CN1185217C - 丙醇胺衍生物、其制法、含有它们的药物组合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的丙醇胺衍生物和它们的酸加成盐。描述了式I丙醇胺衍生物和它们生理上可接受的盐和它们的制备方法，其中R1-R8具有所述含义。化合物适于例如降血脂。

Description

丙醇胺衍生物、其制法、含 有它们的药物组合物和其用途
本发明涉及取代的丙醇胺衍生物和它们的酸加成盐。
已有描述的几类治疗肥胖症和脂代谢失调的活性化合物有：
-聚合吸附剂，例如、除胆树脂
-苯并硫氮杂(WO 93/16055)
-胆汁酸二聚物和共聚物(EP 0489423)
-4-氨基-2-脲嘧啶-5-甲酰胺(EP 0557879)
本发明基于的目的是提供具有适用的治疗性降血酯作用的有效化合物。
因此，本发明涉及式I丙醇胺衍生物和它们生理上可接受的酸加成盐，
其中
R1和R2各自独立地是具有3-8个环碳原子的环烷基，苯基，萘基，菲基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吲哚基，噻唑基，咪唑基，1，2-香豆素基(coumarinyl)，苯邻二甲酰亚氨基，喹啉基，哌嗪基，四唑基，三唑基，噁唑基或它们的噻吩并-、吡啶并-或苯并-稠合衍生物，对于环烷基环、芳环或杂芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R3至R8各自独立地是氢，氟，氯，溴，碘，OH，CF3，-NO2，CN，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基，NH2，-NH-R9，-N(R9)R10，CHO，-COOH，-COOR11，-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R9至R12各自独立地是氢，(C1-C8)-烷基；
X是CH，NH；
Y是CH，NH；
其条件是基团R1、R2、X和Y不同时具有下列含义：
R1是苯基；
R2是苯基；
X是CH；
Y是CH。
优选其中一个或多个基团具有下列含义的式I化合物和它们生理上可接受的酸加成盐：
R1和R2各自独立地是具有3-8个环碳原子的环烷基，苯基，萘基噻吩基，呋喃基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基，苯邻二甲酰亚氨基，喹啉基，，哌嗪基，四唑基，三唑基，噁唑基或它们的噻吩并-、吡啶并-或苯并-稠合衍生物，对于环烷基环、芳环或杂芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R3至R8各自独立地是氢，氟，氯，溴，OH，CF3，-NO2，CN，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基，NH2，-NH-R9，-N(R9)R10，-COOH，-COOR11，-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R9至R12各自独立地是氢，(C1-C8)-烷基；
X是CH，NH；
Y是CH，NH；
其条件是基团R1、R2、X和Y不同时具有下列含义：
R1是苯基；
R2是苯基；
X是CH；
Y是CH。
更特别优选其中一个或多个基团具有下列含义的式I化合物和它们生理上可接受的酸加成盐：
R1是吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，对于杂芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12；
R2是苯基，对于芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12；
R3至R8各自独立地是氢，氟，氯，溴，碘、OH，CF3，-NO2，CN，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基，NH2，-NH-R9，-N(R9)R10，CHO、-COOH，-COOR11，-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R9至R12各自独立地是氢，(C1-C8)-烷基；
X是CH，NH；
Y是CH，NH；
根据“Deutschen Arzneibuch”[“德国药典”](第9版1986，OfficialEdition，Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart)第19页中的定义，显然，生理上可接受的酸加成盐是指易溶于水、可溶于水和微溶于水的化合物，优选化合物的盐酸盐和硫酸盐。
本发明既涉及式I异构体的混合物也涉及式I的纯对映体。
本发明进一步涉及式I丙醇胺衍生物的制备方法。
方法A：
方法B：
Figure C9810825200111
式I化合物的制备步骤A包括：a)按照文献中的过程，从式II的胺和式III的醛制备由R1和R2取代的亚氨，并且该亚氨是文献中未知的，R1和R2具有式I所指明的含义。对于进行该步骤，例如，在20℃-150℃温度下，胺II和醛III以未稀释的形式反应或在合适的溶剂如乙醇、甲苯或乙酸中、加入或不加酸(如对甲苯磺酸)的情形下反应。
通过文献中已知的方法或下列方法制备由基团R3至R8取代的式VII酮化合物(R3至R8具有式I所指明的含义)。例如用合适的碱(如正丁基锂)使甲基吡啶衍生物V金属化，并在-80℃至20℃温度下，在四氢呋喃或另一种合适的溶剂中与相应的羧酸衍生物VI(例如表示为羧酸二烷基酰胺或酯)反应。
通过使式IV亚氨与式VII酮反应得到式VIII化合物，在由基团R3至R8取代的各种情况下，R3至R8具有式I所指明的含义。该反应是例如通过使这两种化合物在无溶剂和随后加热条件下以稀释的形式混合进行的，或在合适的溶剂如乙醇、甲苯、二甘醇二甲醚或十四碳烷中，在20℃-150℃温度下混合(c)进行的。
在-30℃和+40℃温度范围内，在适当的溶剂如甲醇、THF或THF/水中，用NaBH4或其它合适的还原剂将式VIII酮化合物还原成式I羟基化合物，化合物I能够被基团R3至R8取代，R3至R8具有式I所指明的含义(d)。
通过上述还原反应得到异构体混合物形式的式I化合物，不同的异构体能够通过分步结晶或通过柱色谱彼此分离，纯对映体能够通过在手性物质柱色谱或通过文献(如J.Org.Chem.44，1979，4891所述)中已知方法用旋光辅助剂由式I化合物的外消旋体获得。
式I化合物的制备步骤B不包括步骤A中亚氨化合物IV的制备和分离，但是包括由酮VII、胺II和醛III这三种成分的反应制备R3至R8取代的式VIII化合物，对于进行该步骤，在20℃-150℃温度下，这三种成分以未稀释的形式反应或在合适的溶剂如乙醇、十四碳烷或甲苯中反应(e)。如步骤A所述，将化合物VIII还原成式I化合物(f)，能够使用纯酮形式的化合物VIII，而且也能够使用由上面所述反应得到的粗品。
本发明还涉及药物制剂和这些制剂的制备方法，该制剂除含有非毒性、惰性、药物适合的赋形剂外，还含有一种或多种本发明活性化合物或该制剂由一种或多种本发明活性化合物组成。
非毒性、惰性、药物适合的赋形剂是药用固体、半固体或液体稀释剂、填充剂和任何类型的制剂辅助剂，该赋形剂与活性成分混合后，赋予其适于施用的形式。
本发明化合物适于施用的形式是例如片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、水溶液、悬浮液和乳剂，其中适当的无菌注射液、非水乳剂、悬浮液和溶液、喷剂和具有活性化合物缓释作用的制剂形式。
治疗活性化合物应当以0.1-99.0、优选0.5-70.0的浓度(按总混合物重量的百分比)存在于上述药物制剂中。
以喷剂形式的溶液和气雾剂的施用浓度一般为0.1-20，优选0.5-5(按重量百分比)。
除了本发明活性化合物外，上述药物制剂也能够含有其它药物活性化合物。
上述药物制剂通过已知方法按常规制备，例如通过将活性化合物(s)与赋形剂(s)混合来制备。
活性化合物或药物制剂能够口服、肠胃外、腹膜内和/或直肠施用。
可用作例如降血脂的本发明化合物和其盐能被用于制备含有有效量活性物质和赋形剂的药物制剂，并且该药物制剂适于肠内和肠胃外施用。优选使用含有活性化合物和稀释剂或赋形剂的片剂或胶囊(明胶胶囊)，所述稀释剂或赋形剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、各种类型的淀粉和/或甘氨酸、以及润滑剂如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，片剂还含有粘合剂如碳酸镁、硅铝酸镁、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和(如果需要)色素、调味品和甜味剂。优选注射溶液为等渗水溶液或悬浮液，该注射液能够被灭菌并可含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲物质。
本发明药物制剂(如果需要能够含有其它药物活性物质)通过例如常规的混合、颗粒化和糖包衣步骤制备，该药物制剂含有0.1-80％，优选大约5％-大约65％的活性化合物。
药物常规制剂，例如，片剂、包衣片剂或胶囊的形式，可口服施用，该制剂含有例如剂量为5-1000mg/日、优选20-200mg/日的混有常规赋形剂和/或常规成分的活性化合物，能够给入的单一剂量为5-200mg，优选每日1-3次。
然而，除上述剂量外，该剂量还必需取决于治疗患者的类别和体重，病症的性质和严重程度，制剂的类型和药物施用途径，和给药的时间和间隔时间。因此，在某些情形下，可以少于上述活性化合物的用量，而在其它情形下，则必须使上述活性化合物过量。各情形下的活性化合物必须施用的最佳剂量和类型可通过具有其专业知识的任何一个本领域技术人员来确定。
式I化合物及其生理上可接受的盐是治疗脂代谢障碍特别是高血脂的理想药物，式I化合物也适合于改变血清胆固醇水平和预防与治疗动脉硬化症，下列发现证明了本发明化合物的药理活性。
通过测定兔回肠刷状缘膜泡中[3H]牛磺胆酸盐摄取的抑制进行本发明化合物的生物试验，该生物试验如下进行：
1、兔回肠刷状缘膜泡的制备
用所谓的Mg2+沉淀方法从小肠的肠细胞制备兔回肠刷状缘膜泡，通过静脉注射0.SmlT61、2.5ml盐酸丁卡因水溶液、100mg乙甲丁酰胺和25mg碘环三甲铵处死雄性新西兰兔(体重2-2.5kg)，取出小肠并用冰冷却的生理盐水漂洗，小肠末端7/10处(按口-直肠方向测定，即回肠末端，该处含有活性Na+依赖的胆汁酸转运系统)用于兔回肠刷状缘膜泡的制备。在-80℃下，氮气中，于塑料袋中冷冻小肠，为了膜泡的制备，在30℃下、水浴中融解冷冻的小肠，刮去粘液并将其悬浮于60ml冰冷却的12mM tris/HCl缓冲液(pH7.1)/300mM甘露醇、5mM EGTA/10mg/l苯基甲基磺酰氟/1mg/l胰蛋白酶抑制剂(该抑制剂来自于大豆)(32U/mg)/0.5mg/l胰蛋白酶抑制剂(该抑制剂来自于牛肺)(193U/mg)/5mg/l枯草杆菌肽中，用冰冷却的蒸馏水将其稀释至300ml以后，伴随着冰冷却，在75％最大功率下，用Ultraturrax(18-rod IKA WerkStaufen，Germany)将其匀浆化3分钟，加入3ml 1M MgCl2溶液(最终浓度10mM)后，使匀浆物在0℃下精确静止1分钟，通过加入Mg2+，使除刷状缘膜以外的细胞膜凝集并沉淀，在3000×g下离心15分钟(5000rpm，SS-34转子)后，去除沉淀，使含有刷状缘膜的上清液在48000×g下离心30分钟(20000rpm，SS-34转子)，去除上清液并用PotterElvejhem匀浆器(Braun Melsungen，900rpm，10冲程)，使沉淀在60ml12mMtris/HCl缓冲液(pH7.1)/60mM甘露醇、5mMEGTA中再次搅匀，加入0.1ml 1M MgCl2溶液并在0℃下孵育15分钟后，再次在3000×g下离心15分钟，然后，上清液再次在48000×g下离心30分钟(20000rpm，SS-34转子)，使沉淀在30ml 10mM tris/HEPES缓冲液(pH7.4)/300mM甘露醇中溶解，用Potter Elvejhem匀浆器，在1000×g下用20冲程将其再次均匀悬浮，在48000×g下离心30分钟(20000rpm，SS-34转子)后，使沉淀在0.5-2mltris/HEPES缓冲液(pH7.4)/280mM甘露醇(最终浓度为20mg/ml)中溶解并用具有27标准刻度针头的结核菌素注射器使其再次悬浮，制备后该泡立即用于转运研究或以4mg等份贮存于-196℃的液氮中。
2、回肠刷状缘膜泡中Na+依赖的[3H]牛磺胆酸盐吸收的抑制
通过所谓的膜过滤技术测定上述刷状缘膜泡中底物的吸收，将10μl小泡悬浮液(100μg蛋白质)滴加到聚苯乙烯孵育管(11×70mm)壁上，该管中含有适当配体的孵育介质(90μl)，孵育介质含有0.75μl＝0.75μCi[3H(G)]-牛磺胆酸盐(特异活性：2.1Ci/mmol)/0.5μl 10mM牛磺胆酸盐/8.75μl钠转运缓冲液(10mM tris/HEPES(pH7.4)/100mM甘露醇/100mM NaCl)(Na-T-B)或8.75μl钾转运缓冲液(10mMtris/HEPES(pH7.4)/100mM甘露醇/100mM KCl)(K-T-B)和80μl溶解在Na-T缓冲液或K-T缓冲液(取决于试验)中的所需抑制剂溶液，该孵育介质通过聚偏二氟乙烯膜过滤器(SYHVLO 4NS，0.45μm，4mm，Millipore，Eschborn，Germany)过滤，通过将小泡与孵育介质混合开始转运的测定，每批孵育的牛磺胆酸盐的浓度是50μM，孵育至所需时间(常规为1分钟)后，通过加入1ml冰冷却的终止液(10mMtris/HEPES(pH7.4)/150mM甘露醇/100mM KCl)终止转运，在25-35mbar真空下，通过硝酸纤维素膜过滤器(ME25，0.45μm，25mm直径，Schleicher&Schuell，Dasell，Germany)立即过滤得到的混合物，用5ml冰冷却的终止液洗涤过滤器。
用4ml闪烁剂Quickszint 361(Zinsser AnalytiK GmbH，Frankfurt，Germany)溶解膜过滤器测定放射性标记的牛磺胆酸盐的吸收并通过在TriCard2500测定仪(Canberra Packard GmbH，Frankfurt，Germany)上用液体闪烁测量法测定放射活性，借助标准样品进行仪器校正后和校正任何化学发光的存在后，得到dmp(每分钟分解)形式的测定值。
在Na-T-B和K-T-B中测定各情况的对照值，在Na-T-B和K-T-B中吸收之间的差别给出了Na+依赖转运率，相对于对照品，抑制Na+依赖转运率50％的抑制剂浓度被指定为IC50Na+。
药理数据包括一系列的试验，在这些试验中，是在末端小肠中进行本发明化合物与肠胆汁酸转运系统相互作用的研究的，结果汇总于表1中。
表1显示了在兔回肠刷状缘膜泡中[3H]牛磺胆酸盐吸收抑制的测定，列出了参照物和牛磺胆酸脱氧胆酸盐[taurochenodeoxycholate(TCDC)]的IC50Na比值以及分别列出了供试物。
                 表1
    实施例中化合物     IC50Na-TCDC[μmol]————————IC50Na物质[μmol]
    6     0.10
    10     0.36
    32     0.29
    36     0.22
    61     0.20
    70     0.27
    72     0.28
    83     0.22
    86     0.24
    101     0.23
下列实施例用以更详细地说明本发明，但本发明不限制于在实施例中所述的产物和实施方案。
实施例1
a.
Figure C9810825200161
将0.7g对-甲苯磺酸加到25g(266mmol)2-氨基吡啶和40g(265mmol)3-硝基安息香醛的300ml甲苯溶液中，回流加热混合物6小时，冷却后，真空中除去一半溶剂，使残余物静止过夜，抽吸滤出得到的沉淀，用冷甲苯洗涤并真空干燥，随后，用正庚烷/乙酸乙酯2∶1重结晶，得到48.8g(81％)亚氨。
C12H9N3O2(227.2)MS(FAB)228.2M+H+。
b.
Figure C9810825200171
在-55℃下，将250ml正丁基锂(15％于己烷中)滴加到50g(0.54mol)2-甲基吡啶在770ml四氢呋喃的溶液中，搅拌混合物10分钟，然后，使其升温至0℃，30分钟后，将其冷却至-55℃，然后，缓慢滴加77g(0.52mol)N，N-二甲基苯甲酰胺的570ml四氢呋喃溶液，加入后，使混合物升至室温并搅拌1小时，加入500ml水和35ml浓盐酸后，分离出有机相，用乙酸乙酯萃取水相两次，用MgSO4干燥后，真空中浓缩萃取液，高度真空中蒸馏残余物，沸点134-136℃/0.3mbar，产率：47.5g(47％)酮。
C13H11NO(197.2)MS(FAB)198.1M+H+。
c.
将实施例1a中的5.8g(25.5mmol)的亚氨与实施例1b中的5.0g(25.4mmol)的酮充分混合并在蒸汽浴上加热，大约20分钟后，混合物开始融化，并经进一步温热结晶，冷却后，将残余物在200ml乙酸乙酯中加热至沸腾，冷却并抽吸滤出沉淀，真空干燥，产率：6.7g(62％)。
C25H20N4O3(424.2)MS(FAB)425.2M+H+。
d.
将实施例1c中3.0g(7.1mmol)的酮化合物溶解在50mlTHF/水10∶1中，用1.35g(35.7mmol)硼氢化钠处理并在室温下搅拌1小时，用2N HCl调节混合物至pH1并在50℃下将其搅拌30分钟，冷却后，用2NNaOH碱化反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次，用MgSO4干燥并浓缩有机相，用正庚烷/乙酸乙酯6∶4洗脱，使残余物在硅胶柱中层析，通过该方法，得到作为产品的两种外消旋化合物。
第一级分：1.26g(42％)非极性外消旋物，
C25H22N4O3(426.2)MS(FAB)427.2M+H+，
第二级分：1.15g(38％)极性外消旋物，
C25H22N4O3(426.2)MS(FAB)427.2M+H+。
e.
Figure C9810825200181
通过高效HPLC将实施例1d的50mg非极性外消旋物分离为对映体，用正己烷/2-丙醇50∶10+0.1％二乙胺为洗脱剂，借助CSP Chiralpak柱(Daicel，Dusseldorf)进行分离，得到第一级分的20mg(-)对映体和第二级分的20mg(+)对映体。
f.
将实施例1d的1.0g(2.34mmol)非极性外消旋物溶解在200ml甲醇中，室温下，氢气氛中，用大约20mg 10％Pd/C对其进行氢化3小时，滤掉催化剂并蒸发溶液，用乙酸乙酯/正庚烷4∶1洗脱，使残余物经硅胶柱层析。
产率：680mg(73％)氨基化合物，
C25H24N4O(396.2)MS(FAB)397.3M+H+。
g.
通过实施例1f所述方法，由实施例1d的2.0g(4.69mmol)极性外消旋物得到1.2g(65％)相应的氨基化合物。
C25H24N4O(396.2)MS(FAB)397.2M+H+。
实施例2
a.
将实施例1b中的78.8g(0.4mol)酮、37.6g(0.4mol)2-氨基吡啶和21.2g(0.4mol)安息香醛溶解在1L乙醇中，伴随着完全的搅拌，回流加热溶液1.5小时，然后，再搅拌4小时并静止过夜，抽吸滤出沉淀，用少量乙醇洗涤并真空干燥，产率134g(88％)。
C25H21N3O(379.2)MS(FAB)380.1M+H+。
b.
将实施例2a中56.9g(0.15mol)酮悬浮于1L甲醇中，按份将其缓慢加到100ml水中的60g NaBH4中，将温度从22℃升至34℃，真空除去乙醇，用大约200ml水处理残余物并用乙酸乙酯萃取三次，干燥并蒸发有机相，用正庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，使残余物在硅胶柱中层析，得到两个外消旋化合物。
第一级分：43g(75％)非极性外消旋物，
C25H23N3O(381)MS(FAB)382M+H+，
第二级分：14g(24％)极性外消旋物，
C25H23N3O(381)MS(FAB)382M+H+。
c.
Figure C9810825200201
通过实施例1e所述方法，拆分实施例2b中的100mg非极性外消旋物，用正己烷/2-丙醇25∶10+0.1％二乙胺为洗脱剂，得到第一级分的40mg(-)对映体和第二级分的30mg(+)对映体。
实施例4
用与实施例2相似的方法制备表2中实施例48非极性外消旋物，将160mg(0.36mmol)该甲基酯溶于20ml乙醇中，用1.6ml 2N NaOH水溶液处理并在室温下搅拌40小时，然后，完全除去溶剂，将残余物溶于水中，用2N HCl调节溶液至pH6.5，用50ml乙酸乙酯萃取两次，干燥并浓缩有机相，用正庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，使残余物在硅胶柱中层析，得到110mg(71％)产物。
C27H24N2O3(424.2)FAB 425.2M+H+。
用类似于实施例1-4所述方法，由相应的起始物开始，得到表1-5的实施例。
Figure C9810825200221
实施例 R1 R2 X  Y 实验式(分子量) MS(FAB)
5 苯基 苯基 CH  N 非极性外消旋物 C26H24N2O(380.2) 381M+H+
6 苯基 苯基 CH  N 极性外消旋物 C26H24N2O(380.2) 381M+H+
7 2-吡啶基 苯基 CH  CH 非极性外消旋物 C26H24N2O(380.2) 381M+H+
8 3-吡啶基 苯基 CH  N 非极性外消旋物 C25H23N3O(381.2) 382M+H+
9 3-吡啶基 苯基 CH  N 极性外消旋物 C25H23N3O(381.2) 382M+H+
10 2-吡啶基 3-噻吩基 CH  N 极性外消旋物 C23H21N3OS(387) 388M+H+
11 2-嘧啶基 苯基 CH  N 非极性外消旋物 C24H22N4O(382.2) 383M+H+
12 2-嘧啶基 苯基 CH N 极性外消旋物 C24H22N4O(382.2) 383M+H+
13 2-吡啶基 2-吡啶基 CH  N 非极性外消旋物 C24H22N4O(382.2) 383M+H+
14 2-吡啶基 2-吡啶基 CH  N 极性外消旋物 C24H22N4O(382.2) 383M+H+
15 2-吡啶基 3-吡啶基 CH  N 非极性外消旋物 C24H22N4O(382.2) 383M+H+
实施例 R1   R2 X  Y 实验式(分子量) MS(FAB)
16 2-吡啶基   苯基 N  N 非极性外消旋物 C24H22N4O(382.2) 383M+H+
17 2-吡啶基   苯基 N  N 极性外消旋物 C24H22N4O(382.2) 383M+H+
实施例  R1 实验式(分子量) MS(FAB)
18  2-(3-硝基吡啶基) 非极性外消旋物 C25H24N4O3(426.2) 427.2M+H+
19  2-(3-硝基吡啶基) 极性外消旋物 C25H24N4O3(426.2) 427.2M+H+
20  2-(3-氨基吡啶基) 非极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397.3M+H+
21  2-(3-氨基吡啶基) 极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397.3M+H+
22  2-(5-硝基吡啶基) 非极性外消旋物 C25H22N4O3(426.2) 427.1M+H+
23  2-(5-硝基吡啶基) 极性外消旋物 C25H22N4O3(426.2) 427.1M+H+
24  2-(5-氨基吡啶基) 非极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397.1M+H+
25  2-(3-羟基吡啶基) 第1外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
26  2-(3-羟基吡啶基) 第2外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
27  2-(3-羟基吡啶基) 第3外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
28  2-(3-苄基氧基吡啶基) 第1外消旋物 C32H29N3O2(487.3) 488M+H+
实施例   R1 实验式(分子量) MS(FAB)
29   2-(3-苄氧基吡啶基) 第2外消旋物 C32H29N3O2(487.3) 488M+H+
30   2-(3-苄氧基吡啶基) 第3外消旋物 C32H29N3O2(487.3) 488M+H+
31   2-(5-甲氧基吡啶基) 非极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
32   2-(5-甲氧基吡啶基) 极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
33   2-(5-乙氧基吡啶基) 第1外消旋物 C27H27N3O2(425.2) 426M+H+
34   2-(5-乙氧基吡啶基) 第2外消旋物 C27H27N3O2(425.2) 426M+H+
35   2-(5-乙氧基吡啶基) 第3外消旋物 C27H27N3O2(425.2) 426M+H+
36   2-(5-乙氧基吡啶基) 第4外消旋物 C27H27N3O2(425.2) 426M+H+
37   2-(5-氟吡啶基) 非极性外消旋物 C25H22FN3O(399.2) 400M+H+
38   2-(5-氟吡啶基) 极性外消旋物 C25H22FN3O(399.2) 400M+H+
39   2-(5-氯吡啶基) 非极性外消旋物 C25H22ClN3O(415.1) 416(418)M+H+
40   2-(5-氯吡啶基) 极性外消旋物 C25H22ClN3O(415.1) 416(41)M+H+
41   2-(甲基吡啶基-5-羧酸酯) 非极性外消旋物 C27H25N3O3(439.2) 440.1M+H+
42   2-(甲基吡啶基-5-羧酸酯) 极性外消旋物 C27H25N3O3(439.2) 440.1M+H+
43   2-(吡啶基-5-羧酸) 非极性外消旋物 C26H23N3O3(425.2) 426.2M+H+
44   2-(吡啶基-5-羧酸) 极性外消旋物 C26H23N3O3(425.2) 426.2M+H+
45   2-(吡啶基5-羧酸) C26H24N4O2(424.2) 425M+H+
46   3-羟基苯基) 非极性外消旋物 C26H24N2O2(396.2) 397M+H+
47   3-羟基苯基) 极性外消旋物 C26H24N2O2(396.2) 397M+H+
实施例 R1 实验式(分子量) MS(FAB)
48 甲基苯基-2-羧酸酯 非极性外消旋物 C28H26N2O3(438.2) 439.2M+H+
49 甲基苯基-2-羧酸酯 极性外消旋物 C28H26N2O3(438.2) 439.2M+H+
50 苯基-2-羧酸 C27H24N2O3(424.2) 425.2M+H+
表3
Figure C9810825200271
实施例  R2 实验式(分子量) MS(FAB)
51  2-硝基苯基 非极性外消旋物 C25H22N4O3(426,2) 427.2M+H+
52  2-硝基苯基 极性外消旋物 C25H22N4O3(426,2) 427.2M+H+
53  3-硝基苯基 非极性外消旋物 C25H22N4O3(426,2) 427.2M+H+
54  3-硝基苯基 极性外消旋物 C25H22N4O3(426,2) 427.2M+H+
55  3-硝基苯基 实施例53的(-)-对映体
56  3-硝基苯基 实施例53的(+)-对映体
57  4-硝基苯基 非极性外消旋物 C25H22N4O3(426,2) 427.1M+H+
58  4-硝基苯基 极性外消旋物 C25H22N4O3(426,2) 427.1M+H+
59  2-氨基苯基 非极性外消旋物 C25H24N4O(396,2) 397.2M+H+
60  2-氨基苯基 极性外消旋物 C25H24N4O(396,2) 397.2M+H+
实施例  R2 实验式(分子量) MS(FAB)
61  2-氨基苯基 实施例59的(-)-对映体
62  2-氨基苯基 实施例59的(+)-对映体
63  3-氨基苯基 非极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397.3M+H+
64  3-氨基苯基 极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397.2M+H+
65  4-氨基苯基 非极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397.3M+H+
66  4-氨基苯基 极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397.2M+H+
67  2-羟基苯基 非极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398.2M+H+
68  2-羟基苯基 极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
69  2-羟基苯基 实施例67的(+)-对映体 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
70  2-羟基苯基 实施例67的(-)-对映体 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
71  3-羟基苯基 非极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
72  3-羟基苯基 极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
73  4-羟基苯基 非极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
74  4-羟基苯基 极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
75  2-节氧苯基 非极性外消旋物 C32H29N3O2(487.2) 488M+H+
76  2-苄氧苯基 极性外消旋物 C32H29N3O2(487.2) 488M+H+
77  4-乙酰氧基苯基 非极性外消旋物 C27H25N3O3(439.1) 440M+H+
78  4-乙酰氧基苯基 极性外消旋物 C27H25N3O3(439.1) 440M+H+
实施例  R3  R6 实验式(分子量) MS(FAB)
79 4-甲氧基 H 非极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
80  4-甲氧基  H 极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
81  H  3-羟基 非极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
82  H  4-羟基 非极性外消旋物 C25H23N3O2(397.2) 398M+H+
83  H  3-甲氧基 非极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
84  H  3-甲氧基 极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
85  H  4-甲氧基 非极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
86  H  4-甲氧基 极性外消旋物 C26H25N3O2(411.2) 412M+H+
87  H  4-氨基 非极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397M+H+
88  H  4-氨基 极性外消旋物 C25H24N4O(396.2) 397M+H+
实施例  R3  R6 实验式(分子量) MS(FAB)
89  H  4-苄基氧基羰基酰氨基 非极性外消旋物 C33H30N4O3(530.2) 531M+H+
90  H  4-苄基氧基羰基酰氨基 极性外消旋物 C33H30N4O3(530.2) 531M+H+
实施例 R1 R2  R6  实验式(分子量) MS(FAB)
91 吡啶基 2-氨基苯基 4-甲氧基  C26H26N4O2(426.2) 427M+H+
92 吡啶基 2-硝基-5-羟基苯基 H  C25H22N4O4(442.2) 443.1M+H+
93 吡啶基 2-氨基-5-羟基苯基 H  C25H22N4O4(412.2) 413.2M+H+
94 3，5-双(三氟甲基)苯基 苯基 H  C28H22F6NO
Figure C9810825200321
实施例97
将实施例63中300mg(0.76mmol)氨基化合物溶解在10ml吡啶中，用75μl(0.80mmol)乙酸酐和5mg二甲基氨基吡啶处理，室温下将其搅拌2小时，然后，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取三次，干燥并浓缩有机相，用正庚烷/乙酸乙酯4∶1洗脱，进行硅胶柱层析，得到200mg(60％)产物。
C27H26N4O2(438.2)MS(FAB)439.2M+H+。
实施例98
Figure C9810825200323
类似于实施例97，用新戊酰氯得到所示的化合物。
C30H32N4O2(480.3)MS(FAB)481.3M+H+。
实施例99
Figure C9810825200331
一开始，将1.99g(0.005mol)实施例67和1g粉末碳酸钾加入50ml二甲基甲酰胺中，将0.7ml(0.006mol)溴乙酸乙酯加到溶液中，将其回流加热6小时，然后，真空下浓缩，用正庚烷/乙酸乙酯2∶1洗脱，使残余物在硅胶柱中层析，得到产品1.94g(80％)。
C29H29N3O4(483)MS(FAB)484M+H+。
实施例100
Figure C9810825200332
通过实施例4所述方法由实施例99制备实施例100。
C27H25N3O4(455)MS(FAB)456M+H+。
实施例101
Figure C9810825200333
在油浴(融化)中，将1.99g(0.005mol)实施例67和8.8g(0.1mol)碳酸亚乙酯加热至90-95℃，该温度下，加入0.14g(0.001mol)碳酸钾，搅拌混合物5小时，冷却后，过滤得到的溶液并真空浓缩，用正庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，使残余物在硅胶柱中层析，得到1.5g(68％)产品。
C27H27N3O3(441)MS(FAB)442M+H+。
实施例102
Figure C9810825200341
用类似于实施例101所述的方法由实施例71得到实施例102。
C27H27N3O3(441)MS(FAB)442M+H+。
实施例103
Figure C9810825200342
在氩气氛中，将4.04g(20mmol)偶氮二羧酸二异丙酯、然后将3.97g(10mmol)实施例71化合物加到1.83g(12mmol)苄氧基乙醇和3.67g(14mmol)三苯基膦的100ml无水四氢呋喃溶液中，搅拌过夜后，除去溶剂，并再次将残余物溶解在乙酸乙酯中，用Na2CO3溶液振摇萃取该溶液两次，然后干燥并浓缩，经硅胶柱层析，得到3.85g(72％)产品。
C34H33N3O3(531.3)MS(FAB)532M+H+。
Figure C9810825200351
Figure C9810825200371

Claims (10)

1、式I丙醇胺衍生物或其生理上可接受的酸加成盐，
Figure C981082520002C1
其中：
R1和R2各自独立地是苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基，喹啉基，对于芳环或杂芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C＝O) -R12、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基(-OH)-苯基、(C1-C6)-烷基-CF3、(C1-C6)-烷基-NO2、(C1-C6)-烷基-CN、(C1-C6)-烷基-NH2、(C1-C6)-烷基-NH-R9、(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、(C1-C6)-烷基-CHO、(C1-C6)-烷基-COOH、(C1-C6)-烷基-COOR11、(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-O-(C1-C6)-烷基-OH、-O-(C1-C6)-烷基-CF3、-O-(C1-C6)-烷基-NO2、-O-(C1-C6)-烷基-CN、-O-(C1-C6)-烷基-NH2、-O-(C1-C6)-烷基-NH-R9、-O-(C1-C6)-烷基-N(R9)R10、-O-(C1-C6)-烷基-CHO、-O-(C1-C6)-烷基-COOH、-O-(C1-C6)-烷基-COOR11、-O-(C1-C6)-烷基-(C＝O)-R12、-N-SO3H、-SO2-CH3、-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基苯基，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R3至R8各自独立地是氢，氟，氯，溴，碘，OH，CF3，-NO2，CN，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基，NH2，-NH-R9，-N(R9)R10，CHO，-COOH，-COOR11，-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R9至R12各自独立地是氢，(C1-C8)-烷基；
X是CH，NH；
Y是CH，NH；
其条件是基团R1、R2、X和Y不同时具有下列含义：
R1是苯基；
R2是苯基；
X是CH；
Y是CH。
2、权利要求1所述的式I化合物或其生理上可接受的酸加成盐，其中：
R1和R2各自独立地是苯基，萘基，噻吩基，嘧啶基，噻唑基，喹啉基，对于芳环或杂芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R3至R8各自独立地是氢，氟，氯，溴，OH，CF3，-NO2，CN，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基，NH2，-NH-R9，-N(R9)R10，-COOH，-COOR11，-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R9至R12各自独立地是氢，(C1-C8)-烷基；
X是CH，NH；
Y是CH，NH；
其条件是基团R1、R2、X和Y不同时具有下列含义：
R1是苯基；
R2是苯基；
X是CH；
Y是CH。
3、权利要求1或2中所述的式I化合物或其生理上可接受的酸加成盐，其中：
R1是吡啶基，嘧啶基，噻吩基，噻唑基，对于杂芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、碘、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、CHO、-COOH、-COOR11、-(C＝O)-R12；
R2是苯基，对于芳环能够被下列基团单至三取代：氟、氯、溴、OH、CF3、-NO2、CN、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷基、NH2、-NH-R9、-N(R9)R10、-COOH、-COOR11、-(C＝OO)-R12；
R3至R8各自独立地是氢，氟，氯，溴，碘、OH，CF3，-NO2，CN，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基，NH2，-NH-R9，-N(R9)R10，CHO、-COOH，-COOR11，-(C＝O)-R12，在烷基上，一个或多个氢能够被氟取代；
R9至R12各自独立地是氢，(C1-C8)-烷基；
X是CH，NH；
Y是CH，NH；
4、权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中包括根据下列反应路线：
Figure C981082520004C1
a)制备式IV亚氨，使式II的胺与式III的醛反应，R1和R2具有式I所指明的含义，和
b)制备式VII酮化合物，其中X、Y和R3至R8具有式I所指明的含义，使式V化合物与式VI化合物反应，和
c)制备式VIII化合物，其中X、Y和R1至R8具有式I所指明的含义，使式IV化合物与式VII化合物反应，和
d)还原式VIII化合物，在合适的溶剂中，在-30℃和+40℃温度范围内，用合适的还原剂还原，得到式I化合物。
5、权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中包括根据下列反应路线：
e)式II、III和VII化合物在合适的溶剂中，在20℃-150℃温度下反应，得到式VIII化合物，和
f)还原式VIII化合物，在合适的溶剂中，在-30℃和+40℃温度范围内，用合适的还原剂还原，得到式I化合物。
6、含有权利要求1-3中任一项所述的一种或多种化合物的药物。
7、含有权利要求1-3中任一项所述的一个或多个化合物的药物的制备方法，其中包括将活性化合物与药用载体混合并将该混合物制成适于给药的形式。
8、权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备治疗高血脂的药物中的应用。
9、权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备改变血清胆固醇水平的药物中的应用。
10、权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备预防动脉硬化症的药物中的应用。
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