KR20000069688A - 경구투여용 시클로스포린 제형 - Google Patents

경구투여용 시클로스포린 제형 Download PDF

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oral
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무 제이. 추
랄프 이. 레비
필립 제이. 폴러티
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데이비드 엘. 윈터
상스타트 메디칼 코포레이션
프란시스 제이 메이어
더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐
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Abstract

본 발명은 높은 생체이용율을 가지며, 액체 및 경질의 캡슐 형태 둘 모두로 투여될 수 있는 개선된 경구투여용 시클로스포린 제형에 관한 것이다. 본 제형에 있어서, 시클로스포린은 하나 이상의 비이온성 계면활성제와 탄소수가 2 내지 3개인 하나 이상의 알칸올 용매를 포함하는 경구적으로 허용되는 비히클로 이송된다. 본 제형은 추가로 하나 이상의 공용매를 포함할 수 있으며, 관련 공용매로는 지방산 및 디올을 포함한다. 본 제형은 면역억제 치료에 사용될 수 있다.

Description

경구투여용 시클로스포린 제형 {ORAL CYCLOSPORIN FORMULATIONS}
숙주-공여체 조직 유형 매칭을 통한 이식편 거부반응을 피하기 위한 노력에도 불구하고, 공여체 기관이 숙주로 도입되는 대부분의 이식 공정에서, 면역억제 치료는 숙주에서 공여체 기관의 지속적인 생존을 위해 중요하다. 아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, FK-506, 라파마이신 및 코르티코스테로이드를 포함한 다양한 면역억제제가 이식 공정에 사용되어 왔다. 시클로스포린은 T-세포 매개된 반응에 대한 이들의 선택적인 효과 때문에, 면역억제 치료에서의 사용이 증가되고 있다.
시클로스포린은 진균류 종 톨리포클라디움 인플라툼 갬스(Tolypocladium inflatum Gams)에 의해 대사 산물로서 생성되는 11개의 아미노산으로 구성된 환형 폴리펩티드류이다. 시클로스포린은 세포 주기의 G0또는 G1상에서 면역적격 림프구, 특히, T-림프구를 가역적으로 억제하는 것으로 관찰되었다. 시클로스포린은 또한, 림포카인 생성 및 방출을 가역적으로 억제하는 것으로 관찰되었다. 많은 시클로스포린이 공지되어 있지만, 시클로스포린 A가 가장 널리 사용된다.
시클로스포린 A는 피부, 심장, 신장, 췌장, 골수, 작은 창자 및 폐를 포함한 동종 이식의 생존을 연장시키는 것으로 보고되었다. 동종 이식에 있어서, 시클로스포린 A는 체액 면역성을 억제하는 것으로 보고되었으며, 보다 광범위하게는, 동종이식 거부반응, 지연 과민성, 실험 알레르기성 뇌척수염, 프로인트좌약 관절염 및 이식편대 숙주병을 포함한 세포 매개 면역 반응을 억제하는 것으로 보고되었다. 비록 시클로스포린 A가 성공적인 것으로 밝혀졌지만, 이식 후, 제재의 투여가 연속적으로 이루어져야 하는데, 그 이유는 시클로스포린 A의 투여가 일단 중단되면, 시클로스포린 치료의 효과가 불리하게되고, 이식편 거부반응이 발생할 수 있기 때문이다.
경구 및 정맥내 투여 둘 모두를 위한 시클로스포린 제형이 개발되었지만, 투여의 용이성 및 더 많은 환자의 수용성 때문에 시클로스포린의 경구 투여가 더 바람직하다. 게다가, 시클로스포린의 정맥내 투여는 과민 반응을 초래할 수 있지만, 경구투여용 제형에서는 부작용이 발견되지 않았다. 개발되고 현재 시판되고 있는 경구투여용 시클로스포린 제형은 연질의 겔라틴 캡슐 및 용액 제형 둘 모두를 포함하며, 이들 둘 모두는 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 및 네오랄(등록상품명: NEORAL)로서 시판되고 있다.
면역억제 치료시 경구투여용 시클로스포린 제형의 사용에 있어서, 간병인 및 제조업자는 많은 문제점들을 인지하여야 한다. 경구투여용 시클로스포린 제형에 있어서, 시클로스포린의 불수용성 및 수성 환경에서 침전되는 시클로스포린의 성향 때문에 시클로스포린 생체이용율이 제한될 수 있다. 또한, 시클로스포린의 소수성 때문에 경구투여용 제형에 존재하는 시클로스포린의 농도가 제한될 수 있다. 최종적으로, 경구 투여용 제형에 있어서, 패키징 및 저장 안정성이 문제가 될 수 있다. 예를 들어, 시클로스포린의 연질 겔라틴 캡슐 제형에 있어서, 밀폐 패키징이 이루어져야 하며, 이는 대량처리 및 고비용 때문에 유리하지 않다. 게다가, 시클로스포린 제형은 저온에서 불안정적이어서, 시클로스포린 결정화가 발생할 수 있다.
따라서, 바람직한 경구투여용 시클로스포린 제형은 상기 문제점의 적어도 일부를 해결한 제형이다. 이상적으로, 경구투여용 제형은 생체이용율을 높이 증진시키며, 고농도의 시클로스포린을 포함하며, 액체 및 경질 캡슐 형태 둘 모두에서 제조가능하다.
관련 문헌
문헌[Physician's Desk Reference (1994) pp 2071-2074]에는 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE)으로 현재 시판되는 경구투여용 시클로스포린이 설명되어 있다.
경구투여용 시클로스포린 제형은 또한 네오랄(등록상품명: NEORAL)(1995)에 첨부된 설명서에 기재되어 있다(Sandoz Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, 07936).
시클로스포린 및 이것의 유도체가 기재된 미국 특허로는 제 4,220,641호, 제 4,639,434 호, 제 4,289,851호 및 제 4,384,996호가 있으며, 미국 특허 제 5,047,396호에는 정맥내투여용 시클로스포린 제법이 기재되어 있다. 미국 특허 제 4,388,307호, 제 4,970,076호 및 제 4,990,337호에는 경구투여용 시클로스포린 제형의 제법이 기재되어 있다.
약제학적 제형을 경구적으로 수송하기 위한 경질 캡슐을 제조하는 방법은 미국 특허 제 4,822,618호, 제 4,576,284호, 제 5,120,710호 및 제 4,894,235호에 기재되어 있다.
발명의 요약
경구투여용 시클로스포린 제형 및 면역억제 치료에 이들을 사용하는 방법이 제공되어 있다. 본 제형에 있어서, 시클로스포린은 하나 이상의 비이온성 계면활성제와 탄소수가 2 내지 3개인 하나 이상의 알칸올 용매를 포함하는 경구적으로 허용되는 비히클로 존재한다. 본 제형은 하나 이상의 공용매(cosolvent)를 추가로 포함하며, 관련된 공용매로는 지방산 에스테르 및 디올이 있으며, 바람직하게는, 폴리글리콜이 있다. 시클로스포린 제형은 경질 캡슐로서 패킹될 수 있다. 제형은 사실상, 제형으로부터 시클로스포린의 침전을 감소시키고, 생체이용율을 증가시키는 무수 상태이다.
도면의 간단한 설명
도 1에는 본 발명에 따른 여러 경구투여용 제형에 대한 쥐에서 달성된 시클로스포린 최고 농도(Cmax)가 도시되어 있으며, Cmax는 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 제형(SO)으로 달성된 Cmax와 비교한 상대 값으로서 도시되어 있다.
도 2에는 도 1에 도시된 각각의 제형에 대한 Cmax가 발생되는 시간(Tmax)이 도시되어 있으며, Tmax는 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 제형(SO)의 Tmax와 비교한 상대 값으로서 도시되어 있다.
도 3에는 도 1에 도시된 각각의 제형에 대한 혈액 농도-시간 곡선(AUC)이 도시되어 있으며, AUC는 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 제형(SO)의 AUC 값과 비교한 상대 값으로서 도시되어 있다.
도 4에는 본 발명에 따른 여러 경구투여용 제형 및 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 제형(도면에서 "Sand"로 표시)에 대한 사람에서 달성된 시클로스포린 최고 농도(Cmax)가 도시되어 있다.
도 5에는 도 4에 도시된 각 제형에 대한 Cmax가 발생된 시간(Tmax)이 도시되어 있다.
도 6에는 도 4에 도시된 각 제형에 대한 혈액 농도-시간 곡선(AUC)하의 영역이 도시되어 있다.
본 발명은 경구투여용 시클로스포린 제형에 관한 것이다.
생체이용율을 증진시키고, 캡슐, 특히 경질 캡슐로서 제형화될 수 있는 경구투여용 시클로스포린 제형이 제공되어 있다. 본 제형에 있어서, 시클로스포린은 하나 이상의 비이온성 계면활성제와 탄소수가 2 내지 3개인 하나 이상의 알칸올 용매를 포함하는 경구적으로 허용되는 비히클로 존재한다. 본 제형은 하나 이상의 공용매를 추가로 포함할 수 있으며, 관련 공용매로는 지방산 에스테르 및 디올이 있으며, 바람직하게는 하나 이상의 폴리글리콜이 있다. 본 제형의 각각의 성분은 약제학적으로 허용된다. 높은 생체이용율을 제공하는 것 이외에, 본 제형은 특정 제형의 한 배치(batch)로부터 다음 배치로 재생가능한 시클로스포린 흡수물을 제공한다. 본 제형은 면역억제 치료에 사용된다.
많은 시클로스포린이 면역억제 활성을 나타낸다는 것은 당해 분야에 공지되어 있으며, 본 경구투여용 제형에 사용될 수 있다. 본 발명의 제형으로 투여될 수 있는 시클로스포린은 시클로스포린 A, 시클로스포린 B, 시클로스포린 C, 시클로스포린 D 및 시클로스포린 G 뿐만 아니라, 이들의 합성 유사체를 포함한다. [참조: Merck Index (1989) 2759]. 본 경구투여용 제형은 특히, 시클로스포린 A를 사용하는데 적합하다 본 제형에 사용될 경우, 시클로스포린 A는 제형의 비히클 성분의 부피를 기준으로 하여 50 내지 150mg/ml, 일반적으로 100 내지 150mg/ml의 농도로 존재할 것이다.
본 제형의 비히클 성분은 알칸올 용매 성분을 포함할 것이며, 알칸올 용매 성분은 하나 이상의 알칸올 및 일반적으로 3개 이하의 상이한 알칸올, 더욱 일반적으로는 2개 이하의 상이한 알칸올을 포함하며, 알칸올은 일반적으로, 1.5개 탄소원자 당 1개 이하의 히드록시기를 갖도록 2 내지 3개의 탄소원자 및 1 내지 2개의 히드록시기를 갖는다. 적합한 알칸올로는 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 있으며, 바람직하게는, 무수 에탄올이 있다. 제형중의 알칸올 용매의 총 양은 제형의 약 1 %(v/v) 이상이며, 일반적으로, 약 3 %(v/v) 이상이며, 95 %(v/v) 만큼 높을 수 있으며, 보통 약 5 내지 75 %(v/v), 일반적으로 약 5 내지 60 %(v/v), 및 더욱 일반적으로 약 10 내지 60 %(v/v)이다. 에탄올이 알칸올 용매로서 제형에 존재할 경우, 에탄올의 양은 제형의 5 내지 25 %(v/v), 일반적으로 약 5 내지 20 %(v/v), 및 더욱 일반적으로 약 10 내지 25 %(v/v)일 수 있는 반면, 프로필렌 글리콜이 알칸올 용매로서 존재하는 경우, 본 제형중의 프로필렌 글리콜의 양은 제형의 약 5 내지 90 %(v/v), 일반적으로 약 5 내지 85 %(v/v), 더욱 일반적으로 약 10 내지 50 %(v/v)일 수 있다.
또한, 경구적으로 허용되는 비히클중에 하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제, 일반적으로 두개 이하의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제가 존재할 것이다. 폴리옥시알킬렌 계면활성제는 약 5 내지 20, 일반적으로 약 8 내지 16의 친수성-친유성 균형(HLB)을 가질 것이다. 바람직하게는, 본 제형에 사용된 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 화합물일 것이다. 관련 폴리옥시에틸렌 화합물로는, 에톡실화 알코올, 즉, 폴리옥시에틸렌 알코올 또는 에톡실화 지방 알코올이 있으며, 알코올 부분은 보통 10 내지 18, 일반적으로 10 내지 14개의 탄소원자뿐만 아니라 이들의 에테르 및 에스테르 치환체이며; 4 내지 6개의 탄소원자, 일반적으로 6개의 탄소원자를 갖는 폴리올의 지방산 부분 에스테르, 일반적으로 모노에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체가 있으며, 폴리올은 폴리올 무수물, 예를 들어, 소르비탄일 수 있다. 본 계면활성제의 지방산 부분은 전형적으로 10 내지 18개의 탄소원자 부분이다. 에틸렌옥사이드 기의 수는 보통 2 내지 30개, 일반적으로 약 2 내지 25개이다. 바람직한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르 (등록 상품명 BRIJ 30) 및 폴리옥시에틸렌(20) 모노 소르비탄 모노-올레이트(등록 상품명 트윈 80(Tween 80))가 있다. 본 제형중에 존재하는 비이온성 계면활성제의 총 양은 제형의 5 내지 80 %(v/v), 일반적으로, 약 5 내지 70 %(v/v), 더욱 일반적으로는 5 내지 65 %(v/v), 바람직하게는, 5 내지 60 %(v/v), 더욱 바람직하게는 20 내지 75 %(v/v) 및 종종 50 내지 80 %(v/v)이다. 등록 상품명 트윈 80이 제형중에 존재할 경우, 5 내지 80 %(v/v), 일반적으로 5 내지 70 %(v/v), 바람직하게는 5 내지 60 %(v/v) 및 더욱 바람직하게는 10 내지 50 %(v/v)로 존재하는 것이 일반적이다. 등록상품명 BRIJ 30이 본 제형중에 존재할 경우, 10 내지 45 %(v/v), 더욱 일반적으로 약 15 내지 40 %(v/v)의 양으로 존재하는 것이 일반적이다.
본 제형은 하나 이상의 공용매, 일반적으로는 3개 이하의 상이한 공용매, 더욱 일반적으로는 2개 이하의 상이한 공용매를 추가로 포함하며, 적합한 공용매로는 지방산 에스테르 및 디올이 있으며, 공용매는 100% 지방산 에스테르, 100% 디올 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 보조 용매가 100% 지방산 에스테르 또는 100% 디올인 공용매를 포함하는 제형에 있어서, 상이한 지방산 에스테르 또는 디올이 혼합되어 사용될 수 있다. 제형중에 존재하는 공용매의 총 양은 약 20 내지 80 %(v/v)이며, 일반적으로 25 내지 75 %(v/v)이다. 제형중에 존재할 경우, 본 제형중에서 공용매 대 용매의 비는 약 1:1 내지 15:1이며, 일반적으로 약 1:1 내지 13:1이다.
본 제형중에 공용매로서 제공될 수 있는 지방산 에스테르는 지방산의 탄화수소가 12 내지 18, 일반적으로 14 내지 18 탄소원자 길이인 지방산 에스테르이며, 지방산 에스테르는 저급 알칸올의 모노-에스테르이다. 적합한 지방산 에스테르는 일반적으로, 짝수개의 지방산 사슬을 포함하며, 탄화수소 사슬은 포화되거나 불포화될 수 있으며, 두 자리 이하의 불포화 자리를 갖는다. 관련된 지방산은 일반적으로, 식물 또는 포유동물에서 유래된 것이며, 팔미테이트, 스테아레이트, 팔미톨레이트, 리놀레이트, 리놀레네이트 등을 포함하며, 특히 미리스테이트 및 올레이트를 포함한다. 지방산 모노-에스테르의 알코올은 측쇄를 갖거나 갖지 않는 탄소수가 2 내지 4개, 일반적으로 2 내지 3개인 길이의 저급 알칸올이다. 특히 관련된 지방산 에스테르는 이소프로필 미리스테이트 및 에틸 올레이트이다. 존재할 경우, 이소프로필 미리스테이트는 총 제형의 약 15 내지 75 %(v/v)이며, 존재할 경우, 에틸 올레이트는 총 제형의 약 15 내지 75 %(v/v)이다. 일반적으로 지방산 에스테르는 제형중에 계면활성제와 적어도 거의 동일(v/v)하거나 8배 이하, 일반적으로, 5배 이하의 부피로 존재한다. 지방산 에스테르는 바람직하게는, 무수물이다.
디올이 또한, 본 제형중에 존재할 수 있으며, 디올은 지방산 에스테르 공용매 이외에 또는 대신에 존재할 수 있다. 디올은 바람직하게는, 무수물이다. 공용매로서의 관련된 디올은 일반적으로, 생리학적 온도에서 액체이며, 탄소수는 8 내지 28, 일반적으로, 16 내지 20개이며, 디올은 폴리옥시알킬렌 디올일 수 있으며, 알킬렌은 탄소수가 2 내지 3개이지만, 탄소수가 현저하게 높은 디올이 또한 사용됨을 발견하였다. 공용매로서 사용하기에 적합한 디올은 약 200 내지 10,000 달톤, 일반적으로, 약 300 내지 10,000 달톤, 더욱 일반적으로는, 400 내지 10,000 달톤, 바람직하게는, 800 내지 10,000 달톤이다. 특히 관련된 디올은 폴리에틸렌 글리콜, 특히, 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG200), 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG300), 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400), 폴리에틸렌 글리콜 600(PEG600), 폴리에틸렌 글리콜 1000(PEG1000), 폴리에틸렌 글리콜 3400(PEG3400), 폴리에틸렌 글리콜 8000(PEG8000) 등을 포함한다. 본 제형중에 공용매로서 존재할 경우, 디올은 일반적으로 제형의 약 5 내지 60%(w/v), 일반적으로 5 내지 55 %(w/v)이다. 디올, 특히 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(즉, 예컨데, 분자량이 1000 이상인 폴리에틸렌 글리콜)은 제형중에 존재할 수 있는 물 분자를 흡수하여, 유리 물 분자로 인해 제형으로부터의 시클로스포린의 침전 가능성을 현저하게 감소시킨다.
본 제형에 있어서, 공용매 자신은 제형에 바람직한 물리적 특성, 예컨데, 점도, 안정도 등을 부여할 수 있다. 필요에 따라, 제형은 제형에 원하는 물리적 특성을 부여하는 첨가제 예컨데, 농후제, 현탁화제, 고형화제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 작용제는 아카시아(acacia), 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 레시틴, 메틸 셀룰로오스, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 분자량이 약 1000 내지 10,000 달톤, 일반적으로, 1000 내지 8000 달톤, 더욱 일반적으로는 1000 내지 6000 달톤인 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 트래거캔스 등을 포함한다. 또한, 다양한 기능을 제공하는 많은 성분 예컨데, 효소 억제제, 방부제, 산화방지제, 항균제, 안정화제, 감미제 등이 본 제형에 존재할 수 있다. 이러한 농후제 및 다른 첨가제의 총 양은 일반적으로, 제형의 55 중량%, 일반적으로 45 중량%, 더욱 일반적으로는 25 중량% 이하로 존재한다. 많은 부형제가 또한, 당해 분야에 공지된 바와 같이 본 제형중에 존재할 수 있다. 이러한 첨가제는 바람직하게는, 무수물이다.
제형은 1.0 %(v/v), 더욱 바람직하게는 0.1 %(v/v) 미만의 물을 함유하는, 사실상 무수물이다.
본 제형은 넓은 범위의 온도에서 안정적이며, "안정적"이라는 것은 제형의 물리적 보전을 포함하는 것은 아니며, 예를 들어, 시클로스포린 활성제의 결정화가 발생되지 않는다는 것이다. 냉장 보관에 사용되는 온도와 같은 저온은, 본 제형이 안정적인 온도 범위에 포함되며, 이러한 저온은 통상적으로 약 0 내지 15℃, 더욱 통상적으로는 약 2 내지 8℃이다.
본 제형은 액체 및 캡슐 형태 예를 들어, 경질 및 연질 캡슐로 투여하기에 적합하다. 액체 제형을 포함하는 경질 캡슐을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 미국 특허 제 4,822,618호 및 제 4,576,284호에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 일반적으로, 본 제형과 함께 이용되는 것으로 밝혀진 경질 캡슐은 쉘 요소 및 캡 요소의 두 부분을 포함한다. 쉘 요소 및 캡 요소는 경질 캡슐 쉘내로 밀봉된 한정된 부피의 밀폐된 공동부를 형성하기 위해 서로 맞춰진다. 쉘 및 캡 요소는 전분 또는 겔라틴과 같은 친수성 중합체로부터 만들어질 수 있다. 경질 캡슐을 제조하는데 있어서, 액체 제형이 쉘 요소내로 부어진 후, 쉘 요소위로 캡 요소가 맞춰짐으로써 캡슐이 밀봉될 것이다. 두 요소 사이의 밀봉은 안정적이며, EP 116744호에 기재된 밀봉제를 사용함으로써 캡슐로부터 밀봉된 제형의 유출을 방지하며, 상기 문헌은 본원에 참고문헌으로 인용되었다. 위에서의 분해를 억제하기 위해, 본 제형을 포함하는 캡슐은 위의 산성 환경에서 캡슐의 분해를 억제하는 장 피복제로 피복될 수 있다. 다양한 장 피복제는 당해 분야에 공지되어 있다. 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 5,206,219호를 참고한다.
본 제형은 이를 필요로 하는 시험체에 하나 이상의 면역억제제와 함께 투여될 수 있으며, 본 발명의 시클로스포린 제형과 공동투여하는데 사용되는 것으로 밝혀진 다른 면역억제제는 예를 들어, 라파마이신, FK-506, 미코페놀산, 이의 유사체 및 유도체, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 코르티코스테로이드, 및 임의의 다른 면역억제 화합물 또는 분자, 또는 이들의 유사체를 포함한다.
본 제형은 면역억제 치료에 사용되는 것으로 밝혀졌다. 면역억제 치료는 특발성 신증후군, 타입 Ⅰ 인슐린 의존성 당뇨, 베체트 증후군, 활성 크론병, 재생불량성 빈혈, 중증 코르티코이드 의존성 천식, 건선, 류마티스 관절염 및 다른 질환을 포함하는 다양한 질환에 이용되며, 면역 시스템은 병원성 역할을 한다. 동종 및 이종 둘 모두의 기관, 조직 또는 세포 이식을 포함한 이식 상황에서 본 제형의 사용이 특히, 관심을 불러일으키며, 면역억제는 이식 후, 이식된 기관, 조직 또는 세포의 생존력을 지속시키기 위해 즉, 예를 들어, 골수 이식 후, 이식편대 숙주 질환 또는 이식거부반응을 억제하기 위해 요구된다.
숙주에 대한 면역억제 치료를 위한 본 제형의 사용에 있어서, 유효량의 시클로스포린은 치료될 특정 상태에 따라 숙주에서 원하는 수준의 면역억제를 달성하기 위해 경구적으로 투여된다. 이식에 있어서, 일반적으로 초기 용량의 시클로스포린이 수술 중 또는 수술 후에 투여된다. 공여체 기관을 숙주에 이식한 후, 일반적으로 시클로스포린은 면역억제를 유지하기 위해 반복적으로, 즉 장기간에 걸쳐 숙주에 투여된다. 초기 투여량은 이식 전 4 내지 12 시간에 5 내지 18mg/숙주 kg, 일반적으로 5 내지 15 mg/숙주 kg으로 투여된다. 수술 후, 일반적으로, 초기 투여량은 1 내지 3주, 일반적으로 1 내지 2주 동안 매일 유지된다. 그 후, 투여량은 1일당 3 내지 10mg/kg, 일반적으로, 1일당 3 내지 6mg/kg의 유지 투여량으로 감소된다. 투여량이 유지 수준으로 감소되는 율은 1주당 3 내지 8%이며, 일반적으로 1주당 약 5%이다. 통상적으로, HPLC, RIA, ELISA 또는 TDx 분석에 의해 측정된 바와 같이 100 내지 350ng/ml의 농도를 유지하기 위해, 투여량은 혈액 수준을 기준으로 하여 조절되어야 한다. 본 제형은 첨가제와 함께 투여될 수 있어서, 부가 치료가 권고될 수 있으며, 이는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 제형은 부신 코르티코이드, 아자티오프린 등과 함께 투여될 수 있다.
숙주로의 공여체 기관의 이식과 함께 본 제형을 투여하는 것은 공여체 기관에 대한 숙주의 면역 반응의 억제 결과로서 숙주에서 공여체 기관의 생존력의 증가를 유도한다. "생존력의 증가"는 공여체 기관이 이들이 원래 유지될 수 있는 시간 보다 더 오랫동안 숙주에서 살아남을 수 있는 것을 의미한다. 따라서, 생존력의 증가는 무기한의 생존력 유지를 포함한다. 공여체 기관은 이들이 숙주 환경에서 기능을 유지할 수 있을 정도로 오래 살아남을 수 있는 것으로 여겨진다.
본 제형은 또한, 우수한 생체이용율을 갖는 시클로스포린 미소입자의 수성 아교질 분산제로서 제조될 수 있다. 이러한 경우, 미소입자는 사실상 구형이며, 시클로스포린은 비결정질 형태로 존재하며, 평균 크기는 일반적으로, 약 1000 nm 미만, 약 50nm를 초과하며, 보통 약 200 내지 800nm, 일반적으로, 약 200 내지 600nm이다. 일반적으로, 시클로스포린의 총 중량의 약 50 중량% 이상은 상기 기재된 크기의 입자로서 제조한다. 더 큰 입자는 특히, 미소입자의 집합체로서 존재하며, 평균 직경은 일반적으로 약 50㎛ 미만, 더욱 일반적으로는 약 25㎛ 미만이며, 집합체는 일반적으로 총 시클로스포린의 40 중량%를 초과하지 않는다.
조성물중의 시클로스포린 비결정질 입자의 양은 치료하기에 충분히 효과있는 양이다. 제형은 투여되거나 위액으로 직접 첨가하기 전에 수성 매질로 유입됨으로써 형성될 수 있기 때문에, 특정 농도는 기재하지 않았는데, 그 이유는 위에서의 희석이 불분명하기 때문이다. 경구 투여 전 수성 매질중의 제조에 있어서, 일반적으로, 시클로스포린은 약 0.01 내지 2.5 중량%, 더욱 일반적으로는 약 0.01 내지 0.5 중량%로 존재한다. 혼합 온도는 약 10 내지 50℃, 일반적으로 약 20 내지 40℃이다. 일반적으로, 혼합은 충분한 시간 동안 교반되어, 시클로스포린 용액을 제공한다.
미소입자의 아교질 비결정질 현탁액은 투여전 존속 기간 동안, 흔히 약 6시간 이상, 보다 흔히 약 3시간 이상 동안 충분히 안정적이다.
본 발명의 미소입자 시클로스포린의 제조 방법 및 사용 방법에 대한 추가적인 자세한 설명은 PCT/US97/04627 호에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 여러 경구투여용 시클로스포린 제형을 제조하였다. 그 후, 제조된 많은 제형의 시클로스포린의 생체이용율을 쥐 및 사람에서 관찰하였다.
Ⅰ. 경구투여용 시클로스포린 제형
하기 경구투여용 시클로스포린 A 제형을 제조하였다. 각각의 경우에, 지시된 양의 시클로스포린 A, 계면활성제 및 에탄올 또는 프로필렌 글리콜을 1.0 ml 용량 플라스크에 첨가하고, 적합한 부피의 지방산 에스테르 및/또는 디올을 첨가함으로써, 최종 부피가 선택적으로, 1.0ml가 되게 하였다.
PG = 프로필렌 글리콜; EtOH = 에탄올; Brij 30 = 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르; 트윈 80 = 폴리옥시에틸렌 (20) 모노 소르비탄 모노-올레이트; IM = 이소프로필 미리스테이트; EO = 에틸 올레이트
Ⅱ. 제형 19-24 및 33-42에 대한 생체이용율 연구
제형 19-24 및 33-42에서 시클로스포린의 생체이용율을 하기와 같이 연구하였다. 생체이용율의 측정에 있어서, 하기 약물동력학 변수를 측정하였다: (a) 시클로스포린의 최고 혈액 농도(Cmax); (b) Cmax를 달성하는데 요구되는 시간(Tmax); 및 혈액 농도 시간-곡선 시간하의 범위(AUC). 제형 19-24 및 33-42 이외에, 유사한 조건하에 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 용액(SO)중의 시클로스포린의 생체이용율을 비교 목적을 위해 관찰하였다. 상기 제형 각각에 있어서, 250 내지 350gm의 체중이 나가는 CsA-천연 스프라그 델리 쥐(CsA-naive Sprague Dawley rat)를 펠렛화된 표준 음식(등록상품명: 아그웨이 3000(Agway 3000), Granville Mill, Greensboro, NC)을 먹이고, 수시로 물을 섭취시켰다. 실험 하루 전날, 실리콘 고무 캐뉼러를 경미한 에테르 마취하에서 오른쪽 경정맥 및 오른쪽 대퇴부 정맥에 꽂았다. 하룻밤 후, CsA를 위관 영양법을 통해 투여하였다.
투여 후, 경정맥으로부터의 200㎕ 혈액 샘플을 0.3mg의 동결건조된 Na EDTA를 함유하는 0.5ml 폴리프로필렌 마이크로퓨즈 튜브에 모은 후, 즉시 10초 동안 볼텍스시켰다. 경구투여용 제형으로 처리된 동물에 대한 샘플링 시간은 투여 후, 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48 및 72시간이었다.
CsA의 대사산물을 일부 포함하는 CsA를 형광 극성 면역분석(FPI)(TDx, Abbot Lab)으로 전혈에서 측정하였다. 간단하게, 150㎕의 전혈 샘플을 1.5ml 마이크로퓨즈 튜브에 정량적으로 옮겼다. 세포를 용해하고, 50㎕의 계면활성제 함유 용해화제로 용해시켰다. 그 후, 단백질을 300㎕의 아세토니트릴로 침전시켰다. 원심분리 후, 애보트 진단법(Abbott Diagnostics)에 의해 권고된 공정에 따라 계면활성제를 TDx 자동분석기에서 FPI 분석하였다. TDx 분석을 원래 사람 혈액에 대해 개발되었기 때문에, 권고된 공정의 일부를 하기와 같이 변형하였다. 공지된 CsA 농도의 일련의 표준 용액을 EDTA로 처리된 쥐 혈액에 대한 CsA의 공지된 양을 첨가함으로써 제조하였다. 샘플중의 CsA 농도가 1.0㎍/ml 보다 큰 경우, 혈액 샘플을 pH 7.0의 0.1M 인산염 완충액에서 10배 희석시켰다. 희석된 샘플에 있어서, 공지된 양의 CsA를 함유하는 일련의 표준 용액을 이용하여 다른 측정 곡선을 만들었으며, 이는 10% 쥐 혈액 및 90%의 인산염 완충액 부피를 갖는다.
설명적으로 약물동력학 변수를 비구획 분석으로부터 수득하였다. 최고 농도(Cmax) 및 최고 농도가 발생하는 시간(Tmax)을 각 쥐에 대한 비가공 농도-시간 프로필을 조사함으로써 측정하였다. 0시간에서 마지막 데이타 지점(AUC0-〉t)으로부터의 혈액 농도-시간 곡선(AUC)하의 영역을 선형 사다리꼴 법칙(linear trapezoidal procudure)에 따라 계산하였다. 혈액 농도-시간 곡선(AUCt-〉∞)의 말단하의 잔여 영역을 농도-시간 프로필의 말단 제거 단계와 관련된 제 1 차 비율 상수(λz)에 대한 최종 관찰된 농도(C*)의 비로서 평가하였다. 비율 상수(λz)를 농도-시간 프로필의 명백한 최종 긴 선형(long-linear) 상태에서 농도-시간 데이타의 긴 선형 회귀에 의해 측정하였다(즉, 최종 3 내지 5 데이타 지점에서, 분석하의 프로필에 따라). 총 AUC(AUCt-〉∞)를 AUC0-〉t와 AUCt-〉∞의 합으로서 취하였다.
각 제형에 대한 결과를 SO에 대해 획득한 결과와 비교하여, 도 1-3에 도시하였다. 결과는 대부분의 제형에 있어서, 본 제형의 더 높은 AUC 값에 의해 나타난 바와 같이, 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 용액(SO)을 사용한 값보다 더 큰 시클로스포린의 생체이용율이 본 제형으로 달성되었다.
Ⅲ. 제형 35, 43-46 및 48-52의 사람 생체이용율
이상적인 체중으로부터 20% 이하의 편차를 갖는 19세 내지 55세의 건장한 남성 48명을 시험 대상으로 하였다. 단일 투여, 단식, 무작위배치(randomized), 이중 맹검(double-blind) 및 세방식 교차(three-way crossover) 연구를 수행하였다. 48명의 시험 대상을 8명씩 6그룹으로 무작위로 나누었다. 각각의 그룹에 기간에 상관없이 7일로 나누어서 상이한 세 기간에 상기 제형 또는 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 용액(SO)으로부터의 300mg의 단일 용량의 시클로스포린을 투여하였다.
시험 대상을 투여전 10시간 및 투여 후 4시간 동안 단식시켰다. 시험 동안 물은 투여 후 1시간 내지 2시간을 제외하고는 수시로 제공하였다. 투여 전, 15ml의 혈액 샘플을 채취하였다. 투여에 있어서, 3ml의 제형 분취량(300mg)을 200ml의 희석액과 혼합하고, 경구적으로 섭취시켰다. 10ml의 혈액 샘플을 t= 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간에 채취하였다. 시험 후, 15ml의 혈액 샘플을 또한, 채취하였다.
전혈 샘플중의 시클로스포린 A의 농도를 제조업자의 지시에 따라 TDx(Abbott Diagnostics, N. Chicago, IL)을 이용하여 분석하였다.
비구획 약물동력학을 표준 방법을 이용하여 유도하였다. 최고 전혈 농도(Cmax) 및 이의 발생 시간(Tmax) 자료를 농도-시간 데이타로부터 모았다. 혈액 농도 시간 곡선(AUC)하의 영역을 민감도(25ng/ml) 한계 위의 마지막 혈액 농도에 대한 선형 사다리꼴 법칙에 따라 계산하였으며, 무한대를 외삽법에 의해 추정하였다.
각각의 제형에 대한 관찰된 Cmax, Tmax및 AUC 값을 평균내었다. 각각 제형에 대한 평균 값은 도 4-6에 도시하였다. 결과는, 시험한 각각의 제형에 있어서, Cmax는 동일한 조건하에서 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 용액(SO)으로 시험한 것 만큼 빠르게 2번 이상 발생하였다. 또한, 시험 제형에 대해 관찰된 AUC는 동일한 조건하에 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 용액(SO)에 대해 관찰된 값보다 2000ng·hr/ml 이상 더 크다. 이러한 결과를 기초로 하여, 제형 35, 43-46 및 48-52는 상표명 산디뮨(등록상품명: SANDIMMUNE) 경구투여용 용액(SO)보다 더 큰 생체이용율을 제공하였다.
Ⅳ. 액체 제형 35 및 44의 저온 특징
시클로스포린 A 액체 제형 35, 44 및 네오랄(등록상품명: NEORAL) 경구투여용 용액을 다양한 저온에서 저장하고, 이들의 물리적 특징을 측정하였다. 특히, 액체 시클로스포린 A 제형 35, 44 및 네오랄(등록상품명: NEORAL) 경구투여용 용액을 -10℃ 또는 2 내지 8℃에서 밤새 저장하였다. -10℃에서, 제형 44 및 네오랄(등록상품명: NEORAL) 경구투여용 용액 둘 모두는 고형화되고, 제형 35는 점도가 매우 높기 때문에 고형화되지 않았다. 흥미롭게는, 차가운 제형 35 용액은 어떤 시클로스포린 A 결정체 침전도 나타나지 않았다. 각각의 제형을 실온으로 방치할 경우, 고형화된 제형 44는 고형화된 네오랄(등록상품명: NEORAL) 경구투여용 용액 보다 더 빠르게 용해되었다.
2 내지 8℃에서 저장할 경우, 네오랄(등록상품명: NEORAL) 경구투여용 용액은 페이스트(paste)로 고형화된 반면, 제형 35 및 44 둘 모두는 점성 용액으로서 유지되었다. 제형 35 또는 45의 찬 용액에서는 시클로스포린 A의 어떤 침전도 나타나지 않았다.
상기 결과 및 논의로부터, 높은 생체이용율을 갖는 신규한 시클로스포린 제형이 제공되었다. 본 제형은 고농도의 시클로스포린으로 구성되며, 보통 냉장에 이용되는 저온을 포함한 넓은 온도 범위에서 안정되게 저장할 수 있다. 본 제형은 경질 캡슐 형태를 포함한 캡슐 형태로 이동가능하며, 저장 및 조작이 용이하다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 참고문헌으로서 특정하고 개별적으로 인용되듯이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
상기에 언급한 발명이 이해를 돕기 위해 실례 및 실시예로서 상세히 설명되어 있으며, 특정 변화 및 변형이 첨부된 첨구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 가능하다는 것은 당업자에게는 명백한 일이다.

Claims (23)

  1. 시클로스포린;
    탄소수가 2 내지 3개인 하나 이상의 알칸올 용매;
    하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제; 및
    하나 이상의 폴리글리콜을 필수 성분으로 하는 경구투여용 시클로스포린 제형으로서, 계면활성제가 탄소수 4 내지 6의 에톡실화 폴리올의 지방산 모노에스테르 및 폴리옥시에틸렌 알코올로 구성된 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 폴리글리콜 중 하나 이상은, 분자량이 800 내지 10,000 달톤인 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 폴리글리콜이 폴리에틸렌 글리콜을 포함함을 특징으로 하는 제형.
  3. 제 2 항에 있어서, 알칸올 용매가 제형의 약 5 내지 75%(v/v)임을 특징으로 하는 제형.
  4. 제 2 항에 있어서, 알칸올 용매가 제형의 약 10 내지 25%(v/v)임을 특징으로 하는 제형.
  5. 제 4 항에 있어서, 알칸올 용매가 무수 에탄올임을 특징으로 하는 제형.
  6. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제가 제형의 약 5 내지 80%(v/v)임을 특징으로 하는 제형.
  7. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제가 제형의 약 10 내지 50%(w/v)임을 특징으로 하는 제형.
  8. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제가 제형의 약 20 내지 75%(v/v)임을 특징으로 하는 제형.
  9. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면할성제가 폴리옥시에틸렌(20) 모노 소르비탄 모노-올레이트 및 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 제형.
  10. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 분자량이 약 1000 내지 8000 달톤인 폴리에틸렌 글리콜을 포함함을 특징으로 하는 제형.
  11. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 각각 상이한 분자량을 갖는 두개의 상이한 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물임을 특징으로 하는 제형.
  12. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜이 제형의 약 20 내지 80%(w/v)임을 특징으로 하는 제형.
  13. 제 1 항에 있어서, 시클로스포린의 농도가 100mg/ml이며, 무수 에탄올의 농도가 12.5%이며, 폴리옥시에틸렌(20) 모노 소르비탄 모노-올레이트의 농도가 400mg/ml임을 특징으로 하는 제형.
  14. 제 1 항에 있어서, 경질 캡슐임을 특징으로 하는 제형.
  15. 시클로스포린;
    탄소수가 2 내지 3개인 하나 이상의 알칸올 용매; 및
    하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제를 필수 성분으로 하는 경구투여용 시클로스포린 제형으로서, 계면활성제가 탄소수 4 내지 6의 에톡실화 폴리올의 지방산 모노에스테르 및 폴리옥시에틸렌 알코올로 구성된 군으로부터 선택되는 제형.
  16. 제 14 항에 있어서, 알칸올 용매가 제형의 약 5 내지 75%(v/v)임을 특징으로 하는 제형.
  17. 제 14 항에 있어서, 알칸올 용매가 제형의 약 10 내지 25%(v/v)임을 특징으로 하는 제형.
  18. 제 16 항에 있어서, 알칸올 용매가 무수 에탄올임을 특징으로 하는 제형.
  19. 제 14 항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제가 제형의 약 5 내지 80%(w/v)임을 특징으로 하는 제형.
  20. 제 14 항에 있어서, 하나 이상의 비이온성 폴리옥시알킬렌 계면활성제가 제형의 약 65 내지 80%(w/v)임을 특징으로 하는 제형.
  21. 제 14 항에 있어서, 경질 캡슐로 존재함을 특징으로 하는 제형.
  22. 경구투여용 시클로스포린 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 사실상 무수물인 경구투여용 시클로스포린 제형.
  23. 숙주에서 면역억제를 달성시키는 방법으로서,
    제 1 항 내지 제 22 항중의 어느 한 항에 따른 경구투여용 시클로스포린 제형을 숙주에 투여하여, 숙주에서의 면역억제를 달성시킴을 포함하는 방법.
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