CZ293758B6 - Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití - Google Patents

Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ293758B6
CZ293758B6 CZ19981025A CZ102598A CZ293758B6 CZ 293758 B6 CZ293758 B6 CZ 293758B6 CZ 19981025 A CZ19981025 A CZ 19981025A CZ 102598 A CZ102598 A CZ 102598A CZ 293758 B6 CZ293758 B6 CZ 293758B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
groups
group
Prior art date
Application number
CZ19981025A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ102598A3 (cs
Inventor
Heiner Dr. Glombik
Alfons Dr. Ehnsen
Werner Dr. Dr. Kramer
Karl-Heinz Dr. Baringhaus
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998102530 external-priority patent/DE19802530A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ102598A3 publication Critical patent/CZ102598A3/cs
Publication of CZ293758B6 publication Critical patent/CZ293758B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Popisují se deriváty propanolaminu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.2.n. nezávisle na sobě jsou vždy (C.sub.3.n.-C.sub.8.n.)-cykloalkyl, fenyl, naftyl, fenanthryl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl, indolyl, thiazolyl, imidazolyl, kumarinyl, ftaliminyl, chinoyl, piperazinyl, tetrazolyl, triazolyl, oxazolyl nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž kruh může být jednou až třikrát substituován, R.sup.3.n. až R.sup.8.n. nezávisle na sobě jsou vždy vodík, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, nitroskupina, kyanoskupina, (C.sub.1.n.-C.sub.8.n.)-alkoxyl, (C.sub.1.n.-C.sub.8.n.)-alkyl, popřípadě substituovaná aminoskupina, CHO, karboxyskupina nebo její (C.sub.1.n.-C.sub.8.n.)-alkylester nebo (C.sub.1.n.-C.sub.8.n.)-alkylkarbonyl, přičemž v alkylech může být jeden nebo více vodíků nahrazeno fluorem, X je CH nebo NH, a Y je CH nebo NH, s tím, že R.sup.1.n., R.sup.2.n., X a Y neznamenají současně R.sup.1.n. fenyl, R.sup.2.n. fenyl, X skupinu CH a Y skupinu CH, a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, způsoby přípravy těchto látek, léčiva, která je obsahují, a jejich použití. Uvedené sloučeniny lze použít například jako hypolipidemika.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů propanolaminu a jejich adičních solí s kyselinami, způsobů jejich přípravy, léčiv, která tyto látky obsahují, a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
V minulosti již bylo popsáno několik skupin účinných látek k léčení adiposity a poruch metabolismu lipidů:
-polymerní adsorbery, jako například cholestyramin,
- benzothiazepiny (WO 93/16055),
- dimery a konjugáty kyseliny žlučové (EP 0 489 423), a
-amidy 4-amino-2-ureidopyrimidin-5-karboxylové kyseliny (EP 0 557 879).
Podstata vynálezu
Vynález si klade za cíl nalézt další sloučeniny, které vykazují terapeuticky využitelné hypolipidemické účinky.
Vynález se tudíž týká derivátů propanolaminu obecného vzorce I
( ’/ ve kterém symboly R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, indolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl(OH)-fenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-CHO s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-(C=O)-R12 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-OH s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl-CF3 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -0-alkyl-N02 s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -Oalkyl-CN s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-NH2 s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkylN(R9)R10 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-CHO s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl(C=O)-R12 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -N-SO3H, -SO2-CH3 a -Oalkyl-O-alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 nebo -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CH nebo NH, a
Y představuje skupinu CH nebo NH, stou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1 fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má jeden nebo více zbytků následující významy:
symboly R* a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11 a -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu
-2CZ 293758 B6
-NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR11 nebo -<C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CH nebo NH, a
Y představuje skupinu CH nebo NH, stou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1, fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má jeden nebo více zbytků následující významy:
R1 představuje pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu, přičemž heteroaromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR a -(C=O)-R12,
R2 představuje fenylovou skupinu, přičemž aromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny-NH-R9, -N(R9)R , -COOH, -COOR11 a -(C=O)-R12, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 nebo -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CH, a
Y představuje skupinu NH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Pojmem „fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami“ se rozumí ve vodě snadno rozpustné, rozpustné a málo rozpustné sloučeniny podle definice uvedené na straně 19 práce „Deutschen Arzneibuch“ (9. vydání 1986, úřední vydání, Deutscher Apotheker-Verlag Sttutgart). Výhodné jsou hydrochloridy a sulfáty sloučenin podle vynálezu.
Předmětem vynálezu jsou jak směsi izomerů obecného vzorce I, tak rovněž čisté enantiomery obecného vzorce I.
Vynález se dále týká způsobů přípravy derivátů propanolaminu obecného vzorce I.
- J CZ 293758 B6
Způsob A:
1 2 a) R'N
H —NH2 R —CHO F L
II III S IV
Způsob B:
Způsob A přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se ve stupni a) podle způsobů známých z literatury z aminů obecného vzorce II a aldehydů obecného vzorce III připraví z literatury neznámé iminy substituované zbytky R1 a R2, přičemž symboly R1 a R2 mají významy definované u obecného vzorce I. Přitom se amin obecného vzorce II a aldehyd obecného vzorce III například podrobí reakci jako takové nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, toluen nebo kyselina octová, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny ptoluensulfonové, při teplotách 20 až 150 °C.
-4CZ 293758 B6
Ketosloučeniny obecného vzorce VII substituované zbytky R3 až R8, přičemž symboly R3 až R8 mají významy definované u obecného vzorce I, se připraví pomocí způsobů známých z literatury nebo podle takových způsobů. Tak se například pikolinové deriváty obecného vzorce V metalují pomocí vhodné báze, jako je n-butyllithium, a v tetrahydrofuranu nebo jiném vhodném rozpouštědle se podrobí reakci s odpovídajícími deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce VI, například dialkylamidy nebo estery karboxylových kyselin, při teplotách mezi -80 a 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se získají tak, že se podrobí reakci iminy obecného vzorce IV a ketony obecného vzorce VII, vždy substituované zbytky R3 až R8, přičemž symboly R3 až R8 mají významy definované u obecného vzorce I. Tuto reakci (stupeň c)) lze provádět například smícháním těchto sloučenin jako takových, bez rozpouštědla, a následujícím zahřátím, nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, toluen, diglym nebo tetradekan, při teplotách od 20 do 150 °C.
Ve stupni d) se ketosloučeniny obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol, tetrahydrofuran nebo směs tetrahydrofuranu a vody, redukují natriumborohydridem nebo jiným vhodným redukčním činidlem při teplotách mezi -30 a +40 °C na hydroxysloučeniny obecného vzorce I, přičemž sloučenina obecného vzorce I může být substituována zbytky R3 až R8, kde symboly R3 až R8 mají významy definované u obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se po výše popsané redukci získají ve formě směsi izomerů. Odlišné racemáty lze rozdělit pomocí frakční krystalizace nebo pomocí sloupcové chromatografie. Čisté enantiomery lze získat zracemátů sloučenin obecného vzorce I pomocí sloupcové chromatografie na chirálním materiálu nebo pomocí z literatury známých postupů využívajících opticky aktivní pomocná reakční činidla, jak jsou popsány například v J. Org. Chem. 44, 1979, 4891.
Způsob B přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se nepřipravuje a neizoluje imin obecného vzorce IV jako ve způsobu A, nýbrž že se syntetizují sloučeniny obecného vzorce VIII, substituované zbytky R3 až R8, pomocí třísložkové reakce z ketonů obecného vzorce VII, aminů obecného vzorce II a aldehydů obecného vzorce III. Přitom se tyto tři složky podrobí reakci (reakce e)) jako takové nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, tetradekan nebo toluen, při teplotách od 20 do 150 °C. Sloučeniny obecného vzorce VIII se redukují ve stupni f) na sloučeniny obecného vzorce I jak je popsáno u způsobu A, přičemž redukci lze podrobit sloučeniny obecného vzorce VIII ve formě vyčištěných ketonů, ale rovněž ve formě surových produktů získaných výše popsanou reakcí.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které kromě netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo více účinných látek podle vynálezu, nebo které tvoří jedna nebo více účinných látek podle vynálezu, jakož i způsobu přípravy těchto přípravků.
Netoxickými, inertními, farmaceuticky vhodnými nosnými látkami se rozumí farmaceuticky přijatelná pevná, polotuhá nebo kapalná ředidla, plnidla a formulační pomocné látky libovolného druhu, jejichž smícháním s účinnou látkou se účinná látka upraví do formy vhodné pro aplikaci.
Jako vhodné aplikační formy sloučenin podle vynálezu přicházejí v úvahu například tablety, dražé, kapsle, pilulky, vodné roztoky, suspenze a emulze, popřípadě sterilní injikovatelné roztoky, nevodné emulze, suspenze a roztoky, spraye, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky.
Terapeuticky účinné sloučeniny mají být ve výše uvedených farmaceutických přípravcích účelně v koncentraci zhruba 0,1 až 99,0 % hmot., zejména 0,5 až 70,0 % hmot., vztaženo na celkovou hmotnost směsi.
-5 CZ 293758 B6
Aplikační koncentrace pro roztoky, jakož i pro aerosoly ve formě sprayů, činí obecně 0,1 až 20, zejména 0,5 až 5 % hmot.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě účinných látek podle vynálezu obsahovat rovněž další farmaceutické účinné látky.
Výše popsané farmaceutické přípravky se obvykle připravují pomocí známých způsobů, například mícháním účinné látky (nebo účinných látek) s nosnou látkou (nebo nosnými látkami).
Účinné látky nebo farmaceutické přípravky lze aplikovat orálně, parenterálně, intraperitoneálně nebo/a rektálně.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, použitelné například jako hypolipidemika, lze použít k přípravě farmaceutických preparátů, které obsahují účinné množství účinné látky spolu s nosnými látkami, a které jsou vhodné k enterálnímu a parenterálnímu podání. Používají se zejména tablety nebo kapsle (želatinové kapsle), které obsahují účinnou látku spolu s ředidly popřípadě nosnými látkami, například laktosou, dextrosou, třtinovým cukrem, manitolem, sorbitolem, celulózou, různými druhy škrobu nebo/a glycinem, a kluznými látkami jako je křemelina, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý nebo/a polyethylenglykol. Tablety obsahují rovněž pojidla, jako je uhličitan hořečnatý, křemičitan hořečnatohlinitý, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, a v případě potřeby barviva, chuťové přísady a sladidla. Injikovatelnými roztoky jsou zejména isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které mohou být sterilizované a mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační přísady, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, solubilizační přísady, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufrační látky. Farmaceutické preparáty podle vynálezu, které mohou v případě potřeby obsahovat další farmakologické účinné látky, se připraví například pomocí běžných mísících a granulačních postupů a postupů vytváření dražé, a obsahují 0,1 % až zejména 80 %, výhodně zhruba 5 % až zhruba 65 % účinné látky.
Orální aplikace se provádí pomocí farmaceuticky běžných přípravků, například tablet, dražé nebo kapslí, které obsahují například 5 až 1000 mg, zejména však 20 až 200 mg účinné látky na denní dávku, ve směsi s obvyklou nosnou látkou nebo/a pomocnou látkou, přičemž jednotlivé dávky o hmotnosti 5 až 200 mg lze podávat zejména jednou až třikrát denně.
Může však být potřeba odchýlit se od výše uvedeného dávkování, a to v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti léčeného pacienta, druhu a závažnosti onemocnění, druhu přípravku a typu aplikace léčiva jakož i na době, popřípadě intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Tak může být v některých případech dostačující aplikace nižšího množství účinné látky než je uvedeno výše, zatímco v jiných případech bude nutné překročit výše uvedené množství účinné látky. Stanovení potřebného optimálního dávkování a druhu aplikace účinné látky může snadno provést každý odborník na základě jeho odborných znalostí.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli představují ideální léčiva k léčení poruch metabolismu lipidů, zejména hyperlipidemie. Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné rovněž k ovlivňování hladiny cholesterolu v séru, jakož i k prevenci arteriosklerotických stavů. Následující testy dokládají farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu.
Biologické testování sloučenin podle vynálezu bylo provedeno pomocí zkoumání inhibice příjmu [3H]-taurocholátu v membránových vesikulech kartáčového lemu z ilea králíků. Test inhibice se provádí následovně:
-6CZ 293758 B6
1. Preparace membránových vesikulů kartáčového lemu z ilea králíků
Preparace membránových vesikulů kartáčového lemu ze střevních buněk tenkého střeva se provádí pomocí takzvané metody precipitace Mg2+. Samci novozélandských králíků o tělesné hmotnosti 2 až 2,5 kg se usmrtí intravenosní injekci 0,5 ml T61®, vodného roztoku 2,5 mg tetracain-hydrochloridu, 100 m embutramidu a 25 mg mebezoniumjodidu. Vyjme se tenké střevo a propláchne se ledově chladným fyziologickým roztokem chloridu sodného. Koncových 7/10 tenkého střeva (měřeno v orálně-rektálním směru, jedná se tedy o terminální ileum, které obsahuje aktivní transportní systém kyseliny žlučové závislý naNa+), se použije k preparaci membránových vesikulů kartáčového lemu. Střeva se zmrazí v umělohmotných sáčcích pod dusíkem na teplotu -80 °C. K preparaci membránových vesikulů se zmražená střeva rozmrazí ve vodní lázni o teplotě 30 °C. Mukosa se seškrabe a suspenduje se v 60 ml ledově chladného 12mM Tris/HClpufru o pH 7,1 (Tris = tris-(hydroxymethyl)aminomethan) s obsahem 300 mM mannitu, 5 mM EGTA (ethylenbis(oxyethylennitrilo)tetraoctové kyseliny), 10 mg/1 fenylmethyl-sulfonylfluoridu, 1 mg/1 trypsinového inhibitoru ze sojových bobů (32 U/mg), 0,5 mg/1 trypsinového inhibitoru z hovězích plic (193 U/mg) a 5 mg/1 bacitracinu. Po naředění na 300 ml ledově chladnou destilovanou vodou se provádí homogenizace za použití přístroje Ultraturrax (18-Stab, IKA Werk Staufen, SRN) po dobu 3 minut při 75 % maximálního výkonu za chlazení ledem. Po přidání 3 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého (konečná koncentrace 10 mM) se směs nechá stát po dobu přesně 1 minuty při teplotě 0 °C. Přidáním hořečnatých iontů agregují a precipitují buněčné membrány, s výjimkou membrán kartáčového lemu. Po patnáctiminutové centrifugaci při 3000 g (5000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor) se sraženina odstraní a supematant, který obsahuje membrány kartáčového lemu, se centrifuguje po dobu 30 minut při 48 000 g (20 000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor). Supematant se odstraní, a sraženina se rehomogenizuje v 60 ml 12mM Tris/HCI-pufru o pH 7,1 s obsahem 60 mM mannitu a 5 mM EGTA, za použití homogenizátoru Potter Élvejhem (Braun, Melsungen, 900 otáček za minutu, 10 zdvihů). Po přidání 0,1 ml 1M roztoku chloridu hořečnatého a patnáctiminutové inkubační době při teplotě 0 °C se znovu provádí centrifugace po dobu 15 minut při 3000 g. Supematant se poté ještě jednou centrifuguje po dobu 30 minut při 48 000 g (20 000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor). Sraženina se vyjme 30 ml lOmM Tris/Hepes-pufru o pH 7,4 (Hepes= 4-(2-hydroxyethyl)-lpiperazinethansulfonová kyselina) s obsahem 300 mM mannitu a homogenně se resuspenduje pomocí 20 zdvihů v homogenizátoru Potter Élvejhem při 1000 otáčkách za minutu. Po třicetiminutové centrifugaci při 48 000 g (20 000 otáček za minutu, na přístroji SS-34-rotor) se sraženina vyjme 0,5 až 2 ml Tris/Hepes-pufru o pH 7,4 s obsahem 280 mM mannitu (konečná koncentrace 20 mg/ml) a resuspenduje se pomocí tuberkulinové stříkačky s jehlou velikosti 27. Vesikuly se použijí pro zkoumání transportu buď bezprostředně po preparaci, nebo se uchovávají jako vzorky o hmotnosti 4 mg při teplotě -196 °C v kapalném dusíku.
2. Inhibice příjmu [3H]-taurocholátu závislého na Na+ v membránových vesikulech kartáčového lemu z ilea
Příjem substrátu do výše popsaných membránových vesikulů kartáčového lemu se stanoví pomocí takzvané „techniky membránové filtrace“. 10 μΐ suspenze vesikulů (obsahující 100 pg proteinu) se pipetuje nakápnutím na stěnu do polystyrénových inkubaČních zkumavek o rozměrech 11 x 70 mm, které obsahují 90 μΐ inkubačního média s odpovídajícími iigandy. Inkubační médium obsahuje 0,75 μΐ (= 0,75 pCi) [3H(G)]-taurocholátu (specifická aktivita 2,1 Ci/mmol), 0,5 μΐ lOmM taurocholátu, 8,75 μΐ sodíkového transportního pufru (lOmM Tris/Hepes (pH 7,4) s obsahem 100 mM mannitu a 100 mM chloridu sodného; zkratka Na-T-P), popřípadě 8,75 μΐ draslíkového transportního pufru (lOmM Tris/Hepes (pH 7,4) s obsahem 100 mM mannitu a 100 mM chloridu draselného; zkratka K-T-P) a 80 μΐ roztoku zkoumaného inhibitoru, vždy podle druhu experimentu rozpuštěného v sodíkovém transportním pufru popřípadě draslíkovém transportním pufru. Inkubační médium se zfiltruje přes polyvinylidenfluoridový membránový filtr (SYHV LO 4NS, 0,45 pm, průměr 4 mm, Millipore, Eschborn, SRN). Smícháním vesikulů s inkubačním
-7CZ 293758 B6 médiem se zahájí měření transportu. Koncentrace taurocholátu na začátku inkubace činí 50 μΜ. Po požadované inkubační době (obvykle 1 minuta) se transport zastaví přidáním 1 ml ledově chladného ukončovacího roztoku (lOmM Tris/Hepes (pH 7,4) s obsahem 150 mM chloridu draselného). Výsledná směs se ihned odsaje při vakuu 2,5 až 3,5 kPa přes membránový filtr z nitrátu celulózy (ME 25, 0,45 pm, průměr 25 mm, Schleicher und Schuell, Dassell, SRN). Filtr se poté promyje 5 ml ledově chladného ukončovacího roztoku.
Pro měření příjmu radioaktivně značeného taurocholátu se membránový filtr rozpustí 4 ml scintilátoru Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, SRN) a radioaktivita se měří měřením scintilace v kapalině v měřicím přístroji TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, SRN). Naměřené hodnoty se získají po ocejchování přístroje pomocí standardních vzorků a po korekci chemiluminiscence, ke které eventuálně dochází, v jednotkách dpm (rozkladů za minutu).
Kontrolní hodnoty se stanoví vždy v Na-T-P a K-T-P. Rozdíl mezi příjmem v Na-T-P a K-T-P udává podíl transportu závislý na Na+. Jako ICs0Na+ se označí taková koncentrace inhibitoru, při které je podíl transportu závislý na Na+ inhibován z 50 %, vztaženo na kontrolu.
Farmakologické údaje obsahují sérii testů, při kterých byla zkoumána interakce sloučenin podle vynálezu s intestinálním transportním systémem žlučové kyseliny v terminálním tenkém střevě. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
V tabulce 1 jsou znázorněny naměřené hodnoty inhibice příjmu [3H]-taurocholátu v membránových vesikulech kartáčového lemu z ilea králíků. Udány jsou podíly hodnoty ICsoNa pro referenční látku, kterou je taurochenodesoxycholát (TCDC) a danou testovanou látku.
Tabulka 1
sloučenina z příkladu ICjoNa pro TCDC (pmol): ICsoNa pro testovanou látku (pmol)
6 0,10
10 0,36
32 0,29
36 0,22
61 0,20
70 0,27
72 0,28
83 0,22
86 0,24
101 0,23
Následující příklady blíže ilustrují vynález, aniž by se však jeho rozsah jakkoli omezoval na produkty a provedení popsaná v příkladech.
-8CZ 293758 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a.
K roztoku 25 g (266 mmol) 2-aminopyridínu a 40 g (265 mmol) 3-nítrobenzaldehydu ve 300 ml toluenu se přidá 0,7 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se polovina rozpouštědla odstraní ve vakuu a směs se nechá stát přes noc. Vzniknuvší sraženina se odsaje, promyje se studeným toluenem a vysuší se ve vakuu. Následným překrystalováním ze směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá
48,8 g (81 %) iminu. Molekulová hmotnost C12H9N3O2 činí 227,2.
Hmotová spektrometrie (FAB, ionizace rychlými neutrálními částicemi): 228,2 M+H+
b.
K roztoku 50 g (0,54 mol) 2-pikolinu v 770 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C přikape 250 ml n-butyllithia (15% v hexanu) a směs se míchá po dobu 10 minut. Poté se směs zahřeje na teplotu 0 °C a po dalších 30 minutách se ochladí na -55 °C. Poté se pomalu přikape roztok 77 g (0,52 mol) Ν,Ν-dimethylbenzamidu v 570 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přidávání se směs zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Přidá se 500 ml vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, poté se organická fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem hořečnatým se směs zahustí ve vakuu a zbytek se destiluje ve vysokém vakuu. Teplota varu produktu činí při tlaku 30 Pa 134 až 136 °C. Výtěžek činí 47,5 g (47 %) ketonu. Molekulová hmotnost C|3HhNO činí 197,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 198,1 M+H+
-9CZ 293758 B6
c.
5,8 g (25,5 mmol) iminu z příkladu la a 5,0 g (25,4 mmol) ketonu z příkladu lb se dobře promíchá a zahřívá se na parní lázni. Zhruba po 20 minutách se směs začne tavit a při dalším zahřívání krystaluje. Po ochlazení se zbytek zahřívá k varu ve 200 ml ethylacetátu, ochladí se, sraženina se odsaje a vysuší se ve vakuu. Výtěžek činí 6,7 g (62 %) C25H20N4O3 o molekulové hmotnosti 424,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 425,2 M+H+
d.
3,0 g (7,1 mmol) ketosloučeniny z příkladu lc se rozpustí v 50 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 10 : 1, přidá se 1,35 g (35,7 mmol) natriumborohydridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Hodnota pH se upraví pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C. Po ochlazení se reakční směs alkalizuje 2N hydroxidem sodným a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4. Jako produkt se tak získají dvě racemické sloučeniny.
1. frakce: 1,26 g (42 %) nepolárního racemátů C25H22N4O3 o molekulové hmotnosti 426,2
Hmotová spektrometrie (FAB): 427,2 M+H+
2. frakce: 1,15 g (38 %) polárního racemátů C25H22N4O3 o molekulové hmotnosti 426,2
Hmotová spektrometrie (FAB): 427,2 M+H+
-10CZ 293758 B6
e.
mg nepolárního racemátu z příkladu ld se pomocí preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) rozštěpí na enantiomery. Štěpení se provádí na sloupci CSP Chiralpak (firma Daicel, Diisseldorf) za použití směsi n-hexanu a 2-propanolu v poměru 50 : 10, s obsahem 0,1 % diethylaminu, jako elučního činidla. Jako 1. frakce se získá 20 mg (-)-enantiomeru a jako 2. frakce 20 mg (+)-enantiomeru.
f.
1,0 g (2,34 mmol) nepolárního racemátu z příkladu ld se rozpustí ve 200 ml methanolu a hydrogenuje se se zhruba 20 mg palladia na uhlí (10%) po dobu 3 hodin v atmosféře vodíku při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 680 mg (73 %) aminosloučeniny.
Molekulová hmotnost C25H24N4O činí 396,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 397,3 M+H*
g. Z 2,0 g (4,69 mmol) polárního racemátu z příkladu ld se způsobem popsaným v příkladu lf získá 1,2 g (65 %) odpovídající aminosloučeniny. Molekulová hmotnost C25N24N4O činí 396,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 397,2 M+H+
-11 CZ 293758 B6
Příklad 2
78,8 g (0,4 mol) ketonu z příkladu lb, 37,6 g (0,4 mol) 2-aminopyridinu a 21,2 g (0,4 mol) benzaldehydu se rozpustí v 1 1 ethanolu a směs se za důkladného míchání zahřívá k varu pod io zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Poté se směs míchá ještě po dobu 4 hodin a následně se nechá stát přes noc. Sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím ethanolu a vysuší se ve vakuu. Výtěžek činí 134 g (88 %). Molekulová hmotnost C25H21N3O činí 379,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 380,1 Μ+Ι-Γ
b.
56,9 g (0,15 mol) ketonu z příkladu 2a se suspenduje v 1 1 methanolu a získaná suspenze se po částech pomalu přidá k 60 g natriumborohydridu ve 100 ml vody, přičemž se teplota zvýší z 22 na 34 °C. Alkohol se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá přibližně 200 ml vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního 25 činidla. Získají se dvě racemické sloučeniny.
1. frakce: 43 g (75 %) nepolárního racemátů C25H23N3O o molekulové hmotnosti 381
Hmotová spektrometrie (FAB): 382 M+H+
2. frakce: 14 g (24 %) polárního racemátů C25H23N3O o molekulové hmotnosti 381
Hmotová spektrometrie (FAB): 382 M+H+
- 12CZ 293758 B6
c.
100 mg nepolárního racemátu z příkladu 2b se rozštěpí způsobem popsaným v příkladu le. Za použití směsi n-hexanu a 2-propanolu v poměru 25 : 10, s obsahem 0,1 % diethylaminu, jako elučního činidla, se jako 1. frakce získá 40 mg (-)-enantiomeru a jako 2. frakce 30 mg (+)enantiomerů.
Příklad 4
Nepolární racemát z příkladu 48, uvedený v tabulce 2, se připraví analogicky jako v příkladu 2. 160 mg (0,36 mmol) tohoto methylesteru se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se 1,6 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 40 hodin při teplotě místnosti. Poté se rozpouštědlo zcela odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5. Směs se dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu, organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografickým zpracováním zbytku na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se získá 110 mg (71 %) produktu. Molekulová hmotnost C27H24N2O3 činí 424,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 425,2 M+H+
Vycházeje z odpovídajících výchozích sloučenin se pomocí způsobů popsaných v příkladech 1 až 4 získají sloučeniny z příkladů uvedených v tabulkách 1 až 5.
- 13 CZ 293758 B6
Tabulka 1
příklad R1 R2 X Y sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
5 fenyl fenyl CH N nepolární racemát C26H24N2O (380,2) 381 M+H+
6 fenyl fenyl CH N polární racemát C26H24N2O (380,2) 381 M+H+
7 2-pyridyl fenyl CH N nepolární racemát C26H24N2O (380,2) 381 M+H+
8 3-pyridyl fenyl CH N nepolární racemát C,5H23N2O (380,2) 382 M+H+
9 3-pyridyl fenyl CH N polární racemát C25H23N2O (380,2) 382 M+H+
10 2-pyridyl 3-thienyl CH N polární racemát C23H2IN3OS (387) 388 M+H+
11 2-pyrimidyl fenyl CH N nepolární racemát C24H22N4O (382,2) 383 M+H+
12 2-pyrimidyl fenyl CH N polární racemát C24H22N4O (382,2) 383 M+H+
13 2-pyridyl 2-pyridyl CH N nepolární racemát C24H22N4O (382,2) 383 M+H+
14 2-pyridyl 2-pyridyl CH N polární racemát C24H22N4O (382,2) 383 M+H+
15 2-pyridyl 3-pyridyl CH N nepolární racemát C24H22N4O (382,2) 383 M+H*
16 2-pyridyl fenyl N N nepolární racemát C24H22N4O (382,2) 383 M+H+
17 2-pyridyl fenyl N N polární racemát C24H22N4O (382,2) 383 M+H+
Tabulka 2
příklad R* sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
18 2-(3-nitropyridyl) nepolární racemát C25H24N4O3 (426,2) 427,2 M+H+
19 2—(3—nitropyridyl) polární racemát C25H24N4O3 (426,2) 427,2 M+H+
20 2-(3-aminopyridyl) nepolární racemát C25H24N4O (396,2) 397,3 M+H+
21 2-(3-aminopyridyl) polární racemát C25H24N4O (396,2) 397,3 M+H+
22 2-(5-nitropyridyl) nepolární racemát C25H22N4O3 (426,2) 427,1 M+H+
23 2-(5-nitropyridyl) polární racemát C25H22N4O3 (426,2) 427,1 M+H+
24 2-(5-aminopyridyl) nepolární racemát C25H24N4O (396,2) 397,1 M+H+
25 2-(3-hydroxypyridyl) 1. racemát C25H24N4O (396,2) 398 M+H+
26 2-(3-hydroxypyridyl) 2. racemát C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
27 2-(3-hydroxypyridyl) 3. racemát C25H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
- 14CZ 293758 B6
příklad R1 sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
28 2-(3-benzyloxypyridyl) 1. racemát C32H29N3O2 (487,3) 488 M+H+
29 2-(3-benzyloxypyridyl) 2. racemát C3,H29N3O2 (487,3) 488 M+H+
30 2-(3-benzyloxypyridyl) 3. racemát C32H29N3O2 (487,3) 488 M+H+
31 2-(5-methoxypyridyl) nepolární racemát C26H25N3O2(411,2) 412 M+H+
32 2-(5-methoxypyridyl) polární racemát C26H25N3O2(411,2) 412M+H+
33 2-(5-ethoxypyridyl) 1. racemát C27H27N3O2 (425,2) 426 M+H+
34 2-(5-ethoxypyridyl) 2. racemát C27H27N3O2 (425,2) 426 M+H+
35 2-(5-ethoxypyridyl) 3. racemát C27H27N3O2 (425,2) 426 M+H+
36 2-(5-ethoxypyridyl) 4. racemát C27H27N3O2 (425,2) 426 M+H+
37 2-(5-fluorpyridyl) nepolární racemát C2JH22FN3O (399,2) 400 M+H+
38 2-(5-fluorpyridyl) polární racemát C2JH22FN3O (399,2) 400 M+H
39 2-(5-chlorpyridyl) nepolární racemát C25H22C1N3O (415,1) 416(418) M+H
40 2-(5-chlorpyridyl) polární racemát C25H22C1N3O (415,1) 416(41)M+H+
41 2-(5- methoxykarbonylpyridyl) nepolární racemát C27H25N3O3 (439,2) 440,1 M+H+
42 2-(5- methoxykarbonylpyridyl) polární racemát C27H25N3O3 (439,2) 440,1 M+H+
43 2-(5-karboxypyridyl) nepolární racemát C26H23N3O3 (425,2) 426,1 M+H+
44 2-(5-karboxypyridyl) polární racemát C26H23N4O2 (424,2) 426,1 M+H+
45 2-(5-karboxypyridyl) C26H24N2O2 (424,2) 425 M+H+
46 3-hydroxyfenyl nepolární racemát C26H24N2O2 (396,2) 397 M+H+
47 3-hydroxyfenyl polární racemát C26H24N2O2 (396,2) 397 M+H+
48 2-methoxykarbonylfenyl nepolární racemát C28H26N2O3 (438,2) 439,2 M+H+
49 2-methoxykarbonylfenyl polární racemát C28H26N2O3 (438,2) 439,2 M+H+
50 2-karboxyfenyl C27H24N2O3 (424,2) 425,2 M+H+
Tabulka 3
Q ^bl^NH OH
příklad Ř3 sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
51 2-nitrofenyl nepolární racemát C2JH22N4O3 (426,2) 427,2 M+H+
52 2-nitrofenyl polární racemát C25H22N4O3 (426,2) 427,2 M+H+
53 3-nitrofenyl nepolární racemát C2JH22N4O3 (426,2) 427,2 M+H+
54 3-nitrofenyl polární racemát C25H22N4O3 (426,2) 427,2 M+H+
55 3-nitrofenyl (-)-enantiomer sloučeniny z příkladu 53
56 3-nitrofenyl (+)-enantiomer sloučeniny z příkladu 53
57 4-nitrofenyl nepolární racemát C25H22N4O3 (426,2) 427,1 M+H+
58 4-nitrofenyl polární racemát C25H22N4O3 (426,2) 427,1 M+H+
59 2-aminofenyl nepolární racemát C25H24N4O (396,2) 397,2 M+H+
-15CZ 293758 B6
příklad R sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
60 2-aminofenyl polární racemát C23H24N4O (396,2) 397,2 M+H+
61 2-aminofenyI (-)-enantiomer sloučeniny z příkladu 59
62 2-aminofenyl (+)-enantiomer sloučeniny z příkladu 59
63 3-aminofenyl nepolární racemát C25H24N4O (396,2) 397,3 M+H+
64 3-aminofenyl polární racemát C23H24N4O (396,2) 397,2 M+H+
65 4-aminofenyl nepolární racemát C23H24N4O (396,2) 397,3 M+H+
66 4-aminofenyl polární racemát C25H24N4O (396,2) 397,2 M+H+
67 2-hydroxyfenyl nepolární racemát C23H23N3O2 (397,2) 397,2 M+H+
68 2-hydroxyfenyl polární racemát C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
69 2-hydroxyfenyl (+)-enantiomer sloučeniny z příkladu 67 C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
70 2-hydroxyfenyl (-)-enantiomer sloučeniny z příkladu 67 C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
71 3-hydroxyfenyl nepolární racemát C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
72 3-hydroxyfenyl polární racemát C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
73 4-hydroxyfenyl nepolární racemát C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
74 4-hydroxyfenyl polární racemát C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
75 2-benzyloxyfenyl nepolární racemát C32H23N3O2 (487,2) 488 M+H+
76 2-benzyloxyfenyl polární racemát C32H23N3O2 (487,2) 488 M+H+
77 4-acetoxyfenyl nepolární racemát C27H23N3O3 (439,1) 440 M+H+
78 4-acetoxyfenyl polární racemát C27H23N3O3 (439,1) 440 M+H+
Tabulka 4
příklad R3 Rb sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
79 4-methoxy H nepolární racemát C26H25N3O2(411,2) 412M+H*
80 4-methoxy H polární racemát C26H25N3O2 (411,2) 412 M+H+
81 H 3-hydroxy nepolární racemát C,5H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
82 H 4-hydroxy nepolární racemát C23H23N3O2 (397,2) 398 M+H+
83 H 3-methoxy nepolární racemát C26H23N3O2 (411,2) 412 M+H+
84 H 3-methoxy polární racemát C26H2JN3O2(411,2) 412M+H+
85 H 4-methoxy nepolární racemát C2íH25N3O2(411,2) 412 M+H+
86 H 4-methoxy polární racemát C26H25N3O2 (411,2) 412 M+H+
87 H 4-amino nepolární racemát C23H24N4O (396,2) 397 M+H+
-16CZ 293758 B6
příklad RJ R6 sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
88 H 4-amino polární racemát C25H24N4O (396,2) 397 M+lT
89 H 4-benzyloxykarbonylamino nepolární racemát C33H30N4O3 (530,2) 531 M+H+
90 H 4-benzyloxykarbonylamino polární racemát C33H30N4O3 (530,2) 531 M+H+
Tabulka 5
příklad R1 R2 R6 sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
91 pyridyl 2-aminofenyl 4-methoxy C26H26N4O2 (426,2) 427 M+H+
92 pyridyl 2-nitro-5-hydroxyfenyl H C25H22N4O4 (442,2) 443,1 M+H+
93 pyridyl 2-am ino-5-hydroxyfenyl H C25H26N4O2 (412,2) 413,2 M+H+
94 3,5bis(trifluormethyl)fenyl fenyl H C28H22F6NO
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) hmotová spektrometrie (FAB)
95 0. C3oH32N205 (500,2) 501 M+H+
OH
MeO. 11 1
MeCÍ l 1 1 1 ‘OMe
OMe
- 17CZ 293758 B6
Příklad 97
300 mg (0,76 mmol) aminosloučeniny z příkladu 63 se rozpustí v 10 ml pyridinu, přidá se 75 μ! (0,80 mmol) anhydridu kyseliny octové a 5 mg dimethylaminopyridinu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 30 ml vody a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla se získá 200 mg (60 %) produktu. Molekulová hmotnost C27H26N4O2 činí 438,2.
Hmotová spektrometrie (FAB): 439,2 M+FT
Příklad 98
Analogicky jako v příkladu 97 se za použití chloridu pivalové kyseliny získá výše uvedená sloučenina. Molekulová hmotnost C30H32N4O2 činí 480,3.
Hmotová spektrometrie (FAB): 481,3 M+FT
- 18CZ 293758 B6
Příklad 99
1,99 g (0,005 mol) sloučeniny z příkladu 67 a 1 g práškového uhličitanu draselného se vnese do 50 ml dimethylformamidu. K tomuto roztoku se přidá 0,7 ml (0,006 mol) ethylesteru bromoctové kyseliny a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Poté se směs zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografícky zpracuje na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,94 g (80 %) C29H29N3O4 o molekulové hmotnosti 483.
Hmotová spektrometrie (FAB): 484 M+H+
Příklad 100
HO
Sloučenina z příkladu 100 se připraví ze sloučeniny z příkladu 99 způsobem popsaným v příkladu 4. Molekulová hmotnost C27H25N3O4 činí 455.
Hmotová spektrometrie (FAB): 456 M+H+
Příklad 101
HO
- 19CZ 293758 B6
1,99 g (0,005 mol) sloučeniny z příkladu 67 a 8,8 g (0,1 mol) ethylenkarbonátu se zahřeje v olejové lázni na teplotu 90 až 95 °C, čímž dojde ke vzniku taveniny. Při této teplotě se přidá 0,14 g (0,001 mol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 5 hodin. Po ochlazení se 5 získaný roztok zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 1,5 g (68 %) produktu. Molekulová hmotnost C27H27N3O3 činí 441.
Hmotová spektrometrie (FAB): 442 M+FT
Příklad 102
HO
Sloučenina z příkladu 102 se připraví ze sloučeniny z příkladu 71 analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 101. Molekulová hmotnost C27H27N3O3 činí 441.
Hmotová spektrometrie (FAB): 442 M+H+
Příklad 103
K roztoku 1,83 g (12 mmol) benzyloxyethanolu a 3,67 g (14 mmol) trifenylfosfinu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu přidá 4,04 g (20 mmol) diizopropylazodikarboxylátu a poté 3,97 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu 71. Směs se míchá přes noc, poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se dvak30 rát vytřepe roztokem uhličitanu sodného, poté se vysuší a odpaří. Chromatografickým zpracováním na silikagelu se získá 3,85 g (72 %) produktu. Molekulová hmotnost C34H33N3O3 činí 531,3.
Hmotová spektrometrie (FAB): 532 M+H+
-20CZ 293758 B6
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
N
104 c k NH OH c29h2Sn3o (431,54) 432 (M+l)
/'x
[i = N 1 nepolární
[í racemát
105 0 N ^NH OH C29H25N3O (431,54) 432 (M+l)
h •^>1 , /=N 1 polární racemát
1 ^29^25¾^
106 Γ NH 1 OH (431,54) 432 (M+l)
1
J / ^N 1 polární racemát
i I
1 c30h26n2o
107 NH OH (430,55) 421 (M+l)
I l] nepolární
li N racemát
II
-21 CZ 293758 B6
příklad 1 struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
T Η Q29H25N3O
108 ks. ζ*<^ ''NH OH (431,54) 432 (M+l)
zí^ jf Π z<Y^> ll ^S/ nepolární racemát
\zj>
Xz'·''' _N 'Λ Ί C29H2SN3O
109 ks ‘NH OH I I (431,54) 432 (M+l)
(Zz ks V || I ζίζ'Χ <sX středně polární racemát
k-x
.N. <x Tj CjjHjs^O
110 NH OH (431,54) 432 (M+l)
zz <S, Jj 1 1 1 <ϊ^ζ^ polární racemát
111 HO 1 1 N [f 'í''·'- | z^> HN ž/ / o \=o CkH^NAS (431,54) polární racemát 432 (M+l)
Sz
-22CZ 293758 B6
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
c24h23n3o2
112 NH OH (385,47) 386 (M+l)
[i I 1 KN 11 \<x^ nepolární racemát
II
C24H23N302
113 NH OH | (385,47) 386 (M+l)
|l 1 N II 1 \<χ^ středně polární racemát
1]
c2,h23n3o2
114 NH OH (385,47) 386 (M+l)
p T I O ζλ N II 1 \Zx^ polární racemát
^>X II
115 s NH xqaJ x ks 1 J N x-\ í i x1 1 OH C^HjsNAS (459,57) nepolární racemát 460 (M+l)
-23CZ 293758 B6
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
A C29H2SN3O
N NH OH
116 (431,54) 432 (M+l)
|T 1
IJ 1 nepolární
(1 xJ racemát
OH I
c26h2Sna
T '1 (411,51) 412 (M+H·)
117 NH OH
silněji polární
[i 1 |l χχ racemát
/z II
H
U JI C2SH2SN4O2
NH OH (426,52) 427 (M+řF)
118 Χ^^γ
1 1
1 xx nepolární
XX N racemát
H,C\ 3 0
N
« £ ) c25h24nas
0^ N- ? v. NH OH (476,56) 477 (Μ+ΙΓ)
/ HN
119 ho
// <X> 1 směs
<X >
í| N stereoizomerů
II XX
-24CZ 293758 B6
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
OH 7^
1 XNH OH C33H32N4O2
1 \ -ÍT' (516,65) 515 (M+H*)
120 I |
kz) N-^ \z> π směs
Lx II ^'NHj stereoizomerú
CH,
°> <^N C25H24N4O2
( Λ (412,5) 413 (M+H*)
121 ''NH OH
I | méně polární
H 1 racemát
H
CH, 1
C2SH24N4O2
x Jl (412,5) 413 (M+H*)
122 ''NH OH
/νγ I I silněji polární
1 11 1 racemát
L<x. I]
r
l Jk ^26Η24Ν4Ο3
0' \ ► NH OH (440,51) 441 (M+H*)
123 N // r fl '''X.
0 1 /Τ' II N i] méně polární racemát
H3C
-25CZ 293758 B6
příklad struktura sumární vzorec (molekulová hmotnost) poznámka hmotová spektrometrie
0' \ * Λ NH OH C-26H24N4O3 (440,51) 441 (M+H*)
124 N-> nzíf vA 'xx
0 L II [1 silněji polární racemát
h3c^ A/
A'\
> Q26H2SN3O3S
N ''NH OH (459,57) 460 (M+H*)
125 AÝ
0 w s h 5 c % ll S''' XX. N j] 1 méně polární racemát
^nh OH C26H25N3O3S (459,57) 460 (M+H*)
126 y<Ax
0 .s H>C »o 1 (s''' XXx N IJ 1 silněji polární racemát
127 CH, \ A HjC·^ 0 NH OH 1 027^^βΝ|Ο (424,55) méně polární 425 (M+H*)
X? racemát
l
-26CZ 293758 B6

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty propanolaminu obecného vzorce I ve kterém symboly R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenanthrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, indolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich thieno-, pyridino- nebo benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, -CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alky!(OH)-fenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nitroalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-N(R9)R10 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-CHO s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl-(C=O)-R12 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-OH s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl-CF3 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -Oalkyl-NO2 s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl-CN s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-NFL s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl-NH-R9 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-N(R9)R10 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-CHO s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -O-alkyl-COOR11 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, skupiny -O-alkyl-(C=O)-R12 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny -N-SO3H, -SO2-CH3 a -O-alkyl-O-alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu
    -NH-R9, -N(R9)R10, -CHO, -COOH, -COOR11 nebo -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, X znamená skupinu CH nebo NH, a
    Y představuje skupinu CH nebo NH, stou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1 fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Deriváty propanolaminu podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém symboly R1 a R2 nezávisle na sobě představují vždy cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 kruhovými atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, ftaliminylovou skupinu, chinolylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo jejich benzoanelované deriváty, přičemž cykloalkylový kruh, aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh mohou být jednou až třikrát substituovány substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10, -COOH, -COOR1' a -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R’)R10, -COOH, -COOR nebo -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    X znamená skupinu CH nebo NH, a
    Y představuje skupinu CH nebo NH, stou podmínkou, že zbytky R1, R2, X a Y neznamenají současně R1 fenylovou skupinu, R2 fenylovou skupinu, X skupinu CH a Y skupinu CH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  3. 3. Deriváty propanolaminu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 představuje pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thiazolylovou skupinu, přičemž heteroaromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny-NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR'1 a -(C=O)-R12,
    -28CZ 293758 B6
    R2 představuje fenylovou skupinu, přičemž aromatický kruh může být jednou až třikrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor a brom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupiny -NH-R9, -N(R9)R10,-COOH, -COOR11 a-(C=O)-R12, symboly R3 až R8 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, skupinu -NH-R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11 nebo -(C=O)-R12, přičemž v alkylových zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem, symboly R9 až R12 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    X znamená skupinu CH, a
    Y představuje skupinu NH, jakož i jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  4. 4. Způsob přípravy derivátů propanolaminu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, vyznačující se tí m, že se
    a) reakcí aminu obecného vzorce II
    R-NH2 (Π) s aldehydem obecného vzorce III
    R2-CHO (III) připraví imin obecného vzorce IV
    R-I
    N (IV), přičemž symboly R1 a R2 mají významy definované u obecného vzorce I,
    -29CZ 293758 B6
    b) reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI připraví ketosloučenina obecného vzorce VII přičemž symboly X, Y a R3 až R8 mají významy definované u obecného vzorce I,
    c) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VII připraví sloučenina obecného vzorce VIII (Vlil),
    -30CZ 293758 B6 přičemž symboly X, Y a R1 až R8 mají významy definované u obecného vzorce I, a
    d) sloučenina obecného vzorce VIII ve vhodném rozpouštědle redukuje pomocí vhodného redukčního činidla při teplotě -30 až +40 °C na derivát propanolaminu obecného vzorce I.
  5. 5. Způsob přípravy derivátů propanolaminu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se tí m, že se
    e) sloučeniny obecných vzorců II, III a VII definované v nároku 4 podrobí reakci ve vhodném rozpouštědle při teplotě 20 až 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII definované v nároku 4, a
    f) sloučenina obecného vzorce VIII se ve vhodném rozpouštědle redukuje pomocí vhodného redukčního činidla při teplotě -30 až +40 °C na derivát propanolaminu obecného vzorce I.
  6. 6. Léčivo, vyznačující se t í m , že obsahuje jeden nebo více derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3.
  7. 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 a jednu nebo více účinných látek snižujících hladinu lipidů.
  8. 8. Deriváty propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 pro použití jako léčiva k léčení poruch metabolismu lipidů.
  9. 9. Způsob přípravy léčiva obsahujícího jeden nebo více derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků laž3, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem a tato směs se upraví do formy vhodné pro aplikaci.
  10. 10. Použití derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k léčení hyperlipidemie.
  11. 11. Použití derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k ovlivňování hladiny cholesterolu v séru.
  12. 12. Použití derivátů propanolaminu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 k přípravě léčiva k prevenci arteriosklerotických stavů.
CZ19981025A 1997-04-04 1998-04-03 Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití CZ293758B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19713865 1997-04-04
DE1998102530 DE19802530A1 (de) 1998-01-26 1998-01-26 Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ102598A3 CZ102598A3 (cs) 1998-10-14
CZ293758B6 true CZ293758B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=26035472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981025A CZ293758B6 (cs) 1997-04-04 1998-04-03 Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5874451A (cs)
EP (1) EP0869121B1 (cs)
JP (1) JP4234805B2 (cs)
KR (1) KR19980081055A (cs)
CN (1) CN1185217C (cs)
AR (1) AR011210A1 (cs)
AT (1) ATE268758T1 (cs)
AU (1) AU730228B2 (cs)
BR (1) BR9801150A (cs)
CA (1) CA2233925A1 (cs)
CZ (1) CZ293758B6 (cs)
DE (1) DE59811528D1 (cs)
DK (1) DK0869121T3 (cs)
ES (1) ES2223091T3 (cs)
HU (1) HUP9800781A3 (cs)
ID (1) ID20137A (cs)
IL (1) IL123927A (cs)
MY (1) MY114944A (cs)
NZ (1) NZ330110A (cs)
PL (1) PL325699A1 (cs)
PT (1) PT869121E (cs)
RU (1) RU2198876C2 (cs)
TR (1) TR199800608A2 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845402B4 (de) 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE19845405C2 (de) 1998-10-02 2000-07-13 Aventis Pharma Gmbh Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung
DE19845403B4 (de) 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19845406C2 (de) 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
SK7782003A3 (en) * 2000-12-21 2003-12-02 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
HRP20040172A2 (en) * 2001-08-22 2004-10-31 Aventis Pharma Gmbh Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
TW200408393A (en) 2002-10-03 2004-06-01 Ono Pharmaceutical Co Antagonist of lysophosphatidine acid receptor
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
TW200521108A (en) * 2003-12-19 2005-07-01 Ono Pharmaceutical Co Compounds having lysophosphatidic acid receptor(LPA)-antagonizing effect and their use
CN1869002A (zh) * 2005-05-27 2006-11-29 中国科学院上海药物研究所 一类非甾体雄激素受体调节剂、其制备方法和用途
DK2848610T3 (da) 2006-11-15 2017-11-06 Ym Biosciences Australia Pty Hæmmere af kinaseaktivitet
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
MX382960B (es) 2011-10-28 2025-03-13 Shire Human Genetic Therapies Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
EA030839B1 (ru) 2011-10-28 2018-10-31 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
CN105553262B (zh) * 2015-08-24 2018-02-16 苏州瑞铬优电子科技有限公司 一种提高dc/dc升压变换器转换效率的方法
AU2020221834B2 (en) 2019-02-12 2025-10-23 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI892341A7 (fi) * 1988-06-10 1989-12-11 Hoffmann La Roche Propanoliamiinijohdannaisia
ATE144988T1 (de) * 1990-12-06 1996-11-15 Hoechst Ag Gallensäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindung als arzneimittel
DE4040026A1 (de) * 1990-12-14 1992-06-17 Bayer Ag Substituierte pyridyl-dihydroxy-heptensaeure und deren salze
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
DE59305012D1 (de) * 1992-02-22 1997-02-20 Hoechst Ag 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0869121T3 (da) 2004-09-20
EP0869121A1 (de) 1998-10-07
ES2223091T3 (es) 2005-02-16
NZ330110A (en) 1999-03-29
IL123927A (en) 2001-01-28
CZ102598A3 (cs) 1998-10-14
PT869121E (pt) 2004-10-29
TR199800608A3 (tr) 1998-10-21
HUP9800781A3 (en) 1999-07-28
CN1185217C (zh) 2005-01-19
AU730228B2 (en) 2001-03-01
HUP9800781A2 (hu) 1999-06-28
CN1199731A (zh) 1998-11-25
TR199800608A2 (en) 1998-10-21
DE59811528D1 (de) 2004-07-15
US5874451A (en) 1999-02-23
BR9801150A (pt) 2000-03-21
AU6062498A (en) 1998-10-08
RU2198876C2 (ru) 2003-02-20
JP4234805B2 (ja) 2009-03-04
MY114944A (en) 2003-02-28
HU9800781D0 (en) 1998-05-28
ATE268758T1 (de) 2004-06-15
HK1015789A1 (en) 1999-10-22
EP0869121B1 (de) 2004-06-09
JPH10287651A (ja) 1998-10-27
AR011210A1 (es) 2000-08-02
PL325699A1 (en) 1998-10-12
KR19980081055A (ko) 1998-11-25
ID20137A (id) 1998-10-08
CA2233925A1 (en) 1998-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293758B6 (cs) Deriváty propanolaminu, způsoby jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
US5021421A (en) 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JP2001512118A (ja) オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物
WO2000053600A1 (en) Novel piperidine derivatives
JPH11501925A (ja) 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物
JPH11511161A (ja) オキシド−スクアレンサイクラーゼ阻害剤の血中コレステロールを低下させるための使用
TW200306830A (en) N-[phenyl (piperidin-2-yl) methyl] benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
JP2873025B2 (ja) １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物
JPH0347179A (ja) Ｎ―ヘテロアリール―４―キノリンアミンおよびその製造法
AU616307B2 (en) Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
JP5134755B2 (ja) ４−（オキサゾロピリジン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ−［３．２．２］ノナン誘導体、それらの製造と治療的使用
RU2303037C2 (ru) Производные пиридина и лекарственное средство на их основе, обладающее селективной блокирующей активностью в отношении подвида nmda-рецепторов
CN105008347A (zh) 作为钾离子通道抑制剂的异喹啉类化合物
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
TW200829568A (en) Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
TWI224097B (en) Phenyl-and pyridyl-tetrahydropyridines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2001501217A (ja) Ｎ―（ベンゾチアゾール―２―イル）―１―ピペリジンエタナミン誘導体、その製法および治療的応用
JP2001511798A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
JP2001526674A (ja) ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのインドリン誘導体
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
HUP0003612A2 (hu) Kinoxalin-dionok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH107571A (ja) 肺癌治療におけるナフタレン誘導体の使用
RU2610275C2 (ru) Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения
EP2291355A2 (en) Novel tetrahydroquinolines as aromatase inhibitors
SK122996A3 (en) Novel crystal forms of 1-£5-methanesulfonamidoindolyl-2- -carbonyl|-4-£3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl|piperazine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060403