經濟部中央標準局舅工消費合作社印聚 A7 B7五、發明説明（1 ) 産業上之利用領域 本發明為有關可當作降瞻固醇劑之陰離子交換樹脂， 尤其含式（I)之架橋型型陰離子交換樹脂之錠劑及以其 為素錠之被覆錠。詳言之，易服用，主成分含量高而服 用錠數少，且安定性優異之被覆錠劑β 本發明也有關該錠劑及其被覆錠之製法。 以往當作降膽固醇劑之架橋型腹苯乙烯胺（ Cholestyraaine)對患者之服用負擔大（每日8〜16克}, 且有使用時懸浮來服用之不便，故對陰離子交換樹脂之 錠劑化及被覆有致力研究，例如將含水率8〜14 %之膽 苯乙烯胺樹脂之凝集物壓縮成錠化時，為防止在口中膨 脹，將該瞻苯乙烯胺錠劑在無溶劑下用聚乙二醇及硬脂 酸之加熱融解物被覆之方法（特開平3-236326號公報）。 又對咪唑糸陰離子交換樹脂（待開昭60-209523號公報） ，有含一定量水分來打錠之方法（特開平2-286621號公 報），將含一定量水分來打錠之素錠以羥丙基纗維素被 覆之方法（特庳平4-320155號公報（特開平6-157325號公 報）），含一定量水分及二氧化矽來打錠之方法（待開平 7-37 3 3 0號公報）等。 但這些以往之方法，為錠劑化須於吸濕性之陰離子交 換樹脂先加一定量水。 本發明者們報告如下式（I)非架橋型陰離子交換樹脂 作為降膽固醇劑極為有用（W0 93/13781)。 -3 - -=1 ^^^1 ^^^1 — - - - —^ϋ ^H1 i^i^i Ini - - 一eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 五、發明説明（2 ) A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (式中Rl為C7- 10芳院基或Cl — 20院基，^2，^3各 相同或相異為Cl - 4低烷基，R4為11或（：1- 4低烷 基，X為生理容許逆離子，η為1〜3之整數，P為平均 聚合度1ϋ〜10,000)。此陰離子交換樹脂為非架橋型而 為線狀聚合物，故無如膽固醇等架橋型聚合物所見之膨 濶而體積膨脹，也無隨伴腹部膨脹及便秘等副作用。又 每單位重量之瞻酸有效吸著量大，為有用性極高之陰離 子交換樹脂。 但本劑為水溶性，極澀，吸濕性極高而有潮解性。故 由式（I)化合物而成之新頴非架橋型降瞻固醇劑在打錠時 之混合過程中依須水之以往離子交換樹脂之錠劑化方法 ，有粉體之流動性及打錠性變成極惡劣，作為錠劑無法 獲得充分之強度及安定性之問題。又在不添加水分來調 製之錠劑也因式（I)化合物本來之強澀性，單純錠劑化 服用時有強烈澀威之問題。式（I)化合物之投予量隨病 人及其病態而異，一般每日0.1〜9克，宜0.1〜5克， -----------ί 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 、1Τ Λ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） "=4 3 8 6 Ο 8 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 投予量較多，為使不感凳澀，在錠劑中含多量賦形劑等 ,則有每次投予錠劑數過多之問題。 欲活用由式（I)化合物而成之藥劑之棰高有用性而製 品化，謀圖賦形劑儘量少，且不烕強澀而安定性優之製 劑化。 解決課題之手段 鑑此，本發明者們反複致力檢討之結果，發現將陰離 子交換樹脂，尤其式（I)非架橋型陰離子交換樹脂。 ^ϋ· - -I - - —^ϋ I*之 l^ir -I 一> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (式中Κι為C7 — 10芳烷基或（^— 20烷基，R2 ,R3各 相同或相異為Cl· - 4低烷基，R4為Η或Cl — 4低烷 基，X為生理容許逆離子，η為1〜3之整數，P為平均 聚合度10〜1〇,〇〇〇>。 作為降_固醇劑，不加水，至少添加二氧化矽及結晶纖 維素之混合物打錠，則可得工業錠劑化，又發現將此錠 劑為素錠以含纖維素類之被覆劑來被覆，則克服上逑問 題〇
本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明 ( 4 ) 1 1 卽 本 發 明 為 有 關 在 陰 離 子 交 換 樹 脂 添 加 至少 二 氧 化矽 1 1 及 結 晶 纖 雒 素 S 不 邡 水 之 混 合 物 打 irii m 而 成 之含 陰 離 子交 1 1 換 樹 脂 之 錠 劑 又 本 發 明 為 有 關 在 陰 離 子 交換 樹 脂 至少 -~v 請 f 先 1 加 二 氧 化 矽 及 結 晶 m 素 而 不 加 水 之 混 合 物打 錠 成 含陰 閲 it 1 離 子 交 換 樹 脂 之 錠 劑 之 製 法 〇 背 1 | 之 1 詳 之 本 發 明 為 有 鼸 在 式 (Τ )化合物至少加二氧化矽 ί 1 | 及 結 晶 纖 雄 素 而 不 加 水 之 混 合 物 打 錠 成 含 非架 橋 型 陰離 事 項 1 1 再 1 \ 子 交 換 樹 脂 之 錠 劑 〇 又 本 發 明 為 於 式 (I )化合物加至少 窝 本 裝 氧 化 矽 及 結 晶 纖 維 素 而 不 加 水 之 Μ A α 物 打錠 成 含 有非 頁 、> 1 | 架 橋 型 陰 離 子 交 換 樹 脂 之 錠 劑 之 製 法 ο 1 若 缺 二 氧 化 矽 或 結 晶 m 維 素 之 任 一 成 分 ,則 不 僅 打錠 I | 性 惡 化 ’ 且 錠 劑 重 量 參 差 擴 大 » 錠 劑 表 面 皸裂 缺 稜角 1 訂 ， Μ 疑 劑 化 之 産 率 顯 箸 地 惡 化 (參照比較例4 及5 本發 1 明 者 們 意 外 地 發 現 將 二 氣 化 矽 及 結 晶 ntt 級 維 素之 兩 者 適量 1 I 添 加 * 則 以 注 認 為 不 加 水 難 以 工 業 地 錠 劑 化之 陰 離 子交 1 1 換 樹 脂 > 尤 其 式 (I)非架橋型陰離子交換樹脂得以工業 1 I 製 造 錠 劑 〇 Λ I 又 加 水 來 抑 制 陰 離 子 交 換 樹 脂 之 吸 濕 性 ,使 對 素 錠之 1 1 柑 對 濕 度 之 直 徑 變 化 率 縮 小 ί 更 以 m 維 素 類被 覆 來 製造 1 f 在 加 濕 下 安 定 性 優 之 陰 離 子 交 換 樹 脂 錠 劑 (特開平7 -97330 1 I 9 特 開 平 6 - 15 7 3 25 )。 但此方法其芯素錠含有- -定量水， 1 將 對 素 錠 濕 度 之 直 徑 變 化 率 小 者 被 覆 1 i 本 發 明 之 素 錠 乃 因 吸 濕 性 強 而 難 加 水 來 錠劑 化 之 陰離 1 Ι 子 交 換 樹 脂 f 尤 其 式 (I )非架橋型陰離子交換樹脂不加 -6 - 1 1 1 1 1 I 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五'發明説明（5 ) 水來錠劑化之素錠，此及濕性強之本發明素錠難就此適 用前述習知之含一定量水分及之素錠之製法〇 本發明者們發現將吸濕性強之素錠以含纖維素類之被 覆劑來被覆，則不僅能防止陰離子交換樹脂，尤其式（I) 化合物之澀，且能防止未加水素錠之吸濕性，成為長期 貯藏也安定之錠劑ό 故本發明乃關於陰離子交換樹脂不加水而至少加二氣 化矽及結晶纖維素之混合物來打綻所形成之素錠，以含 纖維素類之被覆劑被覆而成之含有陰離子交換樹脂之被 覆錠劑，及其製法。 詳言之，本發明為有關在如下式非架橋型陰離子交換 樹脂。
(式中Ri為c7- 10芳烷基或（^- 20烷基，各 相同或相異為Ci- 4低烷基，IU為Η或Ci- 4低烷 基，X為生理容許逆離子，η為1〜3之整數，ϊ»為平均 聚合度10〜10,000),不加水，至少加二氣化矽及結晶 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2[0X 297公釐） ----------裝------訂------乂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（6 ) 1 1 纖 維 素 之 混 合 物 來 打 錠 而 成 之 錠 材 9 及 更 以 含 纖 維 素 類 1 1 之 彼 覆 劑 被 覆 而 成 之 含 非 架 橋 型 1¾ 離 交 換 樹 脂 之 錠 劑 1 4 1 及 其 製 法 9 -N 請 1 先 f 本 發 明 之 製 劑 為 賦 形 劑 之 含 量 極 微 1 卽 高 藥 物 含 量 之 閱 讀 1 製 劑 化 為 待 擻 〇 又 本 發 明 製 劑 也 能 充 分 對 應 連 缅 生 産 及 背 1 1 之 1 工 業 生 産 Λ \ | 本 發 明 之 陰 離 子 交 換 樹 脂 為 非 架 橋 型 者 9 尤 宜 呈 式 (I) 事 項 f I 再 1 \ 之 化 合 物 填 本 裝 本 發 明 之 式 (I )化合物之取代基Κ 1 為 C ?- 1 0芳烷基 頁 1 或 C L - 2 0院基， 該芳烷基之芳基可有取代基， 但宜無 f 1 取 代 ， 又 該 院 基 可 為 直 或 分 枝 者 Ο 具 體 而 可 有 取 代 1 i 基 之 苄 基 » 苯 乙 基 > 甲 基 ♦ 乙 基 9 正 丙 基 7 異 丙 基 > 己 1 訂 基 > 十 二 基 9 十 八 基 * 二 十 基 等 » 尤 宜 苄 基 y 甲 基 己 i 基 > 十 二 基 » 十 八 基 Ο 1 j 取 代 基 R 2及R 3 各 g 相 同 或 相 異 之 C 1 - ί t低烷基， 1 1 I 可 為 直 或 分 枝 者 y 例 如 甲 基 * 乙 基 f 正 丙 基 異 丙 基 1 1 正 丁 基 > 異 丁 基 等 > 最 好 為 甲 基 0 A I R A t為Η 或C 1 - 4 低 院 基 > 可 直 或 分 枝 者 〇 具 體 而 g" 1 1 i 為 Η > 甲 基 乙 基 * 正 丙 基 > 異 丙 基 > 正 丁 基 > 異 丁 1 1 基 等 尤 宜 Η 或 甲 基 〇 1 I 逆 離 子 X 只 要 為 生 理 容 許 之 逆 離 子 則 無 待 定 ) 可 為 鹵 1 ：| 素 * 如 硫 酸 鹽 » 硝酸鹽， 磷酸鹽等無機鹽， 如乙酸鹽， 1 丙 酸 鹽 9 丙 二 酸 鹽 抗 隳 血 酸 鹽 Μ U m 酸 鹽 9 m 胺 酸 1 1 鹽 > 磺 酸 鹽 等 有 機 酸 鹽 * 宜 鹵 素 > 硫 酸 鹽 > 尤 宜 如 氣 ， 1 1 8 I 1 I 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i43S6〇8 A7 _ B7五、發明説明（7 ) 溴，氟等鹵素。 本發明之式（I〉化合物可調製對應之單體之四级銨鹽， 而在自由基聚合劑等聚合起始劑之存在下聚合來製造。 本發明之式（I)化合物之具體例如下： 聚（丙烯醯氧乙基- N,N，N -三甲基氣化銨）， 聚（甲基丙烯醯氧乙基- S，N,N -三甲基氣化銨）， 聚（丙烯酷氧乙基- N，N-二甲基-N-节基氣化銨）， 聚（甲基丙烯酸氣乙基- 二甲基-N-苄基氣化銨）， 聚（丙烯_氣乙基-Ν,Ν-二甲基-N-己基氛化銨）， 聚（甲基丙烯醴氣乙基- Ν,Ν -二甲基-己基氣化銨）， 聚（丙烯醯氣乙基- Ν,Ν -二甲基-Ν-十二基氛化銨）， 聚（甲基丙烯醯氣乙基- -二甲基-Ν-十二基氣化銨）， 聚（丙烯醯氧乙基-Ν,Ν -二甲基-N-辛基氛化銨）， 聚（甲基丙烯酸氧乙基- Ν,Ν -二甲基-Ν-辛基氣化銨）， 尤宜聚（丙烯醛氣乙基- Ν,Ν -二甲基-Ν-苄基氛化妓）。 本發明之陰離子交換樹脂，尤其式（I)化合物之含量 為素錠全重量之50~ 95重量％，宜70〜90重量％，尤宜 75〜90重董％。 用於本發明之二氣化矽及結晶潘維素只要能口服則無 特定，惟以口服醫藥品有使用前例者在工業上較佳。 二氧化矽偽以賦予流動性為目的者，例如含水二氣化 矽（俗名：白磺），二氣化矽（又稱：矽穆或矽酐）等，尤 宜非含水条之徹粒二氣化矽或輕質矽酐。所用二氧化矽 宜祝比重為70〜20克/1,宜50〜20克/ JI,以視 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210'乂297公釐） i4 ? 5 kl B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( t ) 1 1 比 重 小 之 輕 質 矽 酐 較 佳 〇 其 添 加 量 為 素 錠 全 重 之 0 · 0 1 1 1 5 重 量 % 9 宜 0 - 1 . -3 重量％ , 尤宜G .1 Λ_- i 重 量 % 〇 ! 1 結 晶 m 維 素 以 微 晶 纖 維 素 較 佳 > 平 均 粒 徑 為 5〜5 〇 Μ , 請 \ 1 宜 1 0 5 ϋ Μ > 尤 宜 1 0 3 0 β 0 其 添 加 量 為 素 錠 全 重 之 0.1 先 閲 1 [ 1 1 3 0 J 宜 1〜3 〇， 尤宜1 0 - -3 〇重量％ ^ 背 面 1 I 本 發 明 m 用 之 一 氯 化 致 » 尤 其 質 S夕 JU 隨 其 含 量 -U 之 注 1 意 I 增 加 9 又 隨 二 氧 化 矽 之 梘 比 重 (體密度）之 變 小 而 提 高 事 項 1 1 再 粉 體 流 動 性 » 但 打 錠 性 (壓縮性） 則 下 降 〇 故 將 二 氧 化 矽 填 對 式 (I )化合物添加5 份以上， 則打錠性下降， 製成之 本 頁 裝 ! 錠 劑 常 見 裂 開 〇 1 1 本 發 明 所 用 之 結 晶 m 維 素 隨 其 含 量 之 增 加 * 又 隨 其 平 i I 均 粒 度 之 變 小 而 提 高 打 錠 性 (壓縮性）， 但 粉 amt 體 流 動 性 則 1 1 下 降 〇 在 徹 晶 m 雄 素 9 若 其 含 量 超 過 3 0份 1 則 錠 劑 重 量 訂 I 之 參 差 顯 箸 加 大 〇 因 將 結 晶 繼 維 素 對 式 (I )化合物用起 1 I 過 3 0份 並 無 特 別 有 用 性 故 若 需 更 多 之 賦 形 劑 時 宜 加 1 1 如 乳 糖 等 廉 價 之 賦 形 劑 〇 1 1 故 詳 之 > 本 發 明 乃 至 少 含 有 陰 離 子 交 換 樹 脂 ? 尤 宜 1 式 (I)非架橋型陰離子交換樹脂， 視比重為7 0〜2 0 1 1 克 / Ά ， 宜 5 0 〜 2 0 克 / JI 而 比 重 小 之 棚 释 質 矽 酐 > 及 平 均 ! I 粒 徑 5 0 10 Μ t 宜 30 /*s_- I 0 Μ 之 結 晶 纖 維 素 3 將 這 之 不 1 I 1 加 水 之 混 合 物 打 錠 而 成 之 含 陰 離 子 交 換 樹 脂 之 錠 劑 9 及 1 1 其 製 法 〇 I I 更 詳 α 之 > 本 發 明 乃 至 少 含 有 式 (I )非架橋型陰離子 1 I 交 換 樹 脂 1 視 比 重 5 0 20 克 / > 宜 4 0 2 0克 / Si 而 1 1 -1 0 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（9 ) 表觀比重小之輕質矽酐，及平均粒徑5G〜10#，宜30〜 10#之結晶纖雒素，將這些之不加水混合物打錠而成之 該陰離子交換樹脂對錠劑之全重含5Q〜95，宜70〜90, 尤宜75〜90重量％之錠劑，及其製法。 又本發明乃於前述錠劑更以含纖維素之被覆劑被覆而 成之含非架橋型陰離子交換樹脂之被覆錠劑及其製法。 在本發明之素錠之被覆前之錠劑，除前逑二氣化矽及 結晶纗維素之外，可將習用以錠劑化之成分在不阻礙本 發明目的之範圍添加。例如乳糖，廉糖，蕕萄糖，甘露 糖，花楸糖等雙糖或單耱，及如馬鈐薯澱粉，小麥澱粉 ,玉米澱粉，米澱粉等澱粉等賦形劑，如磷酸鈣及硫酸 鈣等無機物，高磺脂肪酸及其金屬鹽（如硬脂酸，硬脂 酸II),高碩醇，滑石，矽酸鋁等滑澤_，锻粉，羧甲 基纖維素納或鈣，甲基繼維素，羧甲基澱粉，藻酸鈉等 崩散劑，澱粉，蔗糖，明膠，阿拉伯膠，甲基繼維素， 羧甲基纗維素鈉，聚吡咯啶酬，聚甲基毗咯啶酮等粘合 劑等可視需要而添加。 本發明之素錠之被覆前之錠劑可混合各成分而打錠來 製造β各成分之添加次序無特定，惟宜先混合結晶纖維 素與二氣化矽，次將式（I)化合物宜徐徐添加混合，必 要時添加混合其他成分。 打錠時之杵壓無恃定，宜在2噸以下進行。 用於本發明被覆製程之被覆劑所含有之纗維素為ΡΗ非 依賴性，且只要為水溶性之纖維素類並無特定，可為如 -1 1 - -- l^i .— -I - I ---丨· 1 —I— H 士κ I - m ——1 - I --6. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（10 ) 羥丙基餓維素，羥丙基甲基織維素，甲基纖維素等，宜 羥丙基甲基纖維素。 在本發明雖可將這些纖錐素單獨使用，但必要時加少 量蟠，氧化鈦，滑石，低取代度羥丙基纖維素，聚乙二 醇，掙樣酸三乙酯等。從所得被覆膜之強度及經濟性等 而言，宜加聚乙二醇（Macrogal)。 被覆液中纖雒素類之濃度高，則被覆之纖維素類之量 過多，故不宜以高濃度使用，宜為20重量％以下，尤宜 6〜15重量96,加聚乙二醇時，其濃度宜對纗維素類為 1〜50重量％，尤宜5〜40重量％。 又作為其他被覆劑可用酸溶解性皮膜_。例如甲基丙 烯酸二乙胺酯，聚乙烯g乙酸二乙胺酯（AEA),甲基丙烯 酸二甲胺乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物（商品名：Eudragit E(甲基丙烯酸甲_，甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸二甲 胺乙酯共聚物\纖雒素乙酸酯Ν,Ν -二正丁基羥丙基醚（CABP) 等能溶在胃酸之被覆劑。 被覆方法雖無待定，惟宜噴蓀被覆。 被覆之量宜被覆膜本身對錠劑（素錠）為1〜10重量％。 在以澀遮蓋為目的之被覆，以1重量％以上呈其效果， 但被覆10重量％以上並無持別有用，最好為3重量％左 右之被覆。又被覆時計量素錠之水分含量，宜繼讀被覆 至無水分增加為止。 實施例 次舉實施例更詳細說明本發明，但不限於此。 -1 2 - -----------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 «=43 8 6 0 8 A7 B7五、發明説明（"） 實施例1 (1) 混合製程：各成分之混合炤下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機FMV 100 (1 - 1 )混合方法 量取下列處方所示結晶纖雒素1Q0Q克，輕質矽酐50克 而投入混合機混合5分^ 將聚（丙烯醯氣乙基- Ν,Ν -二甲基苄基氣化銨）式（I) 中1?丄為苄基，R2及Rs為甲基，R4為Η, η為2， X為 氨離子之化合物，以下稱「化合物1 j )之總量分4份各 間隔5分加至前述混合物中混合後，量取硬脂酸纟| 5 0克 ,在混合機混合1分。 U-2)混合處方（1Q公斤） 化合物 1 8 9 00克 結晶_維素（Avecel pH-F-2Q,平均粒徑17# )10000克 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酐（視比重（體密度）30克/ _〇_)) 5G克 (2) 打錠製程：用如下打錠裝置。 打錠裝置：畑鐵工所製造，回轉式打錠機HFAP15SS (2 - 1 )打錠條件 I------„---^.^------1T------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1) 回 轉 數 3 5 r P SI 厚 度 5m m 硬 度 7 以 上 上 下 杵 壓 2 噸 以上 強 制 飼 機 使 用 ~ 1 3 " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (i?43 8G ϋ 8 A7 B7五、發明説明（a ) (3)被覆製程：用如下被覆機 被覆機：保列克 Doriacoater 6 5 0 (3 - 1 )被覆方法 將上述（2)所得錠劑7公斤投入被覆盤，設定其回轉 數為E) rpB,吸氣溫度為8(TC,俟排氣溫度至一定。此 時確認排氣溫度5 (TC以上。測定2 0 Η錠劑重量後，粉碎 而測定水分量。令回轉數為7 I* p m ,以1 2克/分用如下處 方被覆液開始噴霧。3Q分後，令回轉數為lSrpm,以約 18克/分噴霧。適時取樣20錠，潮定錠劑重量及水分量 。俟水分不增加，錠劑重量為對素錠3 %則停止噴霧， 令回轉數為5 rpm,乾燥約60分。 (3 - 2 )被覆液處方 羥丙基甲基纖維素291G 400克 聚丙二醇6000 120克 離子交換水 4 600克 實施例2 (1 )混合製.程：各成分之混合用下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機F Μ V 1 0 0 (1 - 1 )混合方法 量取下列處方所示結晶纖維素2 G G D克，輕質矽酐5 0克 而投入混合機混合5分。 將化合物1之總量分4份各間隔5分加至前逑混合物 中混合後，量取硬脂酸鎂5 G克，在混合機混合I分。 U-2)混合處方（1D公斤） -1 4 - I- I - 1 I l·* I LI . iln I n I TIIH,^—— I A US, i'" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 A7 B7五、發明説明（β ) 化合物 1 7 9 0 0克 結晶_維素（A v e c e 1 P Η - F - 2 G，平均粒徑4 Ο β ) 2 Q G Q G克 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酐（視比重（體密度）50克/1)) 50克 (2)打錠製程及被覆製程如實施例1β 實施例3 (1) 混合製程：各成分之混合用下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機F Μ V 1 0 0 (1 - 1 )混合方法 量取下列處方所示結晶_維素1 Q 0 ϋ克，乳糖5 5 0克， 輕質矽酐50克而投入混合機混合5分。 將化合物1之總量分4份各間隔5分加至前述混合物 中混合後，量取硬脂酸鎂5 0克，在狺合機混合1分。 (1 - 2 )混合處方U 0公斤） 化合物 1 8 3 5 0克 結晶纖雒素（A ν e c e 1 Ρ Η - F - 2 0 ,平均粒徑1 7 # ) 1 0 0 0 0克 乳糖 550克 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酐（視比重（體密度）50克/ϋ)) 50克 (2) 打錠製程及被覆製程如實施例1。 實施例4 (1 )混合製程及打錠製製程如實施例1。 (2)被覆製程 (2 - 1 )被覆方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） A7 B7五、發明説明（A ) 被覆方法至乾燥同實施例1 ,更加棕櫊蠟5克，以5 r p 1H 回轉5分。 (2 - 2 )被覆液處方 羥 丙 基 甲 基纖維素2 9 1 0 4 0 0克 聚 乙 二 醇 6 0 0 0 120克 二 氣 化 鈦 28克 離 子 交 換 水 4 0 0 0 克 -3 )光澤化劑：粉末棕櫚蟠 5克 較 例 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)混合製程：各成分之混合用下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機FMV 100 (1 - 1)混合方法 量取下列處方所示結晶纖維素1Q㈣克，輕質矽酐50克 而投入混合機混合5分。 將化合物1之總量分4份各間隔5分加至前逑混合物 中混合後，量取硬脂酸鎂5G克，在混合機混合1分。 因難將化合物1與水混合，故將水890克邊噴霃邊添 加。 (1 - 2 >混合處方（1 G公斤） 化合物 i 8 0 1 0克 水 8 9 0克 結晶纖維素（A v e c e 1 P Η - F - 2 G ,平均粒徑1 7 # ) 1 0 0 0 0克 硬脂酸鎂 5 0克 輕質矽酐（視比重（體密度）3G克/ JI)) 50克 -1 δ - ^ ^裝 訂------^, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（β ) (2)打錠製程及被覆製程如實施例1。 比較例2 (1) 混合製程：各成分之混合用下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機F Μ V 1 0 0 (1 - 1 )混合方法 量取下列處方所示結晶鐵維素10Q0克，輕質矽酧50克 而投入混合機混合5分。 將化合物1之總量分4份各間隔5分加至前逑混合物 中混合後，量取硬脂酸鎂5Q克，在混合機混合1分。 (卜2)混合處方（1 D公斤） 化合物 1 8 3 5 0克 結晶缴維素（A ν e c e 1 Ρ Η - 3 Q1，平均粒徑4 0 # ) 1 0 0 0 0克 硬脂酸鎂 50克 輕質矽酐（視l：b重（體密度）30克/1)) 50克 (2) 打錠製程及被覆製程如實施例 比較例3 (1)混合製程：各成分之混合用下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機FMV 100 U -1)混合方法 量取下列處方所示結晶纖維素1 0 Q (Γ克，輕質矽酐5 0克 而投入温合機混合5分。 將化合物1之總量分4份各間隔5分加至前述温合物 中混合後，量取硬脂酸鎂5 0克，在混合機混合1分。 (1-2)混合處方（10公斤） -1 7 - ------„---1 ^------ΐτ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 皑43 8 6 Ο 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7五、發明説明（+ ) 化合物 1 8 9 0 0克 結晶缕維素（A v e c e 1 P Η - 3 G 2 ,平均粒徑1 2 G yu ) 1 0 ϋ ϋ G克 硬脂酸_ 5 0克 輕質矽酐（視比重（體密度）3G克/1)) 50克 (2)打錠製程及被覆製程如賁施例16 比較例4 U)混合製程：各成分之混合用下列温合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機FMV 100 (1 - 1 )混合方法 量取下列處方所示，輕質矽酐5D克而投入混合機混合 5分。 將化合物1之總量分4份各間隔5分加至前述混合物 中混合後，量取硬脂酸鎂5 0克，在混合機混合1分。 (1-2)混合處方（1D公斤） 化合物 1 9 9 Q 0克 硬脂酸纟I 5 0克 輕質矽酐（視比重（體密度）50克/ JI)) 50克 (2)打錠製程及'被覆製程如實施例1。 比較例5 (1 )混合製程：各成分之混合用下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機F Μ V 1 0 0 (1 - 1 )混合方法 量取下列處方所示結晶纖維素1 G 0 0克，而投入混合機^ I------„ Γ.裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2[ΟΧ2ί»7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο 〇 ^) Ο 8 Α7 Β7 五、發明説明（β ) 將化合物1之總量分4份各間隔5分加至前述混合物 中混合後，量取硬脂酸鎂5 0克，在混合機混合1分。 U-2)混合處方U0公斤） 化合物 1 8 9 5 0克 結晶纖維素（4¥6〇61?[1-?-20,平均粒徑17#)10000克 硬脂酸鎂 5 G克 (2)打錠製程及被覆製程如實施例 比較例6 (1) 混合製程：各成分之混合用下列混合裝置 混合裝置： 保列克V型混合機FMV 100 (1 - 1 )混合方法 將化合物1之9 9 5 0克及硬脂酸鎂5 G克，在混合機混合 1分。 (1-2)混合處方（10公斤） 化合物 1 9 9 5 0克 硬脂酸鎂 5 0克 (2) 打錠製程及被覆製程如實施例1。 比較例7 僅實施例1之打錠製程所得未被覆之錠劑。 試驗例1 粉體流動性以素錠重量之參差表示，壓縮性以2噸以 下之打錠所得之錠劑在被覆時發生之缺損及皸裂之頻度 表示。本品吸濕性高，在摩損性試驗中呈現重量增加， 故在此外觀試驗呈壓縮性。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格u j Ο 乂 297公釐） I .^1T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（18 ) 試驗結果如表1。 〔表1 ] A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 素錠重量 之參差 缺損，皲裂 打錠性 實施例1 小 無 © 實施例2 小 無 實施例2 小 無 © 比較例1 打錠不可能 — — 比較例2 小 表面皲裂 厶 比較例3 小 表面皲裂、缺緣 A 比較例4 小 表面皸裂、缺緣 Λ 比較例5 中 無 ο 比較例6 大 表面級裂、缺縳 X -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（19 ) 在加水之比較例1因水分而潮解及牽絲，故無法充分 混合ίίίϊ不可能打錠β 在不用水之處方，打錠及被覆在任何實施例及比較例 均可能f粉醑流動性及壓縮性在實施例2及3得無 問題之錠削。 在比較例4列示不加结晶纖維素之處方，比較例5為不 加鞋質矽酐之處方，比較例6為兩者均未加之處方。不 加結晶纖維素時，打錠性（壓縮性）顯箸下降，在錠劑表 面出現皸裂。在不加輕質矽酐之處方，粉體流動性下降 ,錠劑重量之參差極大。未加兩者時，錠剤重量之參差 極大，且皸裂及缺損多，打錠性不佳。 比較例2為加平均粒徑40#之結晶纖維素之處方，比 較例3為加平均粒徑120//之結晶纖維素之處方，兩者 均為輕質矽酐為視比重（體密度）30克/ A之處方^添加 之結晶纖維素之平均粒徑增大，可加輕質矽酐之視比重 (體密度）小者使得以錠劑化（實施例2 ),但加輕質矽酐 之視比重（體密度大者)時，皸裂及缺損增多，且打錠性 也不佳，此呈示於比較例。 又如實施例1所示，使用視比重（體密度）小之輕質矽 酐及平均粒徑小之結晶纖雒素，則可製造高藥物含量之 錠劑，有助於使製劑之服用量設定為低。本發明之錠劑 處方也可無造粒製程，僅以混合製程即可安定打錠而充 分對應連縷生産。 -2 1 - !. 1^1 - I m- - J^i - T - -- r 1. I I i^n ' I - I m ^~~» J3.-3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可見由被覆而得安定性增加，又達成澀遮蓋而易服用之 製劑。 發明之效果 本發明提供比以往之陰離子交換樹脂之口服降膽固醇 劑其服用量及服用方法均優之錠劑，更在製造時也無須 造粒製程等有頗多優點。又將所得錠劑更以纖維素類被 覆，得無藥劑之澀感而易服用之錠劑。 - 2 2 - A7 B7 五、發明説明（^ ) » 試驗例2 本錠劑若超過水分7 %，則招致形狀變化，更吸濕則 潮解。於是將由被覆之安定性增加在6 (TC , 9 0 %相對濕 度保存2 0分後之形狀變化來比較。又比較口腔内含3 G秒時 澀_ 〇 試驗之結果如表2 s 〔表2] 形狀變化 澀 實施例1 無 無 實施例4 無 無 比較例7 有 有 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ； -裝------訂------ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)