CZ20003507A3 - Způsob přípravy meziproduktů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jedna ze skupin R1 a R2 znamená cyklopropylovou skupinu a druhá z těchto skupin znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma nebo třemi skupinami, které jsou stejné nebo odlišné. Způsob zahrnuje hydrolýzu a dekarboxylaci sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R1 a R2 mají význam uvedený dříve a R3 znamená C].4 alkyl. Je popsán rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, jenž zahrnuje acylaci sloučenin III, ve kterém R*a R3 mají dříve uvedené významy se sloučeninou R2C(=O)X, v níž X znamená odlučitelnou skupinu, obecně atom halogenu nebo imidazol-1- ylovou skupinu.

Description

Způsob přípravy meziproduktů

Oblast techniky

Vynález se týká nových způsobů přípravy meziproduktů (zejména beta-ketoesterových a 1,3-dionových sloučenin) použitelných při výrobě pesticidů.

Dosavadní stav techniky

Pesticidní 4-benzoylisoxazoly, zejména

5-cyklopropylisoxazolové herbicidy a meziproduktové sloučeniny použitelné pro jejich syntézu, jsou popsané v literatuře, například ve zveřejněných evropských patentových přihláškách 0418175, 0487353, 0527036, 0560482, 0609798 a 0682659.

Pro přípravu těchto sloučenin jsou známé různé způsoby. Vynález se snaží poskytnout zlepšené a ekonomicky výhodnější způsoby přípravy pesticidů a meziprudoktových sloučenin vhodných pro přípravu uvedených meziproduktů.

Podstata vynálezu

V souladu s výše uvedenými skutečnostmi vynález poskytuje způsob (A) přípravy sloučeniny obecného vzorce I

Rl

R2

O O ve kterém jedna ze skupin R¹ a R² znamená cyklopropylovou skupinu a druhá z těchto skupin znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma nebo třemi skupinami, které jsou stejné nebo odlišné a které jsou zvoleny z množiny zahrnující atom halogenu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, skupinu - (CR⁴R⁵) S (O) pR⁶, skupinu -S(O)pR⁶, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, o · ········· ······ φ'φ φ φ · φ · ·'· φ φ . φ · ··· ···· ···· ·· ΦΦ ΦΦ ·· halogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu a skupinu -ŠF₅, kde p znamená 0, 1 nebo 2m

R⁴ a R⁵ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a

R⁶ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4. uhlíkové atomy, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje hydrolýzu a dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém R¹ a R² mají výše uvedené významy a R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou známými sloučeninami a některé způsoby pro jejich přípravu a konverzi na herbicidní 4-benzoylisoxazolové deriváty byly popsané ve výše uvedených zveřejněných evropských patentových přihláškách.

V obecných vzorcích I a II a v dále uvedených obecných vzorcích mají obecné symboly uvedené v těchto obecných vzorcích následující výhodné významy.

Výhodně je skupina R¹ nebo R², která znamená substituovanou fenylovou skupinu, substituovaná dvěma nebo třemi skupinami zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, skupinu -CH₂S (.0) pCH₃, skupinu -S(O)_PCH₃, methoxy-skupinu,. methylovou skupinu a 1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu.

aa» • · · · · • · · · · · • · · • · · 9 ·

-Výhodněji skupina R¹ nebo R², která je substituovanou fenylovou skupinou/ obsahuje jako jeden z uvedených substituentů skupinu 2-S(O)_FCH₃.

Výhodněji je skupina R¹ nebo R², která je substituovanou fenylovou skupinou·, zvolena z množiny zahrnující skupinou 2-S (0) _pCH₃-4-CF₃, skupinou 2-S (O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F, skupinou 2-CH₂S(O)_pCH₃-4-Br, skupinou 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4-CF₃ a skupinou 2-NO₂-4-S(0)_pCH₃ substituované fenylové skupiny.

Nejvýhodněji je skupina R nebo substituovanou fenylovou skupinou, zvolena

R², zahrnující skupinou

2-S'(O)_dCH₃-4-CF₃ která je ' množiny skupinou

2-S (O) _pCH₃-3-OCH₃-4-F substituované fenylované skupiny

Výhodně skupinu.	R3 znamená	methylovou	skupinu	nebo	ethylovou
Příprava	sloučenin	obecného	vzorce I	ze	sloučenin
obecného vzorce II může být provedena v	polárním nebo

nepolárním rozpouštědle (výhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla. Výhodně je rozpouštědlem rozpouštědlo mísitelné s vodou. Příklady polárních rozpouštědel zahrnují, nitrily, zejména acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a ethery, zejména dioxan a tetrahydrofuran. V případě způsobu (A) je výhodným rozpouštědlem acetonitril. Příklady nepolárních rozpouštědel zahrnují aromatické nebo alifatické uhlovodíky, například toluen a xyleny, nebo aromatické nebo alifatické halogenované uhlovodíky, jako například chlorbenzeny. Přítomnost vody v rozpouštědlovém prostředí je obecně žádoucí. Množství přítomné vody se pohybuje od katalytického množství až do velkého přebytku vody, přičemž voda může být použita jako ko-rozpouštědlo. Objemový poměr rozpouštědlo/voda se výhodně pohybuje od asi 99,9:0,1 do asi 9:1.

Obecně se používá reakční teplota od asi 0 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně od teploty 20 °C do teploty 120 °C a výhodněji od teploty 60 °C do teploty 100 °C.

Obecně se uvedená reakce provádí v přítomnosti silné kyseliny, obvykle minerální kyseliny, například kyseliny sírové nebo výhodně kyseliny chlorovodíkové, nebo organické karboxylové kyseliny, jakou je kyselina trifluoroctová. Množství kyseliny, které je přítomné v reakční šměsi, se pohybuje od katalytického množství do velkého přebytku. Obecně katalytické množství poskytuje dobré výsledky.

Ješliže se uvedená reakce provádí za kyselých podmínek a za použití snadno dostupných reakčních složek, mohou být sloučeniny obecného vzorce I vhodně získány ve vysokém výtěžku a za minimální tvorby vedlejších produktů. Uvedená, reakce je obzvláště vhodná pro nižší alkylestery obecného vzorce II, zejména alkylestery, ve kterých R³ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny mohou být připraveny ze snadněji dostupnějších nebo méně nákladných výchozích látek.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob (B) přípravy sloučeniny obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje acylaci sloučeniny obecného vzorce III

O ve kterém R¹ a R² mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce IV,

R²C(=O)X

IV • · * · vé kterém R² má výše uvedený význam a X znamená odlučitelnóu , skupinu, obecně atom halogenu (výhodně atom chloru) nebo imidazol-l-ylovou skupinu.

• · · · · · e · · · • · · · ········ · • · · · ' · · · · · ···· ···· · · 8» «· ··

V obecných vzorcích III a. IV mají R¹ a R² výhodné významy, které již byly uvedeny jako výhodné v případě obecných vzorců I a II.

V rámci obzvláště výhodné formy provedení, způsobu (B) skupina R¹ znamená cyklopropylovou skupinu, skupina R² znamená skupinou 2-S (0) _pCH₃-4-CF₃ nebo skupinou 2-S (0) _pCH₃-3-OCH₃.-4-F substituovanou fenylovou skupinu a , skupina R³ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce R²C(=O)X a jejich prekurzorově karboxylové kyseliny jsou obecně známé v literatuře v případě, že R² znamená cyklopropylovou skupinu, přičemž v případě, že R² znamená substituovanou fenylovou skupinu, je příprava takových sloučenin obecně popsaná v evropských patentových přihláškách, které byly citovány výše a v příslušných publikacích.

Příprava sloučenin obecného vzorce II ze sloučenin obecných vzorců III a IV může být provedena (a) reakcí enolátu kovu sloučeniny obecného vzorce III s acylačním činidlem obecného vzorce IV. Enolátem kovu je výhodně enolát hořčíku a je připraven obecně in šitu reakcí sloučeniny obecného. Vzorce' III s alkoxidem hořečnatým, výhodně s methoxidem hořečnatým nebo ethoxidem hořečnatým. V případě, že se použije alkoxid hořečnatý, potom se tento alkoxid použije v ekvimolárním množství. '

Reakce sloučenin obecného vzorce III a obecného vzorce IV může být rovněž provedena (b) v přítomnosti halogenidů hořečnatého a báze. Halogenidem hořečnatým je obecně chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý nebo jodid hořečnatý (jodid hořečnatý se výhodně připraví in šitu za použití chloridu • · 4 4 · · * · ·· 4 4 • 4 4 4. 4 · · · 4 «'4 4 · 4 44 4 4 44 4

4 4 4. 4 4 44444 44 4

4 44 44444

44444444 44 44 44 44 horečnatého a jodidu alkalického kovu, výhodně jodidu sodného nebo jodidu draselného).

Použitá báze může být zvolena z množiny zahrnující trialkylaminy, jako například triethylamin, a pyridin. Množství použitého halogenidu hořečnatého je obecně .rovno 1 ekvivalentu a množství použité báze se obecně pohybuje mezi 1 a 2 ekvivalenty,- přičemž je toto množství výhodně rovno 2 ekvivalentům. Tato reakce se obecně provádí při teplotě od 0 °C do teploty 100 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do teploty 30 °C.

V případě, že se výše uvedená reakce provádí za použití enolátu hořečnatého, může probíhat vedlejší reakce, při které sloučenina obecného vzorce IV reaguje s alkoxidem, který je přítomen jako součást komplexu enolátu hořečnatého (dokonce po odstranění veškerého alkanolů, který může být. přítomen v případě, že je použit jako rozpouštědlo), za vzniku alkanoylesteru obecného vzorce IV. I když tato reakce obvykle nepředstavuje problém, může se uvedená vedlejší reakce v závislosti na použité specifické.sloučenině obecného vzorce IV. výrazněji prosadit a vést ke snížení výtěžku sloučeniny obecného vzorce II. Eliminování tohoto problému se v podstatě dosáhne v případě, že se použije výše popsaný postup s halogenidem hořečnatým a bází.

Vhodná rozpouštědla pro výše uvedený , způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II zahrnují nitrily, výhodně acetonitril, aromatické uhlovodíky, výhodně toluen, chlorované < uhlovodíky, jako například dichlormethan, chlorované aromatické uhlovodíky, jako například chlorbenzen,. a ethery, jako například tetrahydrofuran a 1,4-dioxan.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R³ znamená, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, jsou novými sloučeninami a jako takové tvoří další předmět vynálezu.

Předmětem vynálezu je také způsob (C) přípravy sloučeniny obecného vzorce III reakcí sloučeniny obecného vzorce V ·· ·· φ· φ * • · φφφφ · φ φ · • φ · · ········ · • φ . φ · · · · · φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ

O ve kterém R¹ má výše uvedený význam a Y znamená odl.učitelnou skupinu, například kyano-skupinu nebo výhodně případně substituovanou imidazol-l-ylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VI

CO2H i

^COgR³ ve kterém R³ má výše uvedený význam, přičemž se dekarboxylace meziproduktu obecného vzorce VII

VI mechanismem

VII ve kterém R¹ a R³ mají výše uvedené významy, získá sloučenina obecného vzorce III. Meziprodukt obecného vzorce VII se obecně neizolujea dekarboxyluje se in šitu v přítomnosti kyseliny.

V obecných vzorcích V, VI a VII má R¹. výhodné významy, které již byly označeny za výhodné v souvislosti s .obecnými vzorce I a II.

Imidazol-l-ylová skupina Y je případně substituovaná jedním až třemi substituenty (obvykle jedním nebo dvěma substituenty) zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a atom halogenu. Výhodně Y znamená imidazol-l-ylovou skupinu.

«Cí • · φ φ • φ φ φ

* • φ φ φ φ φ

Výhodněji R¹ znamená cykíopropylovou skupinu nebo je zvolen z množiny zahrnující 2-S (0)_PCH₃-4-CF₃-fenylovou skupinu a 2-S (0)pCH₃-3-OCH₃-4-F-fenylovou skupinu.

Nejvýhodněji R¹ znamená cykíopropylovou skupinu.Výhodně R³ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo terč.butylovou skupinu.

Příprava sloučenin obecného vzorce VII ze sloučenin obecných vzorců V a VI může být provedena (a) reakcí kovového komplexu sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce V. Tato- reakce se obecně provádí za podmínek, které byly popsány výše pro reakci' sloučenin obecných vzorců III a IV.

Reakce sloučenin obecných vzorců V a VI může být rovněž provedena (b) v přítomnosti halogenidu hořečnatého a báze, obecně za podmínek, které již byly popsány, výš.e pro reakci sloučenin obecných, vzorců III a IV.- . .

Rozpouštědla vhodná pro výše uvedený způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III zahrnují rozpouštědla popsaná výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce II. Obzvláště výhodnými rozpouštědly pro způsob C jsou acetonitril nebo tetrahydrofuran.

Sloučeniny obecného vzorce V mohou být případně vytvořeny in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII R^XC(=O)C1

VIII s lH-imidazolem případně substituovaným jedním až třemi substituenty (obvykle’ jedním až dvěma substituenty) zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a atom halogenu. Výhodně je lH-imidazolová • · A * · · A A ·· · A » ·♦ A · » A A A AA A

A · A A · · · A A A

A AAA ΑΑΑΑΑΑ AAA

A A A A A AAAA

A A A A A A · A A A A A AA AA '

Sloučenina nesubstituované. Obecně se při uvedené reakci použijí 2 ekvivalenty případně substituovaného lH-imidazolu, přičemž se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle, kterým je například acetonitril nebo tetrahydrofuran, při teplotě -20 až 60 °C.

Alternativně může být sloučenina obecného vzorce V vytvořena in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlila .1

R¹C(=O)OH Vlila s případně substituovaným 1,1'-karbonyldiimidazólovým derivátem (kterým je výhodně 1,1'-karbonyldiimidazol) .

Obecně se použijí ekvimolární množství sloučenin V:VI.

Meziprodukty ' obecného vzorce VII, které jsou beta-ketokyselinami, se. dekarboxyluj ,ί, obvykle in šitu v přítomnosti silné kyseliny, obecně minerální kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové, a obecně při teplotě od 0 °C do 60 °C . k získání sloučenin obecného vzorce III.

Způsob (C) přípravy sloučenin obecného vzorce ΪΙΙ je obzvláště použitelný pro přípravu sloučenin, ve kterých R¹ znamená cyklopropylovou skupinu, a je výhodnější než ostatní známé způpsoby, mezi které patří například způsoby zahrnující acylaci drahé Meldrumovy kyseliny (2,2-dimethyl-l,,3-dioxan-4, β-dion) a následnou alkoholýzu a dekarboxylaci, popsanou ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0418175. Výhoda způsobu. (C) .přípravy sloučenin obecného vzorce III z imidazolidů obecného vzorce V spočívá v tom, že se v tomto případě dosáhne mnohem vyšších výtěžků produktu ve srovnání s výtěžky stejné reakce, při které se imidazolid obecného vzorce V nahradí chloridy kyseliny obecného vzorce VIII.

• φ * · φ φ φφφφ φ φ φ ·Φ ΦΦΦΦΦ» • · ΦΦΦ « φφφφφφφφ ΦΦ · · ΦΦ

Sloučeniny obecného vzorce III a V, ve kterých skupina R¹ znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma nebo třemi skupinami, z nichž jedna je skupinou 2-S(O)_pR⁶, jsou novými sloučeninami a tyto sloučeniny jako takové tvoři další předmět vynálezu.

. Sloučeniny obecného vzorce VI jsou novými sloučeninami.

V souladu s dalším předmětem vynálezu mohou být způsoby (A) a (B) kombinovány za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce III.

V souladu s dalším předmětem vynálezu mohou být způsoby (A), (B) a (C)' kombinovány za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce lze sloučeniny obecného vzorce V.

V souladu s dalším znakem vynálezu mohou být způsoby (B) a (C) kombinovány za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce II ze sloučeniny obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce I, které se získají způsoby podle vynálezu, mohou být použity při přípravě, herbicidně. účinných 4-benzoylisoxazolových derivátů podle následujícího reakčního schématu:

l‘íí5Í^;>

• * · 9 * * « · · 9 4 φ

Φ ΦΦ ΦΦΦ «ΦΦ Φ ii Φ φ «φφφφφ·· φφφ li · · · φ · φ · · · ······«· φ· «Φ «· 4 4

Ve ‘ výše uvedeném reakčním schématu R¹ znamená cyklopropylovou skupinu, R² znamená substituovanou fenylovou skupinu a R^a znamená alkylovou skupinu. 4-Benzoylisoxazoly obecných.vzorců IX a X jsou popsané například ve zveřejněných evropských patentových přihláškách 0418175, 0487353, 0527036,

0527036, 0560482, 0609798 a 0682659.

Vynález bude v následujícím textu blíže objasněn pomocí příkladů provedení, které mají pouze ilustrační charakter a které takto rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 3-cyklopropyl-l-(4-fluor-3-methoxy-2-methylthiofenyl) propan- 1, 3-dionu

Roztok 3-cyklopropyl-l-(4-fluor-3-methoxy-2-methylthiofenyl ) -2-methoxykarbonylpropan-l, 3-di onu (0,15 g) se ve směsi acetonitrilu a vody v objemovém poměru 95:5 obsahující 3 kapky kyseliny chlorovodíkové (2M) zahřívá na teplotu va.ru reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu '44 hodin, načež se · ochladí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání požadované sloučeniny (0,08 g) ;

NMR 0,9(m,2H), l,l(m,2H), l,65(m,lH), 2,37(s,3H), 3,96(s,3H),

4,15 (s,lH), 5, 9(S,1H), 6, 95-7,15 (m, 2H) . .

Výše uvedená sloučenina se rovněž připraví obdobným způsobem, avšak za použití acetonitrilu bez přídavku vody z . 3-cykloprópyl-2-ethoxykarbonyl-l-(4-fluor-3-methoxy-2-methylthiofenyl)propan-1,3-dionu. Při tomto experimentu se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dpbu 20 hodin, což vede jednoznačně ke konverzi na požadovanou sloučeninu (jak to ukazuje NMR), avšak po uplynutí uvedené doby zůstane v reakční směsi ještě 60 % výchozího ethylesteru.

ΦΦΦ · Φ φφ φ · » · · φ φ · φφ φ φ φφ « φ φ · » φ φφφ φ · φ φ φ φ φ φφ φ « φφφ φφφφ φφφφ φφ φ» φφ φφ '

Příklad 2

Příprava 3-cyklopropyl-l-(4-fluor-3-methoxý-2-methylthiofenyl)-2-methoxykarbonylpropan-l,3-dionu

K suspenzi hořčíkových třísek (0,107 g, 1,1 ekvivalentu) v methanolu se přidá tetrachlormethan. Potom se přidá roztok methyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoátu (0,395 g, 1,1 ekvivalentu) v methanolu. Získaná směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 30 minut, načež se ochladí, odpaří a opětovně odpaří po přidání bezvodého toluenu k získání odpovídajícího enolátu hořečnatého. K toluenovému roztoku poloviny tohoto enolátu horečnatého se přidá roztok 4-fluor-3-methoxy-2-methylthiobenzoylchloridu (0,54 g) v toluenu a získaná směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 18 hodin, promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání požadované sloučeniny (0,75 g);

NMR l,l(m,2H), l,38(m,2H), 2,4(s,3H), 2,62(m,lH)., 3,42(s,3H), 4, 0(s,3H), 6,9(m, 1H), 7, l (m, 1H) , 17,8(s,lH).

Jestliže se postupuje stejným způsobem, avšak jako výchozí produkt se použije ethyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoát, potom se získá 3-cyklopropyl-2-ethoxykarbonyl-l-(4-fluor-3methoxy-2-methylthiofenyl)propan-1,3-dion;

NMR 0,87 (t,3H), l,12(m,2H), l,39(m,2H), 2,4(s,3H), 2,68(m,lH), 3, 9(q,2H), 4, 0(s,3H), 6,9(m,1H), 7,1(m,1H), 17,85(s,lH).

Příklad 3

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-3-cyklopropyl-l-(4-fluor-3-methoxy-2-methylthiofenyl)propan-1,3-dionu

K chloridu horečnatému (0,036 g, 1 ekvivalent) v acetonitrilu se za míchání a pod atmosférou inertního plynu přidá roztok terč.butyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoátu (0,07 g, ekvivalent) v acetonitrilu. Získaná směs se ochladí na na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se přidá pyridin (0,061 β» 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · t tf · 9 9 9 9

999 9 99999 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 99 99 99 ml, 2 ekvivalenty) . Po 4 hodinách při teplotě 0 °C se k reakční směsi přidá roztok

4-fluor-3-methoxy-2-methylthiobenžoylchloridu (0,09 g) v acetonitrilu. Po 0,75 hodiny se přidají voda a kyselina chlorovodíková (2M) a provede se extrakce do etheru. Získaný extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání požadované sloučeniny (0,139 g);

NMR l,l(m,2H), l,18(s,9H), l,35(m,2H), 2,42(s,3H), 4,0(s,3H),

6,9(m,lH), 7,05-7,15(m,ÍH), 17,6(šir.s,ÍH).

Příklad 4

Příprava terč.butyl-3-cyklopropýl-3-oxopropanoátu za použití ethoxidu jako báze

Ke směsi ethoxidu hořečnatého (0,357 g, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu se přidá roztok mono-terč.butylmalonátu (0,525 g, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C. Po ochlazení na teplotu 0 °C se ke směsi přidá roztok N-cyklopropankarbonylimidazolu (0,425 g, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu a získaná směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 20 ,°C' přes noc. Přidá se kyselina chlorovodíková (2M) a směs se míchá po dobu 30 minut, načež se extrahuje etherem, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání požadované sloučeniny (0,519 g);

NMR 0,95(m,2H), l,l(m,2H), 1., 3 (m, ÍH) , l,5(s,-9H), 3,5.(s, 2H).

Příklad 5

Příprava terc.butyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoátu za použití chloridu hořečnatého a triethylaminu jako báze

K míchané směsi bezvodého chloridu hořečnatého (0,084 g, 1,2 ekvivalentu) v bezvodém acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá, mono-terč.butylmalonát (0,184 g, 1,2 ekvivalentu). Ke směsi se přidá triethylamin (0,204 ml, 2 ekvivalenty) a směs

BSSSsSgSSSSíSí

. ř, • Φ ΦΦ φ φ φ « φ - φ φ * φ φ φφφφ φφφφ

ΦΦ • φ φ · φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ • 9 Φ

Φ· 9 9

ΦΦ

Φ *9 » « Φ Φ «

Φ Φ Φ Φ • ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ ·» še mícha při teplotě 0 °C po dobu 0,25 hodiny. Potom se ke směsi přidá při teplotě 0 °C N-cyklopropankarbonylimidazol (0,10 g, 1 ekvivalent) a získaná směs se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě přes noc při teplotě 20 °C. Přidá se kyselina chlorovodíková (2M) a směs se extrahuje etherem, promyje 2M roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří k získání požadované sloučeniny (0,05 g);

NMR 0,95 (m,2H), l,l(m,2H), l,3(m,lH), l,5(s,9H), 3,5(s,2H).

Srovnávací příklad 5a

Příprava terc.butyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoátu z cyklopropankarbonylchloridu za použití chloridu hořečnatého a triethylaminu jako báze

Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak N-cyklopropylkarbonylimidazol se nahradí cyklopropankarbonylchloridem, přičemž analýza získaného produktu ukazuje, že nedošlo ke tvorbě požadované sloučeniny. Výše uvedený experiment ukazuje jednoznačnou výhodu vyplývající z použití N-cyklopropylkarbonylimidázolu oproti použití cyklopropankarbonylchloridu.

Příklad 6

Příprava terc.butyl-3-cyklopropyl-3-oxopropanoátu za použití chloridu hořečnatého a triethylaminu jako báze mechanismem tvorby in šitu N-cyklopropankarbonylimidazolu

K míchané směsi bezvodého chloridu hořečnatého (0,109 g, 1,2 ekvivalentu) v bezvodém acetonitrilu se při teplotě 0 °C přidá imidazol (0,143 g, 2,2 ekvivalentu) a mono-terč.butylmalonát (0,141 g, 1,2 ekvivalentu). Ke směsi se potom přidá triethylamin (0,204 ml), 2 ekvivalenty) a směs se míchá. po dobu 0,25 hodiny a to před přidáním cyklopropankarbonylchloridu (0,1 g, 1 ekvivalent) při teplotě

φφ φφ φφ ·· ·· φφ φ * » · « φ φ ΦΦΦΦ *

Φ 9 4 ΦΦΦΦ ΦΦΦ

1S · ♦«··♦···<··» ^Α φ · ·····♦♦ ···«···« φ φ . ' -φ φ φφ φφ

Ο °C. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom přes noc při teplotě 20 °C. Přidá se kyselina chlorovodíková (2M) a získaná směs se extrahuje etherem, promyje 2M roztokem hydroxidu sodného a potom vodou a odpaří k získání požadované sloučeniny (0,111 g); '

NMR 0,95 (m,2H), l,l(m,2H), l,3(m,lH), l,5(s,9H), 3,5(s,2H).

Srovnávací příklad 1

Příprava 4-fluor-3-methoxy-2-methylthiobenzoylchloridu

K míchanému -roztoku methyImerkaptanu (9,7 g) v bezvodém tetrahydrofuranu se pod inertní atmosférou přidá kyselina 2,4-difluor-3-methoxybenzoová (38,2 g) . K získané směsi se po kapkách a při teplotě -78 °C přidá roztok n-butyllithia (162 ml 2,5M roztoku v hexanu). Po uplynutí jedné hodiny se směs ponechá ohřát přes noc na teplotu 20 °C a odpaří se. Ke zbytku se přidá 2M kyselina chlorovodíková a ether a organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek po odpaření se rozetře s, hexanem k získání kyseliny 4-fluor-3-methoxy-2-methylthiobenzoové (29,2 g);

NMR 2,6(s,3H), 4, 0 (s, 3H), 7,1 (m, 1H) , 7,9(m,lH).

K míchanému roztoku kyseliny

4-fluor-3-methoxy-2-methylthiobenzoové (29,2 g) v dichlormethanu se přidá oxalylchloríd (51,5 g) . Po 3,5 hodiny se směs odpaří k získání požadované sloučeniny, která se přímo použije k výše uvedeným reakcím.

Srovnávací příklad 2

Příprava N-cyklopropankarbonylimidazo,lu ,

K roztoku imidazolu (13,0 g, 2 ekvivalenty), míchanému při teplotě 0 °C, se po kapkách přidá roztok cyklopropankarbonylchloridu (10,0 g) v bezvodém • Φ · Φ · Φ · · Φ Φ 9 9

9 9 9 φ 9 9 9 9 9 9 · • · *·· · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se pevný podíl odfiltruje a filtrát se odpaří k získání požadované sloučeniny (13,3 g);

NMR l,2(m,2H), 1, 38(m,2H), 2,21(m,1H), 7,12(d,lH), 7,55(d,lH), 8,34(s, 1H).

Srovnávací příklad sloužící k ilustraci užitečnosti vynálezu

Příprava 5-cyklopropyl-4-(4-fluor-3-methoxy-2-methylsulfonylbenzoyl)isoxazolu í .

Směs 3-cyklopropyl-l-(4-fluor-3-methoxy-2-methylsulfonylfenyl)propan-1,3-dionu (5,4 g) a triethylorthomravenčanu (4,8 g) v anhydridů kyseliny octové (4,5 g) se, zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rezultuj ící směs se odpaří k získání

3-cyklopropyl-2-ethoxymethylen-l-(4-fluor-3-methoxy-2-methyl-. sulfonylfenyl)propan-1,3-dionu (6,1 g) ve formě červeného oleje, který se přímo.použije v dalším reakčním stupni.

Jestliže se postupuje stejným způsobem, lze rovněž připravit

3- cyklopropyl-2-ethoxymethylen-l-(4-fluor-3-methoxy-2-methylthiofenyl)propan-1,3-dion.

K míchanému roztoku 3-cyklopropyl-2-ethoxymethyle'n-l(4-fluor-3-methoxy-2-methylsulfonylfenyl)propan-1,3-dionu (6> 1 g) v ethanolu se přidají hydroxylaminhydrochlorid (1,67 g) a octan sodný (1,3 g) . Po uplynutí jedné hodiny se rozpouštědlo odpaří a zbytek se v ethylacetátu promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří,. Přečištění zbytku sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 a rozetření s ethanolem poskytne požadovanou sloučeninu (1,4 g); teplota tání: 122 až 123 °C.

Stejným způsobem je možné rovněž připravit 5-cyklopropyl4- ('4-fluor-3-methoxy-2-methylthiobenzoyl) isoxazol;

teplota tání: 62,5 až 65 °C.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ve kterém jedna ze skupin R¹ a R² znamená cyklopropylovou skupinu a druhá z těchto skupin znamená fenylovou skupinu substituovanou dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atom halogenu, ni.tro-skupinu, kyano-skupinu, skupinu - (CR⁴R⁵) S (O) pR⁶, skupinu -S(O)pR⁶, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, 1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu a skupinu -SF₅, kde p znamená Ό, 1 nebo 2,

   R⁴ a R⁵ nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu a .

   R⁶ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v yznačený· tím, že zahrnuje hydrolýzu a dekarboxylaci sloučeniny obecného vzorce II ¹ ve kterém R¹ a R² mají výše uvedené významy a R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

   • φ • φ φ φ •ΦΦΦ φφφφ
2. 2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č e n ý provádí v přítomnosti silné kyseliny.

   tím, že se
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený že kyselina jě přítomna v katalytickém množství.

   φ φ φ φ « • Φ · Φ 4

   ΦΦΦ Φ Φ · Φ 4

   Φ Φ Φ φ 4

   ΦΦ ΦΦ ·4 tím,
4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyzná č en ý t í m, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle.
5. 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č e n ý t i m, že polárním rozpouštědlem je acetonitril.
6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II definováné v nároku 1, v y z n a č e n ý tím, že zahrnuje acylaci sloučeniny obecného vzorce III ve kterém R¹ a R³ mají významy uvedené v nároku 1, sloučeninou obecného vzorce IV

   R²C(=O)X IV ve kterém R² má význam uvedený v nároku 1 a X znamená odlučitelnou skupinu.
7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III definované v. nároku 6, vyznačený ť í m, že zahrnuje reakci sloučeniny V

   O

   BiWiSSS ve kterém R¹ má význam uvedený v nároku 1 a Y znamená odlučitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VI

   Φ· Φ*

   9 . 9 9 9

   9 · t ·

   Φ ·

   9999 9999

   9 9 9 • 9 9

   9 9

   9 9

   9 9

   999 9

   99 99

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 · · co₂H \o₂r3 ve kterém R³ má význam uvedený v nároku·1, cestou dekarboxylace sloučeniny obecného vzorce Vil ve kterém R¹ a R³ mají významy uvedené v nároku 1.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyz.načený tím,. že R¹ znamená cyklopropylovou skupinu.
9. 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačený tím, že Yznamená imidazol-l-ylovou skupinu.
10. 10. Způsob podle nároku 7, v y z n a č e n ý t i m, že sloučenina obecného vzorce VII se dekarboxyluje v přítomnosti silné kyseliny.
11. 11. Způsob podle některého z nároků 6 až 10, vyznačený tím, že se provádí za použití enolátu kovu sloučeniny obecného vzorce III nebo kovového komplexu sloučeniny obecného vzorce VI.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že enolátem kovu nebo kovovým komplexem je enolát hořečnatý nebo komplex hořčíku.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačený t í m, že se provádí za použití báze tvořené alkoxidem hořečnatým.

    MM

    • φ φ · φφ «φ φφ ' φφ • φφφ φφφφ φ φ φ φ • · φ φφφ « φφφ φ φ φφ φ ΦΦΦΦΦ φφ φ φ φ φφ ΦΦΦΦΦ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ
14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačený t í m, že se provádí za použití halogenidu hořečnatého v přítomnosti báze.
15. 15. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený t i m, že substituovaná fenylová skupina j'e zvolena z množiny zahrnující fenylovou skupinu substituovanou skupinou 2-S (O)_pCH₃-4-CF₃, skupinou 2-S (O)_pCH₃-3-OCH₃-4-F, skupinou 2-CH₂S (O) _pCH₃-4-Br, skupinou 2-(1,2,4-triazol-l-yl)-4CF₃ a skupinou 2-NO₂-4-S (O) _pCH₃.
16. 16. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený t ím, že skupina R¹ nebo R², která je substituovanou fenylovou skupinou, je zvolena z množiny zahrnující fenylovou skupinu substituovanou skupinou 2-S(O)_pCH₃-4-CF₃ nebo skupinou 2-S (O) _pCH₃-3-OCH₃-4-F.
17. 17. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že R³ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
18. 18. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II je připravena způsobem podle nároku 6.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce III použitá při způsobu podle nároku 6 je připravena způsobem podle nároku.7.
20. 20. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že sloučenina, obecného vzorce III je připravena způsobem podle nároku 7.
21. 21. ' Sloučenina obecného vzorce II

    ·· ·φ ·· ♦<* ·Φ ·· • ·· · ·'·*· · « · · _ , ·!·····«»*

    91 · ······*·»#·♦ **¹ · · ······· ·······♦ ·· φ· ·· ·· .ve kterém R¹ a R² mají významy uvedené v nároku 1 a R³ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
22. 22. Způsob podle nároků 1, 6 nebo 7 definovaný tak, jak je popsán výše.