DE19802530A1 - Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents
Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte Propanolaminderivate und deren
Säureadditionssalze.
Es sind bereits mehrere Wirkstoffklassen zur Behandlung von Adipositas und von
Lipidstoffwechselstörungen beschrieben worden:
- - polymere Adsorber, wie z. B. Cholestyramin
- - Benzothiazepine (WO 93/16055)
- - Gallensäuredimere und -konjugate (EP 0 489423)
- - 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide (EP 0 557 879)
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu
stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten.
Die Erfindung betrifft daher Propanolaminderivate der Formel I,
worin bedeuten
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Indolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Coumarinyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren thieno-, pyridino- oder benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)- alkyl-OH, (C1-C6)-alkyl(-OH)-Phenyl, (C1-C6)-alkyl-CF3, (C1-C6)-alkyl- NO2, (C1-C6)-alkyl-CN, (C1-C6)-alkyl-NH2, (C1-C6)-alkyl-NH-R9, (C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, (C1-C6)-alkyl-CHO, (C1-C6)-alkyl-COOH, (C1-C6)- alkyl-COOR11, (C1-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-alkyl-OH, -O-(C1-C6)-alkyl-CF3, -O-(C1-C6)-alkyl-NO2, -O-(C1-C6)-alkyl-CN, -O-(C1-C6)- alkyl-NH2, -O-(C1-C6)-alkyl-NH-R9, -O-(C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-alkyl-CHO, -O-(C1-C6)-alkyl-COOH, -O-(C1-C6)-alkyl-COOR11, -O-(C1-C6)-alkyl-(C=O)-R1 2, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-(C1-C6)-alkyl-O-(C1-C6)-al kyl-Phenyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Indolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Coumarinyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren thieno-, pyridino- oder benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)- alkyl-OH, (C1-C6)-alkyl(-OH)-Phenyl, (C1-C6)-alkyl-CF3, (C1-C6)-alkyl- NO2, (C1-C6)-alkyl-CN, (C1-C6)-alkyl-NH2, (C1-C6)-alkyl-NH-R9, (C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, (C1-C6)-alkyl-CHO, (C1-C6)-alkyl-COOH, (C1-C6)- alkyl-COOR11, (C1-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-alkyl-OH, -O-(C1-C6)-alkyl-CF3, -O-(C1-C6)-alkyl-NO2, -O-(C1-C6)-alkyl-CN, -O-(C1-C6)- alkyl-NH2, -O-(C1-C6)-alkyl-NH-R9, -O-(C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, -O-(C1-C6)-alkyl-CHO, -O-(C1-C6)-alkyl-COOH, -O-(C1-C6)-alkyl-COOR11, -O-(C1-C6)-alkyl-(C=O)-R1 2, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-(C1-C6)-alkyl-O-(C1-C6)-al kyl-Phenyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die
folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren thieno-, pyridino- oder benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren thieno-, pyridino- oder benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere
Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, wobei der Heteroaromat ein bis
dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3,
-NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl NH2, -NH-R9, -N(R9)R10,
CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12
R2 Phenyl, wobei der Aromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH;
Y NH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R2 Phenyl, wobei der Aromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH;
Y NH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Unter physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden in Wasser leicht
lösliche, lösliche und wenig lösliche Verbindungen gemäß der Definition im
"Deutschen Arzneibuch" (9. Ausgabe 1986, Amtliche Ausgabe, Deutscher
Apotheker-Verlag Stuttgart), Seite 19 verstanden. Bevorzugt sind die Hydrochloride
und Sulfate der Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind sowohl Isomerengemische der Formel I, als auch
die reinen Enantiomere der Formel I.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von
Propanolaminderivaten der Formel I.
Verfahren A zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß a) nicht literaturbekannte mit R1 und R2 substituierte Imine,
wobei R1 und R2 die zu Formel I angegebene Bedeutung haben, in Anlehnung an
Literaturverfahren aus Aminen des Typs II und Aldehyden des Typs III hergestellt
werden. Hierzu werden zum Beispiel das Amin II und der Aldehyd III in Substanz
oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Toluol oder Essigsäure ohne
oder mit Zusatz einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von
20°-150°C zur Reaktion gebracht.
Mit Resten R3 bis R8 substituierte Ketoverbindungen der Formel VII, wobei R3 bis
R8 die zu Formel I angegebene Bedeutung haben, werden nach literaturbekannten
Verfahren oder in Anlehnung an solche Verfahren hergestellt. So werden
beispielsweise Picolinderivate V mit geeigneten Base, wie n-Butyllithium, metalliert
und in Tetrahydrofuran oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel mit den
entsprechenden Carbonsäurederivaten VI, z. B. als Carbonsäuredialkylamide oder
-ester vorliegend bei Temperaturen zwischen -80° und 20°C umgesetzt.
Verbindungen des Typs VIII werden erhalten, indem Imine des Typs IV und Ketone
des Typs VII, jeweils substituiert mit Resten R3 bis R8, wobei R3 bis R8 die zu
Formel I angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht werden. Diese
Reaktion kann beispielsweise durch Mischung der beiden Verbindungen in
Substanz, ohne Lösungsmittel und anschließendem Erhitzen, oder in einem
geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Toluol, Diglyme oder Tetradecan bei
Temperaturen von 20°C bis 150°C durchgeführt werden (c).
Die Ketoverbindungen des Typs VIII werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
z. B. Methanol, THF oder THF/Wasser mit NaBH4 oder einem anderen geeigneten
Reduktionsmittel bei Temperaturen zwischen -30° und +40°C zu
Hydroxyverbindungen des Typs I reduziert, wobei Verbindung I mit den Resten R3
bis R8 substituiert sein kann und R3 bis R8 die zu Formel I angegebene Bedeutung
haben (d).
Die Verbindungen der Formel I fallen nach der oben beschriebenen Reduktion als
Isomerengemische an. Unterschiedliche Racemate können durch fraktionierte
Kristallisation oder durch Säulenchromatographie voneinander abgetrennt werden.
Die reinen Enantiomere können aus den Racematen der Verbindungen der Formel I
durch Chromatographie über chirales Säulenmaterial oder durch literaturbekannte
Verfahren mit optisch aktiven Hilfsreagentien, wie z. B. in J. Org. Chem. 44, 1979,
4891 beschrieben, erhalten werden.
Verfahren B zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß die Iminverbindung IV nicht wie Verfahren A hergestellt und
isoliert wird, sondern die Verbindungen des Typs VIII, substituiert mit den Resten R3
bis R8, in einer Dreikomponentenreaktion aus Ketonen VII, Aminen II und
Aldehyden III synthetisiert werden. Hierzu werden diese drei Komponenten in
Substanz oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Tetradecan oder
Toluol bei Temperaturen von 20°C bis 150°C zur Reaktion gebracht (e). Die
Verbindungen VIII werden, wie für Verfahren A beschrieben, zu den Verbindungen
der Formel I reduziert (f), wobei die Verbindungen VIII als gereinigte Ketone, aber
auch als Rohprodukte aus der oben beschriebenen Reaktion eingesetzt werden
können.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder
mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutischen geeigneten Trägerstoffen sind
pharmazeutisch unbedenkliche feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel,
Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen, die nach dem
Vermischen mit dem Wirkstoff diesen in eine für die Verabreichung geeignete Form
bringen.
Als geeignete Anwendungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen
beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, ggfs. sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige
Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sprays sowie Zubereitungsformen mit
protrahierter Wirkstoff-Freigabe in Betracht.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen zweckmäßig in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,0, vorzugsweise von 0,5 bis 70,0 Gewichtsprozenten der Gesamtmischung
vorhanden sein.
Die Anwendungskonzentrationen für Lösungen sowie Aerosole in Form von Spray
betragen im allgemeinen 0,1 bis 20, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den
erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in
üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe(s) mit dem oder den Trägerstoff(en).
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral,
intraperitoneal und/oder rektal appliziert werden.
Die z. B. als Hypolipidämika verwendbaren Verbindungen der vorliegenden
Erfindung und ihre Salze, können zur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz
zusammen mit Trägerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen
Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten oder Kapseln
(Gelatinekapseln), welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln bzw.
Trägerstoffen, z. B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose,
verschiedenen Stärkearten und/oder Glycin, und Gleitmitteln wie Kieselerde, Talk,
Stearinsäure oder deren Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder
Polyethylenglykol enthalten. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie
Magnesiumcarbonat, Magnesiumaluminiumsilicat, Stärke, Gelatine, Traganath,
Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und,
falls benötigt, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Injizierbare Lösungen
sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die sterilisiert
sein können und Hilfsstoffe, wie Konservier-, Stabilisierungs-, Netz- und/oder
Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen
Drucks und/oder Puffersubstanzen enthalten können. Die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht weitere pharmakologisch
wirksame Stoffe enthalten können, werden z. B. mittels konventioneller
Misch-Granulier- und Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0,1% bis
vorzugsweise 80%, bevorzugt etwa 5% bis etwa 65%, des Wirkstoffs.
Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen,
beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, die z. B. pro
Tagesdosis 5 bis 1000 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg, des Wirkstoffes in
Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituents enthalten,
wobei Einzeldosen von 5 bis 200 mg, vorzugsweise ein- bis dreimal täglich,
gegeben werden können.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden
Objekts, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der
Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit
weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in
anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die
Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der
Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht
erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze stellen
ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere
von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur
Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung
arteriosklerotischer Erscheinungen. Folgende Befunde belegen die
pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die biologische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch
Ermittlung der Hemmung der [3H]-Taurocholataufnahme in
Bürstensaummembranvesikel des Ileums von Kaninchen. Der Hemmtest wurde wie
folgt durchgeführt:
Die Präparation von Bürstensaummembranvesikeln aus den Darmzellen des
Dünndarm erfolgte mit der sogenannten Mg2+-Präzipitationsmethode.
Männliche Neuseeland-Kaninchen (2 bis 2,5 kg Körpergewicht) wurden durch
intravenöse Injektion von 0,5 ml T61®, einer wäßrigen Lösung von 2,5 mg
Tetracain HCl, 100 m Embutramid und 25 mg Mebezoniumjodid getötet. Der
Dünndarm wurde entnommen und mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung
gespült. Die terminalen 7/10 des Dünndarms (gemessen in oral rektaler Richtung,
d. h. das terminale Ileum, welches das aktive Na⁺-abhängige
Gallensäuretransportsystem enthält) wurden zur Präparation der
Bürstensaummembranvesikel verwendet. Die Därme wurden in Kunststoffbeuteln
unter Stickstoff bei -80°C eingefroren. Zur Präparation der Membranvesikel wurden
die eingefrorenen Därme bei 30°C im Wasserbad aufgetaut. Die Mucosa wurde
abgeschabt und in 60 ml eiskaltem 12 mM Tris/HCl-Puffer (pH 7,1)/300 mM Mannit,
5 mM EGTA/10 mg/l Phenylmethyl-sulfonylfluorid/1 mg/l Trypsin Inhibitor v.
Sojabohnen (32 (U/mg)/0,5 mg/l Trypsin Inhibitor v. Rinderlunge (193 U/mg)/5 mg/l
Bacitracin suspendiert. Nach dem Verdünnen auf 300 ml mit eiskaltem destilliertem
Wasser wurde mit einem Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, Deutschland) 3
Minuten bei 75% max. Leistung unter Eiskühlung homogenisiert. Nach Zugabe von
3 ml 1 M MgCl2-Lösung (Endkonzentration 10 mM) ließ man exakt 1 Minute bei 0°C
stehen. Durch Zugabe von Mg2+ aggregieren die Zellmembranen und präzipitieren
mit Ausnahme der Bürstensaummembranen. Nach einer 15-minütigen Zentrifugation
bei 3000 × g (5000 rpm, SS-34-Rotor) wird der Niederschlag verworfen und der
Überstand, der die Bürstensaummembranen enthält, 30 Minuten bei 48 000 × g
(20 000 rpm, SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, der
Niederschlag in 60 ml 12 mM Tris/HCl-Puffer (pH 7,1)/60 mM Mannit, 5 mM EGTA
mit einem Potter Elvejhem Homogenisator (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 Hübe)
rehomogenisiert. Nach Zugabe von 0,1 ml 1 M MgCl2-Lösung und 15-minütiger
Inkubationszeit bei 0°C wurde erneut 15 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der
Überstand wurde anschließend nochmals 30 Minuten bei 48 000 × g (20 000 rpm,
SS-34-Rotor) zentrifugiert. Der Niederschlag wurde in 30 ml 10 mM Tris/Hepes-
Puffer (pH 7,4)/300 mM Mannit aufgenommen und durch 20 Hübe in einem Potter
Elvejhem Homogenisator bei 1000 rpm homogen resuspendiert. Nach 30 minütiger
Zentrifugation bei 48 000 × g (20 000 rpm, SS-34-Rotor) wurde der Niederschlag in
0,5 bis 2 ml Tris/Hepes-Puffer (pH 7,4)/280 mM Mannit (Endkonzentration 20 mg/ml)
aufgenommen und mit Hilfe einer Tuberkulinspritze mit einer 27 Gauge-Nadel
resuspendiert. Die Vesikel wurden entweder unmittelbar nach der Präparation für
Transportuntersuchungen verwendet oder bei -196°C in 4 mg Portionen in
flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Die Aufnahme von Substraten in die vorstehend beschriebenen
Bürstensaummembranvesikel wurde mittels der sogenannten
Membranfiltrationstechnik bestimmt. 10 µl der Vesikelsuspension (100 µg Protein)
wurden als Tropfen an die Wand eines Polystyrolinkubationsröhrchens (11 × 70
mm) pipettiert, welches das Inkubationsmedium mit den entsprechenden Liganden
enthielt (90 µl). Das Inkubationsmedium enthielt 0,75 µl = 0,75 µCi [3H(G)]-
Taurocholat (spezifische Aktivität: 2,1 Ci/mMol), /0,5 µl 10 mM Taurocholat/8,75 µl
Natrium-Transport-Puffer (10 mM Tris/Hepes, (pH 7,4)/100 mM Mannit/100 mM
NaCl) (Na-T-P) bzw. 8,75 µl Kalium-Transport-Puffer (10 mM Tris/Hepes (pH
7,4)/100 mM Mannit/100 mM KCl) (K-T-P) und 80 µl der betreffenden
Inhibitorlösung, je nach Experiment in Na-T-Puffer bzw. K-T-Puffer gelöst. Das
Inkubationsmedium wurde durch ein Polyvinylidenfluorid-Membranfilter (SYHV LO
4NS, 0,45 µm, 4 mm ∅, Millipore, Eschborn, Deutschland) filtriert. Durch
Vermischung der Vesikel mit dem Inkubationsmedium wurde die Transportmessung
gestartet. Die Konzentration an Taurocholat im Inkubationsansatz betrug 50 µM.
Nach der gewünschten Inkubationszeit (üblicherweise 1 Minute) wurde der
Transport durch Zugabe von 1 ml eiskalter Stoplösung (10 mM Tris/Hepes, (pH
7,4)/150 mM KCl) gestoppt. Die entstehende Mischung wurde sofort bei einem
Vakuum von 25 bis 35 mbar über ein Membranfilter aus Cellulosenitrat (ME 25, 0,45
µm, 25 mm Durchmesser, Schleicher & Schuell, Dassell, Deutschland) abgesaugt.
Der Filter wurde mit 5 ml eiskalter Stoplösung nachgewaschen.
Zur Messung der Aufnahme des radioaktiv markierten Taurocholats wurde das
Membranfilter mit 4 ml des Szintillators Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH,
Frankfurt, Deutschland) aufgelöst und die Radioaktivität durch Flüssigkeits-
Szintillationsmessung in einem Meßgerät TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH,
Frankfurt, Deutschland) gemessen. Die gemessenen Werte wurden nach Eichung
des Gerätes mit Hilfe von Standardproben und nach Korrektur evtl. vorhandener
Chemilumineszenz als dpm (Decompositions per Minute) erhalten.
Die Kontrollwerte wurden jeweils in Na-T-P und K-T-P ermittelt. Die Differenz
zwischen der Aufnahme in Na-T-P und K-T-P ergab den Na⁺-abhängigen
Transportanteil. Als IC50 Na⁺ wurde diejenige Konzentration an Inhibitor bezeichnet
bei der der Na⁺-abhängige Transportanteil um 50% - bezogen auf die Kontrolle - ge
hemmt war.
Die pharmakologischen Daten umfassen eine Testserie, in der die Interaktion der
erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem intestinalen Gallensäuretransportsystem
im terminalen Dünndarm untersucht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1
zusammengefaßt.
Tabelle 1 zeigt Meßwerte der Hemmung der [3H]-Taurocholataufnahme in
Bürsensaummembranvesikel des Ileums von Kaninchen. Angegeben sind die
Quotienten aus den IC50Na-Werten der Referenzsubstanz als
Taurochenodesoxycholat (TCDC) und der jeweiligen Testsubstanz.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne
dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen
einzuschränken.
Zu einer Lösung von 25 g (266 mmol) 2-Amino-pyridin und 40 g (265 mmol) 3-
Nitrobenzaldehyd in 300 ml Toluol wurden 0,7 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben
und das Gemisch 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Hälfte
des Lösungsmittels unter Vakuum abgezogen und über Nacht stehengelassen. Der
entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit kaltem Toluol gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Durch anschließende Umkristallisation aus
n-Heptan/Essigsäureethylester 2 : 1 wurden 48,8 g (81%) Imin erhalten.
C12H9N3O2 (227,2) MS (FAB) 228,2 M+H⁺
C12H9N3O2 (227,2) MS (FAB) 228,2 M+H⁺
Zu einer Lösung von 50 g (0,54 mol) 2-Picolin in 770 ml Tetrahydrofuran wurden bei
-55°C 250 ml n-Butyllithium (15% in Hexan) zugetropft und 10 min gerührt.
Anschließend wurde auf 0°C erwärmt und nach weiteren 30 min auf -55°C
abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 77 g (0,52 mol) N,N-Dimethylbenzamid
in 570 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach der Zugabe wird auf
Zimmertemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Nach der Zugabe von 500 ml Wasser
und 35 ml konz. HCl wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige
Phase 2 × mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über MgSO4 wurde
im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt
134-136°C/0,3 mbar. Ausbeute: 47,5 g (47%) Keton.
C13H11NO (197,2) MS (FAB) 198,1 M+H⁺
C13H11NO (197,2) MS (FAB) 198,1 M+H⁺
5,8 g (25,5 mmol) Imin aus Beispiel 1a und 5,0 g (25,4 mmol) Keton aus Beispiel 1b
wurden gut vermischt und auf dem Dampfbad erwärmt. Nach ca. 20 min begann die
Mischung zu schmelzen und kristallisierte bei weiterer Erwärmung. Nach dem
Abkühlen wurde der Rückstand in 200 ml Essigester zum Sieden erhitzt, abgekühlt,
der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 6,7 g (62%)
C25H20N4O3 (424,2) MS (FAB) 425,2 M+H⁺
C25H20N4O3 (424,2) MS (FAB) 425,2 M+H⁺
3,0 g (7,1 mmol) Ketoverbindung aus Beispiel 1c wurden in 50 ml THF/Wasser 10 : 1
gelöst, mit 1,35 g (35,7 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 1 h bei
Zimmertemperatur gerührt. Mit 2 N HCl wurde auf pH 1 gebracht und 30 min bei
50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 2 N NaOH
basisch gestellt und 2 × mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden
über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit n-
Heptan/Essigester 6 : 4 chromatographiert. Dadurch wurden 2 racemische
Verbindungen als Produkt erhalten.
- 1. Fraktion: 1,26 g (42%) unpolares Racemat
C25H22N4O3 (426,2) MS (FAB) 427,2 M+H⁺ - 2. Fraktion: 1,15 g (38%) polares Racemat
C25H22N4O3 (426,2) MS (FAB) 427,2 M+H⁺
50 mg des unpolaren Racemats aus Beispiel 1d wurden durch präparative HPLC in
die Enantiomere getrennt. Die Trennung erfolgte über eine CSP Chiralpak-Säule
(Fa. Daicel, Düsseldorf) mit n-Hexan/2-Propanol 50 : 10 + 0,1% Diethylamin als
Laufmittel. Als 1. Fraktion wurden 20 mg des (-)-Enantiomers und als 2. Fraktion 20
mg des (+)-Enantiomers erhalten.
1,0 g (2,34 mmol) des unpolaren Racemats aus Beispiel 1d wurden in 200 ml
Methanol gelöst, mit ca. 20 mg Pd/C 10% 3 h unter H2-Atmosphäre bei
Zimmertemperatur hydriert. Vom Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung
eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Essigester/n-Heptan 4 : 1
chromatographiert. Ausbeute: 680 mg (73%) Aminoverbindung
C25H24N4O (396,2) MS (FAB) 397,3 M+H⁺
C25H24N4O (396,2) MS (FAB) 397,3 M+H⁺
g.
Aus 2,0 g (4,69 mmol) des polaren Racemats aus Beispiel 1d wurden nach dem für Beispiel 1f beschriebenen Verfahren 1,2 g (65%) der entsprechenden Aminoverbindung erhalten.
C25H24N4O (396,2) MS (FAB) 397,2 M+H⁺
Aus 2,0 g (4,69 mmol) des polaren Racemats aus Beispiel 1d wurden nach dem für Beispiel 1f beschriebenen Verfahren 1,2 g (65%) der entsprechenden Aminoverbindung erhalten.
C25H24N4O (396,2) MS (FAB) 397,2 M+H⁺
78,8 g (0,4 mol) Keton aus Beispiel 1b, 37,6 g (0,4 mol) 2-Aminopyridin und 21,2 g
(0,4 mol) Benzaldehyd wurden in 11 Ethanol gelöst und unter gutem Rühren 1,5 h
unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde 4 h nachgerührt und über Nacht
stehengelassen. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 134 g (88%).
C25H21N30 (379,2) MS (FAB) 380,1 M+H⁺
C25H21N30 (379,2) MS (FAB) 380,1 M+H⁺
56,9 g (0,15 mol) Keton aus Beispiel 2a wurden in 1 l Methanol suspendiert und langsam portionsweise zu 60 g NaBH4 in 100 ml Wasser zugegeben,
Temperaturanstieg von 22°C nach 34°C. Der Alkohol wurde im Vakuum abgezogen,
der Rückstand mit ca. 200 ml Wasser versetzt und 3 × mit Essigester extrahiert. Die
organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
über Kieselgel mit n-Heptan/Essigester 2 : 1 chromatographiert. Es wurden zwei
racemische Verbindungen erhalten.
- 1. Fraktion: 43 g (75%) unpolares Racemat
C25H23N3O (381) MS (FAB) 382 M+H⁺ - 2. Fraktion: 14 g (24%) polares Racemat
C25H23N3O (381) MS (FAB) 382 M+H⁺
100 mg des unpolaren Racemats aus Beispiel 2b wurden nach dem unter Beispiel
1e beschriebenen Verfahren gespalten. Mit n-Hexan/2-Propanol 25 : 10 + 0,1%
Diethylamin als Laufmittel wurden als 1. Fraktion 40 mg des (-)-Enantiomers, als 2.
Fraktion 30 mg des (+)-Enantiomers erhalten.
Das unpolare Racemat Beispiel 48 in Tabelle 2 wurde analog zu Beispiel 2
hergestellt, 160 mg (0,36 mmol) dieses Methylesters wurden in 20 ml Ethanol
gelöst, mit 1,6 ml 2 N wäßriger NaOH-Lösung versetzt und 40 h bei
Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel vollständig
abgezogen, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit 2 N Salzsäure auf
pH 6,5 eingestellt. Es wurde 2 × mit 50 ml Essigester extrahiert, die organischen
Phasen getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstands über Kieselgel
mit n-Heptan/Essigester 1 : 1 ergab 110 mg (71%) Produkt.
C27H24N2O3 (424,2) FAB 425,2 M+H⁺
C27H24N2O3 (424,2) FAB 425,2 M+H⁺
Ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden die Beispiele
der Tabellen 1 bis 5 analog zu den für die Beispiele 1 bis 4 beschriebenen
Verfahren erhalten.
300 mg (0,76 mmol) Aminoverbindung aus Beispiel 63 wurden in 10 ml Pyridin
gelöst, mit 75 µl (0,80 mmol) Essigsäureanhydrid und 5 mg Dimethylaminopyridin
versetzt und 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurden 30 ml Wasser
zugegeben und 3 × mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden
getrocknet und eingeengt. Kieselgelchromatographie mit n-Heptan/Essigester 4 : 1
ergaben 200 mg (60%) Produkt.
C27H26N4O2 (438,2) MS (FAB) 439,2 M+H⁺
C27H26N4O2 (438,2) MS (FAB) 439,2 M+H⁺
In Analogie zu Beispiel 97 wurde unter Verwendung von Pivalinsäurechlorid die
oben angegebene Verbindung erhalten.
C30H32N4O2 (480,3) MS (FAB) 481,3 M+H⁺
C30H32N4O2 (480,3) MS (FAB) 481,3 M+H⁺
1,99 g (0,005 mol) Beispiel 67 und 1 g gepulvertes Kaliumcarbonat wurden in 50 ml
Dimethylformamid vorgelegt. Zur Lösung wurden 0,7 ml (0,006 mol)
Bromessigsäureethylester zugegeben und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend
wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit n-
Heptan/Essigester 2 : 1 chromatographiert. Ausbeute 1,94 g (80%)
C29H29N3O4 (483) MS (FAB) 484 M+H⁺
C29H29N3O4 (483) MS (FAB) 484 M+H⁺
Beispiel 100 wurde aus Beispiel 99 nach dem für Beispiel 4 beschriebenen
Verfahren hergestellt.
C27H25N3O4 (455) MS (FAB) 456 M+H⁺
C27H25N3O4 (455) MS (FAB) 456 M+H⁺
1,99 g (0,005 mol) Beispiel 67 und 8,8 g (0,1 mol) Ethylencarbonat wurden im Ölbad
auf 90-95°C erhitzt (Schmelze). Bei dieser Temperatur wurden 0,14 g (0,001 mol)
Kaliumcarbonat zugegeben und 5 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die
erhaltene Lösung filtriert und im Vakuum eingeengt. Chromatographie über
Kieselgel mit n-Heptan/Essigester 1 : 1 ergab 1,5 g (68%) Produkt.
C27H27N3O3 (441) MS (FAB) 442 M+H⁺
C27H27N3O3 (441) MS (FAB) 442 M+H⁺
Beispiel 102 wurde aus Beispiel 71 analog zu dem für Beispiel 101 beschriebenen
Verfahren erhalten
C27H27N3O3 (441) MS (FAB) 442 M+H⁺
C27H27N3O3 (441) MS (FAB) 442 M+H⁺
Zu einer Lösung von 1,83 g (12 mmol) Benzyloxyethanol und 3,67 g (14 mmol)
Triphenylphosphin in 100 ml trockenem THF wurden unter Argon 4,04 g (20 mmol)
Diisopropylazodicarboxylat und danach 3,97 g (10 mmol) Beispiel 71 zugegeben.
Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel abgezogen und erneut in
Essigester gelöst. Diese Lösung wird 2 × mit Na2CO3-Lösung ausgeschüttelt, dann
getrocknet und eingeengt. Kieselgelchromatographie ergab 3,85 g (72%) Produkt.
C34H33N3O3 (531,3) MS (FAB) 532 M+H⁺
C34H33N3O3 (531,3) MS (FAB) 532 M+H⁺
Claims (12)
1. Propanolaminderivate der Formel I,
worin bedeuten
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Indolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Coumarinyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren thieno-, pyridino- oder benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)- alkyl-OH, (C1-C6)-alkyl(-OH)-Phenyl, (C1-C6)-alkyl-CF3, (C1-C6)-alkyl- NO2, (C1-C6)-alkyl-CN, (C1-C6)-alkyl-NH2, (C1-C6)-alkyl-NH-R9, (C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, (C1-C6)-alkyl-CHO, (C1-C6)-alkyl-COOH, (C1-C6)- alkyl-COOR11, (C1-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-alkyl-OH, -O-(C1-C6)-alkyl-CF3, -O-(C1-C6)-alkyl-NO2, -O-(C1-C6)-alkyl-CN, -O-(C1-C6)- alkyl-NH2, -O-(C1-C6)-alkyl-NH-R9, -O-(C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, -O-(C1- C6)-alkyl-CHO, -O-(C1-C6)-alkyl-COOH, -O-(C1-C6)-alkyl-COOR11, -O- (C1-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-(C1-C6)-alkyl-O-(C1- C6)-alkyl-Phenyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
worin bedeuten
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Indolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Coumarinyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren thieno-, pyridino- oder benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C1-C6)- alkyl-OH, (C1-C6)-alkyl(-OH)-Phenyl, (C1-C6)-alkyl-CF3, (C1-C6)-alkyl- NO2, (C1-C6)-alkyl-CN, (C1-C6)-alkyl-NH2, (C1-C6)-alkyl-NH-R9, (C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, (C1-C6)-alkyl-CHO, (C1-C6)-alkyl-COOH, (C1-C6)- alkyl-COOR11, (C1-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -O-(C1-C6)-alkyl-OH, -O-(C1-C6)-alkyl-CF3, -O-(C1-C6)-alkyl-NO2, -O-(C1-C6)-alkyl-CN, -O-(C1-C6)- alkyl-NH2, -O-(C1-C6)-alkyl-NH-R9, -O-(C1-C6)-alkyl-N(R9)R10, -O-(C1- C6)-alkyl-CHO, -O-(C1-C6)-alkyl-COOH, -O-(C1-C6)-alkyl-COOR11, -O- (C1-C6)-alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, -SO2-CH3, -O-(C1-C6)-alkyl-O-(C1- C6)-alkyl-Phenyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß darin bedeuten
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH- R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R1 und R2 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3-8 Ring-C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Phthaliminyl, Chinoyl, Piperazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oder deren benzoannelierte Derivate, wobei der Cycloalkylring, Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH- R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH, NH;
Y CH, NH;
mit der Maßgabe, daß die Reste R1, R2, X und Y nicht gleichzeitig die folgende Bedeutung haben
R1 Phenyl;
R2 Phenyl;
X CH;
Y CH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, wobei der Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12;
R2 Phenyl, wobei der Aromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH;
Y NH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R1 Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, wobei der Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12;
R2 Phenyl, wobei der Aromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl, NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12;
R3 bis R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C8)-Alkyl NH2, -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
R9 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl;
X CH;
Y NH;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nach
folgendem Formelschema
- a) ein Imin der Formel IV, in der R1 und R2 die zu Formel I angegebene Bedeutung haben, durch Reaktion eines Amins der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III herstellt und
- b) eine Ketoverbindung der Formel VII in der X, Y und R3 bis R8 die zu Formel I angegebene Bedeutung haben, durch Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI herstellt und
- c) eine Verbindung der Formel VIII in der X, Y und R1 bis R8 die zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben, durch Reaktion einer Verbindung IV mit einer Verbindung der Formel VII herstellt und
- d) die Verbindung der Formel VIII in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -30°C bis +40°C mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel I reduziert.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nach
folgendem Formelschema
- e) die Verbindungen der Formeln II, III und VII in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20°C bis 150°C zu einer Verbindung der Formel VIII umsetzt und
- f) die Verbindung der Formel VIII in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -30°C bis +40°C mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel I reduziert.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere lipidsenkende
Wirkstoffe.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur
Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere
der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger
vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form
gebracht wird.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des
Serumcholesterinspiegels.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention arteriosklerotischer
Erscheinungen.
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