KR20010013415A - 광에 의한 피부 노화의 저해용 조성물 및 그 저해 방법 - Google Patents

광에 의한 피부 노화의 저해용 조성물 및 그 저해 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 태양으로부터 UVA 및 UVB광의 다양한 효과를 개선하는 조성물 및 방법을 제공한다. 이 조성물은 MED 및 MED 이하의 광으로부터 광에 의한 노화를 방지하는 성분, 예컨대, 레티노이드, 특정의 기타 화합물(예컨대, N-아세틸시스테인, 2-푸릴디옥심 및 비타민 C) 및 임의 성분으로 기타 MMP 저해제, 예컨대, 테트라사이클린 및/또는 케토코나졸 및 기타 아졸 화합물과 같은 레티노이드의 P-450-매개의 대사를 저해하는 화합물을 포함한다. 상기 방법에서는, 조성물을 태양에 노출되기 전에 도포하며; 조성물에 사용된 성분에 따라, 도포는 노출 7 내지 48 시간 전에 행하여야 한다. 홍반(피부 적화, 햇빛에 의한 화상)을 예방하는 화합물은 반드시 MMP 레벨의 UV-매개의 상승에 대해 보호하는 것은 아니며, 유사하게, MMP 레벨 및 활성의 UV-매개의 상승을 방지하는 화합물이 반드시 UV-유도 홍반에 대해 효과적인 것도 아니다.

Description

광에 의한 피부 노화의 저해용 조성물 및 그 저해 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING PHOTOAGING OF SKIN}
광에 의한 노화(photoaging)는 햇빛에의 반복된 노출의 결과로서 인체 피부의 외관 및/또는 기능의 변화를 기술하기 위해 및 특히, 주름살 및 피부의 외관에 있어서의 기타 변화와 관련하여 최근에 사용되는 용어이다.
인간을 비롯한 다양한 동물에게 영향을 끼치고 생존할 수 있게 하는 것으로서 지구 표면에 도달하는 햇빛은 자외선(UV)(λ＜ 400 ㎚), 가시광선(400 ㎚ ＜ λ＜ 700 ㎚) 및 적외선(IR)(λ＞ 700 ㎚)을 포함한다. UV광은 일반적으로 UVA(320-400 ㎚), UVB(290-320 ㎚) 및 UVC(＜ 290 ㎚)로 나뉘어지고; UVC광은 성층권의 오존에 의해 차단되어 지구 표면에 도달하지 않는다. 햇빛의 자외광(UV) 성분, 특히 UVB는 일반적으로 광에 의한 노화의 주요 원인인 것으로 생각된다.
광에 의한 노화를 야기하는 데 필요한 UV 노출의 양은 현재 알려져 있지 않지만, 인체 피부에서 홍반(적화, 통상 햇빛에 의한 화상으로서 나타남)을 야기하는 데 필요한 양은 알려져 있으며, 주어진 UV원으로부터 "최소 홍반 조사량("MED")으로서 경험적으로 정량 분석된다. 290 내지 300 ㎚의 UVB 파장이 홍반을 가장 많이 유발한다. 홍반을 야기하는 데 있어서의 UV광의 효과는 UV 파장이 약 300 ㎚를 넘어 증가함에 따라 급격히 감소하는데, 파장 320 ㎚ 및 340 ㎚는 피부 적화를 야기하는 데 있어 그 효력이 약 298 ㎚의 파장보다 100배 및 1,000배 더 약하다. 그러나, 홍반 및 햇빛에 탄 상처를 일으키는 레벨의 햇빛에 반복 노출시키는 것은 통상 광에 의한 노화와 관련이 있다. UVB에 의한 홍반은 광 노출의 강도가 아니라 전체 광 노출의 함수인 것으로 제안되어 있다. 문헌[Physiology, Biochemistry and Molecular Biology of the Skin, 2판, L.A. Goldsmith(뉴욕: 옥스포드 대학교 출판부, 1991)]에 따르면, UVA는 흑색종 유발성 및 홍반 유발성으로 간주되며, UVA 노출은 인체 피부에서 32 kDa의 스트레스 단백질의 합성 뿐만 아니라, UVB 노출후에는 나타나지 않는 즉각적인 홍반을 유도한다.
인체 피부에서의 광에 의한 노화는 거침, 주름살, 반점이 있는 색소 형성, 병적인 흙색, 이완(laxity), 결국에는 전암성 종양 및 궁극적으로 악성인 종양을 임상적 특징으로 한다. 광에 의한 노화는 통상 습관적으로 햇빛에 노출되는 피부, 예컨대, 얼굴, 귀, 두피의 무모 영역, 목, 앞팔 및 손에서 발생한다.
햇빛 방지제(sunscreens)는 햇빛에 노출되는 피부 영역의 광에 의한 노화를 방지하는 데 통상 사용한다. 햇빛 방지제는 UV광을 흡수, 반사 및/또는 산란시키는 성분을 함유하는 국소용 제제이다. 일부 햇빛 차단제는 산화아연, 산화티탄, 점토 및 염화철과 같은 불투명 미립 재료에 기초한다. 그러한 제제는 눈에 보이고 폐색성이기 때문에, 다수의 사람들은 이들 불투명 제제를 화장품용으로는 받아들이지 않는다. 기타 햇빛 차단제는 피부에 투명 또는 반투명한 p-아미노벤조산(PABA), 옥시벤존, 디옥시벤존, 에틸헥실-메톡시 신나메이트, 옥토크릴렌, 옥틸 메톡시신나메이트 및 부틸메톡시디벤조일메탄과 같은 화학물질을 함유한다. 이들 유형의 햇빛 차단제는 화장품용으로 보다 더 허용될 수 있지만, 이들은 여전히 수명이 비교적 짧고, 세척 또는 땀에 의해 제거되기 쉽다.
상기한 바와 같이, 피부에 대한 광손상의 일반적으로 허용되는 병인학은 홍반(햇빛에 의한 화상 또는 적화; 문자 그대로 피부상의 홍조)을 일으키기에 충분한 햇빛에 노출시키는 것과 관련되며, 현재 충분한 UVB 광이 홍반을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이 원리는 광에 의한 노화를 저해하는 본 발명의 조성물 및 방법이 UVB를 차단하거나 흡수하는 화합물을 사용한다는 것과 그러한 조성물은 햇빛에의 노출이 홍반을 초래하는 경향이 충분한 경우에만 사용할 필요가 있음을 나타내는 것이다. 보다 최근의 햇빛 차단 조성물은 UVA광 및 UVB광을 차단하는 화합물의 배합물을 포함한다.
UV 태양광은 피부에서 반응성 산소종(ROS)을 유도하는 것으로 제안되어 있다. 문헌[Rieger, M.M. Cosmetics and Toiletries(1993) 108:43-56]에는 ROS의 존재를 감소시키기 위해 피부에 공지의 산화방지제를 국소 도포하는 방법에 대해 검토되어 있다.
햇빛에 의해 손상된 피부의 외관을 개선하기 위한 치료로서 레티노이드를 사용하여 왔다. 미국 특허 제4,877,805호는 광에 의해 노화된 피부의 치료 방법을 개시하고 있다. 이 특허는 노화의 효과가 나타나기 시작할 때까지 광손상을 치료하기 위해 레티노이드를 도포함에 있어서는 약점이 있음을 시사하고 있다. 여러 가지 연구에서 모든 트란스 레티논산을 사용하여 기존의 광손상된 피부의 외관을 개선시키는 방법이 연구되어 왔다[G.D. Weinstein 등, "Topical Trentinoin for Treatment of Photodamaged Skin," Arch. Dermatol., 127:659-665(1991년 5월); J.S. Weiss 등, "Topical Tretinoin Improves Photoaged Skin," J. Amer. Med. Assn., 259(4):527-532(1988년, 1월 22일/29일)].
기질 메탈로프로티나제(MMP)는 연결 조직, 특히 콜라겐의 생리학적 및 병리학적 파괴에 잇어 주요한 역할을 하는 효소군이다. 콜라겐 및 콜라게나제의 다양한 유형(MMP 유형)이 이 분야에서 알려져 있고, 상세한 설명은 본 출원인의 동시 계류중인 미국 특허 출원 제08/588,771호(1996년 1월 19일 출원)에서 확인할 수 있는데. 그 개시 사항을 본원에 전적으로 참고로 인용하였다. MMP 발현에 영향을 끼치는 MMP의 저해제(즉, 프로티나제의 직접 저해제) 및 분자 경로의 저해제(즉, AP-1의 저해제)가 다른 분야에 알려져 있으며, 또한 전술한 특허출원 제588,771호에도 기재되어 있다.
요약하면, 당해 분야의 기술은 광손상이 주로 UVB광에 의해 주로 야기되며, 현재 이용할 수 있는 햇빛 차단제는 광손상을 방지하기에 충분한 것이라는 것이다. 문헌[Dr. Ceilley, current President for the American Academy of Dermatology]에는 햇빛에서 오래 견디게 하고 햇빛 차단제를 사용하여 실제로 치료한 다수의 피부암 뿐만 아니라, 환자들이 관심을 갖는 조숙한 주름살을 방지하였음이 기재되어 있다["Skin SAVVY, Amer. Acad. Dermat. supp. 미국 Today, 1997년 5월].
본 발명은 인체 피부의 광보호 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 매일 일어나는 입사광선 및/또는 직사광선에의 노출에 의해 유도되는 것과 같은 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 데 사용하기 위한 국소 도포용 조성물 및 그 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 UV에 의해 유도된 홍반(피부 적화)을 경감시키기 위한 신규의 방법 및 그 조성물을 제공한다.
도 1은 본원 발명자들의 발견에 기초하여 UV 노출로 인한 피부 손상에 대한 일반 경로인 것으로 생각되는 경로를 도시한 것이다.
도 2는 홍반하 UBV/UVA광이 콜라게나제, 스트로멜리신-1 및 92 kDa의 젤라티나제를 유도한다는 증거를 도시한 것이다.
도 3은 인체 피부의 규칙적으로 반복되는 홍반하 UBV/UVA 노출이 92 kDa의 젤라티나제 및 콜라게나제의 일정하게 상승된 레벨을 유도한다는 증거를 도시한 것이다.
도 4는 도 5에 도시한 결과에 사용되는 여과되지 않은 조명 장치 및 5개의 상이한 필터를 통과한 조명 장치에 의해 방출된 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 5는 일정량의 에너지가 전달되는 UV 파장(도 4에 도시한 다양한 필터를 통과한 것)의 함수로서 인체 피부에서의 콜라게나제의 유도를 도시한 것이다.
도 6은 본원의 실험에 사용된 조명 장치에 의해 방출된 스펙트럼을 도시한 것이다(도 5에 도시한 결과를 갖는 것 제외).
도 7은 인체 피부의 2 MED의 UVB/UVA 노출후에 국소 투여된 시판 햇빛 차단제가 홍반 유도에 미치는 결과를 도시한 것이다
도 8a 및 8b는 UVA 차단제의 UV 흡광도 및 UV-노출된 인체 피부의 홍반에 그러한 차단제에 의한 사전 처리의 효과를 도시한 것이다.
도 9는 멜라토닌, 비타민 E, N-아세틸 시스테인(NAC) 및 2-푸릴디옥심(FDO)이 2 MED의 광에의 노출로부터 부종을 예방하는 데 미치는 효과 및 아세틸살리실산(ASA) 및 비타민 C가 인체 피부에서 1 MED의 광에의 노출로부터 부종을 예방하는 데 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 10은 멜라토닌, 비타민 E, N-아세틸 시스테인(NAC) 및 2-푸릴디옥심(FDO)이 2 MED의 광에의 노출로부터 상승된 콜라게나제 활성을 예방하는 데 미치는 효과 및 아세틸살리실산(ASA) 및 비타민 C가 인체 피부에서 1 MED의 광에의 노출로부터 상승된 콜라게나제 활성을 예방하는 데 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 11a-11b는 NAC로 피부를 사전 처리하는 시간이 UV-유도된 콜라게나제 및 젤라티나제를 저해하는 NAC의 효능에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 12는 인체 피부에서 UV-유도된 92 kDa 젤라티나제를 저해하는 특정 UVA 차단제의 효능을 도시한 것이다.
도 13a는 레티노이드에 의한 사전 처리가 2 MED의 광에 노출시에 인체 피부에서 콜라게나제, 92 kDa 젤라티나제 및 스트로멜리신-1의 UV-유도 상승을 저해하는 데 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 13B는 2개의 상이한 레티노이드가 I형 콜라게나제 활성의 MED 이하의 UV-유도 증가에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 14a-14d는 UV광에의 노출후 인체 피부에서 다양한 MMP(각각, 콜라게나제, 스트로멜리신, 92 kDa 젤라티나제 및 72 kDa 젤라티나제)의 상승을 시간 경과에 따라 나타낸 것이다.
도 15a-15b는 사전 처리 시간이 UV-유도 콜라게나제 및 92 kDA 젤라티나제를 저해하는 레티노이드의 효능 및 c-JUN 단백질의 효능에 미치는 효과를 도시한 것이다.
바람직한 실시 양태에 관한 상세한 설명
본 발명은 피부, 특히 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해(즉, 경감 또는 예방)하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료는 통상의 일상 생활중에 햇빛에 습관적으로 노출되는 머리, 목, 손 및 팔의 피부와 같은 피부상에서 실시하는 것이 바람직하다.
피부 ㎠당 30 내지 50 mJ 범위의 UVB 조사량은 대부분의 흰 피부의 사람들에서 홍반을 일으킨다. 따라서, 본 발명은 이 범위 이하의 조사량(통상, 몇분의 햇빛 노출에 해당하는 약 5 mJ/㎠보다 더 많은 양)에 노출되는 피부의 광에 의한 노화를 예방한다. 태양이 본질적으로 머리 위에 존재하는 때에 지구의 표면에 도달하는 햇빛은 다음과 같은 복사량을 제공한다: 0.5% UVB; 6.5% UVA; 38.9% 가시광; 및 54.0% IR. 이들 복사 유형은 다음과 같은 에너지 플럭스를 제공한다: UVB의 경우 2.11 mJ/㎠ㆍs(21.1 W/㎡); UVA의 경우 8.57 mJ/㎠ㆍs(85.7 W/㎡); 가시광의 경우 53.2 mJ/㎠ㆍs(532 W/㎡); 및 IR의 경우 72.2 mJ/㎠ㆍs(722 W/㎡);
특별한 이론으로 구속되는 것을 바라지 않지만, 하기 실시예는 피부의 변화를 초래하는 UV-유도 생화학적 경로의 일부를 개관한 도 1과 관련하여 더욱 잘 이해할 수 있다. 도시한 바와 같이, UV광은 두개의 생성된 경로가 나타나 있는 MAP 키나제 캐스케이드를 유도한다: 하나의 경로는 홍반을 초래하는 인터류킨의 유도를 초래하고; 다른 하나의 경로는 연결 조직의 분해를 초래하는 MMP의 유도를 초래한다. 종래 기술은 이러한 결과를 UVB광으로 인한 것으로 간주하여 왔지만, 본원 발명자들은 현재 UV-노출된 피부가 광손상의 시각적 단서를 제공하지 않을 때조차도 UVA가 광손상에 있어서의 명확한 원인이라는 것을 일련의 실험에서 나타냈다. 그러나, 본원과 관련하여서는 UVA 및 UVB가 둘다 및 독립적일 때도 마찬가지로 태양광에 노출후에 인체 피부에서의 MMP의 UV-매개 유도의 원인인 것임을 이해하여야 한다.
UV광에의 노출은 통상 피부의 적화를 일으키기에 충분한 UV광에의 노출로 정의되는 최소 홍반 조사량(minimal erythemal dose, MED)과 관련하여 당해 분야에서 측정된다. 1 MED는 일반적으로 태양광 약 30 mJ/㎡ㆍs에 해당한다. 종래 기술의 원리는 적화(햇빛에 의한 화상, 홍반)를 일으키기에 충분한 자연 햇빛에의 노출이 광에 의한 노화를 개시한다는 것이다. UVA광 및 UVB광(자연 햇빛에서 발견되는 것보다 더 낮은 UVA/UVB비를 가짐)을 방출하는 후술하는 UV원을 사용하여, 본원 발명자들은 피부 적화가 유도되면 MMP 역시 유도된다는 것을 확인하였다. 따라서, 당해 분야의 현재의 원리는 햇빛 차단제가 적화를 예방하고, 따라서, 광에 의한 노화를 예방하기 때문에 햇빛 차단제를 사용하여야 한다는 것이다.
본원 발명자들은 현재의 원리의 일부를 부인하였으며, 또한 인간 피부상에서의 다양한 UV 노출 효과 및 노출전에 도포된 다양한 화합물의 용도를 뜻밖에 발견하였다. 그러한 뜻밖의 결과중의 하나는 피부 적화를 일으키기에 불충분한 UV 노출이 인체 피부에서 증가된 MMP 활성(및 따라서, 광에 의한 노화)을 유도한다는 것이다. 따라서, 통상의 햇빛 차단제는 적화를 예방할 수 있지만, 광에 의한 노화가 UV 노출후에 MMP 활성의 증가를 예방할 수는 없다. 본원 발명자들은 또한 적화를 예방하는 화합물을 확인하였는데, 이들 화합물은 홍반에 의해 야기되는 통증 및 불쾌감을 예방하는 데 뿐만 아니라, 광에 의한 노화를 저해하는 조성물내에 홍반 저해제를 포함시킴으로써 순응성에 있어서 중요하다(광손상을 예방하는 것으로 예상되는 조성물을 사용한 후에 홍반이 생성되는 경우, 환자는 조성물의 광에 의한 노화 방지 성분이 비효과적이라고 믿는 경향이 있을 수 있다).
또 다른 뜻밖의 발견은 UVA광을 차단하면 UV-노출 인체 피부에서 증가된 MMP 황성 및 증가된 cJUN 단백질 농도를 예방적으로 저해하고, 따라서, 광에 의한 노화에 대해 예방적이라는 것이다. 홍반하 UV 노출이 광에 의한 노화를 일으킨다는 발견과 결부시켜, 본 발명의 한 가지 측면은 광에 의한 노화에 대한 예방제로서 UVA 차단제를 매일 사용하는 것이다. UVB는 또한 MMP를 유도하기 때문에, 보다 바람직한 조성물은 UVA 및 UVB 차단제를 포함한다.
또 다른 뜻밖의 발견은 레티노이드에 의한 피부의 사전 처리는 UV 노출후에 통상 발생하는 증가된 MMP 활성을 완화시킨다는 것이다. 따라서, 본 발명은 광에 의한 노화에 대한 예방제로서 레티노이드를 함유하는 UV 노출 전의 국소 도포용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 도면과 관련하여 기술하고자 한다. 도면에 나타낸 결과가 얻어진 실험 및 인간 지원자에게 광조사하는 데 사용된 장치 및 면역 조직학적 방법은 후술한다. 시험한 지원자의 피부 영역은 통상 대부분의 사람의 일생중에 햇빛에의 노출로부터 통상 숨겨지거나 물리적으로 보호한다(예컨대, 힙 및 한쪽 엉덩이). 본 발명자들의 조사 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명자들은 화합물이 MMP 저해제이고, 생체내에서 저해제로서 사용하기에도 적합한 지 여부를 결정하기 위한 시험관내 실험에만 의존할 수는 없다. 따라서, 그러한 화합물들이 목적하는 치료 효과를 제공하는 지 여부를 측정하기 위해서는 본원에 기재한 방법에 의해 그러한 화합물을 시험하여야 한다.
도 2는 홍반하 UV 노출이 콜라게나제, 스트로멜리신-1 및 9skDa의 젤라티나제 MMP를 유도한다는 증거를 도시한다. 지원자의 피부의 일부는 1 MED의 분율로서 표현되는 UV광의 다음 양에 노출시켰다: 0.01, 0.1, 0.5, 1 및 2. 생검 및 후속 방사성 분석은 MED의 ½이 MMP를 유도하기에 충분하며; 0.1 MED조차 상기 기준 레벨보다 상당히 높은 MMP의 생산을 증가시키기에 충분하고; 0.01 MED는 콜라게나제를 기준 레벨보다 높게 상승시키기에 충분하다는 것을 나타냈다(히스토그램으로 양적으로 나타낸 도 2의 방사성 블롯에 도시한 바와 같음). 따라서, 도 2는 홍반하 UV광이 MMP의 생산을 야기하는 것을 도시하고 있다. 그럼에도 불구하고, 인체 피부가 MMP의 레벨이 특히 UV광의 낮은 조사량에 노출시킨 후에 상승되지 않는 기준 상태로 복귀한다는 것을 가정할 수 있다.
도 3은 홍반하 UV광에 대한 반복된 노출이 MMP를 생성시키고, 이들의 레벨이 시간에 따라 상승된 상태로 유지된다는 추가의 증거를 제시한다. 사람들을 2일마다 1½의 MED로 조사할 경우에, MMP의 레벨은 상승된 상태로 유지되고, 따라서, 콜라겐은 UV광에의 반복된 MED 이하량의 노출에 의해 연속적으로 분해된다. 도 3은 도 2에 도시한 바와 같이 매우 작은 UV 조사량이 MMP를 유도한다는 지식과 결부하여, UV광에 대한 일일의 MED 이하이지만 만성적인 노출이 인체 피부에서 상승된 MMP 레벨을 야기하며, 따라서, 사람의 피부는 만성적인 MED 이하의 UV 노출로부터 완전히 보상할 수 있음을 시사한다.
도 4는 비여과된 조명 장치 및 다양한 통상의 필터(WG320 1; F1 3㎜; UV34 2.5; SF12 2; 및 WG360 2.5)를 구비한 조명 장치로부터 방출된 스펙트럼을 도시한 것이다. 다양한 필터를 통해 장치로부터 방출된 스펙트럼은 상이한 유형의 라인에 의해 나타난다. WG320 1 필터는 UVB, UVA2 및 UVA1광을 사용하여 햇빛에 근사한 것으로 간주될 수 있는 반면에, WG360 2.5 필터는 UVA1광만이 통과되게 한다. 이 장치는 UVB 램프(오하이오주 레이크우드 소재의 울트라바이올렛 리소시즈 인코포레이티드에서 시판되는 필립스 모델 TL40W/12/RS) 및 UVA 램프(오하이오주 클리브랜드 소재의 Q-패널 랩 프로덕츠에서 시판되는 Q-패널 UVA-351)를 구비한다.
본원 발명자들은 사람에게 일정한 양의 에너지가 조사될 때 파장의 함수로서 콜라게나제의 유도에 대해 시험하였다. 도 4에 도시한 바와 같이, 지원자가 주어진 필터하에 노출되는 상대적인 기간은 방출된 파장의 함수로서 각 곡선하의 면적의 통합비로 측정할 수 있으며; 다라서, 동일량의 에너지를 환자에게 전달하지만, WG360 2.5 필터하의 노출 기간은 WG320 1 필터하에서보다 더 길었다. 도 5에 나타낸 결과는 UVB 및 UVA의 조합이 콜라게나제를 유도하고(필터 WG320 1), UVA1은 단독으로도(필터 WG360 2.5) 콜라게나제를 유도하기에 충분하다는 것을 의미한다. 태양이 수평선 아래에 있을 때인 하루중의 이른 시간 및 늦은 시간에는, UVA 대 UVB의 비율은 실제로 증가하며, 따라서, 피부는 정오의 경우보다 더 많은 UVA광에 노출된다. 따라서, UVA1이 상승된 MMP를 야기하기에 충분하며, 이는 태양 노출이 홍반을 일으키지 않는 때인 하루중의 이른 시간 및 늦은 시간에 일어나는 것으로 나타난 도 5에 나타낸 결과는 광손상이 홍반의 부재하에서도 하루중의 상기 시간에 여전히 일어난다는 것을 시사한다. 또한, 햇빛에 의한 화상이 일어날 것 같지 않기 때문에 보통의 사람이 태양에서 벗어나 있는 때인 하루중의 "안전한" 시간으로 간주하는 것과는 반대로, MMP는 여전히 태양의 UV광에 의해 유도될 수 있기 때문에 안전하지는 않다.
홍반 반응은 아주 적으면서도 상당한 통증 및 불쾌감이 발생하기 때문에 임상적으로 중요하다. 의사의 처방 없이 판매될 수 있는 다양한 햇빛 차단제는 도 7에 도시한 바와 같이 홍반에 대한 보호를 제공한다. 통상, 이들 햇빛 차단제는 UVB 차단제만을 함유하지만, 다수는 현재 "UVA" 차단제와 함께 시판되고 있다. 시판되는 UVA 차단제인 파르솔 1789의 차단 스펙트럼은 도 8a에 도시되어 있고; 여기서, 우측 수직축은 차단제의 흡광도 특성과 상관 관계가 있으며, 좌측 수직축은 약 300㎚보다 일반적으로 더 큰 파장의 홍반을 예방하는 데 있어 차단제의 상대적 효능과 상관 관계가 있다. 이러한 UVA 차단제는 본 발명자들의 표준 출처로부터 2 MED에 대한 약간의 보호를 제공한다(도 8b).
다양한 기타 화합물을 사용하여 홍반을 예방하여 왔다. 본 발명자들은 상이한 다수의 화합물을 시험하였는데. 이들은 UV-유도 피부 적화를 예방하는 데 있어서의 효능에 대해 UV 노출 및 후속 생검 전에 약 7 시간 동안 피부에 도포하였다. 멜라토닌은 약 2 MED 이상의 조사량에서 홍반을 예방하는 것으로 보인다. 비타민 E는 홍반 예방에 있어 약간 다 불량하지만, 여전히 매우 효과적이었다. 아세틸살리실산(ASA) 및 비타민 C는 또한 노출 16 시간전에 도포할 때 1 MED로부터 유도된 홍반에 대한 보호를 제공하였다. FDO는 홍반 예방에도 효과적이다. NAC는 외관상 홍반에 대한 효과가 없었다.
도 9에 도시한 결과에 기초하여, 본 발명중 하나는 UV광에 노출되는 피부에 (i) 멜라토닌 및/또는 비타민 E(또는 그 유도체)를 노출 약 7 시간 이상전에 및/또는 (ii) 아세틸살리실산, 비타민 C 및/또는 FDO(또는 이들의 임의의 유도체)를 노출 16 시간 이상전에 도포함으로써 예방하는 방법이다.
다양한 홍반 방지성 화합물(도 9)을 조사하고 개시하였으며, 이들 화합물은 홍반의 예방이 MMP의 상승된 레벨에 대한 지표인지 여부를 측정하는 데 사용하였고, 그 결과는 도 10에 도시하였다. 햇빛에 의한 화상의 예방에 양호하지만, 멜라토닌도 비타민 E(둘다 사전 처리와 함께)도 모두 2 MED에의 노출후에 92 kDa 젤라티나제 및 콜라게나제와 같은 MMP의 유도를 예방하지 못했다. 마찬가지로, 햇빛에 의한 화상의 예방에 유용하지만, ASA는 상승된 콜라게나제 활성의 예방에는 효과적이지 않았다. 뜻밖에도, 홍반의 예방에 효과적이지 않은 NAC는 2개의 MED에 노출후에 증가된 MMP 활성의 예방에 효과적이었다. 본 발명자들은 또한 증가된 MMP 레벨을 방지하기 위해 NAC(예컨대, 92kDa 젤라티나제 및 콜라게나제)를 사용함에는 4 시간 이상, 바람직하게는 노출전 약 7 시간 이상 사전 처리를 필요로 한다(1 MED; 도 11a 및 11b).
전술한 사항을 고려하면, 홍반 유발성 반응(멜라토닌, 비타민 C 및 E, FDO 및 ASA)을 예방한 화합물은 콜라게나제 활성에 있어 UV-유도 증가를 방지하는 데에 반드시 효과적이지는 않았다(도 9 및 10). 한편, 홍반 예방에 외관상 효과적이지 않은 화합물(예컨대, NAC)는 MMP의 UV-매개된 증가를 방지하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 또 다른 발명은 노출 약 7 시간 이상 전에 도포된 MMP, 예컨대, 92 kDa 젤 및 콜라게나제의 UV-유도된 상승를 방지하는 NAC, FDO 또는 비타민 C의 용도이다.
UVA1은 MMP의 상승된 레벨을 유도한다고 전술하였지만, UVA1 차단제는 또한 이러한 상승의 방지에도 유용하다(도 12). 이들 차단제는 c-JUN 단백질의 유도를 방지하기도 하기 때문에(데이타 미제시), 증가된 MMP 레벨 및/또는 활성을 초래하는 경로(들)의 개시를 방지할 수 있다.
레티노이드는 MMP의 레벨 및/또는 활성의 UV-유도된 증가의 바람직한 저해제이다. 레티논산은 노출 48 시간전에 도포할 때 MMP인 콜라게나제, 92 kDa 젤라티나제 및 스트로멜리신-1의 레벨 및 활성의 2 MED의 UVB-매개 유도 뿐만 아니라, 그들의 전자(mRNA로서 측정됨)를 감소시킨다(eh 13a). 레티놀 농도의 약 10배가 홍반하 조사량에서조차 I형 콜라게나제 활성에 있어 UV-유도 상승을 방지하는 데 레티논산으로서 대략 효과적이다(도 13b).
2 MED의 UV의 1회 노출은 노출 24 시간 후에 통상 최대인 증가된 MMP 레벨을 유도한다(도 14a 내지 14d)본원 출원인의 동시 계류중인 출원 제588,771호의 도 2a 내지 2d와 동일함). 홍반 또는 UV-유도 MMP 활성에 대해 효과적인 것으로 확인된 다양한 화합물에 대해서는, 레티노이드의 사용시에는 사전 처리가 바람직하며, 노출전에 사전 처리가 빠를 수록 더 양호하였다(도 15a). 보다 긴 처리 기간은 시간에 c-JUN 단백질 레벨의 UV-매개의 증가를 방지하는데, 이것은 아마도 증가된 MMP 레벨을 초래한다. 실제로, c-JUN 단백질 레벨의 상승은 레티노이드를 노출 약 48 시간전에 사용할 때 심각하게 제한하는 것으로 보인다(도 15b). UV 노출에 의해 유도된 MMP의 레벨의 시간 경과를 반영하는 c-JUN 단백질의 레벨의 시간 경과를 예상할 수 있지만, 이들 레벨은 레티노이드를 MMP 저해제로서 사용할 때 일정 레벨 및 단지 약간 상승된 레벨로 유지된다(기준선과 비교한 레벨, 이들은 비처리된 비보호 피부에서 유도된 레벨보다 상당히 낮지만). c-JUN 단백질의 감소된 레벨은 레티노이드가 UV-매개의 피부 반응의 역학을 변화시키기보다 연구된 전체 시간에 걸쳐 MMP의 생성을 감소시킨다는 시사한다.
본 발명은 MMP 저해제 및 UVA/B 차단제를 둘다 가지는 조성물을 매일 국소 투여하여 피부의 광에 의한 노화를 방지하는 방법을 포함한다. 본원에 나타내는 바와 같이, 본 의료 분야의 현재의 원리와는 반대로, 홍반하 UV 노출은 파괴성 프로티나제의 생성을 야기한다. 대부분의 사람들은 매일 햇빛 중에서 일부 시간을 보내며(개를 산보시키거나 또는 직장에 감), 이것은 통상의 "일광용"이 아니기 때문에, 태양에의 매일의 홍반하 노출은 부분적으로 MMP 활성의 UV-매개의 증가의 결과로서 광손상을 일으킬 것으로는 예상되지 않았다. 고생물학적 설명이 인체 피부가 홍반하 UV 노출시에 MMP를 생성시키는 기능을 하는 이유를 제시할 수도 있지만, 적어도 이런 유형의 광에 의한 노화를 예방 또는 적어도 저해하는 방법은 다음과 같은 물질을 매일 국소 투여하여 수행할 수 있다: (i) UVA/B 차단제(즉, 넓은 의미로는 비유해성 파장에 대해 광을 흡수, 반사 또는 변조시킴으로써 UVA/UVB가 피부에 미치는 직접적인 영향을 차단하는 하나 이상의 화합물), (ii) UV-유도 MMP 활성 증가를 저해 또는 감소시키는 데 예방적으로 효과적인 화합물 및 (iii) 이들 성분중 하나의 이상의 혼화성 혼합물. 상기 실험을 고려하여, 본 발명의 바람직한 실시 양태는 추가로 MMP 저해제, 바람직하게는 레티노이드 및 UVA 차단제 및 UVB 차단제를 포함하는 개선된 햇빛 차단제 조성물이다.
본원에서 MMP의 "저해제"는 MMP 생성을 유도하는 자연적인 생리적 경로에서 하나 이상의 단계를 저해하고/저해하거나 상기 프로티나제중 하나 이상을 직접 저해한다. 따라서, MMP 저해제는 MMP가 자연적으로 생성되는 전사 인자(예컨대, 함께 MMP의 생성을 유도하는 cJUN 및 cFOS) 및/또는 다양한 신호 작용 화합물중 하나 이상을 저해할 수 있다.
레티노이드는 MMP 저해제의 한 가지 부류이다. MMP의 저해제는 MMP가 자연적으로 생성되는 전사 인자 AP-1 및 NF-κB 및/또는 MMP상에 직접 작용할 수 있다. E5510은 NF-κB 활성화를 저해하는 것으로서 개시되어 있다(Fujimori 등, Jpn. J. Pharmacol. (1991) 55(1):81-91). 미국 특허 제4,877,805호에 개시된 것들과 같은 레티노이드 및 AP-1 길항작용에 특이적인 해리성 레티노이드(예컨대, Fanjul 등, Nature(1994) 372:104-110)에 기재된 것들), 글루코코르티코이드 및 비타민 D3은 AP-1을 표적으로 한다. 비타민 D3의 치료 효과를 증강시키는 화합물은 또한 비타민 D3의 MMP 저해 효과를 증강시킬 수도 있고, 그러한 화합물은 1997년 4월 4일자로 출원되어 동시 계류중인 출원 제08/832,865호(J. Voorhees 등, "Methods for Assessing 1,25(OH)2D3Activity in Skin and for Enhancing the Therapeutic Use of 1,25(OH)2D3")에 기재되어 있으며, 그 개시 사항은 본원에 참고로 인용하였다. 레티놀 외에도 기타 레티노이드의 예로는 비타민 A(레티놀), 비타민 A 알데히드(레티날), 비타민 A 산(모든 트란스-레티논산 및 9-시트 레티논산 및 13-시스 레티논산을 포함한 레티논산(RA)), 에트레티네이트의 천연 및 합성 유사체 및 EP-A2-0 379367호, US 4,887,805호 및 US 4,888,342호(이들의 개시 사항을 본원에 참고로 인용함)에 기재된 기타의 것들을 들 수 있다. 다양한 합성 레티노이드 및 레티노이드 활성을 가진 화합물은 이들이 생체내에서 레티노이드 활성을 나타내는 정도로 본 발명에서 유용할 것으로 예상되며, 그들은 알레르간 인코포레이티드에 양도된 다양한 특허에 기재되어 있는데, 이들 특허의 예로는 아래 특허번호를 가진 것들이 있다: 5,514,825; 5,698,700; 5,696,162; 5,688,957; 5,677,451; 5,677,323; 5,677,320; 5,675,033; 5,675,024; 5,672,719; 5,688,175; 5,663,367; 5,663,357; 5,663,347; 5,648,514; 5,648,503; 5,618,943; 5,618,931; 5,618,836; 5,605,915; 5,602,130. 레티노이드 활성을 가진 것으로 개시된 또 다른 화합물은 다음 미국 특허들에 개시되어 있으며, 상기 및 하기 특허 및 이들에 인용된 문헌명들은 본원에 참고로 인용한 것이다: 5,648,563; 5,648,385; 5,618,839; 5,559,248; 5,616,712; 5,616,597; 5,602,135; 5,599,819; 5,556,996; 5,534,516; 5,516,904; 5,498,755; 5,470,999; 5,468,879; 5,455,265; 5,451,605; 5,343,173; 5,426,118; 5,414,007; 5,407,937; 5,399,586; 5,399,586; 5,399,561; 5,391,753.
MMP는 또한 BB2284(Gearing, A.J.H. 등, Nature(1994) 370:555-557에 기재된 것), GI129471(McGeehan G.M. 등, Nature(1994) 370:558-561에 기재된 것) 및 TIMP(척추동물 콜라게나제 및 기타 메탈로프로테아제, 예컨대, 젤라티나제 및 스트로멜리신을 저해하는 메탈로프로티나제의 조직 저해제)에 의해 저해된다. 본 발명에 유용한 또 다른 화합물로는 갈라딘, 바티마스타트 및 마리마스타트와 같은 히드록사메이트 및 히드록시-우레아 유도체와, EP-A1-0 558635호 및 EP-A1 0 558648호(기타 병인, 피부 궤양, 피부암 및 표피분해 수포의 치료에서 MMP를 저해하는 데 유용함)에 개시된 것들을 들 수 있다. 레티노이드는 문헌[Goldsmith, L.A., Physiology, Biochemistry and Molecular Biology of the Skin, 2판, 뉴욕:옥스포드 유니버시티 프레스, 1991), 17장)에 보고되어 있는데, 이들은 전사 제어를 시사하는 TIMP mRNA의 정상 상태 레벨의 증가를 야기하지만, 본 발명자들은 그 발견에 기초하여 이것이 인체 피부의 생체내에서는 사실이 아닌 것임을 확인하였다.
기타 MMP 저해제로는 게니스테인 및 쿠에르세틴(US 5637703, US 5665367 및 FR-A-2,671,724호, 이들의 개시 사항을 본원에 참고로 인용함) 및 관련 화합물 뿐만 아니라, NAC(N-아세틸 시스테인)와 같은 기타 산화방지제가 있다.
본 발명에 유용한 부류로서의 레티노이드 외에도, 레티논산을 대사하는 시트크롬 P-450 효소를 저해하는 임의의 약제가 본 발명의 실시에 있어 유용할 수도 있다. 피부에서, 레티노이드는 활성형의 레티논산으로 전환된다. 피부에서 기능하는 천연 레티노이드는 모든 트란스이거나 또는 모두 트란스형으로 대사된다. 레티논산 (RA; 모두 트란스형)은 히드록실화에 의한 불활성화에 의해 대사되어(RA 4-히드록실라제) 4-히드록시-RA로 전환되며, 이것은 다시 시토크롬 P-450-의존성 모노옥시게나제 시스템에 의해 매개되는 반응에 의해 산화된다. (S. Kang 등, "Liarozolle Inhibits Human Epidermal Retinoic Acid 4-Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo," J. Invest. Dermatol., 107:183-187(1996년 8월); E.A. Duell 등, "Human Skin Levels of Retinoic Acid and Cytochrome P-450 derived 4-Hydroxyretinoic Acid after Topical Application of Retinoic Acid In Vivo Compared to Concentrations Required to Stimulate Retinoic Acid Receptor-mediated Transcription In Vitro," J. Clin. Invest., Skin Retinoid Levels and Reporter Gene Activity, 90:1269-1274(1992년 10월); E.A. Duell 등, "Retinoic Acid Isomers Applied to Human Skin in Vivo Each Induce a 4-Hydroxylase That Inactivates Only Trans Retinoic Acid," J. Invest. Dermatol., 106:316-320(1996년 2월); 이들의 개시 사항을 본원에 참고로 인용하였다. 따라서, 모든 트란스 RA의 제거 대사에 간섭하는 화합물, 즉 9-시스 RA 및 13-시스 RA와 같은 국소 투여된 레티노이드의 활성 대사물은 피부내 RA의 양을 유익하게 증가시킨다. 따라서, 피부내 천연(모두 트란스) RA의 분해를 방지하면, 그 농도가 효과적으로 증가하고, 따라서, 본원에 기재하는 잇점을 제공한다. 피부학적으로 허용가능하고 RA의 P-450 매개의 분해에 저해 효과를 가지는 화합물의 예로는 아졸, 특히 트리아졸, 예컨대, 케토코나졸(US 4,144,346호 및 4,223,036호), 플루코나졸(US 4,404,216호), 이트라코나졸(US 4,267,179호), 리아로졸, 이르테마졸 등이 있으며; 역시 유용할 수 있는 관련 화합물의 예로는 플루시토신과 같은 디아진이 있다. 감소된 양의 레티노이드와 함께 그러한 시토크롬 P-450 저해제를 사용하는 것이 유용할 수도 있으며; P-450 저해제는 레티노이드의 대사 제거를 감소시키고; 따라서, 동일한 결과를 얻는 데에는 레티노이드의 필요량은 더 적다. 또 다른 분석 방법은 화합물을 도포하고 CRABP(세포질 레티논산 결합 단백질)의 변화를 시험함으로써 주어진 화합물이 RA의 분해를 저해하는지 여부를 측정하는 데 이용하는데, 상기 CRABP는 시험 화합물의 국소 도포에 의해 RA 레벨도 증가한다면 증가된 레벨을 가진다.
국소 도포될 수 있고 본 발명의 실시에 유용한 MMP의 또 다른 저해제로는 테트라사이클린 및 그 유도체, 예컨대, 미노사이클린, 롤리테라사이클린, 클로르테트라사이클린, 메타사이클린, 옥시테트라사이클린, 독시사이클린, 데메클로사이클린 및 이들의 다양한 염이 있다. 가능한 알레르기 반응 또는 감작 반응으로 인해, 테트라사이클리의 국소 도포는 그러한 원하지 않은 반응에 대해 주의깊게 점검하여야 한다.
"산화방지제"로 명명된 다양한 화합물도 MMP 저해제로서 유용하다. 특정 작동 이론에 한정되는 것이 바람직하지 않지만, 이들 화합물은 MMP 유도, 예컨대, MAP 키나제 캐스케이드를 통해 한 유도를 개시 또는 초래할 수 있는 자유 라디칼 및 반응성 산소종을 켄칭시키거나 감소시킬 수 있다. 이들 화합물의 예로는 글루타치온 및 그 전구체, 예컨대, N-아세틸 시스테인(NAC) 또는 글루타치온 에틸 에스테르, 보다 더 광범위하게는 N-CH3(CH2)nCO 시스테인(여기서, n은 0 내지 8의 정수, 보다 바람직하게는 4 이하의 정수임) 및 미국 특허 제5,296,500호에 기재된 관련 화합물 및 그 유도체가 있다(그 개시 사항을 본원에 참고로 인용함). 이들 기타 MMP 저해제로는 비타민 C 및 NAC 및 FDO와 같은 수용성 화합물이 있다. MMP 저해제로서 작용할 수 있는 다양한 기타 화합물로는 지질 용해성 화합물, 예컨대, β-카로틴 및 그 유도체 또는 기타 카로티노이드; 글루타치온 및 그 유도체(또는 NAC); α-리포산(1,2-디티올란-3-펜타논산); 셀레늄 화합물, 예컨대, 엡셀렌(2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온); 이소플라본, 예컨대, 게니스테인(이소플라본), 쿠에르세틴(플라본-3-올) 및 피크노제놀(플라반-3-올(들)); 에르고티오네인; 사포닌(예컨대, 폴리포듐 류코토모스); 깅크고 빌로바 추출물(플라본글리코사이드 및 테르펜락톤) 및 화란 국화(크리스앤쎄멈 파르테늄) 추출물(세스퀴테르펜 락톤)이 있다.
다양한 UV 차단제는 페인트 및 염료 산업에서 자동차, 가정 용품 및 의류의 색소 또는 색상 분해를 방지하는 것으로 알려져 있다. 인체 피부에 사용하기에 특히 바람직한 UVA½-차단제는 상표명 파르솔 1789(쉐링-플로우) 뿐만 아니라, 전술한 미국 특허 제4,387,089호에 기재된 것들인데, 이 특허는 상기 UVA-차단제의 제조 방법을 기술하고 있다. 본 발명자들은 진정한 UVA 차단제가 cJUN mRNA 및 콜라게나제 및 젤라티나제의 유도를 차단하는 것을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 화장품으로 적합한 임의의 형태, 바람직하게는 로션 또는 크림의 형태로 뿐만 아니라, 연고 또는 오일 기제 형태로, 또한 분무 가능한 액체 형태(예컨대, 로션 또는 연고가 머리털에 도포되는 경우에 가지는 그리스성 외관이 없이 화장품에 허용 가능한 방식으로 건조되는 기제내에 UV 손상에 대해 머리털 및 두피를 보호하는 "헤어" 스프레이)로 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물로는 통상 사용된 하나 이상의 혼화성 화장품으로 허용 가능한 보조제, 예컨대, 착색제, 방향제, 완화제, 습윤제 등 뿐만 아니라, 식물성 물질, 예컨대, 알로에, 카모밀라 등이 있다. 국소적으로 사용할 때, 레티노이드는 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1%의 농도로 사용한다. 레티노이드 및 전술한 다양한 산화방지제는 또한 전신으로, 바람직하게는 경구 투여에 의해 투여할 수도 있다. 경구적으로 투여할 경우, 레티노이드는 약 0.1 내지 약 1 ㎎/㎏(체중) 또는 그보다 많은 양으로 투여하는 것이 바람직한데, 모든 투여량은 독성이 나타날 것 같은 양 이하이고; 산화방지제는 "메가 투여량"(예컨대, 비타민 C 1 g/d 이상, 1000 I.U. 이상의 하나 이상의 토코페롤)으로 투여하는 것이 바람직하다.
요약하면, 본 발명은 햇빛에 의한 화상의 방지로부터 UV 노출 이후의 MMP 활성의 증가를 방지하는 것까지 "광에 의한 노화"를 방지하는 개념에 재집중하는 것으로서 광범위하다. 본 발명은 다음과 같은 하나 이상의 방식을 통해 광에 의한 노화에 대한 예방을 제공한다: UVA/B 차단용 햇빛 차단제의 사용에 의한 피부의 레벨에서 UVA/B광을 차단하는 방식; MAP 키나제 캐스케이드를 개시하는 피부내 반응성 산소종의 UV광에 의한 생성 및 산화방지제의 국소 도포에 의한 MMP 유도를 차단하는 방식; 레티노이드 또는 MMP 저해제(본원에 광범위하게 정의된 것)의 국소 도포에 의한 UV 노출후에 증가된 MMP 활성을 초래하는 전사 인자의 유도를 차단하는 방식; MMP 활성의 저해제의 국소 도포에 의해 MMP 활성을 직접 저해하는 방식; 및/또는 구조중에 또는 구조상의 피복물내에 UVA 차단제를 제공함으로써 윈도우 구조를 통해 인체 피부까지 UVA광의 전달을 차단하는 방식.
본 발명자들의 발견을 고려하면, 홍반하 투여량에서의 UV광이 피부 손상을 일으킨다는 것이 명백하다. 따라서, 처방 글라스 및 대부분의 선글라스가 UV-반사성 또는 UV-흡수성 재료 또는 코팅을 포함하지만, 본 발명의 또 다른 측면은 모든 유형의 글라스, 예컨대, 처방 글라스 및 선글라스 뿐만 아니라 가정용 및 사무용품 과 자동차용 창문에 UV-코팅, 특히 UVA의 투과에 대한 코팅을 제공하는 것이다. 또한, 제트 여객기가 대기중에 극히 높이 날기 때문에, 창문 근처에 앉은 승객들은 UVA 및 UVB광에 뿐만 아니라, 보다 더 손상성의 UVC광에 노출될 수 있다. 본 발명에 관한 설명에 따르면, 창문 코팅과 관련한 분야의 당업자는 UVA 차단제를 용이하게 확인할 수 있고, 필름 형성성 또는 경화성(예컨대, 페인트 유사) 코팅내로 혼입하여 창문 구조에 결합 또는 적층시킬 수 잇다. 따라서, 또 다른 실시 양태로, 본 발명은 UV-반사성 및/또는 UV-흡수성 코팅(특히 UVA-차단제)을 가진 투명 및 반투명 중합체 구조 및/또는 그 내부의 화합물을 포함한다. 그러한 구조물은 창문형 및 창문을 덮는 장치, 예컨대, 유모차용 플라스틱 차일 및 태양이 낮은 위치에 있을 때의 상점 창문에 거는 플라스틱 차양(통상 착색된)를 포함한다. 또한, 이들 유형의 구조물을 제조하는 분야의 당업자는 UVA 차단제를 용이하게 제공하고, 필름 형성 중합체 재료(예컨대, 가소화된 폴리비닐 아크릴레이트)내로 혼입시킬 수 있으며, UVA광의 투과를 차단하는 투명 또는 반투명 창 구조를 제공할 수 있다. UVA-차단 창과 관련하여, 상기한 바와 같이 UVA 및 UVB의 상대량은 하늘에서의 태양의 고도의 함수로서 변화한다. 태양이 보다 낮은 고도에 있을 때는(즉, 천정각 0°의 "한낮"의 태양과는 반대로 아침 또는 저녁의 태양), UVA:UVB의 상대량은 하루중의 다른 시간(예컨대, 정오)과 비교하여 증가한다. 이들 보다 낮은 고도에서, UVB에 대한 UVA의 상대량은 2배보다 더 많을 수 있다. 따라서, 한낮의 태양이 가장 많은 손상을 일으킨다는 현재의 가설(이들 가설은 보다 높은 천정에서의 UVB광의 보다 다량이 해로운 햇빛에 의한 화상을 더 쉽게 야기하기 때문에 설정된 것임)과는 반대로, 홍반하 UVB와 UVA광의 조합이 광에 의한 손상을 일으킨다는 본 발명자들의 발견은 하루중의 다른 시간에서의 광손상에 대한 보호의 중요성을 나타낸다. 따라서, 광범위한 스펙트럼의 UVA/B 창의 코팅은 아침 및/또는 저녁 시간에 매일 일하거나 그 시간에 돌아오는 운전자의 보호에 유용하다.
다음 실시예들에서, 4개의 F36T12 ERE-VHO UV 전구를 사용하여 인체 피부에 조사하였다. 모든 시간에, 코도셀 TA401/407 필터를 전구앞 4 ㎝에 장착하여 UVC광 (＜290 ㎚)을 제거하였다. 복사강도는 IL443 광치료 복사계 및 SED240/UVB/W 광검출기(매사츄세츠주 뉴베리 소재의 인터내셔널 라이트)를 사용하여 점검하였다. 분광 복사측정법은 옵트로닉 래보러토리즈 OL 754 시스템을 사용하여 수행하였다. 4개 전구 소스로부터 약 43 ㎝(17인치)의 총 조도(290 내지 800 ㎚)가 약 1.5 mJ/㎠ㆍs (1.49 x 10-3W/㎠)였다. 상기 전구로부터 배출되는 광은 분광 방사 측정법으로 측정하여 약 47%의 UVB 및 약 27%의 UVA(약 9% UVA1(340 내지 400 ㎚)) 및 약 18% UVA2(320 내지 340 ㎚)를 제공하였고, 나머지는 가시광 및 IR광이었다. 이러한 세트의 4개 전구하에 약 160초 동안 노출시키는 것은 1 MED의 노출에 해당하는 것이다. 따라서, 0.5% UVB 및 6.5% UVA를 가진 자연 햇빛과 비교할 때, 이들 실험에 사용된 4개 전구 세트는 UVB의 동등한 양의 태양에 노출되는 것과 더 적은 UVA광을 제공하는 것을 알 수 있다.
다음 실시예들에서, 70% 에탄올(보존제로서 0.05% BHT를 함유)중 30% PEG(폴리에틸렌 글리콜)의 "표준 부형제"를 사용하였다. 피부 콜라겐의 UV-유도 분해는 가용성의 가교된 텔로펩티드의 방사성 면역 분석에 의해 평가하였다. MMP 및 어느 하나의 내인성 저해제(TIMP)의 mRNA 및 단백질 레벨은 각각 노던 및 웨스턴 분석으로 측정하였다. 콜라게나제 활성은 I형 [3H] 콜라게나제의 분해에 의해 측정하였다. MMP 활성은 자이모그래피로 측정하였다.
본 발명은 한가지 바람직한 실시 양태로 UV광의 홍반하 조사량이 피부 연결 조직을 분해하고, 따라서, 역시 광에 의한 노화를 담당하는 MMP를 유도한다는 발견에 기초한다. 즉, 본원 발명자들은 홍반을 야기하기에 불충분한 UV광 노출은 그러나, 피부 연결 조직, 예컨대, 콜라겐 및 엘라스틴을 분해하여 광손상을 일으키는 것으로 생각되는 MMP를 유도한다는 것을 발견하였다. 즉, 홍반을 일으키기에 불충분한 UV 노출(UVA 및/또는 UVB에)은 그러나 MMP 유도를 통해 광손상을 일으키기에 충분하다. "광손상"이란 용어는 홍반을 필요로 하지 않도록 당해 분야에서 재정의하여야 한다. 따라서, UVA 및/또는 UVB광의 배합물은 피부를 상당히 손상시킬 수 있다. 본 발명은 넓게는 특히 광손상의 임상적 징후가 나타나기 전에 UVA 및/또는 UVB광으로부터의 광손상을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에서는, 레티노이드를 사용하여 광손상을 예방한다. 본 발명의 또 다른 실시 양태로, 본원 발명자들은 다양한 기타 화합물이 MMP의 생성 및/또는 활성을 저해함으로써 광손상을 방해하는 데 유용하다는 것을 발견하였다. 이들 화합물중 일부는 "산화방지제"로 명명되며 홍반을 예방할 수 있지만, 이들은 또한 UV-노출된 인체 피부에서 MMP의 농도를 감소시킬 수 있다. 한편, 그러한 화합물에 대한 시험 결과는 홍반의 예방이 MMP의 UV-매개된 증가를 저해하는 것과는 관련이 없음을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 본원 발명자들은 레티노이드가 인체 피부에의 UV-노출로 인해 상승된 MMP 레벨을 저해할 수 있음을 알아냈다. 종래 기술에서는 레티노이드가 광손상된 피부의 치료 및 회복에 유용하다고 개시하고 있지만, 본원 발명자들은 레티노이드가 MMP 레벨의 UV-유도된 상승을 간섭하며, 따라서, 레티노이드를 예방적으로 사용하여 광손상이 발생하는 것을 방지할 수 있음을 발견하였다.
요약하면, 본 발명의 일 실시 양태는 UVA 차단제, UVB 차단제 및 MMP 저해제를 국소적으로 허용 가능한 담체내에 포함하는 조성물, 특히 일일용 조성물을 포함한다.
우연한 UV 노출이 홍반을 생성시키지 않는 경우에 UVA 차단제, UVB 차단제 및 MMP 저해제를 포함하는 조성물을 정상적으로 노출되는 피부(예컨대, 얼굴, 머리, 손 및 앞팔)에 국소적으로 투여함으로써 광손상에 대해 예방하는 것인 우연한 광손상을 예방하는 방법도 포함된다.
본 발명의 또 다른 실시 양태는 홍반 저해제 및 MMP 저해제를 포함하는 조성물, 특히 광손상에 대한 예방용 조성물이다.
또 다른 실시 양태로, 본 발명은 UVA 차단제 및 UVB 차단제가 도포되거나 그들과 혼합된 피막을 가진 윈도우 구조물에 관한 것이다. 본 명세서에서, 차단제 (blocker)란 특정광의 비유해성 파장에 흡수, 반사 또는 변조시킴으로써 광이 피부에 미치는 직접적인 효과를 차단하는 화합물을 널리 지칭하는 용어이다.
본 발명의 또 하나의 실시 양태인, 레티노이드가 존재하는 상기 조성물에서, 이 조성물은 피부에서 레티노이드의 분해를 저해하는 화합물을 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 그러한 화합물은 레티노이드의 시토크롬 P-450-매개의 분해를 저해하는 것들이다.
실시예 1
9명의 코카서스 성인의 둔부 영역(즉, 일반적으로 태양 광선에는 노출되지 않은 피부)을 각종 시점에서 전술한 전구 세트로부터 발생한 UV 조사에 노출시킨 다음, 조직 시료를 취하여 분석하였다. 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이 1 MED로서 전술한 시간, 즉 2분 및 40초(160 s)을 이용하여, 이들 지원자의 피부의 각종 부위를 전구 조사 0, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1 및 2 MED에 노출하였다. 노출된(및 0 MED, 노출되지 않은) 피부에서 취한 생검된 피부 조직 시료를 AP-1의 존재 및 AP-1 암호화 DNA에 대한 결합의 증가 배수를 분석하였다. Angel, P. 등의 문헌[Cell (1987) 49:729-739]과 Sato, H. 및 Seiki, M 등의 문헌[Oncogene (1993) 8:395-405에 개시된 바와 같이, 특정 MMP의 생성은 전사 인자 AP-1이 매개한다.
이들 도면에 도시된 생검 결과는 놀랄만하다. 약 0.01 MED로 낮춘 홍반하(suberythemal?) 용량에서, AP-1은 노출되지 않은 피부에 존재하는 것 보다 명백하게 높은 레벨로 유도된다. 예상밖의 결과로부터 UVB 및 UVA를 비롯한 홍반하 MED 조사량이 인간 피부에 광손상을 유발할 수 있으며, 도처에서 최소한 UVA 및 임의적으로 UVB를 차단하는 태양광선 차단막을 매일 사용하여 인간의 광노화를 방지할 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예 2
공계류중인 출원 588,771(상기 참조, 본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시된 바와 같이, 레티노이드는 홍반을 유발하는 조사 후에 각종 MMPS, 예컨대 콜라게나제의 유도를 억제한다는 것을 보여준다.
10명의 지원자의 둔부 피부를 이용하여, 전술한 바와 동일한 일반적인 절차를 수행한 다음, 각 지원자를 표준 부형제 단독, 0.1% 레티노이드산(RA), 또는 1% 레티놀(ROL)로 예비처리하였다. 이들 지원자로부터 얻은 조직 시료는, 예비처리한 다음 4개의 전구 세트로부터 발생한 0.5 MED에 노출시킨 후와 노출시키지 않은 후에 생검하였다.
이들 생검 결과는 13B에 제시되어 있는데, 이 도면은 10명 지원자들의 생체내에서 I형 콜라게나제의 증가배수에 대한 예비처리 및 노출을 도시한 것이다. 도면에 도시된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 레티노이드로 인간 피부를 예비처리하면 홍반하 UV에 의해 유도되는 콜라게나제 활성을 억제할 수 있다. 홍반하 UV 노출이 콜라게나제 활성을 상당히 증가시키는 것은 도 2에 도시된 결과와 일치한다.
실시예 1 및 2는 예상밖의 흥미로운 결과를 나타내었으며, 피부 보호 및 태양광선에 의해 유도되는 피부 손상에 대해 현재 받아들여지고 있는 원리에 의문을 갖게 한다. 여러 시대를 거쳐 상이한 문화속에서, 그을린 "야외에서 지낸 것 같은" 외관은, 예컨대 엘리자베스 여왕 시대의 영국 및 여러 동양 문화권(예, 일본, 한국)에서는 미적인 것으로 생각하지 않았으며, 각종 화합물 및 각종 조성물을 사용하여 태양광선으로 인한 피부 손상을 방지하고/하거나 그을리는 것을 "보호"하려는 시도가 있어왔다. 본 발명자들은 기존 및 신규한 각종 화합물과 조성물을 시험하여, 이들 화합물과 조성물이 실제로 UV 노출된 피부에 대하여 생체내 효과를 가지는지를 시험하기로 하였다.
실시예 3
멜라토닌은 분명히 밤낮의 명암 사이클이 매개하는 호르몬이다. 최근 멜라토닌은 산화방지제로서 작용하는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 6명의 지원자들을 평가하여 전술한 바와 동일한 일반적인 절차를 사용하여 UV에 의해 유도된 홍반에 대한 국소 멜라토닌의 효과(존재하는 경우)를 측정하였다. 각종 UV 조사량을 노출하고, 5분 동안 노출시킨 후에 지원자들 각각의 홍반 반응을 도 9에 도시하였다. 미리 노출되지 않은 각 지원자들의 피부를 표준 부형제 단독으로 또는 5% 멜라토닌으로 예비처리하였다. 도 9에 도시된 결과로부터, 2 MED에 노출한 후 부형제 처리한 피부에서는 홍반이 유도되지만 멜라토닌으로 처리한 피부에서는 유도되지 않는다는 것을 알 수 있다. 홍반이 멜라토닌 처리된 피부에서 유도되는 경우에서도, 부형제만을 처리한 UV 조사된 피부에서보다 그 정도가 상당히 덜 심한 것으로 나타났다. 그렇지만, 전술한 바와 같이, 홍반이 없다는 것이 광손상이 없다는 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아님을 명심해야 한다.
또 다른 실험 세트에서, 지원자의 비노출된 피부 영역은 UV 노출 약 7시간 전에 부형제 단독으로 또는 5% 멜라토닌 또는 5% 비타민 E로 예비처리하였다. 그 다음 이 영역을 약 2 MED의 UV 조사에 노출시킨 후, 색소측정기를 판독하여 홍반의 정도를 측정하고, 생검하여 I형 콜라게나제의 활성 및 92 kDa 겔라티나제를 측정하였다.
실시예 4
국소 예비처치 II 이후의 자외선 노출의 효과
광 손상의 원인에 대한 다른 이론은 자외선 조사에 의한 반응성 산소종(ROS) 및 기타 유리 라디칼의 생성과 관련되어 있는데, 그 이유는 자외선 조사가 유리 라디칼을 생성시킨 다는 것은 공공연한 사실이기 때문이다. 따라서, 본 발명자들은 비타민 C(아스코브르산), N-아세틸 시스테인(NAC) 및 2-푸릴디옥심(FDO)과 같은 "산화방지제" 뿐만 아니라 아스피린(아세틸 살리실산, ASA)이 홍반 또는 MMP 유도에 의한 광 손상에 대한 임의의 효과를 가지는 지에 대한 연구를 수행하였다.
지원자들에 대해서는 전술한 실시예에서 기술한 바와 같이 노출 전에 16시간 동안 예비처치하고, 노출 및 생체검사를 실시하였다. 한 구체예에서, 지원자들의 피부는 비히클 만으로, 또는 5% ASA 또는 3.5% 비타민 C로 예비처치하고, 채도계를 이용하여 홍반에 대해 테스트하고, 자이모크라피를 이용하여 콜라게나제 활성에 대해 테스트하였다. 1 MED 노출후, 도 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 아스피린 및 비타민 C를 이용한 예비처치는 1 MED 노출시 처치하지 않은 피부(비히클 만으로 처치한 피부)의 경우 보다 자외선 유도된 홍반이 감소하였는데, 아스피린으로 처치한 경우 얻어진 효과는 비타민 C로 처치한 경우 얻어진 효과에 대해 약 30%의 홍반 감소를 나타냈으며, 이는 처치하지 않은 피부의 경우 보다는 약 30% 미만이었다. 그러나, 도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 생체검사를 이용하여 콜라게나제 활성을 평가하는 경우, 아스피린으로 처치한 피부는 처치하지 않은 피부 보다 더 큰 콜라게나제 활성을 갖는 것으로 확인되었으며, 비타민 C로 처치한 경우에는 처치하지 않은 피부의 경우에 대해 약 25%의 콜라게나제 감소 활성을 나타냈다. 다시 말하면, 상기한 놀라운 테스트 결과는 홍반이 인간 피부에 대한 MMP-매개된 자외선 유도된 광손상과 관련되어 있지 않음을 나타내는 것이다. 실제로, 홍반으로 국한하면 아스피린을 사용할 것을 권유받을 수도 있지만, 이들 테스트 결과로 확인할 수 있는 바와 같이, 아스피린은 타입 I 콜라게나제에 의해 매개된 피부의 광분해에 대한 보호 효과는 갖고 있지 않다.
이런 동일한 일반적인 실험 프로토콜을 반복하여 2 MED 노출에 대해서도 테스트하였는데, 지원자들을 자외선에 노출시키기 훨씬 전에 예비처치(도포)하였으며, 예비처치에는 비히클 단독, 또는 20% NAC, 또는 5% FDO를 사용하였다. 도 9는 이들 화합물들에 대한 홍반 분석 결과를 나타내고 있으며, 이로부터 FDO는 완전히 홍반을 억제한 반면 NAC는 효과가 전혀 없었음(즉, 비히클로 처치한 피부와 동일함)을 확인할 수 있었다. 그러나, 의외로 이들 동일한 노출 수준에서 타입 I 콜라게나제 활성 분석 결과는, 도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, NAC는 콜라게나제 활성에 대해 상당한 보호 효과를 나타냈지만, FDO는 MMP 유도에 대해 약간의 보호 효과를 나타냈다.
실시예 5
예비처치의 시간 의존성
자외선 조사에 대한 노출후, 소정의 화합물이 피부의 홍반 및/또는 MMP-매개된 피부의 분해를 억제할 것인가를 결정하는 데 대한 일반적으로 예측할 수 없는 상화 이외에, 본 발명자들은 상기 보호에 시간 의존성 효과가 존재할 수 있음을 발견하였다.
지원자들의 피부에 대해 노출 4 시간 또는 7 시간 이전에 비히클 단독, 또는 20% NAC를 이용하여 예비처치하고, 예비처치한 피부를 4개의 전구 세트를 이용하여 1 MED에 노출시켰다. 노출후, 이미 기술한 바와 같이 채도계 및 자이모그라피 분석을 수행하였다.
NAC는 예비처치의 지속과는 무관하게 자외선에 노출된 피부에 대해 적화 방지효과(anti-redness)를 나타내지 않았다. 도 9에 나타낸 결과에 비해 도 11A 및 도 11B는 NAC를 이용한 예비처치 및 1 MED에의 노출후 타입 I 콜라게나제에 대한 의외의 효과를 나타내고 있다. NAC를 이용한 7 시간의 예비처치는 92kDa 겔라티나제(도 11A) 및 콜라게나제(도 11B) 활성의 자외선 유도된 증자에 대한 억제 효과를 나타냈는데, 이는 처치하지 않은 피부에서 150% 이상의 콜라게나제 활성 증가를 나타내는 것과는 대조적이다. 반면, 4 시간 동안의 예비처치는 효과적이지 못했다.
실시예 6
시판되는 햇빛차단제의 효과
또한 본 발명자들은 시판되고 있는 햇빛차단제가 자외선 유도된 흉반 및 콜라게나제 활성에 대해 얼마나 효과가 있는 지를 평가하였다. 지원자들의 피부를 표준 비히클과 3 가지 햇빛차단제를 이용하여 예비처치하였다(피부의 상이한 부분에 예비처치함). 예비처치에 사용된 3가지 햇빛차단제는 에틸헥실 p-메톡시시나메이트와 옥시벤존을 포함하는 SPF(태양 보호 인자) 15 조성물; 옥토크릴렌(10%), 옥틸 메톡시시나메이트(7.5%) 및 옥시벤존(6%)을 포함하며, UVA 및 UVB 보호를 제공하기 위해 포장된 상테의 SPF 30 조성물; 및 상기 SPF 30 조성물과 구성성분과 동일한 구성성분을 월씬 더 많은 양으로 포함하며, UVA 및 UVB 보호를 제공하기 위해 포장된 상태의 SPF 50 조성물이었다.
피부의 상이한 부분들에 대한 비히클 및 상기한 햇빛차단제를 이용한 예비처치 및 2 MED에의 노출후, 홍반에 대해 지원자들의 피부를 평가하였다. 도 7의 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 테스트에 사용한 시판중인 햇빛차단제는 자외선 유도된 홍반에 대해 뛰어난 보호 효과를 나타냈으며; 노출시키지 않은 피부에 비해 적화도 일어나지 않았다.
실시예 7
규칙적인 홍반하 자외선 노출의 생리 효과
본 발명자들은 MMP의 유도, 특히 생체내 타입 I 콜라게나제 및 92kDa 겔라티나제에 대한 반복된 홍반하 자외선 조사량의 효과를 조사하였다. 지원자들은 4곳의 상이한 위치에 4회 0.5 MED로 조사하였는데, 각각의 위치에 대해 4회에 걸쳐 자외선에 노출시켰으며, 노출 간격은 48시간으로 하였다. 최종 노출을 수행하고 24시간이 경과한 후, 자외선 조사하지 않은 피부(대조용)를 포함하여 각 지원자들의 피부를 생체검사하고, MMP 활성에 대해 분석하였다. 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 콜라게나제 및 겔라티나제 활성은 단일 자외선 노출후 각각 2.2배 및 4.4배 증가하였으며, 4일 동안 그밖의 다른 날에는 반복된 노출시 본질적으로 이들과 동일한 수순으로 증가된 상태를 유지하였다.
본 발명자들은 레티노이드(특히, 트랜스-레티노산, tRA)의 적용이 자외선 노출후 피부에서 MMP 활성을 감소시키는 것을 확인한 한폄, 또한 노출 이전에 tRA를 이용한 예비처치의 효과를 조사하였다. tRA를 이용한 피부의 처치는 콜라게나제, 92kDa 겔라티나제 또는 스트로멜리신의 기본적으로 낮은 수준을 변경시키지 않았으며, 후속 자외선 조사는 예비처치하지 않은 피부와 비교하여 레티노이드 예비처치한 피부에서 이들 3가지 MMP의 수준을 실질적으로 감소시켰다. 지원자들은 0.01 내지 2 MED 범위에서 다양한 자외선 조사량으로 노출시켰으며, 이들 노출시킨 부분 및 노출시키지 않은 부분에 대한 생체검사를 실시하였다. 도 2, 도 3 및 도 14A - 14D에서 확인할 수 있는 바와 같이, 스트로멜리신-1은 노출 후 8시간 내에 아주 적인 홍반하 노출 수준으로 유도되었으며; 유도는 0.1 MED에서 분명히 확인되었다. 이들 노출후, 3일동안 매일 노출된 부위에 0.1% tRA를 적용하고 재차 생체검사를 실시하였다. 도 13B에서 확인할 수 있는 바와 같이, tRA는 스트로멜리신-1 단백질을 현저하게 감소시켰다.
실시예 8
MMP 유도에 대한 자외선 파장의 효과
본발명자들은 자외선 조사에 의한 2 MED에의 노출 후, 홍반 및 MMP 활성 둘 다에 대한 공지된 UVA 차단제를 이용한 피부 예비처치의 효과를 조사하였다. 특히, 본 발명자들은 등록상표명 파라졸 1789(파라졸 A로도 알려져 있음)로 알려진 4-t-부틸-4-메톡시디벤조일메탄(참조: 본 명세서에 참고로 인용한 미국 특허 제 4,387,089 호에 기재되어 있음)을 사용하였다. (파라졸 MCX 및 파라졸 MOX는 2-에틸헬실 p-메톡시시나메이트의 상표명이며, 시판되는 햇빛차단제에 통상 사용되는 UVB 차단제이다. 이는 본 명세서에 참고 인용한 미국 특허 제 4,713,473 호에 기재되어 있다). UVA1, UVA2및 UVB 파장에 대한 파라졸 1789의 흡수 특성은 도 8에 점선으로 도시하였다. 도 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 이 화합물은 UVA2조사를 차단하는데 특히 효과적이었으며, UVA1조사를 차단하는데는 다소 효과적이었다. 빗금친 부분은 자연적인 홍반 형성 UV 조사의 파장은 나타내며; 확인할 수 있는 바와 같이, 홍반은 일차적으로 UVB 조사에 의해 야기된다.
일련의 실험에서, 지원자들에게는 비히클 단독 또는 5% 파라졸 1789 UVA 차단제를 이용하여 예비처치한 노출시키지 않은 부위가 있었다. 이들 예비처치된 부위는 약 2 MED의 자외선 조사에 노출시키고, 이후 홍반에 대해 테스트하고, 생체검사를 실시하여 92kDa 겔라티나제의 활성 및 cJUN 단백질으 존재에 대해 테스트하였다.
도 8은 햇빛에 의한 화상에 대한 후노출 테스트 결과를 나타내는데, 파라졸 1789로 예비처치한 피부는 자외선 노출에 의해 유도된 햇빛에 의한 화상으로부터 보호되지 못했다. 파라졸 1789에 의한 UVA 조사의 현저한 차단에 기초하면, 이들 결과로부터 UVB 조사가 햇빛에 의한 화상의 주 요인임을 확인할 수 있었다.
도 12는 지원자들의 피부에서 겔라티나제의 생체내 활성 분석의 결과를 나타내느데, 이 활성은 자외선 노출된 비히클로 처치한 피부에 비해 자외선 노출된 파라졸 1789 예비처치한 피부에서 현저히 감소되었다. 실제로, UVA 차단제로 처치한 피부에서의 겔라티나제 활성은 비히클로 처치한 노출시키지 않은 피부와 현저히 다르지 않았다. 이들 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, UVA는 자외선 조사된 피부에서 자외선 매개된 MMP 유도의 명백한 원인이었다. 결국, 특정 파장의 자외선 조사는 피부의 광에의한 노화 및 피부의 광분헤를 야기시키는 경향이 있다. 따라서, 본 발명은 UVA를 차단하는 햇빛차단제를 사용하여 광에 의한 노화를 예방하는 것을 포함한다.
실시예 9
이미 기술한 바와 같이, 피부에 대한 활성 성분의 적용과 생체 내에서 MMP 또는 그의 전구물질을 억제하는 활성 성분의 능력에는 약간의 지연이 있을 수 있다. 도 15A는 RA의 국소 적용과 UV 조사에 대한 노출시 콜라게나제, 겔라티나제 및 cJUN 단백질의 억제에 대한 RA의 효과에 대한 시간 추이 연구 결과가 제시되어 있다.
지원자들은 피부를 자외선 조사에 의해 2 MED에 노출시키기 7시간, 16시간, 24시간 및 48시간 이전에 비히클 단독 또는 비히클 + 0.1% RA로 예치처치하고, 노출후 24시간이 경과한 후, 지원자들의 노출된 피부를 생체검사하였다. 도 18A에서 확인할 수 있는 바와 같이, 노출 24시간 이전에 비히클만으로 예비처치한 경우에는 콜라게나제 및 겔라티나제는 기준 활성은 나타냈다. 노출 7시간 이전에 RA를 이용하여 예비처치한 경우에는 콜라게나제 또는 겔라티나제는 비히클 단복으로 예비처치한 경우와는 완전히 상이하게 활성을 나타내지 않았다. 16시간 예비처치에는, 콜라게나제 활성은 비히클 단독으로 예비처치한 경우와는 많이 다르지 않았지만, 겔라티나제 활성은 명백하게 감소하였다. 24시간 예비처치시에는 콜라게나제 및 겔라티나제 활성 둘 다 비히클 만을 사용하여 예비처치한 경우의 활성 보다 현저히 더 낮았다. 48시간 예비처치시에는 콜라게나제 및 겔라티나제 활성은 훨씬 더 감소하였다.
또한, 자외선 조사에 노출된 피부 내의 cJUN 단백질의 양이 (1) 피부를 노출 48 시간 이전에 (a) 비히클 단독 또는 (b) 비히클 내의 RA를 이용하여 예비처치하고, (2) 비히클 내에 분산된 RA를 이용하여 노출 8 시간 이전에 예비처치한 것에 따라 변경되는지를 결정하기 위해 조사를 수해하였다. 도 15B에서 확인할 수 있는 바와 같이, 노출 8시간 전에 수행한 RA를 이용한 예비처치는 비히클만으로 예비처치한 경우(48시간 예비노출)에 비해 피부 내의 cJUN의 양에 임의의 변화를 초래하지 못했다. 한편, 노출 48시간 전에 RA를 이용한 예비처치는 피부내 cJUN 단백질의 양을 현저하게 감소시켰다. 도 1의 경로로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 피부내 cJUN 양의 증가는 증가된 AP-1 농도로 귀착되는 것으로 생각되며, 오염 조직 분해를 동반한 MMP의 증가가 불가피한 것으로 생각된다.
이들 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 레티노이드가 광에 의한 노화를 억제하는 활성 성분으로서 사용되는 경우, 자외선 조사에 노출되기 8시간 이상 이전, 더 바람직하게는 16시간 이상 이전, 더욱 더 바람직하게는 24시간 이상 이전 및 최고 48시간 이전 까지 피부에 레티노이드를 적용시키는 것이 바람직하다. 본 발명자들의 이전 출원인 588,771에서 확인할 수 있는 바와 같이, 콜라게나제 및 겔라티나제의 활성은 자외선 조사에 대한 노출 후, 48시간 이내에 그들의 기본 수준으로부터 증가시키는 데에는 상당한 시간이 소요될 수 있다. 본 실시예에서 제시된 결과는 국소 적용된 레티노이드가 MMP 경로를 하향 조절하는 데 소요되는 시간은 적은 시간이 아님을 의미한다. 따라서, 광에 의한 노화를 억제하기 위한 바람직한 방법은 보호가 요망되는 날의 전일에 본 발명의 조성물을 사용하는 것이고, 본 발명의 조성물을 매일 사용하여 광에 의한 노화를 항상 억제하는 것이 더 바람직하다(특히, 본 발명자들이 이미 밝힌 바와 같이, 부수적인 홍반하 자외선 조사가 MMP 활성을 상향 조절하는 경우에 바람직함).
실시예에 사용된 방법
이하, 실시예에 사용된 방법을 참고용으로 기술한다.
생화학적 분석을 위한 피부 상청액의 제조
피부 샘플은 액체 질소 하에서 절구와 공이로 분쇄하고, 다운스 조직 분쇄기를 이용하여 10 mM Hepes, 1mM EDTA, 5mM EGTA, 10mM MgCl2, 50mM 글리세로포스페이트, 5 mM NaVO4,2mM DTT, 0.5mM PMSF, 펩스타틴 10 ㎍/ml, 및 0.5% NP-40을 함유하는 완충액 내에서 균질화한다. 균질화물은 14,000 g에서 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 수거하여 본 명세서에 기술한 방법으로 생화학적 분석을 수행한다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 분석
조직편을 생체검사 직후 액체 질소에서 냉동시키고, 20 mM 트리스 HCl(pH 7.6) + 5 mM CaCl2내에서 균질화하고, 3000 g에서 10분 동안 원심분리하여 입자를 제거한다. 3H-표지된 섬유 타입 I 콜라겐으로부터 가용성 방사성 단편을 방출시킬 수 있는 능력[참조: Fisher, G.J. 등, Nature, 379, 335-339 (1996) 및 Hu. C-L 등, Analytic. Biochem, 88, 638-643 (1978)]을 사용하여 콜라겐 분해 활성을 측정한다. 조직 추출물은 1mM 아미노페닐 메르쿠르산 아세테이트(APMA)와 함께 3시간 동안 항온처리하여 불활성 매트릭스 메탈로프로테이나제를 활성 매트릭스 메탈로프로테이나제로 전환시킨다. 이어서, 콜라겐 기질(미국 메사추세츠 보스톤에 소재하는 NEN-듀퐁에서 시판됨) 0.2 μCi를 조직 추출물 50 ㎕와 함께 24 시간 동안 항온처리한다. 24시간 동안의 항온처리 기간 말미에, 상기 샘플은 12,000 g에서 10분 동안 항온처리하여 완전한 단백질을 펠릿화한다. 이어서, 상청 유체에 잔류하는 방사성은 측정하고, 이로부터 가수분해된 기질의 백분율을 결정한다.
겔라틴 자이모그라피(Varani 등, op. cit.)를 이용하여 MMP-2(72-kD 겔라티나제; 겔라티나제 A) 및 MMP9(92-kD 겔라티나제; 겔라티나제 B) 활성을 분석한다. 조질 추출물은 1 mg/ml 겔라틴을 함유하는 8.5% SDS-폴리아크릴아미드 겔 내에서 전기영동한다. 전기영동후, 1% 트리톤 X-100으로 3회 연속 세척하여 상기 SDS를 제거한다. 처음 2회의 세척은 각각 20분 동안 수행하고, 최종 세척은 하룻밤 동안 수행한다. 가수분해 대역 폭의 정량화는 레이저 밀도계를 이용하여 수행한다.
c-Jun 키나제 활성 분석
피부 상청액 내의 c-Jun 활성은 고체 상 키나제 분석법[참조: M. Hibi 등, "Identification of an oncoprotein and UV-responsive protein kinase that binds and potentiatws the c-Jun activation domain", Genes Dev. 7: 2135-2148 (1983)]을 이용하여 결정한다.
RNA의 노던 분석
총 RNA(예를 들어, c-Jun에 대한)는 구아니디늄 하이드로클로라이드 분해 및 한외원심분리를 이용하여 피부 샘플로부터 분리한다[참조: G. J. Fisher 등, "Cellular, immunologic and biochemical characterization of topical retinoic acid-treated human skin", J. Investig. Dermatol., 96: 699-707 (1991)]. 결정할 특정 mRNA에 대해 무작위 프라임된32P 표지된 cDNA 프로브를 이용하는 총 RNA(40 ㎍/레인)의 노던 분석은 문헌[참조: G. J. Fisher 등, "All trans retinoic acid induces cellular retinol-binding protein in human skin in vivo", J. Investig. Dermatol., 105: 80-86 (1995)]에 기재된 바와 같이 수행한다.
단백질의 웨스턴 분석
Jun 단백질은 웨스턴 분석에 의해 인간 피부로부터의 핵 추출물 내에서 검출한다[참조: G. J. Fisher 등, "Immunological identification and functional quantitation of retinoic acid and retinoid X receptor proteins in human skin" J. Biol. Chem., 269:20629-20635 (1994)]. 면역반응성 단백질은 증강된 화학발광 검출에 의해 시각화하고, 스톰 이메져(미국, 캘리포니아, 팔로알토에 소재하는 몰레큘라 다이나믹스)로 정량화한다.
색도계
홍반(피부 적화)는 노출을 수행하고, 24시간이 경과된 후, 시판되는 미놀타 색도계(색도계 CR200, 모델 94401085)를 이용하여 결정한다.
전술한 내용은 본 발명을 예시하는 것이며, 제한하는 의미는 없다. 다양한 변화, 변경 및 첨가가 가능함은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명한 것이며, 이러한 변형 실시는 하기 특허청구의 범위에 의해 한정된 본 발명의 범위 및 범주내에 속하는 것이다.

Claims (32)

  1. 국소 허용성 담체중에 UVA 차단제, UVB 차단제 및 MMP 저해제의 배합물을 함유하는 인체 피부의 광에 의한 노화(photoaging)의 저해용 조성물.
  2. 제1항의 조성물을 피부에 매일 도포하는 단계를 포함하는 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, MMP 저해제가 레티노이드인, 인체 피부의 광에 의한 노화의 저해용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, N-아세틸 시스테인, FDO, 비타민 C 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 함유하는 인체 피부의 광에 의한 노화의 저해용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, UVA 차단제가 4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 또는 그 유도체인 인체 피부의 광에 의한 노화의 저해용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, UVB 차단제가 옥시벤존 또는 메톡시신나메이트인 인체 피부의 광에 의한 노화의 저해용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 로션, 크림, 연고, 수성 액체, 오일성 액체 또는 분무성 액체로서 제형화된 것인 인체 피부의 광에 의한 노화의 저해용 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 레티노이드가 레티논산 또는 레티놀인 인체 피부의 광에 의한 노화의 저해용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 테트라사이클린 및 그 유도체, 피부학적으로 허용성인 트리아졸 및 그 유도체, 레티논산의 시토크롬 P-450 매개의 대사를 저해하는 화합물 및 그 혼화성 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 추가 화합물을 추가로 포함하는 것인 인체 피부의 광에 의한 노화의 저해용 조성물.
  10. 인체 피부에서 UV-유도 MMP 형성의 유도를 저해함으로써 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법으로서, 국소 허용성 담체내에 NAC, FDO, 비타민 C 또는 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 MMP 저해제, UVA 차단제 및 UVB 차단제를 포함하는 조성물을 UV 노출 8 시간 이상 전에 상기 피부에 도포하는 단계를 포함하는 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물을 UV광에 노출되기 16 시간 이상 전에 도포하는 것인, 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, UVA 차단제가 4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 또는 그 유도체인 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, UVB 차단제가 옥시벤존 또는 메톡시신나메이트인 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 조성물이 레티노이드를 추가로 포함하는 것인 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물이 테트라사이클린 및 그 유도체, 피부학적으로 허용성인 트리아졸 및 그 유도체, 레티논산의 시토크롬 P-450 매개의 대사를 저해하는 화합물 및 그 혼화성 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 추가 화합물을 추가로 포함하는 것인 인체 피부의 광에 의한 노화를 저해하는 방법.
  16. 투명 또는 반투명 창문 구조물로서, 그 위에 코팅을 포함하거나 그 내부에 UVA 차단제 또는 UVB 차단제가 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 투명 또는 반투명 창문 구조물.
  17. 창문 구조물을 가진 인간을 수송하는 차량 또는 기타 기구로서, 제16항의 창문 구조물을 가진 것을 특징으로 하는 인간을 수송하는 차량 또는 기타 기구.
  18. 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 용도의 조성물로서, 레티노이드, N-아세틸 시스테인, 2-푸릴디옥심, 비타민 C 및 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물의 유효량을 피부학적으로 허용 가능한 담체중에 포함하는, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 용도의 조성물.
  19. 제18항에 있어서, UVA 차단제 및 UVB 차단제를 추가로 포함하는, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 용도의 조성물.
  20. 제19항에 있어서, UVA 차단제가 4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 또는 그 유도체인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 용도의 조성물.
  21. 제19항에 있어서, UVB 차단제가 옥시벤존 또는 메톡시신나메이트인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 용도의 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 조성물이 레티노이드를 포함하고, 레티노이드가 레티놀, 레티논산 또는 그 혼합물인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 용도의 조성물.
  23. 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법으로서, 레티노이드, N-아세틸 시스테인, 글루타치온, 2-푸릴디옥심, 비타민 C 및 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 성분의 유효량을 제공하는 단계, 상기 하나 이상의 성분을 피부학적으로 허용 가능한 담체중에 제형화하는 단계 및 이 제제를 피부에 도포하는 단계를 포함하는, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 조성물이 UVA 차단제 및 UVB 차단제를 추가로 포함하는 것인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, UVA 차단제가 4-t-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 또는 그 유도체이고, UVB 차단제가 옥시벤존 또는 메톡시신나메이트인 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 제제를 하루에 한번 피부에 도포하는 것인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 제제를 UV광에 노출시키기 전에 도포하는 것인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 상기 제제가 로션, 크림, 연고, 수성 액체 또는 오일성 액체인 것인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상기 제제가 분무성인, 인체 피부에서 MMP의 MED 이하의 UV-유도를 저해하는 방법.
  30. 자외광으로부터의 인체 피부의 광에 의한 우연성 노화를 저해하는 방법으로서, 레티노이드의 유효량을 함유하는 피부학적으로 허용 가능한 제제를 제공하는 단계 및 이 제제를 정기적으로 자외광원에 직접 또는 간접으로 습관적으로 노출되는 피부에 적어도 매일 도포하는 단계를 포함하는 자외광으로부터의 인체 피부의 광에 의한 우연성 노화를 저해하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 레티노이드가 레티놀 또는 레티논산인 자외광으로부터의 인체 피부의 광에 의한 우연성 노화를 저해하는 방법.
  32. 인체 피부에서 UV-매개의 홍반을 저해하는 방법으로서, 멜라토닌, 비타민 E, 비타민 C, 아세틸살리실산, 2-푸릴디옥심 또는 그 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 함유하는 피부학적으로 허용 가능한 조성물을 제공하는 단계 및 상기 조성물을 UV광에 노출시키기 전에 인체 피부에 도포하는 단계를 포함하는, 인체 피부에서 UV-매개의 홍반을 저해하는 방법.
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