가 결정으로 석출될 수 있다. 슬러리가 점점 더 차가와지면서, 슬러리 속에 존재하는 결정들은 과포화된 용질을 소비하면서 계속 성장하게 된다. 이 냉각과 그에 따른 지속적인 용질의 소비는 용액의 상태를 용해도 곡선 α를 따라 움직이게 한다. 이미 용액이 안정한 상태에 있기 때문에 냉각이 이루어지는 동안 새로운 핵의 생성은 눈에 띌 만큼 이루어지지 않는다. 그러므로 용액에 교반과 같은 기계적인 에너지를 가하더라도 더 이상의 상당한 핵 발생을 수반하지 않을 수 있는 것이다.

이제 도 1 및 도 3을 참조하면서, 본 발명에 따른 제어된 결정화 방법의 바람직한 실시예를 설명하고자 한다. 도 1에 도시된 것과 같이 용해기(dissolver, 1)에서 아스파탐을 물에 용해시키거나 또는 현장에서의 (in-situ) 아스파탐 합성 공정의 결과로서 아스파탐의 비포화 수용액이 준비된다. 이 아스파탐 수용액을 열교환기(heat exchanger, 2)로 공급하여 냉각함으로써 준안정 영역의 아스파탐 과포화 용액을 만든다. 이 준안정 영역의 용액은 이제 핵발생 펌프(pump, 3)로 공급되며, 이곳에서 처음으로 새로운 핵의 생성이 개시된다. 이렇게 생성된 핵은 과포화 용액 속에 떠 있는 상태(슬러리)로 이송관(transfer line, 4)을 지나면서 용액 속의 초과 용해된 용질을 소비하면서 자발적으로 성장한다. 아스파탐 슬러리는 결정관(crystallizer, 5)으로 공급되고, 그 안에서 냉각과 교반을 수반하는 강제 결정화가 더 진행된다.

공정을 개시하기 전에 아스파탐 수용액의 농도와 온도가, 예컨대 용해기(1)에서, 조절된다. 농도는 약 1.5 중량% 내지 약 7.0 중량%, 이때 온도는 약 35℃ 내지 약 85℃로 조절된다. 바람직하게는, 온도가 약 55℃에서 약 75℃일때 농도가 약 3.0 중량% 내지 약 5.5 중량%이고, 보다 바람직하게는 온도가 약 60℃에서 약 70℃일때 농도가 약 3.5 중량% 내지 약 5.0 중량%로 조절된다. 이 수용액은 도 3에서 점 A로 표시된다.

예를들면, 약 65℃에서 약 4.0 중량%의 농도를 갖는 아스파탐 용액이 준비된다. 이 용액은, 도 1에 도시된 것과 같이 용해기(1)와 핵발생 펌프(3) 사이에 놓여 있는 열교환기(2)로 공급된다. 열교환기에서는, 도 3의 점 A에서 점 B를 거쳐 점 C'로 화살표 표시가 된 것처럼, 일정한 수준의 과포화가 이루어질 때까지 농도 변화가 없는 냉각이 진행된다. 이 냉각 과정(도 3에서 단계 I로 표시)에서는 자발적인 핵 생성은 일어나지 않는다. 이 냉각은 용액이 도 3에서 너무 왼쪽으로 이동하여 최대 허용 과포화도 곡선(curve of maximum permissible supersaturation)을 만나지 않도록 제어 되어야 한다. 만약 용액이 곡선 β에까지 이르면 자발적인 핵 발생이 개시되기 때문이다.

결정 씨앗 또는 핵을 포함하지 않는 아스파탐 수용액의 최대 허용 과냉각(maximum allowable undercooling) 온도, T_max[℃]와 냉각 속도, -dT/dt [℃/hr]의 관계는 다음과 같다.

-dT/dt = 0.231 × (T_max)^2.266

여기서 최대 허용 과냉각이란 주어진 농도에서 곡선 α와 β 사이의 온도 차이를 말한다. 이 관계는 아스파탐 결정화에서 준안정 영역의 폭을 산정하는 데에 사용될 수 있다. 이 실시예에서 열교환기(2)는 그 속에서 이루어지는 용액의 냉각이, 공급되는 아스파탐의 최대 허용 과냉각 보다 작아지도록 설계된다. 열교환기(2)에서 용액은 농도가 약 1.5 중량% 내지 약 7.0 중량%일 때 약 28℃ 내지 약 80℃로 냉각된다. 바람직하게는, 농도가 약 3.0 중량% 내지 약 5.5 중량%일 때 열교환 뒤의 온도는 약 48℃ 내지 약 66℃이며, 보다 바람직하게는 농도가 약 3.5 중량% 내지 약 5.0 중량%일 때 온도는 약 51℃ 내지 약 62℃로 냉각된다. 아스파탐 용액과 열교환을 하는 냉매의 온도는 약 0℃부터 약 40℃이며, 바람직하게는 약 5℃부터 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 10℃부터 약 25℃이다.

온도 T_C'에서 용액이 핵발생 펌프(3)로 들어갈 때, 이 펌프(3)의 기계적인 작용에 의한 핵 발생 단계(도 3에서는 단계 II로 표시)가 시작된다. 핵발생 펌프(3)로 사용될 수 있는 것으로는 압착 펌프(squeeze pump)라고 일컬어지는 연동 펌프(peristaltic pump) 등이 바람직하다. 도 4는 이 연동 펌프의 구조와 작동을 개념적으로 설명한다. 이 펌프에서는, 예를 들면 기어 형상의 회전하는 롤러기구(7)가 튜브(6)의 한 부위를 압착했다 풀었다를 번갈아 함으로써 튜브(6)에서 연동 흐름(peristaltic flow)이 만들어진다. 튜브(6)의 압착되었던 부위가 원래 형상으로 복원되면 흡입이 이루어져서 용액이 빨려 들어오고, 그 용액은 그 다음 기어 이빨의 작용에 의하여 밀려 나가게 된다. 이와 같은 펌프의 작용에 의하여 핵 발생과 결정화가 개시되며, 그 결과 준안정 영역 내에서 아스파탐의 농도가 감소하게 된다. 이 단계에서는 펌프에서의 핵 발생과 그 핵의 성장으로 용질인 아스파탐이 소모되어 (도 3에서 점 D까지) 용액의 농도가 빠르게 감소한다. 이 실시예에서는 연동 펌프를 이용하고 있지만, 그 밖의 어떠한 기구나 장치도 유한한 수의 아스파탐 핵을 생성할 수 있는 것이라면 연동 펌프 대신 사용할 수 있다.

튜브(6)의 압착된 부위에서 생성된 결정과 용액의 혼합물(슬러리)이 핵발생 펌프(3)을 빠져나오면 결정관(5)의 상류에 있는 이송관(4)에서는 더 이상의 핵 발생은 거의 일어나지 않고 생성된 핵이 성장하게 된다. 도 3에 표현되어 있는 것과 같이, 단계 II에서의 온도는 결정의 석출과 관련된 잠열의 발생 때문에 살짝 증가할 수도 있지만, 주변과의 열교환에 의한 냉각이 진행되므로 결국 전체적으로 슬러리의 온도는 감소한다. 슬러리가 결정관(5)에 다다를 때면 이미 용질의 농도는 도 3에서 용해도 곡선에 까까운 점 E까지 떨어진다. 핵 생성이 멈추고 이미 어느 정도 성장한 유한한 수의 안정한 아스파탐 결정을 포함하는 슬러리가 결정관(5)으로 들어간다. 결정관(5)으로 들어가는 슬러리의 온도는 약 45℃에서 약 60℃이지만 반드시 이 온도로 제한되는 것은 아니다. 이 온도는 약 48℃에서 약 55℃의 범위가 바람직하고, 약 50℃에서 약 52℃가 보다 바람직하다.

슬러리가 결정관(5)으로 들어가는 과정에서 주변 공기나 대기에 노출되지 않도록 하는 것이 좋다. 만약 결정관(5)으로 유입되는 슬러리가 공기에 접촉하는 경우, 이미 결정관(5)으로 유입된 슬러리에 기체 상을 끌고 들어갈 수 있는데, 이는 결정관(5) 내에서 새로운 핵 발생을 야기하여 미세한 결정을 만들어 낼 수 있다. 이와 같이 미세한 결정이 상당히 만들어지는 경우에는 굵고 성긴 아스파탐 결정의 제조가 어려워진다. 따라서 본 발명의 이 실시예에서는 적어도 비어 있는 결정관(5)을 채울 때에는 이송관(4)이 결정관(5)의 바닥까지 연장된다. 이와는 달리, 결정관(5)에 이미 어느 정도의 슬러리가 들어 있으면 간단히 이송관(4)을 슬러리 상부 표면의 아래로 연장하여 공기와의 접촉을 차단할 수 있다.

일단 아스파탐 용액이 위에서 설명한 제어된 결정화 단계를 거친 다음에는 결정관(5)에서 아스파탐 결정과 용액의 혼합물인 슬러리를 냉각함으로써 결정을 성장시키는 냉각 결정화 단계가 이어진다. 도 1에 도시된 것과 같이 결정관(5)의 외벽에 설치되어 있는 냉각 자켓(cooling jacket)에 냉매를 순환시킴으로써 슬러리와 냉매가 간접 접촉에 의하여 열교환하게 함으로써 슬러리를 냉각 시킨다. 냉각 자켓으로 들어가는 냉매의 온도 범위는 약 0℃에서 약 25℃이다. 바람직한 온도 범위는 약 2℃에서 약 20℃이며, 약 5℃부터 약 15℃는 더욱 바람직하다. 이와 같은 냉각은 슬러리의 교반 유무에 관계없이 수행할 수 있다. 또 이 냉각 결정화 과정은 연속 조업(continuous mode operation)이나 배치 조업(batch mode operation) 어느 것으로나 수행할 수 있다.

본 발명의 이 실시예에서는 냉각 결정화 단계에서 슬러리를 교반하지만 여기서 더 이상의 상당한 결정 핵의 발생을 수반하지 않는다. 결정관(5) 내의 슬러리를 교반하는데는 어떤 형태의 교반기(stirrer or mixer)라도 사용이 가능하다. 그러나 교반기가 회전하면서 용액에 떠 있는 결정에 충격을 가하여 결정을 잘게 부서뜨릴 수가 있다. 따라서 결정을 전혀 부수지 않거나 잘 부수지 않는 교반기를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 닻 형상의 임펠러(anchor type impeller)나 리본 형상의 임펠러(ribbon type impeller)가 그것이다. 산업적인 규모의 공정을 수행하는 데에는 리본 형상의 임펠러를 이용하는 것이 더 바람직하다. 도 1에 도시된 결정관(5)에는 닻 형상의 임펠러(8)가 설치되어 있다. 이 닻 또는 리본 형상의 임펠러(8)의 측면에는 도 1에서와 같이 스크레이퍼(scraper, 9)가 설치되는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 교반기로부터 독립된 스크레이퍼가 사용될 수도 있다. 이 스크레이퍼(9)는 임펠러(8)가 회전하는 동안 결정관(5)의 내벽을 계속 긁어줌으로써 이 내벽에 부착하는 아스파탐 결정의 스케일을 제거한다. 교반기(8)의 회전 속도는 결정관(5)에 들어 있는 슬러리가 실질적으로 섞일 수 있도록 결정관의 크기와 다른 매개 변수들을 고려하여 결정된다. 대체로 교반기는 약 2 rpm에서 약 100 rpm 정도의 속도로 회전하며, 바람직하게는 약 3 rpm에서 약 70 rpm, 더 바람직하게는 약 5 rpm에서 약 50 rpm으로 회전한다.

결정관(5)에서의 교반은 아스파탐 슬러리를 균질하게 하고 전체 슬러리로의 열전달을 증진시킨다. 이는 냉각 결정화 단계에서 아스파탐의 결정을 더 석출해 내는데 소요되는 시간을 상당히 줄이는 역할을 한다. 또한 냉각 결정화 과정을 수행하는데 있어서는 결정관(5)의 내벽에 들어붙는 아스파탐 결정의 스케일을 최소화하는 것이 바람직하다. 요약하자면 스크레이퍼에 의한 열전달 표면의 스케일 제거과 함께 슬러리의 교반은 열 전달 효율을 상당히 증진시키며, 더 나아가서 스케일을 제거하기 위해 조업을 중단하는 일이 없이 상당히 긴 기간 동안 냉각 결정화 과정의 연속 조업을 가능하게 한다.

만약 이 냉각 결정화 공정을 연속적으로 수행하는 경우, 이 연속 조업의 초기 단계에서 슬러리의 숙성 과정을 수행할 수 있다. 이 숙성 단계에서는 열교환기(2), 핵발생 펌프(3), 이송관(4)을 지나온 슬러리를 처음으로 결정관(5)에 채운 다음 일정한 시간 동안 더 이상의 새로운 슬러리를 도입하지 않는다. 이 초기 숙성 시간이 지나면, 열교환기(2), 핵발생 펌프(3), 이송관(4)으로부터 새로운 슬러리를 결정관(5)으로 도입하며, 배출 펌프(discharge pump, 10)를 이용하여 결정관(5) 내의 슬러리를 도입 속도와 같은 속도로 도시되지 않은 저장 탱크(receiving tank)로 배출한다. 이와 같이 연속 조업을 하는 경우, 결정관(5) 내에서 슬러리의 평균 체류 시간(mean residence time)은 약 50분 내지 약 500분이며, 약 60분 내지 약 180분이 바람직하다. 이 연속 조업 냉각 결정화 단계에서 슬러리의 온도는 약 5℃에서 약 45℃이며, 바람직하게는 약 6℃에서 약 35℃, 더 바람직하게는 약 6 ℃에서 약 20℃의 범위이다 .

이 냉각 결정화 단계는 배치 조업(batch mode operation)으로 수행될 수도 있다. 배치 조업의 경우 결정관(5)에 일정량의 슬러리가 채워지고 더 이상 슬러리의 도입이나 배출 없이 냉각이 이루어진다. 냉각 결정화가 끝나면 도시되지 않은 저장 탱크로 슬러리가 이송된다. 배치 조업으로 냉각 결정화를 진행하는 경우, 결정관(5) 속의 슬러리 온도와 평균 체류 시간은 연속 조업의 경우에 비해서 엄격하게 제어할 필요는 없고, 따라서 공정의 조건들을 설정하는데 보다 많은 융통성이 있다.

이상에서 설명한 아스파탐의 결정화가 모두 끝나면, 슬러리를 구성하는 아스파탐 결정(고체)과 남은 아스파탐 모액(액체, mother liquor)을 분리해 내는 고액 분리(solid-liquid separation) 공정을 진행하는 것이 일반적이다. 모액으로부터 아스파탐 결정을 분리해는 방법으로 사용할 수 있는 것으로는, 예를 들면, 중력을 이용하는 중력 여과(gravity filtration), 압력을 가해서 여과하는 가압 여과(pressure filtration), 원심력을 이용하는 원심 여과(centrifuge filtration), 감압 여과(reduced pressure filtration) 또는 용매를 증발시키는 방법 (evaporation of solvent) 등이 있다. 그리고 이 고액 분리 공정의 다음에는 일반적으로 건조 공정이 뒤따르며, 여기서는 분리된 고체인 아스파탐 결정에 함유되어 있는 수분을 제거한다. 대개의 경우 아스파탐 결정은 상온보다 높은 온도에서 건조된다.

본 발명에 따른 결정화 방법을 이용하면 종래의 방법에 의하여 제조된 아스파탐보다 우수한 성질을 갖는 아스파탐의 결정을 얻는 것이 가능하다. 본 발명에 의하여 얻어진 아스파탐의 결정은 우수한 고액 분리 성질을 가진다. 본 발명에 따른 결정화 방법에 의하여 제조된 아스파탐의 결정들은 그 형상은 바늘처럼 길고 가느다랗지만 종래의 교반 결정 방법에 의하여 제조된 바늘 같은 결정보다는 두껍고, 개개의 결정이 서로 분리되어 있으며 굵고 성글다. 또한 결정화 시스템의 장치는 결정관에서의 슬러리 체류 시간이 현저하게 줄어들기 때문에 종래의 결정화 방법에서 사용되는 것보다 훨씬 작고 경제적이다. 그러므로 본 발명은 경제적인 관점에서 매우 유익하고 바람직한 아스파탐의 결정화 방법을 제공한다. 본 발명은 이미 상세하게 설명한 것처럼 배치 조업이나 연속 조업 어느 경우에도 효과적으로 적용할 수 있다.

다음으로는 실제의 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 이 기술 분야에서 통상의 지식을 가진자는 본 발명의 다양한 변형이나 변경 또는 수정이 여전히 본 발명의 범위에 속한다는 것을 잘 이해할 것이다. 따라서 아래의 실험예는 단순히 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 그 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

실험예 1

이 실험예에서 사용된 장치와 기구에 관한 이해를 돕기 위하여 도 1의 장치와 기구를 참조하는 설명을 괄호안에 표시하였다.

아스파탐의 수용액이 (용해기(1)과 열교환기(2) 사이에 있는) 상류 이송관으로 유입되어 결정관(5)으로 이송되었다. 약 7℃ 내지 8℃의 수도물을 이송관을 둘러싸고 있는 (열교환기(2)에 대응하는) 냉각 자켓을 통해 순환시켰다. 4 중량%의 65℃ 아스파탐 수용액이 (핵발생 펌프(3)에 대응하는) 연동 펌프의 작용에 의해 20 ml/min의 속도로 빨려 들어갔다. 아스파탐 용액에 기계적인 힘을 가함으로써 결정이 발생하기 시작하여 슬러리를 형성하였다. 약 50℃ 내지 52℃의 이 슬러리는 결정관(5)으로 연속적으로 도입되었다. 결정관(5)은 냉각 자켓이 외벽에 형성되어 있는 3 리터 크기의 유리 용기이며, 닻 형상의 임펠러(8)가 설치되어 있는 것이다. 이 임펠러는 50 rpm의 속도로 회전하였으며, 5℃의 냉매가 결정관(5)의 냉각 자켓을 순환하였다.

일단 결정관(5)에 슬러리를 완전히 채운 다음, 결정관(5)으로의 슬러리의 도입이 정지되고 결정 시스템을 안정화하기 위하여 30분 동안 슬러리는 숙성되었다. 숙성이 완료된 후, 결정관으로의 50 ml/min의 속도로 새로운 슬러리의 도입이 개시되었고, 결정관(5)에 일정한 양의 슬러리를 유지하기 위하여 결정관(5) 안에 있는 슬러리가 같은 속도로 배출되었다. 슬러리의 결정관(5) 내부 평균 체류 시간은 약 60분이었며, 정상상태(steady state conditions)에서 결정관(5) 속의 슬러리 온도는 6℃ 내지 12℃이었다. 이 냉각 결정화 공정은 이틀동안 지속되었고 결정관의 벽면에는 전혀 스케일이 형성되지 않았다. 이와 같이 만들어진 슬러리는 매우 우수한 여과능(filterability)을 보여주었다. 몇 회에 걸친 반복 실험에서, 여과된 젖은 아스파탐 결정의 함수율은 37 중량% 내지 45 중량%를 나타내었다.

실험예 2

도 1에 도시된 것과 같은 산업적 규모의 결정화 시스템이 구성되었다. 용해기(1)는 아스파탐 합성의 막바지 공정인 아스파탐 염산염 (α-APM.HCl)의 중화 공정에서 만들어지는 아스파탐을 저장하는 탱크에 대응하는 것이다. 이 저장 탱크(1)에서 아스파탐 용액의 농도와 온도는 각각 4.8 중량% 내지 5.0 중량%와 68℃로 조절되었다. 핵발생 펌프(3)의 작용에 의하여 아스파탐 용액이 저장탱크(1)로부터 열교환기(2)로 25.8 ℓ/min의 속도로 이송되었다. 열교환기(2)에는 20℃ 내지 28℃의 냉매가 순환하고 있었으며, 유입되는 아스파탐 용액은 이 냉매와의 간접적인 접촉에 의한 열교환을 통하여 온도가 56℃ 내지 58℃로 강하된다. 연동 펌프로 이루어진 핵발생 펌프(3)는 온도가 강하된 아스파탐 용액이 유입되자 도 4에 도시된 것과 같은 작용으로 핵 생성을 개시하였다. 생성된 핵은 이송관(4)을 지나 결정관(5)으로 이동하면서 성장하였다. 결정관(5)으로 진입하기 직전의 슬러리 온도는 54℃ 내지 56℃이었다.

결정관(5)은 직경 약 2.3 m, 높이 약 3 m의 캡슐 형상으로서 그 용량은 약 12 KL이다. 결정관(5)의 내부 표면은 스테인레스 스틸로 만들어져 있으며, 4.5℃ 내지 5.0℃의 냉매가 계속적으로 순환하는 냉각 자켓으로 둘러싸여 있다. 이 산업적 규모의 결정관(5)에는 도 1에 도시된 것과는 조금 다른 형상의 리본 타입 임펠러(8)가 설치되어 있으며, 임펠러의 결정관 내벽 쪽 측면에는 스크레이퍼가 부착되어 있다. 이 임펠러는 약 11 rpm으로 계속 회전하며, 스크레이퍼에서 결정관(5) 내부 표면에 접촉하는 부위의 선속도는 약 79.5 m/min이다. 결정관(5)으로 들어오는 슬러리와 외부 공기의 접촉을 피하기 위하여 결정관(5) 내부에 채워진 슬러리의 상부 표면의 아래쪽까지 이송관(4)이 연장되었다. 결정관(5)에 8-10 KL의 슬러리를 채운 다음 배출 펌프를 이용하여 유입되는 양과 같은 양의 슬러리를 배출함으로써 연속 조업을 개시하였다. 슬러리의 결정관 내부 평균 체류 시간은 약 390 분이었며, 정상상태(steady state conditions)에서 결정관(5) 속의 슬러리 온도는 12℃ 내지 17℃이었다. 몇 회에 걸친 반복 실험에서, 이와 같이 만들어진 결정의 여과 후 함수율은 39 중량% 내지 42 중량%이었다.

이제까지 본 발명은 바람직한 실시예와 실험예를 통하여 기술되었지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예와 실험예에 제한되어서는 안되고 아래의 특허청구범위에 의하여 정해져야 한다.

본 발명에 따른 결정화 방법을 이용하면 종래의 방법에 의하여 제조된 아스파탐보다 우수한 성질을 갖는 아스파탐의 결정을 얻는 것이 가능하다. 본 발명에 의하여 얻어진 아스파탐의 결정은 우수한 고액 분리 성질을 가진다. 본 발명에 따른 결정화 방법에 의하여 제조된 아스파탐의 결정들은 그 형상은 바늘처럼 길고 가느다랗지만 종래의 교반 결정 방법에 의하여 제조된 바늘 같은 결정보다는 두껍고, 개개의 결정이 서로 분리되어 있으며 굵고 성글다. 또한 결정화 시스템의 장치는 결정관에서의 슬러리 체류 시간이 현저하게 줄어들기 때문에 종래의 결정화 방법에서 사용되는 것보다 훨씬 작고 경제적이다. 그러므로 본 발명은 경제적인 관점에서 매우 유익하고 바람직한 아스파탐의 결정화 방법을 제공한다. 본 발명은 이미 상세하게 설명한 것처럼 배치 조업이나 연속 조업 어느 경우에도 효과적으로 적용할 수 있다. 이러한 본 발명의 결정화 방법에 따르면 산업적 규모로도 결정화가 가능하다.

Claims (50)

1. α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스터(α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester, "아스파탐")의 과포화 용액을 형성하는 단계;

   아스파탐 결정의 핵을 생성하는 단계(생성된 결정의 핵과 상기 과포화 용액은 혼합물을 형성한다); 그리고

   새로운 결정 핵의 현저한 생성을 수반하지 않고, 상기 생성된 아스파탐 결정의 핵을 성장시키는 단계를

   포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
2. 제 1항에서, 상기 과포화 용액을 형성하는 단계는

   아스파탐의 비포화 용액을 준비하는 단계; 및

   상기 비포화 용액을 냉각하는 단계를

   포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
3. 제 2항에서, 상기 비포화 용액의 농도가 약 1.5 중량% 내지 약 7.0 중량%인 아스파탐 결정의 제조 방법.
4. 제 3항에서, 상기 비포화 용액의 농도가 약 3.0 중량% 내지 약 5.5 중량%인 아스파탐 결정의 제조 방법.
5. 제 2항에서, 상기 냉각을 진행하기 전의 상기 비포화 용액의 온도가 약 35℃ 내지 85℃인 아스파탐 결정의 제조 방법.
6. 제 5항에서, 상기 냉각을 진행하기 전의 상기 비포화 용액의 온도가 약 55℃ 내지 75℃인 아스파탐 결정의 제조 방법.
7. 제 2항에서, 아스파탐 결정이 자발적으로 발생하지 않는 범위 내에서 상기 냉각을 진행하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
8. 제 2항에서, 상기 냉각이 냉매와의 열교환에 의해서 이루어지는 아스파탐 결정의 제조 방법.
9. 제 1항에서, 상기 아스파탐 용액이 아스파탐의 수용액인 아스파탐 결정의 제조 방법.
10. 제 9항에서, 상기 핵 생성 단계를 진행하기 전의 상기 과포화 용액에서 아스파탐의 농도가 약 3.5 중량% 이상인 아스파탐 결정의 제조 방법.
11. 제 1항에서, 상기 핵 생성 단계가 상기 과포화 용액에 기계적인 에너지를 적용하는 것을 포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
12. 제 11항에서, 상기 기계적인 에너지의 적용이 펌프에 의해서 이루어지는 아스파탐 결정의 제조 방법.
13. 제 12항에서, 상기 펌프가 연동 펌프인 아스파탐 결정의 제조 방법.
14. 제 1항에서, 상기 핵 생성 단계가 아스파탐의 결정의 씨앗을 상기 과포화 용액에 넣어주는 것을 포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
15. 제 1항에서, 상기 핵 생성 단계가 상기 과포화 용액의 온도 약 28℃ 내지 약 80℃에서 진행되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
16. 제 15항에서, 상기 핵 생성 단계가 상기 과포화 용액의 온도 약 48℃ 내지 약 66℃에서 진행되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
17. 제 1항에서, 상기 핵 성장 단계가

    생성된 핵을 자발적으로 성장시키는 단계; 및

    생성된 핵을 강제로 성장시키는 단계를

    포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
18. 제 17항에서, 상기 자발적 성장 단계가 상기 과포화 용액의 온도 약 45℃ 내지 약 60℃에서 진행되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
19. 제 17항에서, 상기 강제 성장 단계가 상기 과포화 용액과 결정의 혼합물을 냉각하는 것을 포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
20. 제 19항에서, 상기 냉각이 상기 혼합물의 온도 약 5℃ 내지 약 60℃에서 진행되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
21. 제 19항에서, 상기 냉각이 배치 조업으로 수행되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
22. 제 19항에서, 상기 냉각이 연속 조업으로 수행되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
23. 제 19항에서, 상기 냉각이 약 50 분 내지 약 500 분 동안 진행되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
24. 제 19항에서, 상기 냉각이 진행되는 동안 상기 혼합물이 교반되는 아스파탐 결정의 제조 방법.
25. 제 24항에서, 상기 교반이 닻 형상의 임펠러 또는 리본 형상의 임펠러에 의해 이루어지는 아스파탐 결정의 제조 방법.
26. 제 25항에서, 상기 임펠러에 스크레이퍼가 부착되어 있는 아스파탐 결정의 제조 방법.
27. 제 25항에서, 상기 임펠러가 약 2 rpm 내지 약 100 rpm으로 회전하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
28. 제 19항에서, 상기 냉각이 진행되기 전에 상기 혼합물이 대기와 접촉하지 않는 아스파탐 결정의 제조 방법.
29. 제 1항에서, 상기 성장 단계 이후에 고체와 액체를 분리하는 단계를 더 포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법
30. 제 29항에서, 분리된 고체를 건조하는 단계를 더 포함하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
31. 제 1항에서, 상기 단계들 중 적어도 하나가 산업적인 규모로 이루어지는 아스파탐 결정의 제조 방법.
32. 제 31항에서, 상기 성장 단계가 1KL를 초과하는 용량의 용기에서 상기 혼합물을 냉각하는 아스파탐 결정의 제조 방법.
33. 임의의 용질이 과포화된 용액을 연동 펌프에 연속적으로 공급하는 단계;

    상기 연동 펌프의 작용에 의하여 상기 용질의 결정 핵을 연속적으로 생성하는 단계(생성된 결정의 핵과 상기 과포화 용액은 혼합물을 형성한다);

    상기 혼합물을 결정관에 연속적으로 공급하는 단계; 및

    상기 혼합물을 결정관에서 냉각함으로써, 새로운 결정 핵을 현저하게 생성하지 않고, 상기 생성된 결정의 핵을 연속적으로 성장시키는 단계를

    포함하는 연속 결정 방법.
34. 제 33항에서, 상기 과포화 용액을 연속적으로 공급하는 단계가 상기 용질의 비포화 용액을 연속적으로 냉각하는 것을 포함하는 연속 결정 방법.
35. 제 33항에서, 상기 연속적인 성장 단계가 상기 혼합물을 연속적으로 교반하는 것을 포함하는 연속 결정 방법.
36. 제 35항에서, 상기 교반이 닻 형상의 임펠러 또는 리본 형상의 임펠러에 의하여 이루어지는 연속 결정 방법.
37. 제 33항에서, 상기 연속적인 성장 단계가 상기 결정관의 내부 표면을 연속적으로 긁는 것을 포함하는 연속 결정 방법.
38. 제 33항에서, 상기 결정관으로부터 상기 혼합물을 연속적으로 배출하는 단계를 더 포함하는 연속 결정 방법.
39. 제 33항에서, 상기 단계들 중 적어도 하나가 산업적인 규모로 이루어지는 연속 결정 방법.
40. 제 39항에서, 상기 결정관이 1 KL를 초과하는 연속 결정 방법.
41. 임의의 용매의 과포화 용액 공급원;

    상기 과포화 용액의 공급원에 연결되어 있는 연동 펌프; 및

    상기 연동 펌프에 연결되어 있는 결정관을

    포함하는 임의의 용매에 용해되어 있는 용질을 결정화하는 장치.
42. 제 41항에서, 상기 공급원과 펌프를 연결하는 이송관을 더 포함하는 결정화 장치.
43. 제 42항에서, 상기 이송관에 열교환기가 설치되어 있는 결정화 장치.
44. 제 41항에서, 상기 결정관이 상기 펌프로부터 결정 핵의 혼합물을 공급 받아서 냉각시키는 냉각조를 포함하는 결정화 장치.
45. 제 44항에서, 상기 결정관이 열교환기를 포함하는 결정화 장치.
46. 제 41항에서, 상기 결정관이 교반기를 더 포함하는 결정화 장치.
47. 제 46항에서, 상기 교반기가 닻 형상의 임펠러 또는 리본 형상의 임펠러를 포함하는 결정화 장치.
48. 제 41항에서, 상기 교반기가 스크레이퍼를 포함하는 결정화 장치.
49. 제 41항에서, 상기 펌프와 결정관을 연결하는 이송관을 더 포함하는 결정화 장치.
50. 제 41항에서, 상기 결정관이 1 KL를 초과하는 결정화 장치.