CN1192150A - 含阴离子交换树脂的片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括阴离子交换树脂,二氧化硅,结晶纤维素和药物上可接受的载体的药物组合物,和更特别地含阴离子交换树脂的片剂,它是在未加水时通过混合阴离子交换树脂,二氧化硅和结晶纤维素并将该混合物成片而制备的。更优选地,本发明涉及该药物组合物和片剂,其中阴离子交换树脂是由上式(Ⅰ)表示的非交联阴离子交换树脂:其中R1是具有7—10个碳原子的芳烷基或具有1—20个碳原子的烷基;R2和R3各自独立地为相同或不同的且表示具有1—4个碳原子的低级烷基;R4是氢原子或具有1—4个碳原子的低级烷基;X是生理上可接受的反离子;n是1—3的整数;和p是10—10,000的平均聚合度。
Description
技术领域
其中R1是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基;R2和R3各自独立地是相同或不同的且表示具有1-4个碳原子的低级烷基;R4是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基;X是生理上可接受的反离子;n是1-3的整数;和p是10-10,000的平均聚合度。
本发明还涉及使用它的涂敷片剂,和更特别地具有优异稳定性的涂敷片剂,其中活性成分的含量被增加,为的是它们能够很容易地被服用且能够减少片剂服用的次数。
此外,本发明也涉及制备片剂和被涂敷片剂的方法。
背景技术
交联型消胆胺,它是一种普通的胆甾醇抑制剂,所面临的问题是,其施用量很大(8-16克/天)和必须以悬浮液的形式施用。因此,以前已经作了许多研究来制备阴离子交换树脂片剂和涂敷片剂。例如,已经报告了将具有8-14%水含量的固体消胆胺树脂在不存在溶剂的情况下涂敷聚乙二醇和硬脂酸的熔体来得到涂敷片剂的方法,它不在嘴里溶胀(参见日本专利申请公开平3-236326)。
关于咪唑型阴离子交换树脂的片剂(参见日本专利申请公开昭60-209523),已知的是在预定量水分存在下制备这些片剂的方法(参见日本专利申请公开平2-286621);通过在预定量水分存在下,用羟丙基纤维素或类似物涂敷已制备的那些片剂来制备涂敷片剂的方法(参见日本专利申请平4-320155(公开平6-157325号公报));在预定量水分和二氧化硅存在下制备这些片剂的方法(参见日本专利申请公开平7-97330)。
然而,普通的方法要求向被制成片剂的吸湿性阴离子交换树脂中添加预定量的水分。
其中R1是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基;R2和R3各自独立地为相同或不同且表示具有1-4个碳原子的低级烷基;R4是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基;X是生理上可接受的反离子;n是1-3的整数;和p是10-10,000的平均聚合度。因为此阴离子交换树脂是非交联型线性聚合物,所以它不象交联型聚合物如消胆胺等那样通过溶胀来膨胀,因此,没有副作用如感觉腹部胀痛或便秘引起的胀痛。而且,每单位重量的胆汁酸的有效吸收量很大,因此它是极其有用的阴离子交换树脂。
然而此片剂可溶于水且具有很强的收敛性,此外,它是吸湿性的和潮解性的。因此,包括通式(I)化合物的新型非交联型胆甾醇抑制剂所面临的问题是,如果用任何在混合步骤中需要水的普通方法成片,则形成在强度和稳定性上低劣的片剂,因为它的流动性和成片性很差。即使存在水时包含通式(I)化合物的胆甾醇抑制剂能成片,所得到的片剂仍然面临问题:它们是非常收敛性的,因为通式(I)化合物本身固有的强收敛性。通式(I)化合物的剂量,尽管它依据被施用的情况变化而变化,是较大的或通常为0.1-9克/天,优选0.1-5克/天。为了降低化合物的脆性,包括通式(I)化合物和含有大量载体的片剂面临问题是一次施用的片剂量很大。
为了制备具有极高有用性的包括通式(I)化合物的实际医用产品,优选将化合物配制成无强烈收敛性的高稳定制剂,同时向其中添加尽可能最少量的载体。
本发明的公开
就以上问题而言,进一步研究的结果是:本发明者发现阴离子交换树脂,尤其是由下式(I)表示的非交联阴离子交换树脂,能够是工业上无需添加水将混合物成片所制成的片剂
其中R1是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基;R2和R3各自独立地为相同或不同的且表示具有1-4个碳原子的低级烷基;R4是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基;X是生理上可接受的反离子;n是1-3的整数;和p是10-10,000的平均聚合度,它包括:胆甾醇抑制剂包含非交联阴离子交换树脂和至少将二氧化硅和结晶纤维素加入到抑制剂中,而且将这些片剂用包含纤维素等的涂层剂涂敷成基础片剂来解决以上问题。
本发明涉及包含阴离子交换树脂,二氧化硅,结晶纤维素和药物学上可接受的载体的药物组合物。而且,本发明涉及包含阴离子交换树脂的片剂,它是通过向阴离子交换树脂中添加至少二氧化硅和结晶纤维素并将未加水的混合物成片来制备的。而且,本发明涉及制备包含阴离子交换树脂片剂的方法,它包括向阴离子交换树脂中添加至少二氧化硅和结晶纤维素并将未加水的混合物成片。
更特别地,本发明涉及通过向通式(I)表示的化合物中添加至少二氧化硅和结晶纤维素并将未加水的混合物成片来制备的含有非交联阴离子交换树脂的片剂。而且,本发明涉及制备含非交联阴离子交换树脂片剂的方法,它包括向通式(I)表示的化合物中添加至少二氧化硅和结晶纤维素并将未加水的混合物成片。
如果缺乏二氧化硅和结晶纤维素中一种组分,则由于片剂重量的高度分散,片剂表面的破裂和其边缘的破裂(参见对比实施例4和5),不仅恶化了成片性能,而且成片产量也会显著降低。本发明者意外地发现,被认为不添加水很难工业上成片的阴离子交换树脂,特别是由通式(I)表示的非交联阴离子交换树脂,能够通过添加适量的二氧化硅和结晶纤维素提供工业上可生产的片剂。
有一种己知的制备具有优异稳定性的阴离子交换树脂,它是在湿度下通过加水来抑制阴离子交换树脂的吸湿性并减轻由于相对湿度造成的基础片剂直径改变的速率,随后进一步用纤维素涂敷它们(参见日本专利申请公开平7-97330和平6-157325)。然而,该现有技术的工艺方法是用于涂敷作为含有预定量水的核的基础片剂,基础片剂的直径受湿度影响显示很小的变化。
本发明的基础片剂是通过在无水状态下使阴离子交换树脂,尤其是由通式(I)表示的非交联阴离子交换树脂(由于它的强吸湿性,很难成片)成片来制备的,形成含预定量水的基础片剂的已知成片方法很难用于本发明的高吸湿性基础片剂。
本发明者发现,通过用含纤维素的涂敷剂涂敷该高吸湿性的基础片剂,不仅有可能防止阴离子交换树脂,尤其是由通式(I)表示的化合物的收敛性,而且有可能防止其中未添加水的基础片剂的吸湿性,因此,提供了具有长期储存稳定性的片剂。
因此,本发明也涉及含阴离子交换树脂的涂敷片剂,它包括基础片剂用含纤维素的涂敷剂涂敷,和无需添加水通过将添加至少二氧化硅和结晶纤维素的阴离子交换树脂的混合物成片而获得了基础片剂,和涉及制备这些片剂的方法
更特别地,本发明涉及含非交联阴离子交换树脂的涂敷片剂,它是通过在没有添加水的情况下向由通式(I)表示的非交联阴离子交换树脂中添加至少二氧化硅和结晶纤维素并将这些混合物成片来制备片剂,随后用含纤维素的涂敷剂涂敷它们来制备的
其中R1是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基;R2和R3各自独立地为相同或不同的且表示具有1-4个碳原子的低级烷基;R4是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基;X是生理上可接受的反离子;n是1-3的整数;和p是10-10,000的平均聚合度,本发明还涉及制备它们的方法。
本发明的制备方法的特征在于:用微量的填料即高含量的药物来制备的生产方法是可行的。而且,本发明的成片能够足够地被用于连续生产和工业化生产。
本发明的阴离子交换树脂优选是非交联阴离子交换树脂,更优选由通式(I)表示的化合物。
在通式(I)表示的化合物中,取代基R1是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基,和该芳烷基的芳基可以有取代基,但优选不被取代。更特别地,该烷基可以是直链或支链。而且更特别地,能够列出作为例子的有:可以有取代基的苄基,苯乙基,甲基,乙基,正丙基,异丙基,己基,十二烷基,十八烷基,二十烷基等,更优选的是苄基,甲基,己基,十二烷基和十八烷基。
R2和R3各自独立地为相同或不同的且是具有1-4个碳原子的低级烷基,它可以是直链或支链。更特别地,能够列出作为例子的有:甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基等,更优选的是甲基。
取代基R4是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基,它可以是直链或支链。更特别地,能够列出作为例子的有:氢原子,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基等,更优选的是氢原子或甲基。
反离子X没有限制,只要它是生理上可接受的反离子,能够被列举作为例子的是卤素,无机盐如硫酸盐,碳酸盐等和有机酸盐如乙酸盐,丙酸盐,丙二酸盐,抗坏血酸碳,葡糖醛酸盐,磺酸盐,磷酸盐,优选卤素,硫酸盐,磷酸盐,更优选卤素如氯离子,溴离子和氟离子。
如本发明的通式(I)所示的化合物能够通过制备它的相应单体即季铵盐,和随后在聚合引发剂如自由基聚合剂存在下将其聚合而制备。
作为如本发明的通式(I)所示的化合物,能够列出以下化合物:
聚(丙烯酰氧基乙基-N,N,N-三甲基铵氯化物),
聚(异丁烯酰氧基乙基-N,N,N-三甲基铵氯化物),
聚(丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-苄基铵氯化物),
聚(异丁烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-苄基铵氯化物),
聚(丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-己基铵氯化物),
聚(异丁烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-己基铵氯化物),
聚(丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-十二烷基铵氯化物),
聚(异丁烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-十二烷基铵氯化物),
聚(丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-辛基铵氯化物),和
聚(异丁烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-辛基铵氯化物)。
作为特别优选的化合物能够列举聚(丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-苄基铵氯化物)。
本发明的阴离子交换树脂,特别是如通式(I)所示的化合物的含量是50-95wt%,优选70-90wt%,更优选75-90wt%的范围,相对于基础片剂的总量。
用于本发明的二氧化硅和结晶纤维素没有特别的限制,只要它们对口服给药是可接受的,优选已经被用作口服药物制剂的那些是工业上合适的。
在本发明中二氧化硅被用来改善流动性,和例如使用含水二氧化硅(也称白炭黑),二氧化硅(也称硅凝胶或硅酐)等,优选不含水的极细散的二氧化硅和轻质硅酐。所用二氧化硅的表观比重是70g/l-20g/l,优选50g/l-20g/l,和具有较低表观比重的轻质硅酐是优选的。添加的二氧化硅含量是0.01-5wt%,优选0.1-3wt%,更优选0.1-1wt%,相对于基础片剂的总重量而言。
结晶纤维素优选是细的结晶纤维素,和结晶纤维素的平均直径是5-50微米,优选10-50微米,更优选10-30微米。添加的结晶纤维素的含量是0.1-30wt%,优选1-30wt%,更优选10-30wt%,相对于基础片剂的总重量而言。
在本发明中所使用的二氧化硅,尤其轻质硅酐将随着二氧化硅含量的增加和二氧化硅表观比重(堆积密度)的降低而对粉末流动性会有所改进,而成片性能(压缩性)似乎会降低。因此,如果二氧化硅以相对于通式(I)的化合物的5份或5份以上的量添加,则成片性能降低且在所得到的片剂中通常产生裂纹。
在本发明中所使用的结晶纤维素将随着结晶纤维素含量的增加和结晶纤维素平均粒径的降低而对成片性能(压缩性)会有所改进,而粉末流动性会降低。就细的结晶纤维素而言,如果它的含量超过30份,则片剂重量的分散会加剧。因为相对于通式(I)的化合物而言使用含量为30份或30份以上的结晶纤维素没有特别的优点,所以如果需要添加大量的附加填料,则优选添加廉价的填料如乳糖。
因此,本发明更特别地涉及含阴离子交换树脂的片剂,它是通过将含有至少阴离子交换树脂、优选由通式(I)表示的化合物非交联阴离子交换树脂,具有70g/l-20g/l、优选50g/l-20g/l的低表观比重的轻质酸酐,和具有平均粒径为50-10微米、优选30-10微米的结晶纤维素的无水混合物成片来制备的,还涉及制备它们的方法。
更特别地,本发明涉及通过将含有至少由通式(I)表示的非交联阴离子交换树脂,具有50g/l-20g/l、优选40g/l-20g/l的低表观比重的轻质硅酐,和具有平均粒径为50-10微米、优选30-10微米的结晶纤维素(其中该阴离子交换树脂的含量相对与基础片剂的总量而言为50-95wt%,优选70-90wt%,更优选75-90wt%)的无水混合物成片来制备的片剂,还涉及制备它们的方法。
而且,本发明涉及含非交联阴离子交换树脂的涂敷剂,它是通过进一步用含纤维素的涂敷剂涂敷该片剂而制备的,和制备它们的方法。
除该二氧化硅和结晶纤维素外,在成片中普通使用的成分能够以不影响本发明目的的用量范围加入到用作本发明基础片剂的涂敷前的片剂中。例如,若需要,以下组分能够加入:
填料如二糖或单糖如乳糖(奶糖),蔗糖,葡萄糖,甘露糖醇,山梨醇等,淀粉如土豆淀粉,麦淀粉,玉米淀粉,米淀粉,无机物质如磷酸钙和硫酸钙,高级脂肪酸和其金属盐(如硬脂酸,硬脂酸镁等),
润滑剂如高级醇,滑石,合成硅酸铝等;
崩解剂如淀粉,羧甲基纤维素的钠盐或钾盐,甲基纤维素,羧甲基淀粉,藻酸钠等,
粘结剂如淀粉,蔗糖,凝胶,阿拉伯树胶,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡咯烷酮,聚甲基吡咯烷酮等。
涂敷前的片剂,它用作本发明的基础片剂,能够通过混合各组分并将该混合物成片来制备。添加各组分的次序没有特别的限制,但优选将结晶纤维素和二氧化硅混合,随后优选逐渐地添加由通式(I)表示的化合物并混合,根据需要,向混合物中添加其它组分并混合到混合物中。
成片的锤击压力没有特别的限制,优选2吨或2吨以下。
对在用于本发明涂敷步骤的涂敷剂中所包含的纤维素没有特别的限制,只要它对PH无影响且是水溶性的。特定的例子是羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,甲基纤维素等,其中羟丙基甲基纤维素是优选的。
在本发明中,这些纤维素可以单独使用,或,如果必要的话,也可以向所使用的纤维素中添加少量的蜡,氧化钛,滑石,低取代的羟丙基纤维素,聚乙二醇,柠檬酸三乙基酯等。从所得涂敷膜的强度和经济角度考虑,优选添加聚乙二醇(Macrogol)。
如果在涂层溶液中纤维素的浓度很高,所涂敷的纤维素量太大,则它以高浓度使用不是优选的,它的浓度优选低于20wt%,更优选6-15wt%。如果添加聚乙二醇(Macrogol),它的浓度优选约1-50wt%,更优选约5-40wt%。
作为另一种涂敷剂,能够使用酸溶性涂敷剂。例如,有可能使用溶于胃酸的涂敷剂如二乙氨基异丁烯酸酯,聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯(AEA),二甲氨基乙基异丁烯酸酯-异丁烯酸甲酯共聚物(商品名:Eudragit E(异丁烯酸甲酯-异丁烯酸丁酯-二甲氨基乙基异丁烯酸酯共聚物)),乙酸纤维素酯N,N-二-正丁基羟丙基醚(CABP)等。
涂敷的方法没有特别的限制,但喷涂是优选的。
优选地,涂敷剂的用量应使得涂敷膜本身以相对于片剂(基础片剂)的1-10wt%的量被涂敷。为了掩蔽收敛性,此效果能够以1wt%或更多的量来实现,但即使使用了10wt%或10wt%以上的涂敷剂也没有特别的用处,3wt%的涂层是优选的。为涂敷,测量基础片剂的水分含量和继续涂敷步骤直到水分含量不再增加。
此后,本发明参考实施例详细描述,但很明显,本发明并不限于以下实施例,因此本发明的范围在于其实质。
实施例1
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的1000g结晶纤维素和50g轻质硅酐,引入混合机中并混合5分钟。
聚(丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-苄基铵氯化物)的总量(通式(I)的化合物(此后指“化合物1”),其中R1是苄基,R2和R3是甲基,R4是氢原子,n是2,和X是氯离子,将其分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,秤取50g硬脂酸镁并引入混合机中和混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8900g结晶纤维素(商品名:Abicel PH-F20(平均粒径:17微米)) 1000g硬脂酸镁 50g轻质硅酐(表观比重(堆积密度)30g/l) 50g
(2)成片步骤
在成片步骤中使用以下成片装置。
成片装置:旋转型成片机HT-AP15SS
(HataTekkosho Co.)
(2-1)成片条件
转速 35rpm
厚度 5mm
硬度 7或7以上
上部和底部的锤击压力 2吨或2吨以下
强制加料机 已使用的
(3)涂敷步骤
在涂敷步骤使用以下涂敷机。
涂敷机:Doria涂敷机650(POWREX)
(3-1)涂敷方法
将7Kg在以上(2)中所获得的片剂加入锅中,在80℃的抽吸空气温度下涂敷锅被设置在0rpm,它被留在锅中直到排气温度恒定。此时,证实排气温度为50℃或50℃以上。取出20个片剂并称重,随后将其研成粉末,并测定其水含量。转速被设定为7rpm,开始以12g/min的速度喷射具有以下所示配方的涂敷液体。30分钟后,转速被设定为15rpm并以约18g/min的速度进行喷洒。取样20个片剂并以每合适的间隔来测量片剂的重量和水含量。当水含量不再增加和片剂的重量变为相对于基础片剂而言约3%时,终止喷射,转速被设置在5rpm和将片剂干燥60分钟。
(3-2)涂敷液体的配方
羟丙基甲基纤维素2910 400g
Macogol 6000 120g
离子交换水 4600g
实施例2
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的2000g结晶纤维素和50g轻质硅酐,引入混合机中并混合5分钟。
化合物1的总量被分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,秤取50g硬脂酸镁并引入混合机中和混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 7900g结晶纤维素(商品名:Abicel PH-301(平均粒径:40微米)) 2000g硬脂酸镁 50g轻质硅酐(表观比重(堆积密度)50g/l) 50g
(2)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
实施例3
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的1000g结晶纤维素,550g奶糖和50g轻质硅酐,引入混合机中并混合5分钟。
化合物1的总量被分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,秤取50g硬脂酸镁并引入混合机和混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8350g结晶纤维素(商品名:Abicel PH-F20(平均粒径:17微米)) 1000g奶糖 550g硬脂酸镁 50g轻质硅酐(表观比重(堆积密度)50g/l) 50g
(2)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
实施例4
(1)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
(2)涂敷步骤
(2-1)涂敷方法
按照与实施例1相同的方式进行涂敷方法直到干燥步骤为止,进一步添加巴西扇棕蜡,并将转速设定在5rpm和机器运转5分钟。
(2-2)涂敷液体的配方
羟丙基甲基纤维素2910 400g
Macogol 6000 120g
氧化钛 28g
离子交换水 4000g
(2-3)润滑剂
粉末巴西扇棕蜡 5g
对比实施例1
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的1000g结晶纤维素和50g轻质硅酐,引入混合机中并混合5分钟。
化合物1的总量被分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,50g硬脂酸镁被称重并引入混合机和混合1分钟。
因为很难将化合物1与水混合,通过喷射添加890g水。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8010g水 890g结晶纤维素(商品名:Abicel PH-F20(平均粒径:17微米)) 1000g硬脂酸镁 50g轻质硅酐(表观比重(堆积密度)30g/l) 50g
对比实施例2
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的1000g结晶纤维素和50g轻质硅酐,引入混合机中并混合5分钟。
化合物1的总量被分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,秤取50g硬脂酸镁并引入混合机和混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8900g结晶纤维素(商品名:Abicel PH-301(平均粒径:40微米)) 1000g硬脂酸镁 50g轻质硅酐(表观比重(堆积密度)30g/l) 50g
(2)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
对比实施例3
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的1000g结晶纤维素和50g轻质硅酐,引入混合机中并混合5分钟。
化合物1的总量被分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,秤取50g硬脂酸镁并引入混合机和混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8900g结晶纤维素(商品名:Abicel PH-302(平均粒径:120微米)) 1000g硬脂酸镁 50g轻质硅酐(表观比重(堆积密度)30g/l) 50g
(2)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
对比实施例4
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的50g轻质硅酐称重并引入混合机中。
化合物1的总量被分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,秤取50g硬脂酸镁并引入混合机和混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 9900g硬脂酸镁 50g轻质硅酐(表观比重(堆积密度)30g/l) 50g
(2)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
对比实施例5
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的1000g结晶纤维素并引入混合机中。
化合物1的总量被分成4份和每份以隔5分钟被加入得到该混合物中并在其中混合。
此后,秤取50g硬脂酸镁并引入混合机和混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 8950g结晶纤维素(商品名:Abicel PH-F20(平均粒径:17微米)) 1000g硬脂酸镁 50g
(2)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
对比实施例6
(1)混合步骤
使用以下混合装置混合各种组分。
混合装置:POWREX V型混合机FMV100
(1-1)混合方法
秤取以下混合物配方中所示的9950g化合物1和50g硬脂酸镁并引入混合机中混合1分钟。
(1-2)混合物配方(10kg)化合物1 9950g硬脂酸镁 50g
(2)成片步骤,涂敷步骤
按照与实施例1中相同的方式进行成片步骤和涂敷步骤。
对比实施例7
没有涂敷步骤只在实施例1中的成片步骤中制备片剂。
试验实施例1
在2吨或2吨以下的成片压力下所获得的片剂中,因基础片剂重量的分散导致的粉末流动性是由在涂层中发生的开裂和裂纹的频率来表示的。本发明片剂显示了在外观试验中的可压缩性因为在疲劳试验中它具有高吸湿性而增加了它的重量。
试验结果示于表1中。
表1
基础片剂重量的分散 | 开裂和裂纹 | 成片性能 | |
实施例1 | 小 | 无 | ◎ |
实施例2 | 小 | 无 | ◎ |
实施例3 | 小 | 无 | ◎ |
对比实施例1 | 成片不可能 | - | - |
对比实施例2 | 小 | 表面裂纹 | △ |
对比实施例3 | 小 | 表面裂纹,边缘开裂 | △ |
对比实施例4 | 小 | 表面裂纹,边缘开裂 | △ |
对比实施例5 | 中 | 无 | ○ |
对比实施例6 | 大 | 表面裂纹,边缘开裂 | × |
其中添加了水的对比实施例1不能够充分混合,因为由水引起的潮解性和粘性,甚至不能成片。
在不用水制备时,在任何实施例和对比实施例中都能够成片和涂敷,在实施例1,2和3中获得了没有粉末流动性和可压缩性方面问题的片剂。
其中没有添加结晶纤维素的配方示于对比实施例4中,其中没有添加轻质硅酐的配方是示于对比实施例5中,和两者都没有添加的示于对比实施例6中。如果不添加结晶纤维素,则成片性能(压缩性)显著恶化,和裂纹出现在片剂的表面上。在其中没有添加轻质硅酐的配方中,粉末流动性会降低和片剂重量的分散性很高。当两者都不添加时,片剂重量的分散性极高,同时有许多裂纹和开裂,成片性能很差。
此外,其中添加了平均粒径为40微米的结晶纤维素的配方示于对比实施例2中,和其中添加了平均粒径为120微米的结晶纤维素的配方示于对比实施例3中,以及两者都是其中使用了表观比重(堆积密度)为30g/l的硅酐的例子。这些对比实施例显示出:即使结晶纤维素的平均粒径较高,通过添加低表观比重(堆积密度)的硅酐也能成片(实施例2),但如果添加大表观比重(堆积密度)的硅酐,则经常发生裂纹和开裂同时成片性能较差。
而且,具有高药物含量的片剂能够通过使用如实施例1所示的低表观比重(堆积密度)的轻质硅酐和小平均粒径的结晶纤维素来制备,因此,有助于药物制剂中剂量的减小。本发明片剂的配方仅使用混合步骤无需任何造粒步骤就能够进行稳定和直接的成片来充分进行连续的生产。
试验实施例2
当水含量超过7%时,此片剂会发生变形,它们会进一步吸水而潮解。将涂敷后稳定性的增加与在60℃和90%的相对湿度下储存20分钟后的变形进行比较。当将片剂放入嘴里30秒后,也对片剂的收敛性进行了比较。
试验的结果示于表2中。
表2
变形 | 收敛性 | |
实施例1 | 无 | 无 |
实施例4 | 无 | 无 |
对比实施例7 | 有 | 有 |
可以看出,通过涂敷,片剂的稳定性提高和它们的粘性被掩蔽,因此,从而获得容易服用的片剂。工业应用
如上所述,本发明的药物组合物和片剂具有很大的优点:它们在剂量和施药方法上优越于含有普通阴离子交换树脂的口服胆甾醇抑制剂,以及甚至在制造时,不需要造粒步骤。此外,通过用纤维素涂敷所得到的片剂,有可能获得容易服用而没有药物的任何粘附的片剂。
Claims (14)
1.一种药物组合物,它包括阴离子交换树脂,二氧化硅,结晶纤维素和药物上可接受的载体。
2.含阴离子交换树脂的片剂,它是在未加水时通过混合阴离子交换树脂,二氧化硅和结晶纤维素并将该混合物成片而制备的。
3.根据权利要求2的片剂,其中阴离子交换树脂是非交联阴离子交换树脂。
4.根据权利要求2或3的片剂,其中阴离子交换树脂是由下式(I)表示的非交联阴离子交换树脂:
其中R1是具有7-10个碳原子的芳烷基或具有1-20个碳原子的烷基;R2和R3各自独立地为相同或不同的且表示具有1-4个碳原子的低级烷基;R4是氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基;X是生理上可接受的反离子;n.是1-3的整数;和p是10-10,000的平均聚合度。
5.根据权利要求2-4中任何一项的片剂,其中阴离子交换树脂是聚(丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基-N-苄基铵氯化物),
6.根据权利要求2-5中任何一项的片剂,其中所添加的二氧化硅的比例是0.1-5wt%。
7.根据权利要求2-6中任何一项的片剂,其中所添加的结晶纤维素的比例是1-30wt%。
8.根据权利要求2-7中任何一项的片剂,其中二氧化硅的表观比重是70g/l-20g/l,结晶纤维素的平均粒径是50-10微米。
9.具有作为被涂敷一涂层的基础片剂的根据权利要求2-8中任何一项的片剂的一种含阴离子交换树脂的涂敷片剂。
10.根据权利要求9的涂敷片剂,其中涂层是含有纤维素的涂敷剂。
11.根据权利要求10的涂敷片剂,其中纤维素是羟丙基甲基纤维素。
12.根据权利要求9-11中任何一项的涂敷片剂,其中涂敷剂的涂层是以相对于基础片剂而言的1-10wt%的量进行涂敷的。
13.制备根据权利要求2-8中任何一项的片剂的方法。
14.制备根据权利要求9-12中任何一项的涂层片剂的方法。
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Cited By (1)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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BR0110954A (pt) * | 2000-05-19 | 2005-01-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparação farmacêutica para diagnóstico de infecção por helicobacter pylori |
DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
US20050106267A1 (en) | 2003-10-20 | 2005-05-19 | Framework Therapeutics, Llc | Zeolite molecular sieves for the removal of toxins |
US20060177415A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
JP2007031407A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 低置換度セルロースエーテル含有コーティング用組成物及び不快な味が隠蔽されたフィルムコーティング製剤 |
JP2009507019A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | ジェンザイム・コーポレーション | リン酸塩を除去する方法およびそれに使用される重合体 |
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JP2009536246A (ja) * | 2006-05-05 | 2009-10-08 | ゲンズイメ コーポレーション | ホスフェート捕捉剤としてのアミン縮合重合体 |
AU2007275711A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Genzyme Corporation | Amine dendrimers |
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BRPI0720234A2 (pt) | 2006-12-14 | 2013-12-24 | Genzyme Corp | Composição farmacêutica |
US20100129309A1 (en) * | 2007-02-23 | 2010-05-27 | Dhal Pradeep K | Amine polymer compositions |
WO2008109095A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Genzyme Corporation | Sulfone polymer compositions |
US20100166696A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-07-01 | Dhal Pradeep K | Amido-amine dendrimer compositions |
WO2009078958A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Genzyme Corporation | Coated pharmaceutical compositions |
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Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE445013B (sv) * | 1979-06-21 | 1986-05-26 | Landstingens Inkopscentral | Medel for att forebygga eller behandla infektioner hos menniskor och djur |
JPH01172324A (ja) * | 1987-12-15 | 1989-07-07 | Armour Internatl Co | コレスチラミン組成物及びその製造法 |
US5178854A (en) * | 1988-03-24 | 1993-01-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cholesterol-lowering agents |
US4959219A (en) * | 1988-08-15 | 1990-09-25 | Fisons Corporation | Coating barriers comprising ethyl cellulose |
US5372823A (en) * | 1989-03-16 | 1994-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating thereof |
JPH02286621A (ja) * | 1989-04-26 | 1990-11-26 | Mitsubishi Kasei Corp | 経口コレステロール低下剤 |
DE4121127A1 (de) * | 1991-06-26 | 1993-01-14 | Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co | Hilfsstoff zur trockenen direkttablettierung und verfahren zur herstellung desselben |
JP2712056B2 (ja) * | 1992-01-14 | 1998-02-10 | 久光製薬株式会社 | コレステロール低下剤 |
US5800809A (en) * | 1992-01-14 | 1998-09-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co, Inc | Non-crosslinked acrylic polymers and non-crosslinked anion exchange resins |
JP3552285B2 (ja) * | 1993-08-03 | 2004-08-11 | 三菱化学株式会社 | 経口コレステロール低下剤 |
US5709880A (en) * | 1995-07-10 | 1998-01-20 | Buckman Laboratories International, Inc. | Method of making tabletized ionene polymers |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1111413C (zh) * | 1996-10-15 | 2003-06-18 | 久光制药株式会社 | 含阴离子交换树脂的片剂 |
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