KR20010042174A

KR20010042174A - 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010042174A
Application number: KR1020007010632A
Authority: KR
Inventors: 크램프수잔메리; 기이치네일조나단
Original assignee: 아벤티스 크롭사이언스 소시에떼아노님
Priority date: 1998-03-25
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2001-05-25
Also published as: KR100592213B1; IL138638A0; GB9806409D0; PL343546A1; WO1999048851A3; DE69926223D1; CN1554635A; BR9909151A; GB2335658A; CA2325402A1; CN1244532C; ID27440A; EP1066237A2; TR200002755T2; CN1301246A; HUP0102096A3; NZ507202A; ATE299851T1; RU2224740C2; WO1999048851A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식중, R¹및 R²가 상기 기재에 정의된 바와 같다].

Description

중간체의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARING INTERMEDIATES}

본 발명은 살충제의 제조에 유용한 중간체(특히 베타 케토 에스테르 및 1,3-디온 화합물) 제조 방법에 관한 것이다.

살충성 4-벤조일이속사졸, 특히 이의 합성에서 5-시클로프로필이속사졸 제초제 및 중간체 화합물은 문헌, 예를 들어, 유럽 특허 공고 Nos. 0418175, 0487353, 0527036, 0560482, 0609798 및 0682659 에 기재되어 있다.

상기 화합물의 각종 제조 방법이 공지되어 있다. 본 발명은 향상되거나 더욱 경제적인 살충제의 제조 방법 및 이의 제조에서 유용한 중간체 화합물을 제공하는 것을 찾고 있다.

따라서 본 발명은 하기 화학식 (II) 의 화합물의 가수분해 및 탈카르복실화로 이루어진 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법 (A) 를 제공한다:

[식중:

기 R¹및 R²중 하나는 시클로프로필이고 다른 하나는, 동일 또는 상이할 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, -(CR⁴R⁵)S(O)_pR⁶, -S(O)_pR⁶(여기에서, p 는 0, 1 또는 2 이고, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이고, R⁶은 C_1-4알킬이다), C_1-6알콕시, C_1-4할로알콕시, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 1,2,4-트리아졸-1-일 및 -SF₅로부터 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐이다];

[식중, R¹및 R²는 상기 정의된 바와 같고, R³은 C_1-4알킬이다].

화학식 (I) 의 임의 화합물은 공지되어 있고, 다수의 이의 제조 방법 및 제초성 4-벤조일이속사졸 유도체로의 전환이 상기 인용된 유럽 특허 출원에 기재되어 있다.

화학식 (I) 및 (II) 그리고 이후 묘사된 화학식들에서, 기호의 바람직한 값은 하기와 같다:

바람직하게는 치환된 페닐인 R¹및 R²기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, -CH₂S(O)_pCH₃, -S(O)_pCH₃, 메톡시, 메틸 및 1,2,4-트리아졸-1-일로부터 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된다.

더욱 바람직하게는 치환된 페닐인 R¹및 R²기는 치환체중 하나로서 2-S(O)_pCH₃기를 갖는다.

더욱 바람직하게는 치환된 페닐인 R¹및 R²기는 하기로부터 선택된다:

2-S(O)_pCH₃-4-CF₃; 2-S(O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F; 2-CH₂S(O)_pCH₃-4-Br; 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4-CF₃; 및 2-NO₂-4-S(O)_pCH₃치환된 페닐.

가장 바람직하게는 치환된 페닐인 R¹및 R²기는 하기로부터 선택된다:

2-S(O)_pCH₃-4-CF₃; 및 2-S(O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F 치환된 페닐.

바람직하게는 R³은 메틸 또는 에틸이다.

화학식 (II) 의 화합물로부터 화학식 (I) 의 화합물의 제조는 극성 또는 무극성 용매에 영향을 받을 수 있다(극성 용매가 바람직하다). 바람직하게는 용매는 수혼화성이다. 극성 용매의 예는 니트릴, 특히 아세토니트릴; 디메틸 술폭시드; 디메틸 포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드; N-메틸 피롤리돈; 및 에테르 특히 디옥산 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 아세토니트릴은 방법 (A) 에 대한 바람직한 용매이다. 무극성 용매의 예는 방향족 또는 지방족 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 및 자일렌; 혹은 방향족 또는 지방족 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠을 포함한다. 용매 매질내 물의 존재는 통상 필요하다. 물의 양은 소량 내지 과량으로 다양할 수 있고, 보조용매로서 사용할 수 있다. 용매/물의 비율은 바람직하게는 약 99.9:0.1 내지 약 9:1(부피)이다.

통상 사용되는 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비등점, 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게는 60 ℃ 내지 100 ℃ 이다.

통상 반응은 강산, 일반적으로 무기산, 예를 들어 황산 또는 바람직하게는 염산, 또는 유기 카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재하에 발생한다. 존재하는 산의 양은 소량 내지 과량으로 다양할 수 있다. 통상 소량이 양호한 결과를 제공한다.

산성 조건 및 간편 사용성 시약을 이용한 반응을 실행함으로써, 화학식 (I) 의 화합물을 편리하고 고수율로 부산물을 최소로 형성하면서 수득할 수 있다. 반응이 화학식 (II) 의 저급 알킬 에스테르, 특히 R³이 메틸 또는 에틸을 나타낸 것에 특히 유용한 것은, 상기 화합물을 더욱 간편 사용 또는 저비용 출발 물질로부터 제조할 수 있기 때문이다.

본 발명의 추가 특성에 있어서, 하기 화학식 (III) 의 화합물과 하기 화학식 (IV) 의 화합물의 아실화로 이루어진 화학식 (II) 의 화합물의 제조 방법 (B) 를 제공한다:

[식중, R¹및 R³은 상기 정의된 바와 같다];

R²C(=O)X

[식중, R²는 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기, 통상 할로겐 원자(바람직하게는 염소); 또는 아미다졸-1-일기이다].

화학식 (III) 및 (IV) 에서, R¹및 R²에 대한 상기 바람직한 값은 화학식 (I) 및 (II) 에 대해 상기 정의된 바와 같다.

방법 (B) 의 특히 바람직한 측면에서, R¹기는 시클로프로필을 나타내고; R²는 2-S(O)_pCH₃-4-CF₃또는 2-S(O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F 치환된 페닐을 나타내고; R³은 메틸, 에틸 또는 tert 부틸을 나타낸다.

화학식 R²C(=O)X 의 화합물 및 이의 카르복실산 전구체는 R²가 시클로프로필인 경우 문헌에 공지되어 있고, R²가 치환된 페닐인 경우 이의 제조는 통상 상기 인용된 유럽 특허 출원 및 관련 공고문에 기재되어 있다.

화학식 (III) 및 (IV) 의 화합물로부터 화학식 (II) 의 화합물의 제조는 화학식 (III) 의 화합물의 금속 엔올레이트를 아실화제(IV)와 반응시킴으로써 영향을 받을 수 있다 (a). 금속 엔올레이트는 바람직하게는 마그네슘 엔올레이트이고 통상 본래 (III) 을 마그네슘 알콕시드 염기 바람직하게는 마그네슘 메톡시드 또는 에톡시드와 반응시킴으로써 제조된다. 마그네슘 알콕시드를 사용하는 경우 통상 등몰량으로 사용한다.

화학식 (III) 및 (IV) 의 화합물의 반응은 또한 마그네슘 할라이드 및 염기의 존재하에 영향을 받을 수 있다 (b). 마그네슘 할라이드는 통상 마그네슘 클로라이드, 브로마이드 또는 요다이드이다(마그네슘 요다이드는 그 자체로 마그네슘 클로라이드 및 알칼리 금속 요다이드, 바람직하게는 요드화나트륨 또는 요드화칼륨을 이용하여 통상 제조된다).

사용된 염기는 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, 그리고 피리딘으로부터 선택될 수 있다. 사용된 마그네슘 할라이드의 양은 통상 1 당량이고, 사용된 염기의 양은 통상 1 내지 2 당량, 바람직하게는 2 당량이다. 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.

상기 반응을 마그네슘 엔올레이트를 이용하여 실행하는 경우, 화합물(IV)이 마그네슘 엔올레이트 착물의 일부로서 존재하는(용매로서 사용되는 경우에 존재할 수 있는 모든 알칸올의 제거후에도) 알콕시드와 반응하는 부반응이 발생하여 (IV) 의 알카노일 에스테르가 생성된다. 비록 통상적으로 문제가 되지 않지만, 사용된 특정 화합물(IV) 에 따라, 부반응이 중요해질 수 있고 (II) 의 수율을 감소시킬 수 있다. 상기 문제는 상기를 참조하는 마그네슘 할라이드/염기 공정을 채택하는 경우 실질적으로 피할 수 있다.

화학식 (II) 의 화합물의 제조용 상기 방법에 적합한 용매는 니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴; 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔; 염화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄; 염화 방향족 용매, 예컨대 클로로벤젠; 및 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산을 포함한다.

R³이 C_1-3알킬을 나타내는 화학식 (II) 의 화합물은 신규하고 그대로 본 발명의 추가 특성을 구성한다.

본 발명의 추가 특성에 따라 하기 화학식 (V) 의 화합물과 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 (VII) 의 중간체의 탈카르복실화를 통해, 수득하는 화학식 (III) 의 화합물 제조 방법을 제공한다:

[식중, R¹은 상기 정의된 바와 같고, Y 는 이탈기, 예를 들어, 시아노 또는 바람직하게는 임의 치환된 이미다졸-1-일 고리를 나타낸다];

[식중, R³은 상기 정의된 바와 같다];

[식중, R¹및 R³은 상기 정의된 바와 같다].

화학식 (VII) 의 중간체는 통상 단리되지 않고 그 자체로 산의 존재하에 탈카르복실화된다.

화학식 (V), (VI) 및 (VII) 에서 R¹에 대한 상기 바람직한 값은 화학식 (I) 및 (II) 에 대해 상기 정의된 바와 같다.

이미다졸-1-일 기 Y 는 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3 (통상 1 또는 2) 개의 기로 임의 치환된다. 바람직하게는 Y 는 이미다졸-1-일이다.

더욱 바람직하게는 R¹은 시클로프로필이거나; 하기로부터 선택된다:

2-S(O)_pCH₃-4-CF₃-페닐; 및 2-S(O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F-페닐.

가장 바람직하게는 R¹은 시클로프로필이다.

바람직하게는 R³은 메틸, 에틸 또는 tert 부틸이다.

화학식 (V) 또는 (VI) 의 화합물로부터 화학식 (VII) 의 화합물의 제조는 화학식 (VI) 의 화합물의 금속 착물을 화학식 (V) 의 화합물과 반응시킴으로써 영향을 받을 수 있다(a). 반응을 통상 화학식 (III) 및 (IV) 의 화합물의 반응에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건하에 수행한다.

화학식 (V) 및 (VI) 의 화합물의 반응은 또한 마그네슘 할라이드 및 염기의 존재하에, 통상 화학식 (III) 및 (IV) 의 화합물의 반응에 대해 상기 기재된 조건하에 영향을 받을 수 있다(b).

화학식 (III) 의 화합물의 상기 제조 방법에 적합한 용매는 화학식 (II) 의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 것을 포함한다. 방법 (C) 용 특히 바람직한 용매는 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란이다.

임의로 화학식 (V) 의 화합물을 하기 화학식 (VIII) 의 화합물을 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3 (통상 1 또는 2) 개의 기로 임의 치환된 1H-이미다졸과 반응시킴으로써 그 자체로 생성할 수 있다:

R¹C(=O)Cl

바람직하게느 1H-이미다졸 화합물은 비치환된다. 통상 2 당량의 임의 치환된 1H-이미다졸을 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란내 -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서 수행하는 반응에서 사용한다.

대신 화학식 (V) 의 화합물을 하기 화학식 (VIIIa) 의 화합물을 임의 치환된 1,1'-카르보닐디이미다졸 유도체(바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸)과 반응시킴으로써 그 자체로 생성할 수 있다:

R¹C(=O)OH

(V):(VI) 의 등몰량을 통상 사용한다.

베타 케토산인 화학식 (VII) 의 중간체를 통상 그 자체로 강산, 통상적으로 무기산, 바람직하게는 염산의 존재하에, 일반적으로 0 ℃ 내지 60 ℃ 에서 탈카르복실화시켜 화학식 (III) 의 화합물을 수득한다.

화학식 (III) 의 화합물을 제조하기 위한 방법 (C) 는 R¹이 시클로프로필인 화합물을 제조하는데 특히 유용하고, 기타 공지된 공정, 예를 들어 유럽 특허 공개 번호 0418175 에 기재된 바와 같이 값비싼 멜드럼산(Meldrum's acid)(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온)의 아실화후 가알콜 분해 및 탈카르복실화로 이루어진 것보다 더욱 편리하다. 화학식 (V) 의 이미다졸리드로부터 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법 (C) 의 이점은 화학식 (V) 의 이미다졸리드를 화학식 (VIII) 의 산 클로라이드로 대체시키는 동일한 반응과 비교시 초고수율로 수득한다는 것이다.

R¹기가 2 또는 3 개의 기(이들중 하나는 2-S(O)_pR⁶이다)로 치환된 페닐인 화학식 (III) 및 (V) 의 화합물은 신규하고 그 자체로 본 발명의 추가 특성을 나타낸다.

화학식 (VI) 의 화합물은 공지되어 있다.

본 발명의 추가 특성에 따라 방법 (A) 와 (B) 를 조합하여 화학식 (III) 의 화합물로부터 화학식 (I) 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 추가 특성에 따라 방법 (A), (B) 및 (C) 를 조합하여 화학식 (V) 의 화합물로부터 화학식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 추가 특성에 따라 방법 (B) 와 (C) 를 조합하여 화학식 (V) 의 화합물로부터 화학식 (II) 의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 방법으로 수득된 화학식 (I) 의 화합물을 하기 반응식에 다른 제초 활성 4-벤조일이속사졸 유도체의 제조에 사용할 수 있다:

[상기 반응식에서 R¹은 시클로프로필을 나타내고, R²는 치환된 페닐을 나타내며, R^a는 알킬을 나타낸다]. 화학식 (IX) 및 (X) 의 4-벤조일이속사졸은 예를 들어 유럽 특허 공고 번호 0418175, 0487353, 0527036, 0560482, 0609798 및 0682659 에 기재되어 있다.

하기 비제한 예는 본 발명을 예시한다.

실시예 1

3-시클로프로필-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오페닐)프로판-1,3-디온의 제조

3 방울의 염산(2M)을 함유하는 아세토니트릴/물(95:5)의 혼합물내 3-시클로프로필-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오페닐)-2-메톡시카르보닐-프로판-1,3-디온(0.15 g)의 용액을 환류하에 44 시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 건조시키며(황산마그네슘) 증발시켜 표제 화합물(0.08 g)을 수득한다.

NMR 0.9(m, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.65(m, 1H), 2.37(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.15(s, 1H), 5.9(s, 1H), 6.95 -7.15(m, 2H).

상기 화합물을 또한 유사한 방식으로 물의 첨가없는 아세토니트릴을 이용하여 3-시클로프로필-2-에톡시카르보닐-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오페닐)프로판-1,3-디온으로부터 제조한다. 상기 실험에서 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류하에 가열시켜 표제 화합물(NMR 로 나타나듯이)로 깨끗하게 전환시키지만, 상기 시간후 60 % 의 출발 에틸 에스테르가 잔존한다.

실시예 2

3-시클로프로필-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오페닐)-2-메톡시카르보닐프로판-1,3-디온의 제조

사염화탄소를 메탄올내 마그네슘 터닝(turning)의 서스펜션(0.107 g, 1.1 당량)에 첨가한다. 그 다음 메탄올내 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (0.395 g, 1.1 당량)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 증발시키며 건조 톨루엔의 첨가후 제증발시켜 대응 마그네슘 엔올레이트를 수득한다. 상기 마그네슘 엔올레이트의 반의 톨루엔 용액에 톨루엔내 4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오벤조일 클로라이드(0.54 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 20 ℃ 에서 18 시간 동안 교반시키고, 세척(2M 염산 그 다음 물로)하고, 건조(황산마그네슘)하고 증발시켜 표제 화합물(0.75 g)을 수득한다.

NMR 1.1(m, 2H), 1.38(m, 2H), 2.4(s, 3H), 2.62(m, 1H), 3.42(s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.9(m, 1H), 7.1(m, 1H), 17.8(s, 1H).

에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트로부터 출발하여 유사한 방식으로 진행하여 하기를 제조한다:

3-시클로프로필-2-에톡시카르보닐-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오페닐)프로판-1,3-디온.

NMR 0.87(t, 3H), 1.12(m, 2H), 1.39(m, 2H), 2.4(s, 3H), 2.68(m, 1H), 3.9 (q, 2H), 4.0(s, 3H), 6.9(m, 1H), 7.1(m, 1H), 17.85(s, 1H).

실시예 3

2-t-부톡시카르보닐-3-시클로프로필-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오페닐)프로판-1,3-디온의 제조

아세토니트릴내 t-부틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트(0.07 g, 1 당량)의 용액을 아세토니트릴내 염화마그네슘에 불활성 기체하 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고 피리딘(0.061 ㎖, 2 당량)을 첨가한다. 4 시간후 0 ℃ 에서 아세토니트릴내 4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오벤조일 클로라이드(0.09 g)의 용액을 첨가한다. 0.75 시간후, 물과 염산(2M)을 첨가하면서 에테르속에서 추출시킨다. 추출물을 건조(황산마그네슘)시키고 증발시켜 표제 화합물 (0.139 g)을 수득한다.

NMR 1.1(m, 2H), 1.18(s, 9H), 1.35(m, 2H), 2.42(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.9(m, 1H), 7.05-7.15(m, 1H), 17.6(bs, 1H).

실시예 4

마그네슘 에톡시드를 염기로서 사용한 t-부틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트의 제조

테트라히드로푸란내 모노 t-부틸 말로네이트(0.525 g, 1 당량)의 용액을 테트라히드로푸란내 마그네슘 에톡시드(0.357 g, 1 당량)의 혼합물에 첨가하고 20 ℃ 에서 4 시간 동안 교반시킨다. 0 ℃ 로 냉각후 테트라히드로푸란내 N-시클로프로판카르보닐이미다졸(0.425 g, 1 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨후 20 ℃ 에서 밤새 교반시킨다. 염산(2M)을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시키고, 추출시키고(에테르), 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 표제 화합물(0.519 g)을 수득한다.

NMR 0.95(m, 2H), 1.1(m, 2H), 1.3(m, 1H), 1.5(s, 9H), 3.5(s, 2H)

실시예 5

염화마그네슘 및 트리에틸아민을 염기로서 이용한 t-부틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트의 제조

모노 t-부틸 말로네이트(0.184 g, 1,2 당량)을 건조 아세토니트릴내 건조 염화마그네슘(0.084 g, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시킨다. 트리에틸아민(0.204 ml, 2 당량)을 첨가하고 0 ℃ 에서 0.25 시간 동안 교반시킨다. N-시클로프로판카르보닐이미다졸(0.10 g, 1 당량)을 0 ℃ 에서 첨가하고 교반을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 유지시킨후 20 ℃ 에서 밤새 유지시킨다. 염산(2M)을 첨가하고 혼합물을 추출하고(에테르), 세척하고(2M 수산화나트륨 용액 그 다음 물), 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켜 표제 화합물(0.05 g)을 수득한다.

NMR 0.95(m, 2H), 1.1(m, 2H), 1.3(m, 1H), 1.5(s, 9H), 3.5(s, 2H).

비교예 5a

염화마그네슘 및 트리에틸아민을 염기로서 이용한 시클로프로판카르보닐 클로라이드로부터 t-부틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트의 제조

상기 실시예에 따라 진행시키지만 N-시클로프로필카르보닐이미다졸을 시클로프로판카르보닐 클로라이드로 교체하여, 수득된 생성물의 분석함으로써 표제 화합물의 어떤 것도 형성되지 않았음을 보여준다.

상기 실험은 시클로프로판카르보닐 클로라이드와 비교시 N-시클로프로필카르보닐이미다졸의 이용의 분명한 이점을 나타낸다.

실시예 6

N-시클로프로판카르보닐이미다졸의 자체 형성을 통해 염화마그네슘 및 트리에틸아민을 이용한 t-부틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트의 제조

이미다졸(0.143 g, 2.2 당량) 및 모노 t-부틸 말로네이트(0.141 g, 1.2 당량)을 건조 아세토니트릴내 건조 염화마그네슘(0.109 g, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시킨다. 트리에틸아민(0.204 ml, 2 당량)을 첨가하고 0.25 시간 동안 교반시킨후, 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.1 g, 1 당량)를 0 ℃ 에서 첨가한다. 교반을 1 시간 동안 0 ℃ 및 밤새 20 ℃ 에서 계속한다. 염산(2M)을 첨가하고 혼합물을 추출하고(에테르), 세척하고(2M 수산화나트륨 용액 그 다음 물) 증발시켜 표제 화합물(0.111 g)을 수득한다.

NMR 0.95(m, 2H), 1.1(m, 2H), 1.3(m, 1H), 1.5(s, 9H), 3.5(s, 2H).

참조예 1

4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오벤조일 클로라이드의 제조

2.4-디플루오로-3-메톡시벤조산(38.2 g)을 불활성 대기하에 건조 테트라히드로푸란내 메틸 메르캅탄(9.7 g)의 교반 용액에 첨가한다. n-부틸 리튬의 용액(헥산내 2.5M 용액 162 ml)을 -78 ℃ 에서 적가한다. 1 시간 후 혼합물을 20 ℃ 로 밤새 가온시키고 증발시킨다. 염산(2M) 및 에테르를 첨가하고 유기상을 세척하고(물), 건조하고(황산마그네슘) 증발시킨다. 잔류물을 헥산으로 분쇄시켜 4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오벤조산(29.2 g)을 수득한다.

NMR 2.6(s, 3H), 4.0(s, 3H), 7.1(m, 1H), 7.9(m, 1H).

옥살릴 클로라이드(51.5 g)를 디클로로메탄내 4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오벤조산(29.2 g)의 교반 용액에 첨가한다. 3.5 시간후 혼합물을 증발시켜 상기 반응에서 직접 사용된 표제 화합물(33.0 g)을 수득한다.

참조예 2

N-시클로프로판카르보닐이미다졸의 제조

건조 테트라히드로푸란내 시클로프로판카르보닐 클로라이드(10.0 g)의 용액을 0 ℃ 에서 교반된 이미다졸(13.0 g, 2 당량)의 용액에 적가한다. 1 시간후 고형분을 여과시키고 여과물을 증발시켜 표제 화합물(13.3 g)을 수득한다.

NMR 1.2(m, 2H), 1.38(m, 2H), 2.21(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.55(d, 1H), 8.34(s, 1H).

본 발명의 용도를 예시하기 위한 비교예

5-시클로프로필-4-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸술포닐벤조일)이속사졸의 제조

아세트산 무수물(4.5 g)내 3-시클로프로필-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸술포닐페닐)프로판-1,3-디온(5.4 g) 및 트리에틸오르토포르메이트(4.8 g)의 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 증발시켜 다음 단계에서 직접 시용되는 3-시클로프로필-2-에톡시메틸렌-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸술포닐페닐)프로판-1,3-디온(6.1 g)을 적색 오일로서 수득한다.

유사한 방식으로 진행시켜 하기 화합물을 또한 제조한다:

3-시클로프로필-2-에톡시메틸렌-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오페닐)프로판-1,3-디온.

히드록실아민 히드로클로라이드(1.67 g) 및 아세트산나트륨(1.3 g)을 에탄올내 3-시클로프로필-2-에톡시메틸렌-1-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸술포닐페닐)프로판-1,3-디온(6.1 g)의 교반 용액에 첨가한다. 1 시간후 용매를 증발시키고, 아세트산에틸내 잔류물을 세척하고(물), 건조시키고(황산마그네슘) 증발시킨다. 아세트산에틸/헥산(1:1)으로 용리하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고 에탄올로 분쇄시켜 표제 화합물(1.4 g, m.p. 122 - 123 ℃)을 수득한다.

유사한 방식으로 진행하여 하기 화합물을 또한 제조한다:

5-시클로프로필-4-(4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오벤조일)이속사졸, m.p. 62.5 - 65 ℃.

Claims

하기 화학식 (II) 의 화합물의 가수분해 및 탈카르복실화로 이루어진 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:

[화학식 I]

[식중:

기 R¹및 R²중 하나는 시클로프로필이고 다른 하나는, 동일 또는 상이할 수 있고, 할로겐, 니트로, 시아노, -(CR⁴R⁵)S(O)_pR⁶, -S(O)_pR⁶(여기에서, p 는 0, 1 또는 2 이고, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이고, R⁶은 C_1-4알킬이다), C_1-6알콕시, C_1-4할로알콕시, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, 1,2,4-트리아졸-1-일 및 -SF₅로부터 선택된 2 또는 3 개의 기로 치환된 페닐이다];

[화학식 II]

[식중, R¹및 R²는 상기 정의된 바와 같고, R³은 C_1-4알킬이다].
제 1 항에 있어서, 강산의 존재하에 실행되는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산이 소량으로 존재하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 반응이 극성 용매에서 실행되는 방법.
제 4 항에 있어서, 극성 용매가 아세토니트릴인 방법.
하기 화학식 (III) 의 화합물과 하기 화학식 (IV) 의 화합물의 아실화로 이루어진, 제 1 항에 따른 화학식 (II) 의 화합물의 제조 방법:

[화학식 III]

[식중, R¹및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같다];

[화학식 IV]

R²C(=O)X

[식중, R²는 제 1 항에 정의된 바와 같고, X 는 이탈기를 나타낸다].
하기 화학식 (VII) 의 화합물의 탈카르복실화를 통해, 하기 화학식 (V) 의 화합물과 하기 화학식 (VI) 의 화합물을 반응시키는 것으로 이루어진, 제 6 항에 따른 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법:

[화학식 V]

[식중, R¹은 제 1 항에 정의된 바와 같고, Y 는 이탈기를 나타낸다];

[화학식 VI]

[식중, R³은 제 1 항에 정의된 바와 같다];

[화학식 VII]

[식중, R¹및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
제 7 항에 있어서, R¹이 시클로프로필인 방법.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, Y 가 이미다졸-1-일인 방법.
제 7 항에 있어서, 화학식 (VII) 의 화합물이 강산의 존재하에 탈카르복실화되는 방법.
제 6 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물의 금속 엔올레이트 또는 화학식 (VI) 의 화합물의 금속 착물을 이용하여 실행되는 방법.
제 11 항에 있어서, 금속 엔올레이트 또는 금속 착물이 마그네슘 엔올레이트 또는 마그네슘 착물인 방법.
제 12 항에 있어서, 마그네슘 알콕시드 염기를 이용하여 실행되는 방법.
제 12 항에 있어서, 염기의 존재하에 마그네슘 할라이드를 이용하여 실행되는 방법.
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, R¹또는 R²기가 하기로부터 선택된 치환된 페닐인 방법:

2-S(O)_pCH₃-4-CF₃; 2-S(O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F; 2-CH₂S(O)_pCH₃-4-Br; 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-4-CF₃; 및 2-NO₂-4-S(O)_pCH₃치환된 페닐.
제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, R¹또는 R²기가 하기로부터 선택된 치환된 페닐인 방법:

2-S(O)_pCH₃-4-CF₃; 및 2-S(O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F 치환된 페닐.
제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸 또는 에틸인 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물이 제 6 항에 따른 방법으로 제조되는 방법.
제 18 항에 있어서, 제 6 항의 방법에 사용되는 화학식 (III) 의 화합물이 제 7 항에 따른 방법으로 제조되는 방법.
제 6 항에 있어서, 화학식 (III) 의 화합물이 제 7 항에 따른 방법으로 제조되는 방법.
하기 화학식 (II) 의 화합물:

[화학식 II]

[식중, R¹및 R²는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R³은 C_1-3알킬이다].
제 1 항, 제 6 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 방법.