KR19980081055A - 프로판올아민 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는약제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환된 프로판올아민 유도체 및 이의 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 프로판올아민 유도체, 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 이의 제조 방법에 관해 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 지질혈 저하제로 적합하다.
화학식 1
상기식에서,
R1내지 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 치환된 프로판올아민 유도체 및 이의 산부가염에 관한 것이다.
비만 및 지질 대사 장애를 치료하기 위한 몇 종류의 활성 화합물들은 이미 기술되어 있다: 예를 들어 콜레스티라민과 같은 중합성 흡착제; 벤조티아제핀(WO 93/16055); 담즙산 이량체 및 결합체(EP 0 489 423); 4-아미노-2-우레이도피리미딘-5-카복스아미드(EP 0 557 879).
본 발명은 치료적으로 유용한 지질혈 저하 작용을 나타내는 이용가능한 화합물을 제조하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 화학식 1의 프로판올아민 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로, 환의 탄소수가 3 내지 8인 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이의 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 유도체이고, 여기서 사이클로알킬 환, 방향족 또는 헤테로 방향족은 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬(-OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3, (C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3또는 -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐에 의해 1 내지 3 치환될 수 있으며, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;
R3내지 R8은 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;
R9내지 R12는 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;
X는 CH 또는 NH이고;
Y는 CH 또는 NH이며;
단, 라디칼 R1, R2, X 및 Y가, 동시에 R1이 페닐이고 R2가 페닐이며 X가 CH이고 Y가 CH는 아니다.
바람직한 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 하나 이상의 라디칼이 하기의 의미를 갖는다:
R1및 R2가 서로 독립적으로, 환의 탄소수가 3 내지 8인 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이의 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 유도체이고, 여기서 사이클로알킬 환, 방향족 또는 헤테로 방향족은 불소, 염소, 브롬, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12에 의해 1 내지 3 치환될 수 있으며, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;
R3내지 R8이 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;
R9내지 R12가 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;
X가 CH 또는 NH이고;
Y가 CH 또는 NH이며;
단, 라디칼 R1, R2, X 및 Y가, 동시에 R1이 페닐이고 R2가 페닐이며 X가 CH이고 Y가 CH는 아니다.
특히, 바람직한 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 하나 이상의 라디칼이 하기의 의미를 갖는다:
R1이 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 티아졸릴이고, 여기서 헤테로 방향족은 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12에 의해 1 내지 3 치환될 수 있고;
R2가 페닐이고, 여기서 방향족은 불소, 염소, 브롬, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12에 의해 1 내지 3 치환될 수 있고;
R3내지 R8이 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;
R9내지 R12가 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;
X가 CH이며;
Y가 NH이다.
생리학적으로 허용되는 산부가염은, 문헌[Deutschen Arzneibuch, (German Pharmacopeia), 9th Edition 1986, Official Edition, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart, page 19]에서 정의한 바에 따라 용이한 수용해성, 가용성 및 약가용성의 화합물로 이해할 수 있다. 염산염 및 황산염 화합물이 바람직하다.
본 발명은 화학식 1의 이성질체 혼합물 및 이의 순수 에난티오머 모두에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 프로판올아민 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1의 화합물 제조를 위한 반응식 1은, a) R1및 R2에 의해 치환되고 문헌에서 공지되는 않은 이민(여기서, R1및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)을 Ⅱ형 아민과 Ⅲ형 알데히드로부터 후속적인 공정에 따라 제조하는 것을 포함한다. 이를 위해, 예를 들어 아민 Ⅱ와 알데히드 Ⅲ를, 20℃ 내지 150℃의 온도하에 비희석형 또는 적합한 용매(예: 에탄올, 톨루엔 또는 아세트산)중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산을 부가하거나 산을 부가없이 반응시킨다.
라디칼 R3내지 R8에 의해 치환되는 화합물 Ⅶ의 케토 화합물(여기서, R3내지 R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)은 문헌에서 공지된 공정 또는 다음 공정에 따라 제조된다. 따라서 예를 들어, 피콜린 유도체 Ⅴ를 n-부틸리티움과 같은 적합한 염기로 메탈레이트화시키고, -80℃ 내지 20℃의 온도중에 테트라하이드로푸란 또는 다른 적합한 용매중에서, 상응하는 카복실산 유도체 VI(예를 들어 카복실산 디알킬아미드 또는 에스테르로서 존재)와 반응시킨다.
개개의 경우에서 라디칼 R3내지 R8에 의해 치환되는 Ⅳ형 이민 및 Ⅶ형 케톤(여기서, R3내지 R8는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)을 반응시켜 Ⅷ형 화합물을 수득한다. 상기 반응은, 예를 들어 20℃ 내지 150℃의 온도하에 용매없이 희석형중에서 두 화합물을 혼합한 뒤 가열하거나 또는 적합한 용매, 예를 들어 에탄올, 톨루엔, 디글림 또는 테트라데칸중에서 두 화합물을 혼합한 뒤 가열하여 수행한다(c).
Ⅷ형의 케토 화합물은, -30℃ 내지 +40℃의 온도하에 적합한 용매(예: 메탄올, THF 또는 THF/물)중에서, NaBH4또는 다른 적합한 환원제를 사용하여 Ⅰ형의 하이드록시 화합물로 환원시키고, 여기서 화합물 Ⅰ은 라디칼 R3내지 R8에 의해 치환될 수 있다(여기서, R3내지 R8는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)(d).
화학식 1의 화합물은 상기 기술한 환원에 의해 이성질체 혼합물로서 수득할 수 있다. 상이한 이성질체는 분획 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 각각 분리될 수 있다. 순수 에난티오머를, 키랄 칼럼 물질상의 크로마토그래피 또는 광학적 활성 보조 약제를 사용하여 문헌(참조: J. Org. Chem. 44, 1979, 4891)에 공지된 공정에 의해, 화학식 1의 화합물의 라세미체로부터 수득할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 반응식 2는, 반응식 1과 같이 이민 화합물 Ⅳ을 제조하고 분리하는 것이 아니라 케톤 Ⅶ, 아민 Ⅱ 및 알데히드 Ⅲ의 세 구성 성분으로부터 라디칼 R3내지 R8에 의해 치환되는 Ⅷ형의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 이를 위해 상기 세 구성 성분을 20℃ 내지 150℃의 온도중에, 비희석형 또는 적합한 용매(예: 에탄올, 테트라데칸 또는 톨루엔)중에서 반응시킨다(e). 화합물 Ⅷ을 반응식 1에 기술된 바와 같이 화학식 1의 화합물로 환원시키고(f), 여기서 화합물 Ⅷ은 정제된 케톤으로 사용되거나, 상기 반응식의 조생성물로 또한 사용된다.
또한 본 발명은 무독성이고, 불활성이며, 약제학적으로 허용되는 부형제외에 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 화합물을 함유하거나 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 화합물로 이루어진 약제학적인 제제에 관한 것이고, 상기 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
무독성이고, 불활성이며 약제학적으로 허용되는 부형제는, 약제학적으로 허용되는 고체, 반 고체 또는 액체 희석제, 충전제 및 활성 화합물과 혼합된 후 투여에 적합한 형태로 제형하는 몇몇 형태의 제형 보조제이다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 투여형은 예를 들면, 정제, 피복 정제, 캡슐, 환제, 수용액, 멸균된 주사액으로 충전된 현탁액 및 유제, 비수성 유제, 현탁액 및 용액, 분산제 및 또한 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 제형이다.
치료적 활성 화합물은, 상기 언급한 약제학적인 제제중에 적절하게는 총 혼합물의 약 0.1 내지 99.0중량%, 바람직하게는 0.5 내지 70.0중량%로 존재할 수 있다.
분산형에서 용액 및 에어로졸에 대한 투여 농도는, 일반적으로 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5중량%이다.
본 발명에 따른 활성 화합물과 별도로, 상기 언급한 약제학적인 제제는 또한다른 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
상기 언급한 약제학적인 제제는, 예를 들어 활성 화합물(들)을 부형제(들)와 혼합하는 공지된 방법에 따른 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
활성 화합물 또는 약제학적인 제제는 경구적, 비경구적, 복막내 및/또는 직장내로 투여할 수 있다.
예를 들어, 지질혈 저하에 이용할 수 있는 본 발명의 화합물 및 이의 염은, 부형제와 함께 활성 물질 유효량을 함유하고, 장내 투여 및 비경구 투여에 적합한 약제학적인 제제의 제조에 사용할 수 있다. 정제 또는 캡슐(젤라틴 캡슐)을 사용하는 것이 바람직하며, 이는 희석제 또는 부형제(예: 락토오즈, 덱스트로오즈, 수수 슈가, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈, 다양한 종류의 전분 및/또는 글리신) 및 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)와 함께 활성 화합물을 함유한다. 정제는 또한 결합제(예: 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및, 필요에 따라 착색제, 향미제 및 감미제를 함유한다. 주사액은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 이는 멸균될 수 있고, 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충 물질을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적인 제제는 필요에 따라 약리학적 활성 물질을 추가로 함유할 수 있고, 이는 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화 및 슈가-피복 공정에 의해 제조되며, 활성 화합물을 0.1% 내지 80%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 65% 함유할 수 있다.
경구 투여는 약제학적으로 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 피복 정제 또는 캡슐형으로 실시할 수 있고, 이는 통상적인 부형제 및/또는 구성 성분과 함께 혼합물로서 활성 화합물을 1일 용량당 5 내지 1000㎎, 바람직하게는 20 내지 200㎎ 함유하고, 5 내지 200㎎을 함유할 수도 있으며, 1일, 1회 내지 3회 실시하는 것이 바람직하다.
그러나, 상기한 용량과 달리, 활성 화합물의 용량은 주로 치료할 환자형 및 체중, 장애의 성질 및 중증도, 제형 및 약제의 투여형, 및 투여 시간 또는 간격 등에 의존적이다. 따라서, 몇몇 경우에서는 상기한 활성 화합물의 양보다 적은 양을 다루는 것이 적절한 반면, 다른 경우에서는 상기한 활성 화합물의 양을 초과할 필요가 있다. 개개의 경우에서, 필요한 활성 화합물의 최적 용량 및 투여형은, 당분야의 전문가가 그/그녀의 전문 지식에 따라 설정할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 지질 대사 장애, 특히 고지질혈증의 치료에 이상적인 약제이다. 화학식 1의 화합물은 또한 혈청의 콜레스테롤 수준에 작용하고 동맥경화증의 예방 및 치료에 적합하다. 하기의 조사 결과는 본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성을 입증한다.
본 발명에 따른 생물학적인 시험은, 래빗 회장의 쇄자연 막 소포(brush-border membrane vesicle)에서 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제를 측정하여 수행한다. 억제 시험을 하기와 같이 수행한다:
1. 래빗 회장으로부터 쇄자연 막 소포 제조
소장의 장 세포로부터 쇄자연 막 소포를 제조하는 것은 Mg2+침전법을 사용하여 수행한다. 수컷 뉴질랜드 래빗(체중 2 내지 2.5㎏)은 T61R0.5㎖, 수성 테트라케인 HCl 수용액 2.5㎎, 엠부트라미드 100㎎ 및 요오드 메베조니움 25㎎을 정맥내로 주사해서 죽인다. 소장을 제거하고 빙-냉 생리적 염용액으로 헹군다. 소장 말단의 7/10(경구에서 직장 방향으로 측정, 즉 말단 회장으로 이는 활성 Na+-의존적인 담즙산 수송 시스템을 포함한다)을 쇄자연 막 소포 제조에 사용한다. -80℃의 질소하에서 장을 플라스틱 백에 냉동시킨다. 막 소포를 제조하기 위해 냉동된 장을 30℃의 수욕(water bath)에서 해동시킨다. 점막을 긁어내어 빙-냉 12mM 트리스/HCl 완충제(pH 7.1)/300mM 만니톨, 5mM EGTA/페닐메틸설포닐 플로라이드 10㎎/ℓ/대두의 트립신 억제제(32 U/㎎) 1㎎/ℓ/소의 폐 트립신 억제제(193 U/㎎) 0.5㎎/ℓ/바시트라신 5㎎/ℓ의 60㎖에 현탁시킨다. 빙-냉 증류수 300㎖로 희석한 후, 울트라투럭스(Ultraturrax, 18-rod, IKA Werk Staufen, Germany)로 빙-냉하면서 최대 동력의 75%에서 3분 동안 균질화를 수행한다. 1M MgCl2용액 3㎖을 첨가한 후(최종 농도 10mM), 균질체는 0℃에서 정확하게 1분 동안 둔다. Mg2+첨가에 의해, 세포 막이 응집되고 쇄자연 막을 제외하고는 모두 침전된다. 3000 x g에서 15분 동안 원심분리(5000rpm, SS-34 rotor)한 후, 침전물은 버리고 쇄자연 막을 함유한 상층액은 48000 x g에서 30분 동안 원심분리(20000rpm, SS-34 rotor)한다. 상층액은 버리고 침전물은 포터 엘베헴 균질기(Potter Elvejhem homogenizer, Braun Melsungen, 900rpm, 10 strokes)를 사용하여, 12mM 트리스/HCl 완충제(pH 7.1)/60mM 만니톨, 5mM EGTA의 60㎖에 재균질화시킨다. 1M MgCl2용액 0.1㎖을 첨가한 후, 0℃에서 15분 동안 배양하고, 3000 x g에서 15분 동안 원심분리한다. 그런 뒤, 상층액은 48000 x g에서 30분 동안 원심분리(20000rpm, SS-34 rotor)한다. 침전물은 10mM 트리스/HEPES 완충제(pH 7.4)/300mM 만니톨 30㎖에 두고, 1000rpm에서 포터 엘베헴 균질기(20strokes)에 의해 균질하게 재현탁시킨다. 48000 x g에서 30분 동안 원심분리(20000rpm, SS-34 rotor)한 후, 침전물은 트리스/HEPES 완충제(pH 7.4)/280mM 만니톨 0.5 내지 20㎖(최종 농도 20㎎/㎖)에 두고, 27게이지 니들(gauge needle)을 갖는 투베르쿨린 시린지(tuberculin syringe)를 사용하여 재현탁시킨다. 소포는, 제조 후 즉시 또는 4㎎의 일부에서 -196℃의 액체 질소에 저장된 후, 수송 조사에 사용된다.
2. 회장의 쇄자연 막 소포에서 Na+-의존적인 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제
상기한 쇄자연 막 소포에서의 기질 흡수는 막 여과 기술을 사용하여 측정한다. 소포 현탁액 10㎕(단백질 100㎍)을, 적절한 리간드(90㎕)가 있는 배양 배지를 함유한 폴리스티렌 배양 튜브(11×70㎜)의 벽에 소량 피펫팅한다. 배양 배지는 [3H(G)]-타우로콜레이트(고유 활성도: 2.1Ci/m㏖) 0.75μCi=0.75㎕/10mM 타우로콜레이트 0.5㎕/나트륨 수송 완충제(10mM 트리스/HEPES (pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM NaCl)(Na-T-B) 8.75㎕ 또는 인산 수송 완충제(10mM 트리스/HEPES (pH 7.4)/100mM 만니톨/100mM KCl)(K-T-B) 8.75㎕를 함유하고, 실험에 따라 억제 용액 80㎕을 Na-T-B 완충제 또는 K-T-B 완충제에 용해시킨다. 배양 배지는 폴리비닐리덴 플로라이드 막 여과지(SYHV LO 4NS, 0.45㎛, 4㎜ψ, Millipore, Eschborn, Germany)를 통해 여과시킨다. 수송 측정은 배양 배지를 소포와 혼합하면서 시작한다. 배양 배치에서 타우로콜레이트의 농도는 50μM이다. 원하는 배양 시간(통상적으로 1분) 후, 빙-냉 정지 용액(10mM 트리스/HEPES (pH 7.4)/150mM KCl) 1㎖을 첨가하여 수송을 정지시킨다. 생성된 혼합물은 25 내지 35mbar의 진공하에서 셀룰로오즈 나이트레이트 막 여과지(ME 25, 0.45㎛, 직경 25㎜, Schlericher Schuell, Dassell, Germany)를 통해 즉시 여과시킨다. 여과지는 빙-냉 정지 용액 5㎖로 세척한다.
방사능-표시된 타우로콜레이트의 흡수를 측정하기 위해, 막 여과지는 섬광제 퀵스진트 361(Quickszint 361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Germany) 4㎖을 사용하여 용해시키고, 방사능 활성은 트리카브 2500 측정 장치(TriCarb 2500, Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Germany)에서 액체 섬광 측정에 의해 측정한다. 측정된 수치는, 표준 샘플로 장치를 보정하고 존재하는 화학적 형광에 대해 수정한 후, dpm(Decompositions per minute, 1분당 붕괴수)으로 수득한다.
각 경우에서 대조 수치는 Na-T-B 및 K-T-B에서 측정한다. Na-T-B 및 K-T-B에서 흡수 차는 Na+-의존적인 수송 분획을 형성한다. IC50Na+는, Na+-의존적인 수송 분획이 대조구에 비해 50%까지 억제되었을 때 억제제의 농도로 나타낸다.
약리학적인 데이터는, 소장 말단에서 조사된 장의 담즙산 수송 시스템과 본 발명에 따른 화합물의 상호 작용에 관한 일련의 시험을 포함한다. 결과는 표 1에 요약하였다.
표 1은 래빗 회장의 자연쇄 막 소포에서 [3H]-타우로콜레이트 흡수 억제 측정치를 보여준다. 참고 물질 및 타우로케노데옥시콜레이트(TCDC)와 개개의 시험 물질의 IC50Na수치 값을 나타내었다.
| 실시예의 화합물 | IC 50Na - TCDC (μ㏖)IC50Na- 물질 (μ㏖) |
| 6 | 0.10 |
| 10 | 0.36 |
| 32 | 0.29 |
| 36 | 0.22 |
| 61 | 0.20 |
| 70 | 0.27 |
| 72 | 0.28 |
| 83 | 0.22 |
| 86 | 0.24 |
| 101 | 0.23 |
하기의 실시예는, 실시예에 기술된 생성물 및 양태를 제한하지 않으며, 본 발명을 보다 자세히 설명할 것이다.
실시예
실시예 1
a.
p-톨루엔설폰산 0.7g을 톨루엔 300㎖ 중의 2-아미노피리딘 25g(266m㏖) 및 3-니트로벤즈알데히드 40g(265m㏖) 용액에 첨가하고, 혼합물은 환류에서 6시간 동안 가열한다. 이를 냉각시킨 후, 용매의 절반은 진공에서 제거하고 잔사는 하룻밤 동안 둔다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고, 냉 톨루엔으로 세척하고 진공에서 건조시킨다. n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1로부터 후속적으로 재결정화시켜 이민 48.8g(81%)을 수득하였다.
C12H9N3O2(227.2) MS (FAB) 228.2 M+H+
b.
-55℃에서 n-부틸리티움 250㎖(헥산중 15%)을 테트라하이드로푸란 770㎖중의 2-피콜린 50g(0.54㏖)에 적가하고, 혼합물은 10분 동안 교반한다. 0℃로 가온한 뒤, 30분 후에 -55℃로 냉각시킨다. 그 후, 테트라하이드로푸란 570㎖ 중의 N,N-디메틸벤즈아미드 용액 77g(0.52㏖)을 서서히 적가한다. 그 후, 혼합물은 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 물 500㎖ 및 농축 HCl 35㎖을 첨가한 후, 유기 상이 분리되고 수성 상은 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. MgSO4상에서 건조시킨 후, 추출물은 진공에서 농축시키고 잔사는 고진공에서 증류시킨다.
비점 134-136℃/0.3mbar.
수율: 케톤 47.5g(47%).
C13H11NO (197.2) MS (FAB) 198.1 M+H+
c.
실시예 1a의 이민 5.8g(25.5m㏖) 및 실시예 1b의 케톤 5.0g(25.4m㏖)을 잘 혼합하고 증기욕(steam bath)에서 가온한다. 20분 후, 추가로 가온시 혼합물은 용융 및 결정화되기 시작한다. 이를 냉각시킨 후, 잔사는 에틸 아세테이트 200㎖중에서 가열하여 비등시키고, 냉각시키며, 침전물을 흡입 여과하여 진공에서 건조시킨다.
수율: 6.7g(62%)
C25H20N4O3(424.2) MS (FAB) 425.2 M+H+
d.
실시예 1c의 케토 화합물 3.0g(7.1m㏖)을 THF/물 10:1의 50㎖에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 1.35g(35.7m㏖)을 처리하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 2N HCl을 사용하여 pH 1로 맞추고 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이를 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 2N NaOH를 사용하여 염기화시키고 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기 상은 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사는 n-헵탄/에틸 아세테이트 6:4를 사용한 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 이에 의해 두 개의 라세미체 화합물을 생성물로 수득하였다.
제1 분획: 비극성 라세미체 1.26g(42%)
C25H22N4O3(426.2) MS (FAB) 427.2 M+H+
제2 분획: 극성 라세미체 1.15g(38%)
C25H22N4O3(426.2) MS (FAB) 427.2 M+H+
e.
실시예 1d의 비극성 라세미체 50㎎을 예비 HPLC에 의해 에난티오머로 분리한다. 분리는 용출제로 n-헥산/2-프로판올 50:10+0.1% 디에틸아민을 사용하여 CSP 키랄팩 칼럼(Chiralpak column, Daicel, Dusseldorf)에 의해 수행한다. 제1 분획으로 (-)-에난티오머 20㎎을 수득하였고 제2 분획으로 (+)-에난티오머 20㎎을 수득하였다.
f.
실시예 1d의 비극성 라세미체 1.0g(2.34m㏖)을 메탄올 200㎖에 용해시키고 H2기체하의 실온에서 10% Pd/C 약 20㎎을 사용하여 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매는 여과하고 용액은 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트/n-헵탄 4:1을 사용한 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율: 아미노 화합물 680㎎(73%)
C25H24N4O (396.2) MS (FAB) 397.3 M+H+
g. 실시예 1d의 극성 라세미체 2.0g(4.69m㏖)으로부터 실시예 1f에 기술된 공정에 따라, 상응하는 아미노 화합물 1.2g(65%)을 수득하였다.
C25H24N4O (396.2) MS (FAB) 397.2 M+H+
실시예 2
a.
실시예 1b의 케톤 78.8g(0.4㏖), 2-아미노피리딘 37.6g(0.4㏖) 및 벤즈알데히드 21.2g(0.4㏖)을 에탄올 1ℓ에 용해시키고, 용액은 환류에서 1.5시간 동안 적절히 교반하면서 가열한다. 용액을 4시간 더 교반한 뒤, 하룻밤 동안 둔다. 침전물을 흡입 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하여 진공에서 건조시킨다.
수율 134g(88%)
C25H21N3O (379.2) MS (FAB) 380.1 M+H+
b.
실시예 2a의 케톤 56.9g(0.15㏖)을 메탄올 1ℓ에 현탁시키고 물 100㎖중의 NaBH460g의 일부를 서서히 첨가한다; 온도는 22℃에서 34℃로 상승한다. 알코올은 진공에서 제거하고, 잔사는 물 약 200㎖로 처리하고 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 유기 상은 건조 및 증발시킨다. 잔사는 n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1을 사용한 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 두 개의 라세미체 화합물을 수득하였다.
제1 분획: 비극성 라세미체 43g(75%)
C25H23N3O(381) MS (FAB) 382 M+H+
제2 분획: 극성 라세미체 14g(24%)
C25H23N3O(381) MS (FAB) 382 M+H+
c.
실시예 2b의 비극성 라세미체 100㎎을 실시예 1e에서 기술된 공정에 따라 용해시킨다. n-헵탄/2-프로판올 25:10 + 0.1% 디에틸아민을 용출제로 사용하여 제1 분획에서는 (-)-에난티오머 40㎎을 수득하였고 제2 분획에서는 (+)-에난티오머 30㎎을 수득하였다.
실시예 3
실시예 4
표 2의 실시예 48의 비극성 라세미체를 실시예 2와 유사하게 제조하고, 이 메틸 에스테르 160㎎(0.36m㏖)은 에탄올 20㎖에 용해시키고, 2N의 NaOH 수용액 1.6㎖을 처리하여 실온에서 40시간 동안 교반한다. 용매를 완전히 제거한 뒤, 잔사는 물에 용해시키고 용액은 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 맞춘다. 이를 에틸 아세테이트 50㎖로 2번 추출하고, 유기상은 건조 및 농축시킨다. n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용한 실리카 겔상에서 잔사의 크로마토그래피로 생성물 110㎎(71%)을 수득하였다.
C27H24N2O3(424.2) FAB 425.2 M+H+
상응하는 출발 화합물로부터 시작하여, 실시예 1 내지 4에 기술된 공정과 유사하게 표 2 내지 7의 실시예의 화합물을 수득하였다.
실시예 96
실시예 97
실시예 63의 아미노 화합물 300㎎(0.76m㏖)을 피리딘 10㎖에 용해시키고, 아세트산 무수물 75㎕(0.80m㏖) 및 디메틸아미노피리딘 5㎎을 처리하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물 30㎖을 첨가한 후, 혼합물은 에틸 아세테이트로 3번 추출한다. 유기 상은 건조 및 농축시킨다. n-헵탄/에틸 아세테이트 4:1을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물 200㎎(60%)을 수득하였다.
C27H26N4O2(438.2) MS (FAB) 439.2 M+H+
실시예 98
실시예 97과 유사하게, 상기 화합물은 염화피발로일을 사용하여 수득하였다.
C30H32N4O2(480.3) MS (FAB) 481.3 M+H+
실시예 99
먼저, 실시예 67의 화합물 1.99g(0.005㏖) 및 탄산칼륨 분말 1g을 디메틸포름아미드 50㎖로 도입한다. 에틸 브로모아세테이트 0.7㎖(0.006㏖)을 용액에 첨가하고 환류하에서 6시간 동안 가열한다. 이를 진공에서 농축시킨 후, 잔사는 n-헵탄/에틸 아세테이트 2:1을 사용한 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율 1.94g(80%)
C29H29N3O4(483) MS (FAB) 484 M+H+
실시예 100
실시예 100의 화합물은 실시예 4에서 기술된 공정에 따라 제조한다.
C27H25N3O4(455) MS (FAB) 456 M+H+
실시예 101
실시예 67의 화합물 1.99g(0.005㏖) 및 에틸렌 카보네이트 8.8g(0.1㏖)을 오일욕(oil bath,용융)에서 90 내지 95℃로 가열한다. 상기 온도에서 탄산칼륨 0.14g(0.001㏖)을 첨가하고 혼합물은 5시간 동안 교반한다. 이를 냉각시킨 후, 수득된 용액을 여과하고 진공에서 농축시킨다. n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용한 실리카 겔상의 크로마토그래피로 생성물 1.5g(68%)을 수득하였다.
C27H27N3O3(441) MS (FAB) 442 M+H+
실시예 102
실시예 102의 화합물은 실시예 101에 기술된 공정과 유사하게 실시예 71로부터 수득한다.
C27H27N3O3(441) MS (FAB) 442 M+H+
실시예 103
디이소프로필 아조디카복실레이트 4.04g(20m㏖) 및 실시예 71의 화합물 3.97g(10m㏖)을 아르곤하에서 무수 THF 100㎖중의 벤질옥시에탄올 1.83g(12m㏖) 및 트리페닐포스핀 3.67g(14m㏖)의 용액에 첨가한다. 하룻밤 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔사는 다시 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 Na2CO3용액으로 진탕하여 2번 추출한 뒤, 건조 및 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물 3.85g(72%)을 수득하였다.
C34H33N3O3(531.3) MS (FAB) 532 M+H+
본 발명의 화학식 1의 프로판올아민 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염은 지질혈 저하에 유효하다.
Claims (12)
- 화학식 1의 프로판올아민 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염.화학식 1상기식에서,R1및 R2는 서로 독립적으로, 환의 탄소수가 3 내지 8인 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 인돌릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 쿠마리닐, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이의 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 유도체이고, 여기서 사이클로알킬 환, 방향족 또는 헤테로 방향족은 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)-알킬-OH, (C1-C6)-알킬(-OH)-페닐, (C1-C6)-알킬-CF3, (C1-C6)-알킬-NO2, (C1-C6)-알킬-CN, (C1-C6)-알킬-NH2, (C1-C6)-알킬-NH-R9, (C1-C6)-알킬-N(R9)R10, (C1-C6)-알킬-CHO, (C1-C6)-알킬-COOH, (C1-C6)-알킬-COOR11, (C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-알킬-OH, -O-(C1-C6)-알킬-CF3, -O-(C1-C6)-알킬-NO2, -O-(C1-C6)-알킬-CN, -O-(C1-C6)-알킬-NH2, -O-(C1-C6)-알킬-NH-R9, -O-(C1-C6)-알킬-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-알킬-CHO, -O-(C1-C6)-알킬-COOH, -O-(C1-C6)-알킬-COOR11, -O-(C1-C6)-알킬-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3또는 -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬페닐에 의해 1 내지 3 치환될 수 있으며, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;R3내지 R8은 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;R9내지 R12는 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;X는 CH 또는 NH이고;Y는 CH 또는 NH이며;단, 라디칼 R1, R2, X 및 Y는, 동시에 R1이 페닐이고 R2가 페닐이며 X가 CH이고 Y가 CH는 아니다.
- 제1항에 있어서,R1및 R2가 서로 독립적으로, 환의 탄소수가 3 내지 8인 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 프탈이미딜, 퀴놀릴, 피페라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴 또는 이의 티에노-, 피리디노- 또는 벤조-융합된 유도체이고, 사이클로알킬 환, 방향족 또는 헤테로 방향족은 불소, 염소, 브롬, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12에 의해 1 내지 3 치환될 수 있으며, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;R3내지 R8이 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;R9내지 R12가 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;X가 CH 또는 NH이고;Y가 CH 또는 NH이며;단, 라디칼 R1, R2, X 및 Y가, 동시에 R1이 페닐이고 R2가 페닐이며 X가 CH이고 Y가 CH가 아닌 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 티아졸릴이고, 여기서 헤테로 방향족은 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12에 의해 1 내지 3 치환될 수 있고;R2가 페닐이고, 여기서 방향족은 불소, 염소, 브롬, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12에 의해 1 내지 3 치환될 수 있고;R3내지 R8이 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-알콕시, (C1-C8)-알킬, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11또는 -(C=O)-R12이고, 알킬 라디칼에서 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있고;R9내지 R12가 서로 독립적으로, 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;X가 CH이며;Y가 NH인 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염.
- 하기의 반응식 1에 따라a) 화합물 Ⅱ의 아민과 화합물 Ⅲ의 알데히드를 반응시켜 화합물 Ⅳ의 이민을 제조하는 단계,b) 화합물 Ⅴ와 화합물 Ⅵ를 반응시켜 화합물 Ⅶ의 케토 화합물을 제조하는 단계,c) 화합물 Ⅳ와 화합물 Ⅶ을 반응시켜 화합물 Ⅷ을 제조하는 단계 및d) -30℃ 내지 +40℃의 온도하에 적합한 용매중에서 적합한 환원제를 사용하여 화합물 Ⅷ을 환원시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.반응식 1상기식에서,R1내지 R8, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 하기의 반응식 2에 따라e) 20℃ 내지 150℃의 온도하에 적합한 용매중에서 화합물 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅶ를 반응시켜 화합물 Ⅷ을 수득하는 단계 및f) -30℃ 내지 +40℃의 온도하에 적합한 용매중에서 적합한 환원제를 사용하여 화합물 Ⅷ를 환원시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.반응식 2상기식에서,R1내지 R8, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 지질혈 저하성 활성 화합물을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 지질 대사 장애의 치료를 위한 약물로서 사용하기 위한 화합물.
- 활성 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제형하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법.
- 고지질혈증을 치료하는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 혈청 콜레스테롤 수준에 작용하는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 동맥경화증을 예방하는 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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