KR19990035884A - 음이온 교환수지를 함유하는 정제 - Google Patents

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타케시 고토
타츠야 메노
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나카토미 히로타카
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Abstract

본 발명은 음이온 교환 수지, 이산화규소, 결정 셀룰로스 및 제약상 허용되는 담체로 구성되는 의약 조성물, 보다 상세하게는 음이온 교환 수지, 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 함유하여 구성되는 혼합물을, 수분을 첨가하지 않고 혼합하여 타정된 음이온 교환 수지를 함유하는 정제에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 음이온 교환 수지가 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지인 상기 의약 조성물 또는 정제에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 탄소수 7∼10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1∼20 의 알킬기를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내고,
X 는 생리학적으로 허용되는 카운터(counter ion)이온을 나타내며,
n 은 1∼3 의 정수를 나타내고,
p 는 평균 중합도 10∼10,000 의 중합도를 나타낸다.

Description

음이온 교환수지를 함유하는 정제
종래의 콜레스테롤 저하제로서 이용되는 가교형 콜레스티라민은 환자의 복용 부담(8g∼16g/1일)이 크고, 또한, 사용할 때에 현탁시켜 복용하는 불편함이 있어, 음이온 교환 수지의 정제화 및 코팅에 관해서 예의 연구되고 있다. 예를 들어, 함수율 8∼14% 의 콜레스티라민 수지의 응집물을 압축하여 정제화한 경우에 입속에서의 팽창 등을 방지하기 위하여 해당 콜레스티라민 정제를 무용매로 폴리에틸렌글리콜과 스테아린산의 가열 융해물로 코팅하는 방법(일본국 특허 공개 평3-236326호 공보)이 보고되어 있다.
또한, 이미다졸계의 음이온 교환 수지(일본국 특허 공개 소60-209523호 공보)에 관해서도, 일정량의 수분을 함유시켜 타정하는 방법(일본국 특허 공개 평2-286621호 공보), 일정량의 수분을 함유시켜 타정한 원료 정제를 하이드록시프로필 셀룰로스 등으로 코팅하는 방법(일본국 특허 출원 평4-320155호 공보(일본국 특허 공개 평6-157325호 공보)) 또는 일정량의 수분 및 이산화규소를 함유시켜 타정하는 방법(일본국 특허 공개 평7-97330호 공보) 등이 보고되어 있다.
그러나, 이들의 종래 방법으로는 정제화를 위하여 흡습성의 음이온 교환 수지에 미리 일정량의 물을 가할 필요가 있었다.
본 발명자들은 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지가 콜레스테롤 저하제로서 매우 유용함을 이미 보고하여 왔다(WO93/13781):
상기 식에서,
R1은 탄소수 7∼10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1∼20 의 알킬기를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내고,
X 는 생리학적으로 허용되는 카운터 이온을 나타내며,
n 은 1∼3 의 정수를 나타내고,
p 는 평균 중합도 10∼10,000 의 중합도를 나타낸다.
이 음이온 교환 수지는 비가교형으로 선형 폴리머이므로, 콜레스티라민 등의 가교형 폴리머에서 보이는 바와 같은 팽윤하여 체적 팽창하는 일이 없고, 그에 따르는 복부 팽만감이나 변비 등의 부작용도 없다. 또한, 단위 중량당 담즙산 유효 흡착량이 크고, 현저히 높은 유용성을 나타내는 음이온 교환 수지이다.
그러나, 본 제제는 수용성으로, 강한 떫은 맛을 갖고, 대단히 흡습성이 높고 조해성이 있다. 이 때문에, 일반식(I)로 나타내어지는 화합물로 구성되는 신규 비가교형 콜레스테롤 저하제는 타정할 때의 혼합 과정에 있어서 물을 필요로 하는 종래의 이온 교환 수지의 정제화 방법으로는 분체의 유동성 및 타정성이 매우 나빠져, 정제로서 충분한 강도 및 안정성을 얻을 수 없는 문제점이 있었다. 또한, 수분을 첨가하지 않고 조제된 정제에 있어서도 일반식(I)로 나타내어지는 화합물로 인한 약물 본래의 강한 떫은 맛 때문에 정제화한 것 만으로는 복용시에 강한 떫은 맛을 느낀다는 난점이 있었다. 일반식(I)로 나타내어지는 화합물의 투여량은 환자나 그 병태에 의해 달라지지만, 통상적으로는 1 일당 0.1∼9g, 바람직하게는 0.1∼5g 으로 비교적 투여량이 많고, 떫은 맛을 느끼게 하지 않기 위하여 정제 중에 부형제 등을 다량으로 함유시키면 1 회당 투여 정제 수가 너무 많아진다는 문제점도 있었다.
일반식(I)로 나타내어지는 화합물로 구성되는 약제가 갖는 현저하게 높은 유용성을 살리면서 제품화하기 위하여, 가능한 한 적은 부형제로, 또한, 강한 떫은 맛을 느끼게 하지 않는 안정성이 우수한 제제화가 요망되고 있었다.
본 발명은 콜레스테롤 저하제로서 유용한 음이온 교환 수지, 특히 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지를 함유하는 정제 및 그것을 원료 정제(素錠)로 한 코팅정에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 복용하기 쉽도록 복용 정제 수가 적게 하기 위하여 주성분이 고함유량이고, 또한, 안정성이 우수한 코팅 정제에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 탄소수 7∼10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1∼20 의 알킬기를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내고,
X 는 생리학적으로 허용되는 카운터 이온(counter ion)을 나타내며,
n 은 1∼3 의 정수를 나타내고,
p 는 평균 중합도 10∼10,000 의 중합도를 나타낸다.
또한, 본 발명은 해당 정제 및 그 코팅정의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 문제에 비추어 예의 검토를 거듭한 결과, 음이온 교환 수지, 특히 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지가 콜레스테롤 저하제에 수분을 가하지 않고, 적어도 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 첨가한 혼합물을 타정함으로써, 공업적인 정제화를 할 수 있음을 밝혀내고, 또한, 이 정제를 원료 정제로 하여 이것에 셀룰로스류를 포함하는 코팅제로 코팅을 행함으로써 상기의 문제점을 극복할 수 있음을 밝혀냈다:
상기 식에서,
R1은 탄소수 7∼10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1∼20 의 알킬기를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내고,
X 는 생리학적으로 허용되는 카운터 이온을 나타내며,
n 은 1∼3 의 정수를 나타내고,
p 는 평균 중합도 10∼10,000 의 중합도를 나타낸다.
즉, 본 발명은 음이온 교환 수지, 이산화규소, 결정 셀룰로스 및 제약상 허용되는 담체로 구성되는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 음이온 교환 수지에 적어도 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 첨가하고, 수분을 첨가하지 않은 혼합물을 타정하여 구성되는 음이온 교환 수지를 함유하는 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 음이온 교환 수지에 적어도 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 첨가하고, 수분을 첨가하지 않은 혼합물을 타정하여 구성되는 음이온 교환 수지를 함유하는 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 일반식(I)로 나타내어지는 화합물에 적어도 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 첨가하고, 수분을 첨가하지 않은 혼합물을 타정하여 구성되는 비가교형의 음이온 교환 수지를 함유하는 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 일반식(I)로 나타내어지는 화합물에, 적어도 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 첨가하고, 수분을 첨가하지 않은 혼합물을 타정하여 구성되는 비가교형의 음이온 교환 수지를 함유하는 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
이산화규소 또는 결정 셀룰로스 중 어느 하나의 성분이 부족하면 타정성이 나빠질 뿐만 아니라, 정제 중량의 차이가 커지거나, 정제 표면의 균열이나 가장자리에 흠집이 발생하는 등, 정제화의 원료에 대한 제품 비율이 현저히 악화된다(비교예 4 및 5 참조). 본 발명자들은 뜻밖에도 이산화규소 및 결정 셀룰로스의 양자를 적당량 첨가함으로써, 수분을 첨가하지 않은 공업적인 정제화가 곤란하다고 생각되어지고 있던 음이온 교환 수지, 특히 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지를 공업적으로 제조 가능한 정제로 만들 수 있음을 밝혀냈다.
또한, 수분을 첨가하여 음이온 교환 수지의 흡습성을 억제하고, 원료 정제의 상대습도에 대한 직경의 변화율을 작게 한 것을, 추가로 셀룰로스류로 코팅함으로써, 가습하에서의 안정성이 우수한 음이온 교환 수지 정제를 제조하는 방법이 알려져 있다(일본국 특허 공개 평7-97330호, 일본국 특허 공개 평6-157325호). 그러나, 이 방법은 핵심이 되는 원료 정제가 일정량의 수분을 함유하고, 원료 정제의 습도에 대한 직경의 변화율이 작게 되어 있는 것을 코팅하기 위한 것이다.
본 발명의 원료 정제는 강한 흡습성 때문에 수분을 첨가하는 정제화가 곤란한 음이온 교환 수지, 특히 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지를 수분을 첨가하지 않고 정제화한 원료 정제이고, 흡습성이 강한 본 발명의 원료 정제에 상기 공지의 일정량의 수분을 함유한 원료 정제의 제조 방법을 그대로 적용하는 것은 곤란하였다.
본 발명자들은, 흡습성이 강한 원료 정제를 셀룰로스류를 포함하는 코팅제로 코팅을 행함으로써, 음이온 교환 수지, 특히 일반식(I)로 나타내어지는 화합물의 떫은 맛을 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 수분이 첨가되어 있지 않은 원료 정제의 흡습성도 방지할 수가 있어, 장기간의 저장에 있어서도 안정한 정제가 됨을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 음이온 교환 수지에 수분을 첨가하지 않고, 적어도 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 첨가한 혼합물을 타정하여 구성되는 원료 정제를, 추가로 셀룰로스류를 포함하는 코팅제로 코팅하여 구성되는 음이온 교환 수지를 함유하는 코팅 정제, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지에 수분을 첨가하지 않고, 적어도 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 첨가한 혼합물을 타정하여 구성되는 정제, 및 이것에 추가로 셀룰로스류를 포함하는 코팅제로 코팅하여 구성되는 비가교형의 음이온 교환 수지를 함유하는 코팅 정제, 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 탄소수 7∼10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1∼20 의 알킬기를 나타내고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내고,
X 는 생리학적으로 허용되는 카운터 이온을 나타내며,
n 은 1∼3 의 정수를 나타내고,
p 는 평균 중합도 10∼10,000 의 중합도를 나타낸다.
본 발명의 제제는, 부형제의 함유량이 극미량, 즉 고약물 함유량의 제제화를 가능하게 함을 특징으로 하는 것이다. 또한, 본 발명의 제제는 연속 생산에도 충분히 대응하는 것이고, 공업 생산에도 대응할 수 있는 것이다.
본 발명의 음이온 교환 수지로는 비가교형의 음이온 교환 수지가 바람직하고, 일반식(I)로 나타내어지는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 일반식(I)로 나타내어지는 화합물의 치환기 R1으로는 탄소수 7∼10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1∼20 의 알킬기이고, 해당 아르알킬기의 아릴기는 치환기를 가질 수 있지만 치환되지 않은 것이 바람직하다. 또한, 해당 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 보다 구체적으로는, 치환기를 가질 수 있는 벤질기, 페닐에틸기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, 헥실기, 도데실기, 옥타데실기, 에이코실기 등을 들 수 있는데, 보다 바람직하게는 벤질기, 메틸기, 헥실기, 도데실기, 옥타데실기 등을 들 수 있다.
치환기 R2및 R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기이고, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 보다 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기 등을 들 수 있는데, 보다 바람직하게는 메틸기를 들 수 있다.
치환기 R4는 수소 원자 또는 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기이고, 저급 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 보다 구체적으로는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기 등을 들 수 있는데, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기를 들 수 있다.
카운터 이온 X 는 생리학적으로 허용되는 카운터 이온이면 특별히 제한은 없지만, 할로겐, 황산염 또는 탄산염 등의 무기염, 아세트산염, 프로피온산염, 말론산염, 아스코르빈산염, 글루크론산염, 글루타민산염, 설폰산염 또는 인산염 등의 유기산염 등을 들 수 있는데, 할로겐, 황산염 또는 인산염이 바람직하고, 보다 바람직하게는 염소 이온, 브롬 이온 또는 불소 이온 등의 할로겐을 들 수 있다.
본 발명의 일반식(I)로 나타내어지는 화합물은, 대응하는 모노머의 4급 암모늄염을 제조하고, 이것을 래디컬 중합제 등의 중합 개시제의 존재하에 중합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)로 나타내어지는 화합물의 구체예로는, 예를 들어 다음의 것을 들 수 있다:
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-헥실암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-헥실암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-도데실암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-도데실암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-옥틸암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-옥틸암모늄클로라이드).
특히 바람직한 화합물로는 폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드)를 들 수 있다.
본 발명의 음이온 교환 수지, 특히 일반식(I)로 나타내어지는 화합물의 함유량은 원료 정제의 전체 중량에 대하여 50∼95 중량%, 바람직하게는 70∼90 중량%, 보다 바람직하게는 75∼90 중량% 이다.
본 발명에서 사용되는 이산화규소 및 결정 셀룰로스는 경구적으로 섭취를 인정할 수 있는 것이면 특별히 제한은 없지만, 경구 투여용 의약품으로서 사용 전례가 있는 것이 공업적으로는 바람직하다.
이산화규소는 유동성의 부여를 목적으로 하는 것으로서, 예를 들어 함수이산화규소(별명:화이트 카본) 또는 이산화규소(별명:실리카겔 또는 무수규산) 등이 사용되고, 그 중에서도 함수계가 아닌 미립자 이산화규소 또는 경질무수규산이 바람직하다. 한편, 사용되는 이산화규소는 겉보기 비중이 70g/ℓ∼20g/ℓ, 바람직하게는 50g/ℓ∼20g/ℓ 이고, 겉보기 비중이 작은 경질무수규산이 바람직하다. 그 첨가량은 원료 정제의 전체 중량의 0.01∼5 중량%, 바람직하게는 0.1∼3 중량%, 보다 바람직하게는 0.1∼1 중량% 이다.
결정 셀룰로스로는 미세결정 셀룰로스가 바람직하고, 평균 입자 지름이 5∼50μ, 바람직하게는 10∼50μ, 보다 바람직하게는 10∼30μ 의 결정 셀룰로스가 바람직하다. 그 첨가량은 원료 정제의 전체 중량의 0.1∼30 중량%, 바람직하게는 1∼30 중량%, 보다 바람직하게는 10∼30 중량% 이다.
본 발명에서 사용하는 이산화규소, 특히 경질무수규산은 그 함유량이 늘어남에 따라서, 또한, 이산화규소의 겉보기 비중(부피 밀도)이 작아짐에 따라서 분체 유동성의 향상이 보이지만, 타정성(압축성)은 저하되는 듯 하다. 따라서, 이산화규소를 일반식(I)로 나타내어지는 화합물에 대하여, 5 부 이상 첨가하면 타정성이 저하되어 완성된 정제에 균열이 많이 보이게 된다.
본 발명에서 사용하는 결정 셀룰로스는 그 함유량이 늘어남에 따라서 또한, 결정 셀룰로스의 평균 입도가 작아짐에 따라서 타정성(압축성)은 향상되지만, 분체 유동성의 저하가 보인다. 미세결정 셀룰로스의 함유량이 30 부를 넘으면 현저히 정제 중량의 차이가 커진다. 결정 셀룰로스를 일반식(I)로 나타내어지는 화합물에 대하여 30 부를 초과하여 사용하는 각별한 유용성은 보이지 않기 때문에, 추가로 다량의 부형제를 필요로 할 경우에는 락토스와 같은 저렴한 부형제를 가하는 편이 바람직하다.
따라서, 본 발명을 보다 상세히 서술하면, 본 발명은 음이온 교환 수지, 바람직하게는 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지와, 겉보기 비중이 70g/ℓ∼20g/ℓ, 바람직하게는 50g/ℓ∼20g/ℓ 로 겉보기 비중이 작은 경질무수규산 및 평균 입자 지름이 50μ∼10μ, 바람직하게는 30μ∼10μ 의 결정 셀룰로스를 적어도 함유하고, 수분을 첨가하지 않은 혼합물을 타정하여 구성되는 음이온 교환 수지를 함유하는 정제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명은, 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지와, 겉보기 비중이 50g/ℓ∼20g/ℓ, 바람직하게는 40g/ℓ∼20g/ℓ 로 겉보기 비중이 작은 이산화규소 및 평균 입자 지름이 50μ∼10μ, 바람직하게는 30μ∼10μ 의 결정 셀룰로스를 적어도 함유하고, 수분을 첨가하지 않은 혼합물을 타정하여 구성되는, 해당 음이온 교환 수지가 정제의 전체 중량에 대하여 50∼95 중량%, 바람직하게는 70∼90 중량%, 더욱 바람직하게는 75∼90 중량% 을 함유하는 정제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정제에 추가로 셀룰로스류를 포함하는 코팅제로 코팅하여 구성되는, 비가교형의 음이온 교환 수지를 함유하는 코팅 정제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 원료 정제가 되는 코팅전의 정제에는, 상기의 이산화규소 및 결정 셀룰로스 이외에 종래부터 정제화에 있어서 통상적으로 사용되고 있는 성분을 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위에서 첨가할 수도 있다. 예를 들어, 락토스(유당), 수크로즈, 포도당, 만니톨 또는 소르비트 등의 2당류 또는 단당류나 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 또는 쌀 전분 등의 전분류 등의 부형제, 인산 칼슘 및 황산 칼슘 등의 무기물질, 고급 지방산 및 그의 금속염(예를 들어, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘), 고급 알콜, 활석, 합성 규산 알루미늄 등의 윤활제, 전분, 카복시메틸셀룰로스의 나트륨염 또는 칼슘염, 메틸셀룰로스, 카복시메틸스타치, 알긴산 나트륨 등의 붕해제, 전분, 수크로즈, 젤라틴, 아라비아고무, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메틸피롤리돈 등의 결합제 등을 필요에 따라서 첨가할 수도 있다.
본 발명의 원료 정제가 되는 코팅전의 정제는, 각 성분을 혼합하고, 이 혼합물을 타정함으로써 제조할 수 있다. 각 성분의 첨가 순서는 특별히 제한은 없으나, 처음에 결정 셀룰로스와 이산화규소를 혼합하고, 이어서 일반식(I)로 나타내어지는 화합물을, 바람직하게는 서서히 첨가 혼합하며, 이들의 혼합물에 필요에 따라서 그 외의 성분을 첨가 혼합하는 것이 바람직하다.
타정할 때의 공이 압력은, 특별한 제한은 없지만 2 톤 이하로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 코팅 공정에서 사용하는 코팅제에 함유되는 셀룰로스류로는, pH 비의존성이고, 또한 수용성인 셀룰로스류이면 특별히 제한은 없다. 구체적으로는, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스 등을 들 수 있고, 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 이들 셀룰로스류를 단독으로 사용하여도 되지만, 필요에 따라서 소량의 왁스, 산화티탄, 활석, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 또는 구연산트리에틸 등을 가하여 사용할 수도 있다. 수득되는 코팅막의 강도 및 경제성 등의 점에서 폴리에틸렌글리콜(마크로골)을 첨가하는 것이 바람직하다.
코팅액 중의 셀룰로스류의 농도가 높으면 코팅되는 셀룰로스류의 양이 너무 많아지기 때문에 고농도에서의 사용은 바람직하지 않고, 20 중량% 미만인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 6∼15 중량% 정도이다. 폴리에틸렌글리콜(마크로골)을 첨가할 경우 그 농도는 셀룰로스류에 대하여 1∼50 중량% 정도가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 내지 40 중량% 정도이다.
또한, 그 외에 코팅제로서 산용해성 피막제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 디에틸아미노메타크릴레이트, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(AEA), 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(상품명:오이드라깃트E (메타아크릴산메틸·메타아크릴산부틸·메타아크릴산디메틸아미노에틸 공중합체)), 셀룰로스아세테이트-N, N-디-n-부틸하이드록시프로필에테르(CABP) 등의 위산 중에서 용해되는 코팅제를 사용할 수 있다.
코팅 방법에 특별한 제한은 없지만, 스프레이 코팅이 바람직하다.
코팅의 양은 코팅막 자체가 정제(원료 정제)에 대하여 1∼10 중량%의 양으로 코팅하는 것이 바람직하다. 떫은 맛의 차폐(매스킹:masking)을 목적으로 한 코팅에 있어서는, 1 중량% 이상이면 그 효과를 나타내며, 10 중량% 이상의 코팅을 하여도 각별한 유용성은 없으므로, 3 중량% 전후의 코팅이 가장 바람직하다. 또한, 코팅할 때에는 원료 정제의 수분 함유량을 계측하고, 수분 증가가 확인되지 않을 때까지 코팅을 계속하는 것이 바람직하다.
다음으로 본 발명을 실시예에서 더욱 상세히 설명하지만 본 발명은 그 요지를 넘지 않는 한, 이하의 실시예로 한정되지 않는 것은 명확하다.
실시예 1
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
이하의 혼합 처방에 따라 결정 셀룰로스 1000g 및 경질무수규산 50g 을 혼합기에 넣고 5 분 동안 혼합한다.
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드)(일반식(I) 중, R1이 벤질기, R2및 R3이 메틸기, R4가 수소 원자, n 이 2, X 가 염소 이온인 화합물. 이하,「화합물 1」이라고 한다.)의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 8900g
결정 셀룰로스
(상품명:아비셀PH-F20(평균 입자 지름 17μ)) 1000g
스테아린산 마그네슘 50g
경질무수규산(겉보기 비중(부피 밀도) 30g/ℓ) 50g
(2) 타정 공정
타정 공정에는 다음의 타정 장치를 사용하였다.
타정 장치 전철공소 로터리식 타정기 HT-AP15SS
(2-1) 타정 조건
회전수 매분 35 회전
두께 5㎜
경도 7 이상
상하 공이 압력 2 톤 이하
강제 피더 사용
(3) 코팅 공정
코팅 공정에는 다음의 코팅기를 사용하였다.
코팅기 파우레크 도리아코터 650
(3-1) 코팅 방법
상기(2)에서 얻어진 정제 7㎏ 을 팬에 투입하고, 코팅팬 회전수를 0rpm, 흡기 온도를 80도에 설정하여 배기 온도가 일정하게 될 때까지 기다린다. 이 때, 배기 온도가 50도 이상인 것을 확인한다. 20 정을 취하여 정제 중량을 측정한 후, 분쇄하여 수분량을 측정한다. 회전수를 7rpm 으로 하여 12g/min 로 아래와 같은 처방의 코팅액의 스프레이를 개시한다. 30 분 후부터 회전수를 15rpm, 약 18g/min 로 스프레이 한다. 적당한 때에 20 정을 샘플링하여 정제 중량, 수분량을 측정한다. 수분 증가가 없고 정제 중량이 원료 정제에 대하여 3% 가 되면 스프레이를 멈추고 회전수를 5rpm 으로 하여, 약 60 분 동안 건조시킨다.
(3-2) 코팅액 처방
하이드록시프로필메틸셀룰로스2910 400g
마크로골6000 120g
이온 교환수 4600g
실시예 2
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
이하의 혼합 처방에 따라 결정 셀룰로스 2000g 및 경질무수규산 50g 을 혼합기에 넣고 5 분 동안 혼합한다.
화합물 1 의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 7900g
결정 셀룰로스
(상품명:아비셀PH-301(평균 입자 지름 140μ)) 2000g
스테아린산 마그네슘 50g
경질무수규산(겉보기 비중(부피 밀도) 50g/ℓ) 50g
(2) 타정 공정, 코팅 공정
타정 공정 및 코팅 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
실시예 3
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
이하의 혼합 처방에 따라 결정 셀룰로스 1000g, 유당 550g 및 경질무수규산 50g 을 혼합기에 넣고 5 분 동안 혼합한다.
화합물 1 의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 8350g
결정 셀룰로스
(상품명:아비셀PH-F20(평균 입자 지름 17μ)) 1000g
유당 550g
스테아린산 마그네슘 50g
경질무수규산(겉보기 비중(부피 밀도) 50g/ℓ) 50g
(2) 타정 공정, 코팅 공정
타정 공정 및 코팅 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
실시예 4
(1) 혼합 공정, 타정 공정
혼합 공정 및 타정 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
(2) 코팅 공정
(2-1) 코팅 방법
코팅 방법은 건조까지 실시예 1 과 동일하게 행하고, 추가로 카르나우바 왁스 5g 을 첨가하고, 회전수 5rpm 으로 5 분 동안 운전한다.
(2-2) 코팅액 처방
하이드록시프로필메틸셀룰로스2910 400g
마크로골6000 120g
산화티탄 28g
이온 교환수 4600g
(2-3) 광택화제
분말 카르나우바 왁스 5g
비교예 1
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
아래의 혼합 처방에 따라 결정 셀룰로스 1000g 및 경질무수규산 50g 을 혼합기에 넣고 5 분 동안 혼합한다.
화합물 1 의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
화합물 1 을 물과 혼합하는 것은 곤란하였기 때문에, 물 890g 을 스프레이하면서 첨가하였다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 8010g
물 890g
결정 셀룰로스
(상품명:아비셀PH-F20(평균 입자 지름 17μ)) 1000g
스테아린산 마그네슘 50g
경질무수규산(겉보기 비중(부피 밀도) 30g/ℓ) 50g
비교예 2
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
이하의 혼합 처방에 따라 결정 셀룰로스 1000g 및 경질무수규산 50g 을 혼합기에 넣고 5 분 동안 혼합한다.
화합물 1 의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 8900g
결정 셀룰로스
(상품명:아비셀PH-301(평균 입자 지름 40μ)) 1000g
스테아린산 마그네슘 50g
경질무수규산(겉보기 비중(부피 밀도) 30g/ℓ) 50g
(2) 타정 공정, 코팅 공정
타정 공정 및 코팅 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
비교예 3
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
아래의 혼합 처방에 따라 결정 셀룰로스 1000g 및 경질무수규산 50g 을 혼합기에 넣고 5 분 동안 혼합한다.
화합물 1 의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 8900g
결정 셀룰로스
(상품명:아비셀PH-302(평균 입자 지름 120μ)) 1000g
스테아린산 마그네슘 50g
경질무수규산(겉보기 비중(부피 밀도) 30g/ℓ) 50g
(2) 타정 공정, 코팅 공정
타정 공정 및 코팅 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
비교예 4
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
아래의 혼합 처방에 따라 경질무수규산 50g 을 혼합기에 넣는다.
화합물 1 의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 혼합기에 넣고 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 9900g
스테아린산 마그네슘 50g
경질무수규산(겉보기 비중(부피 밀도) 30g/ℓ) 50g
(2) 타정 공정, 코팅 공정
타정 공정 및 코팅 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
비교예 5
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
아래의 혼합 처방에 따라 결정 셀룰로스 1000g 을 혼합기에 넣는다.
화합물 1 의 총량을 4 등분하고 각각 5 분동안 나누어 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다.
그 후, 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 8950g
결정 셀룰로스
(상품명:아비셀PH-F20(평균 입자 지름 17μ)) 1000g
스테아린산 마그네슘 50g
(2) 타정 공정, 코팅 공정
타정 공정 및 코팅 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
비교예 6
(1) 혼합 공정
각 성분의 혼합에는 다음 혼합 장치를 사용하였다.
혼합 장치 파우레크 V형 혼합기 FMV1OO
(1-1) 혼합 방법
아래의 혼합 처방에 따라 화합물 1 의 9950g 및 스테아린산 마그네슘 50g 을 혼합기에 넣고 1 분 동안 혼합한다.
(1-2) 혼합 처방 (10㎏)
화합물 1 9950g
스테아린산 마그네슘 50g
(2) 타정 공정, 코팅 공정
타정 공정 및 코팅 공정은 실시예 1 과 동일하게 행하였다.
비교예 7
실시예 1 의 타정 공정만으로 수득되는 코팅을 행하지 않은 정제.
시험예 1
분체 유동성은 원료 정제의 중량 차이로, 압축성은 2 톤 이하의 타정압으로 수득되는 정제가 코팅할 때에 흠집이나 균열이 발생하는 빈도로 나타냈다. 본품은 흡습성이 높고 마손성(摩損性) 시험 중에 중량 증가가 일어나므로 이 외관 시험으로 압축성을 나타냈다.
시험 결과를 표 1 에 나타낸다.
원료 정제의 중량 차이 흠집, 균열 타정성
실시예 1 소 무 ◎
실시예 2 소 무 ◎
실시예 3 소 무 ◎
비교예 1 타정 불가능 - -
비교예 2 소 표면에 균열 △
비교예 3 소 표면에 균열, 가장자리 흠집 △
비교예 4 소 표면에 균열, 가장자리 흠집 △
비교예 5 중 무 ○
비교예 6 대 표면에 균열, 가장자리 흠집 ×
물을 가한 비교예 1 은 수분에 의한 조해성 및 실처럼 빠져나오는(絲引) 현상 때문에 충분한 혼합이 되지 않고, 타정조차도 불가능하였다.
물을 사용하지 않은 처방에서, 타정 및 코팅은 모든 실시예 및 비교예에서 가능했지만, 분체 유동성 및 압축성의 점에서 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3 에서 문제가 없는 정제를 얻을 수 있었다.
한편, 비교예 4 는 결정 셀룰로스를 첨가하지 않은 처방, 비교예 5 는 경질무수규산을 첨가하지 않은 처방, 비교예 6 은 이들의 양자를 첨가하지 않은 처방을 나타냈다. 결정 셀룰로스를 첨가하지 않은 경우, 현저하게 타정성(압축성)은 저하하고, 정제 표면에는 균열이 보여진다. 경질 무수규산을 첨가하지 않은 처방에서 분체 유동성이 저하하고 정제 중량의 차이가 대단히 커진다. 양자를 첨가하지 않은 경우에는, 정제 중량의 차이도 대단히 크고, 균열 및 흠집도 많으며, 타정성이 나빠진다.
또한, 비교예 2 는 평균 입자 지름 40μ 의 결정 셀룰로스를 첨가한 처방, 비교예 3 는 평균 입자 지름 120μ 의 결정 셀룰로스를 첨가한 처방을 나타내고, 양자 모두 경질무수규산으로는 겉보기 비중(부피 밀도) 30g/ℓ 의 것을 처방한 예를 나타냈다. 첨가하는 결정 셀룰로스의 평균 입자 지름이 커져도 경질 무수 규산의 겉보기 비중(부피 밀도)이 작은 것을 첨가함으로써 정제화는 가능하지만(실시예 2), 경질무수규산의 겉보기 비중(부피 밀도)이 큰 것을 첨가한 경우에는 균열이나 흠집이 많아짐과 동시에 타정성도 바람직하지 않게 되는 것이 이 비교예에 의해 나타내어지고 있다.
또한, 실시예 1 에서 나타내었듯이 겉보기 비중(부피 밀도)이 작은 경질무수규산과 평균 입자 지름이 작은 결정 셀룰로스를 사용함으로써 높은 약물 함유량의 정제를 제조할 수 있고, 제제로서의 복용량을 낮게 설정하는 것에 공헌하였다. 본 발명의 정제 처방은 과립화 공정 내지 혼합 공정만으로 안정된 직접 타정이 가능하고 연속 생산에도 충분히 대응하는 것이다.
시험예 2
본 정제는 수분량 7% 를 초과하면 형상 변화를 초래하고, 또한 흡습하면 조해한다. 따라서, 코팅에 의한 안정성의 증가를 60℃, 90% 의 상대습도로 20 분 동안 보존한 후의 형상의 변화로 비교하였다. 또한, 구강내에 30 초 동안 머금었을 때의 떫은 맛을 비교하였다.
시험 결과를 표 2 에 나타낸다.
형상 변화 떫은 맛
실시예 1 무 무
실시예 4 무 무
비교예 7 유 유
코팅에 의해 안정성의 증가와 떫은 맛의 매스킹이 달성되어 복용하기 쉬운 제제가 수득됨을 알 수 있다.
이상과같이, 본 발명의 의약 조성물 및 정제는 종래의 음이온 교환 수지를 함유하는 경구 콜레스테롤 저하제 보다도 복용량 및 복용 방법의 점에서 우수하고, 또한 제조시에 있어서도 과립화 공정을 필요로 하지 않는 등 큰 이점을 갖는다. 또한, 수득된 정제를 추가로 셀룰로스류를 사용하여 코팅함으로써 약제의 떫은 맛을 느끼지 않는 복용하기 쉬운 정제를 수득할 수 있다.

Claims (14)

  1. 음이온 교환 수지, 이산화규소, 결정 셀룰로스 및 제약상 허용되는 담체로 구성되는 의약 조성물.
  2. 음이온 교환 수지, 이산화규소 및 결정 셀룰로스를 함유하여 구성되는 혼합물을, 수분을 첨가하지 않고 혼합하여 타정된 음이온 교환 수지를 함유하는 정제.
  3. 제 2 항에 있어서, 음이온 교환 수지가 비가교형의 음이온 교환 수지인 정제.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 음이온 교환 수지가 일반식(I)로 나타내어지는 비가교형의 음이온 교환 수지인 정제:
    상기 식에서,
    R1은 탄소수 7∼10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1∼20 의 알킬기를 나타내고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기를 나타내며,
    R4는 수소 원자 또는 탄소수 1∼4의 저급 알킬기를 나타내고,
    X 는 생리학적으로 허용되는 카운터 이온을 나타내며,
    n 은 1∼3 의 정수를 나타내고,
    p 는 평균 중합도 10∼10,000 의 중합도를 나타낸다.
  5. 제 2항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 음이온 교환 수지가 폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드)인 정제.
  6. 제 2항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 첨가되는 이산화규소의 비율이 0.1∼5중량%임을 특징으로 하는 정제.
  7. 제 2항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 첨가되는 결정 셀룰로스의 비율이 1∼30중량%임을 특징으로 하는 정제.
  8. 제 2항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 이산화규소의 겉보기 비중이 70g/ℓ∼20g/ℓ이고, 결정 셀룰로스의 평균 입자 지름이 50∼10μ인 정제.
  9. 제 2항 내지 제 8항중 어느 한 항에 따른 정제를 원료 정제로 하여, 이것에 코팅을 행한 음이온 교환 수지를 함유하는 코팅 정제.
  10. 제 9 항에 있어서, 코팅이 셀룰로스류를 함유하는 코팅제에 의한 것임을 특징으로 하는 코팅 정제.
  11. 제 10 항에 있어서, 셀룰로스류가 하이드록시프로필메틸셀룰로스인 코팅 정제.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 원료 정제에 대하여 1∼10중량% 의 코팅제로 코팅한 것임을 특징으로 하는 코팅 정제.
  13. 제 2 항 내지 제 8 항중 어느 항 항에 따른 정제의 제조 방법.
  14. 제 9 항 내지 제 12 항중 어느 항 항에 기재된 코팅 정제의 제조방법.
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