WO2003018059A2 - Kombinationspräparate von arylsubstituierten propanolaminderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung - Google Patents

Kombinationspräparate von arylsubstituierten propanolaminderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2003018059A2
WO2003018059A2 PCT/EP2002/008907 EP0208907W WO03018059A2 WO 2003018059 A2 WO2003018059 A2 WO 2003018059A2 EP 0208907 W EP0208907 W EP 0208907W WO 03018059 A2 WO03018059 A2 WO 03018059A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
agonists
compounds
inhibitors
mixture
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/008907
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2003018059A3 (de
Inventor
Heiner Glombik
Wendelin Frick
Hans-Ludwig Schaefer
Werner Kramer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10140170A external-priority patent/DE10140170A1/de
Priority claimed from DE2001142455 external-priority patent/DE10142455A1/de
Priority to JP2003522574A priority Critical patent/JP2005505538A/ja
Priority to KR10-2004-7002542A priority patent/KR20040027963A/ko
Priority to HU0401908A priority patent/HUP0401908A2/hu
Priority to IL16047502A priority patent/IL160475A0/xx
Priority to EP02796212A priority patent/EP1420826A2/de
Priority to CA002457974A priority patent/CA2457974A1/en
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority to BR0211995-1A priority patent/BR0211995A/pt
Priority to NZ531292A priority patent/NZ531292A/en
Priority to MXPA04001256A priority patent/MXPA04001256A/es
Publication of WO2003018059A2 publication Critical patent/WO2003018059A2/de
Publication of WO2003018059A3 publication Critical patent/WO2003018059A3/de
Priority to ZA2004/00437A priority patent/ZA200400437B/en
Priority to NO20040726A priority patent/NO20040726L/no
Priority to HR20040172A priority patent/HRP20040172A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • EP 1 117 645 discloses propanolamine derivatives with a hypolipidemic effect.
  • the invention was based on the object of providing mixtures of substances or combination preparations of propanolamine derivatives of the formula I with further active compounds which have a synergistic effect.
  • the hypolipidemic effect of the propanolamine derivatives of the formula I in the combination preparations should be disproportionately increased by the synergistic effect with other active ingredients.
  • the invention therefore relates to mixtures of propanolamine derivatives of the formula I,
  • Fluorine can be replaced and where phenyl and pyridyl in turn can be simply substituted by methyl, methoxy or halogen;
  • R 2 H OH, CH 2 OH, OMe, CHO, NH 2 ;
  • Sugar residue, sugar residue, tri-sugar residue or tetra-sugar residue is optionally substituted one or more times by one of the sugar protecting groups, HO-SO 2 -, (HO) 2 -PO-;
  • R 4 H methyl, F, OMe
  • R 9 to R 12 independently of one another are H, d-C ⁇ -alkyl
  • R 1 phenyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, where the aromatic or
  • Heteroaromatic can be substituted one to two times with fluorine, chlorine, bromine, (C C ⁇ ) -alkyl;
  • sugar residue is optionally substituted one or more times by one of the sugar protecting groups, HO-SO 2 -;
  • R 4 H methyl, F, OMe
  • heteroatoms in particular include, for example O, S, N into consideration.
  • the heteroaromatic rings have 1-15 C atoms and 1-6 heteroatoms, preferably 1-5 C atoms and 1-2 heteroatoms.
  • Thiophene, furan, pyridine, pyrimidine, indole, quinoline, oxazole, isoxazole, thiazole or isothiazole are suitable for the heteroaryl groups mentioned in the preceding definitions.
  • alkyl means straight-chain or branched hydrocarbon chains.
  • Sugar residues are understood to mean compounds which are derived from aldoses and ketoses having 3 to 7 carbon atoms and which can belong to the D or L series; this also includes amino sugar, sugar alcohols or sugar acids. Examples include glucose, mannose, fructose, galactose, ribose, erythrose, glyceraldehyde, sedoheptulose, glucosamine, galactosamine, glucuronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, galactonic acid, mannonic acid, glucamine, 3-amino-1, 2-propanediol, glucaric acid and galactaric acid.
  • Dizucker means saccharides that consist of two sugar units. Di-, tri-, or tetrasaccharides are formed by acetal-like binding of two or more sugars. The bonds can occur in the ⁇ or ß form. Lactose, maltose and cellobiose may be mentioned as examples.
  • the substitution is preferably carried out on the hydrogen atom of an OH group of the sugar.
  • the following protective groups are essentially suitable for the hydroxyl groups of the sugars: benzyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, trityl, tert-butyldimethylsilyl, benzylidene, cyclohexylidene or isopropylidene protective groups.
  • amino acids or amino acid residues are the stereoisomeric forms, i.e. D or L forms, meaning the following compounds:
  • Piperidic acid 2,2-diaminopimelic acid 6-aminocaproic acid 2,3-diaminopropionic acid
  • amino protective groups suitable are groups with which the functional groups of the side chains of amino acid residues are protected (see, eg. TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ⁇ d Edition, John Wiley and Sons, New York 1991). Mainly used: t-butyloxy-carbonyl (BOC), 9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc), benzyloxy-carbonyl (Z), 2- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-2-yloxycarbonyl (Ddz), methyl, t - butyl, trityl, st-butyl.
  • BOC t-butyloxy-carbonyl
  • Fmoc 9-fluorenylmethoxy-carbonyl
  • Z benzyloxy-carbonyl
  • Ddz 2- (3,5-dimethoxyphenyl) prop-2-yloxycarbonyl
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfamic and sulfuric acid, and organic acids, such as e.g.
  • the chloride salt is used in a particularly preferred manner for medical purposes.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong in the Framework of the invention as useful intermediates for the production or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically compatible derivative of a compound of formula I according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to (directly or indirectly) form a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not be effective themselves.
  • the amount of a compound of the formula (I) and of further active ingredients which are required to achieve the desired biological effect with the combination depends on a number of factors, for example the specific compound chosen, the intended use, the type of Administration and clinical condition of the patient.
  • the daily dose is in the range from 0.1 mg to 100 mg (typically from 0.1 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 0.1-10 mg / kg / day.
  • Tablets or capsules can contain, for example, from 0.01 to 100 mg, typically from 0.02 to 50 mg.
  • the aforementioned weight data relate to the weight of the aminopropanol ion derived from the salt.
  • the substance mixtures are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compounds as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances can also be present, including other compounds of formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in the fact that the constituents are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral and peroral (eg sublingual) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the condition to be treated and on the type of the compound of formula (I) used in each case , Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, capsules, lozenges or tablets, each of which contains a certain amount of the compound of the formula (I) and the further active ingredient; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface-active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) and the other active ingredient with a flavoring agent, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in one include inert bases such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia.
  • active ingredients for the combination preparations are also suitable as active ingredients for the combination preparations: all antidiabetic agents mentioned in the 2001 Red List, Chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular to improve the synergistic effect.
  • the active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. Most of the active ingredients listed below are disclosed in the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S have been disclosed, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, such as those described in WO 97/26265 and WO 99/03861 Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes involved in stimulating gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, lipid-modifying compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, 5 compounds that increase food intake decrease, PPAR and PXR agonists and agents that act on the ATP-dependent potassium channel of beta cells.
  • sulphonylureas biguanides, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidas
  • the compounds of the formula I are used in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor, such as simvastatin, fluvastatin,
  • PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-
  • the compounds of the formula I in combination with PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. GW 25 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US00 / 11833, PCT / US00 / 11490, DE10142734.4.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 25 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US00 / 11833, PCT / US00 / 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of the formula I in combination with a fibrate such as e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an MTP inhibitor, such as, for example, Implitapide, BMS-201038, R-103757, administered.
  • an MTP inhibitor such as, for example, Implitapide, BMS-201038, R-103757, administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with bile acid absorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744 or US 6,221, 897), such as e.g. HMR 1741.
  • the compounds of the formula I in combination with a CETP inhibitor such as e.g. JTT-705.
  • the compounds of Formet I in combination with a polymeric bile acid adsorber such as e.g. Cholestyramine, Colesevelam.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I in combination with an ACAT inhibitor such as e.g. Avasimibe administered.
  • the compounds of the formula I in combination with an antioxidant, such as e.g. OPC-14117.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor, such as, for example, BMS-188494. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example, CI-1027 or nicotinic acid.
  • a squalene synthetase inhibitor such as, for example, BMS-188494.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example, CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of the formula I in combination with a lipase inhibitor, such as e.g. Orlistat administered.
  • a lipase inhibitor such as e.g. Orlistat administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a sulphonyl urea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • a sulphonyl urea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • the compounds of formula I in combination with a biguanide e.g. Metformin.
  • the compounds of formula I in combination with a thiazolidinedione such as e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinyl-methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor, such as, for example, miglitol or acarbose.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of the formula I are used in combination with more than one of the abovementioned compounds, for example in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and Metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists e.g. Naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) methylj-cyclohexyl methyl ⁇ amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (e.g.
  • CRF BP antagonists e.g. urocortin
  • urocortin agonists e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethylphenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl- 1 H-indol-6-yloxy) ethylaminoj-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • CCK-A agonists e.g.
  • Trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)); Serotonin reuptake inhibitors (e.g. dexfenfluramines), mixed serotonin and noradrenergic compounds (e.g. WO 00/71549), 5HT agonists e.g. 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111) , Bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone (e.g.
  • growth hormone human growth hormone
  • growth hormone releasing compounds (6-benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2-carboxylic acid aeid tert -butyl ester (WO 01/85695)
  • TRH agonists see, for example, EP 0 462 884
  • decoupling protein 2 or 3 modulators leptin agonists
  • leptin agonists see, for example, Lee, Daniel W .; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.
  • Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase- Inhibitors (e.g. WO 00/40569), PPAR modulators (for example WO 00/78312), RXR modulators or TR - agonists.
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • lipase / amylase- Inhibitors e.g. WO 00/40569
  • PPAR modulators for example WO 00/78312
  • RXR modulators or TR - agonists e.g. WO 00/78312
  • the further active ingredient is leptin, see e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the further active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the further active ingredient is sibutramine.
  • the further active ingredient is orlistat.
  • the further active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)).
  • the combination with Caromax ® can be carried out in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or granola bars.
  • the combination of compounds of formula I with Caromax ® is characterized not only by an improvement in activity, in particular in the lowering of LDL cholesterol, compared to the individual active substances, but also by their improved tolerance.
  • the combination preparations or substance mixtures of the compounds of the formula I represent ideal medicaments for the treatment of lipid metabolism disorders and / or carbohydrate metabolism disorders, in particular hyperlipidemia and metabolic syndrome.
  • the combination preparations are also suitable for influencing the serum cholesterol level as well as for the prevention and treatment of arteriosclerotic symptoms.
  • Rectal drug form containing 40 mg active substances per suppository: 40 mg active substances per suppository
  • Example E coated tablets containing 50 mg active ingredients per coated tablet: per coated tablet
  • Example F The following recipes are suitable for producing the contents of hard gelatin capsules: a) Active ingredients 100 mg corn starch 300 mg
  • Drops can be prepared according to the following recipe (100 mg active ingredient in 1 ml
  • mice Male Syrian hamsters (Mesocricetus auratus) aged 8 to 10 weeks were used for the experiment. The animals received a standard feed enriched with 0.1% cholesterol (Fa Teklad 8604M). An additional normal control group received only standard feed.
  • test substances were treated orally with a pharyngeal tube once a day for 12 consecutive days, the control group was treated with the vehicle.
  • the faeces were collected for bile acid analysis.
  • blood was taken retroorbitally from the animals and the lipid levels in the plasma were determined.
  • Oral radioactive tracers were administered to the animals on experiment day 11, to determine the cholesterol absorption according to the method described by Zilversmith et al. described method.
  • day 13 of the experiment the animals were sacrificed and the animals' livers were removed for cholesterol analysis and microsome preparation. The activity of the 7 ⁇ -hydroxylase was determined ex vivo in the liver microsomes using a modified method by Hylemon et al.
  • connection V1 with Caromax® Preparation mg / 200 ml
  • Test animals Male Syrian hamster (Mesocricetus auratus) from Harlan 80-100 g at the beginning of the adaptation
  • liver weight Liver cholesterol 1x500mg in EtOH / KOH (sample is also used for CH synthesis)
  • CYP7 activity live microsomes as a group pool, 0.5 g each - preparation on the day of the experiment
  • 5% Caromax 5% Caromax added to the feed; corresponds to a dose of 5000mg / kg / day
  • Ezetimibe (KOO 04513) is a cholesterol absorption inhibitor from Schering Plow
  • Test animals Male Syrian hamster (Mesocricetus auratus) from Harlan
  • CYP7 activity live microsomes as a group pool, 0.5 g each - preparation on
  • the manure is then dried and burned in the Oximat (Packard) to determine the isotope
  • K 00 04513 Ezetimibe cholesterol absorption inhibitor
  • treatment with 0.1 mg / kg K 00 04513 lowers the LDL cholesterol to 94% and treatment mg / kg V1 (line 6) lowers the LDL cholesterol to 87%.
  • treatment with 0.1 mg / kg K 00 045 13 and 3 mg / kg V1 lowers the LDL cholesterol to 28%.

Abstract

Die Erfindung betrifft Stoffgemische der Propanolaminderivate der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie derer physiologisch verträgliche Salze, physiologisch funktionellen Derivate mit weiteren Wirkstoffen.

Description

Beschreibung
Kombinationspräparate von arylsubstituierten Propanolaminderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung
In EP 1 117 645 sind Propanolaminderivate mit hypolipidämischer Wirkung offenbart.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Stoffgemische bzw. Kombinationspräparate von Propanolaminderivaten der Formel I mit weiteren Wirkstoffen zur Verfügung zu stellen, die eine synergistische Wirkung entfalten. Insbesonders sollte die hypolipidämische Wirkung der Propanolaminderivate der Formel I in den Kombinationspräparaten durch die synergistische Wirkung mit weiteren Wirkstoffen überproportional gesteigert werden.
Die Erfindung betrifft daher Stoffgemische der Propanolaminderivate der Formel l,
Figure imgf000002_0001
worin bedeuten
R1 Phenyl, Heteroaryl, unsubstituiert oder gegebenenfalls mit ein bis drei voneinander unabhängigen Resten substituiert wobei der Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2l CN, (C C8)-Alkoxy, (d-CβJ-Alkyl, NH2, -NH- R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (C C6)-alkyl-OH, (Cι-C6)-alkyl(-OH)-Phenyl, (C C6)-alkyl-CF3, (CrC6)-alkyl-NO2, (d-C6)- alkyl-CN, (C C6)-alkyl-NH2, (C C6)-alkyl-NH-R9, (CrC6)-alkyl-N(R9)R10, (d-C6)-alkyl-CHO, (C C6)-alkyl-COOH, (C C6)-alkyl-COOR1\ (C C6)- alkyl-(C=O)-R12, -O-(Cι-C6)-alkyl-OH, -O-(d-C6)-alkyl-CF3, -O-(d-C6)- alkyl-NO2, -O-(C C6)-alkyl-CN, -O-(C C6)-alkyl-NH2, -O-(d-C6)-alkyl- NH-R9, -O-(CrC6)-alkyl-N(R9)R10, -O-(C C6)-alkyl-CHO, -O-(C C6)-alkyl- COOH, -O-tCt-CeJ-alkyi-COOR11, -O-(C C6)-alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, - SO2-CH3, -O-(CrC6)-alkyl-0-(CrC6)-alkyl-Phenyl, , (d-CeJ-Alkylthio, Pyridyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch
Fluor ersetzt sein können und wobei Phenyl und Pyridyl ihrerseits einfach durch Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert sein können;
R2 H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der
Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine der Zucker- Schutzgruppen, HO-SO2-, (HO)2-PO-;
R4 H, Methyl, F, OMe;
R9 bis R12 unabhängig voneinander H, d-Cβ-Alkyl;
Z - NH-C0-Ci6-Alkyl-C=O -, -O-C0-C16-Alkyl-C=O -,
Figure imgf000003_0001
Aminosäurerest, Diaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest oder Diaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1 ; m 0 oder 1 ;
sowie derer pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch funktioneilen Derivate, mit weiteren Wirkstoffen, bevorzugt oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffen.
Bevorzugt sind Stoffgemische der Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest(e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben:
R1 Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, wobei der Aromat oder
Heteroaromat ein bis zweifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, (C Cβ)-Alkyl;
R' H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2;
RJ
Figure imgf000004_0001
wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine der Zucker-Schutzgruppen, HO-SO2-;
R4 H, Methyl, F, OMe;
- NH-C6-C12-Alkyl-C=O -, -O-C6-C12-Alkyl-C=O -, -(C=O)m-C6-C12-Alkyl-(C=O)n;
n 0 oder 1 ;
m O oder l ; sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Stoffgemische der folgenden Verbindung der Formel I:
Figure imgf000005_0001
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
In der oben genannten Heteroarylgruppen kommen als Heteroatome insbesondere z.B. O,S, N in Betracht.
Soweit nicht anders definiert, haben die heteroaromatischen Ringe 1-15 C-Atome und 1-6 Heteroatome, vorzugsweise 1-5 C-Atome und 1-2 Heteroatome. Für die in den vorangegangenen Definitionen genannten Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Indol, Chinolin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol oder Isothiazol in Frage.
Unter dem Begriff Alkyl werden geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten verstanden.
Unter Zuckerresten werden Verbindungen verstanden, die sich von Aldosen und Ketosen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ableiten, die der D- oder L-Reihe angehören können; dazu gehören auch Aminozucker, Zuckeralkohole oder Zuckersäuren. Beispielhaft seien genannt Glucose, Mannose, Fructose, Galaktose, Ribose, Erythrose, Glycerinaldehyd, Sedoheptulose, Glucosamin, Galaktosamin, Glucuronsäure, Galakturonsäure, Gluconsäure, Galaktonsäure, Mannonsäure, Glucamin, 3-Amino-1 ,2-propandiol, Glucarsäure und Galaktarsäure.
Mit Dizucker sind Saccharide gemeint, die aus zwei Zuckereinheiten bestehen. Di-, Tri-, oder Tetrasaccharide entstehen durch acetalartige Bindung von 2 oder mehreren Zuckern. Die Bindungen können dabei in der σ- oder ß-Form auftreten. Beispielhaft seien genannt Laktose, Maltose und Cellobiose.
Wenn der Zucker substituiert ist, so erfolgt die Substitution bevorzugt am Wasserstoffatom einer OH-Gruppe des Zuckers.
Für die Hydroxygruppen der Zucker kommen im wesentlichen folgende Schutzgruppen in Frage: Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Pivaloyl-, Trityl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Benzyliden-, Cyclohexyliden- oder Isopropylidenschutzgruppen.
Mit dem Begriff Aminosäuren bzw. Aminosäurereste sind die stereoisomeren Formen, d.h. D- oder L-Formen, folgender Verbindungen gemeint:
Alanin Glycin Prolin
Cystein Histidin Glutamin
Asparaginsäure Isoleucin Arginin
Glutaminsäure Lysin Serin Phenylalanin Leucin Threonin
Tryptophan Methionin Valin
Tyrosin Asparagin
2-Aminoadipinsäure 2-Aminoisobuttersäure 3-Aminoadipinsäure 3-Aminoisobuttersäure beta-Alanin 2-Aminopimelinsäure
2-Aminobuttersäure 2,4-Diaminobuttersäure
4-Aminobuttersäure Desmosin
Piperidinsäure 2,2-Diaminopimelinsäure 6-Aminocapronsäure 2,3-Diaminopropionsäure
2-Aminoheptansäure N-Ethylglycin
2-(2-Thienyl)-glycin 3-(2-Thienyl)-alanin Penicillamin N-Methylglycin
N-Ethylasparagin N-Methylisoleucin
Hydroxylysin 6-N-Methyllysin allo-Hydroxylysin N-Methylvalin 3-Hydroxyprolin Norvalin
4-Hydroxyprolin Norleucin
Isodesmosin Omithin allo-lsoleucin 11-Aminoundecansäure
Unter dem Begriff Aminosäureschutzgruppen sind geeignete Gruppen zu verstehen mit denen die funktionellen Gruppen der Seitenketten der Aminosäurereste geschützt sind (siehe z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2πd Edition, John Wiley and Sons, New York 1991 ). Hauptsächlich wurden verwendet: t-butyloxy-carbonyl (BOC), 9-fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc), benzyloxy-carbonyl (Z), 2-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-yloxycarbonyl (Ddz), methyl, t- butyl, trityl, S-t-butyl.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfam- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chloridsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie von weiteren Wirkstoffen, die erforderlich sind, um mit der Kombination den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Aminopropanol-Ions. Vorzugsweise liegen die Stoffgemische jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit den Verbindungen als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z.B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) sowie des weiteren Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) sowie den weiteren Wirkstoff mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, 5 Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in 10 Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin,
Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside,
Pamaqueside, verabreicht. 15
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-
501 , Gl 262570, verabreicht.
20 Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 25 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US00/11833, PCT/US00/11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht. 30
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formet I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen synthetase inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinyl- methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylhamstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylhamstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolie Research (2001 ), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methylj-cyclohexyl methyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1- on Oxalsäuresalz (WO 00 / 63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-thaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, y53-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylaminoj-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-1-yl}-acetic aeid
Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic aeid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ), , DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR- - Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin, siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Die Kombination von Verbindungen der Formel I mit Caromax® zeichnet sich neben einer Wirkverbesserung, insbesonders in der LDL-Cholesterinsenkung, gegenüber den Einzelwirkstoffen, auch durch Ihre verbesserte Verträglichkeit aus.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
JTT-705
Figure imgf000017_0002
NO-1886
Figure imgf000017_0003
JTT-501 Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Die Kombinationspräparate bzw. Stoffgemische der Verbindungen der Formel I stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.und / oder Kohlenhydratstoffwechselstörungen dar, insbesondere von Hyperlipidämie und Metabolischem Syndrom. Die Kombinationspräparate eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiel A Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoffe pro Kapsel: pro Kapsel
Wirkstoffe 100 mg aus Kokosfett fraktioniertes
Triglycerid-Gemisch 400 mg Kapselinhalt 500 mg
Beispiel B
Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoffe pro 5 ml: pro 100 ml Emulsion Wirkstoffe 1 ,2 g
Neutralöl q.s.
Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g Polyoxyethylen-stearat q.s.
Glycerin rein 0,2 bis 2,0 g
Geschmacksstoff q.s.
Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml
Beispiel C
Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoffe pro Suppositorium: pro Suppositorium Wirkstoffe 40 mg
Suppositoriengrundmasse ad 2 g
Beispiel D Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoffe pro Tablette: pro Tablette Laktose 600 mg
Maisstärke 300 mg lösliche Stärke 20 mg Magnesiumstearat 40 mg
1000 mg Beispiel E Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoffe pro Dragee: pro Dragee
Wirkstoffe 50 mg
Maisstärke 100 mg
Laktose 60 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 5 mg
Magnesiumstearat 10 mg kolloidale Kieselsäure 5 mg 260 mg
Beispiel F Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen: a) Wirkstoffe 100 mg Maisstärke 300 mg
400 mg
b) Wirkstoffe 140 mg Milchzucker 180 mg Maisstärke 180 mg
500 mg
Beispiel G
Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml
= 20 Tropfen):
Wirkstoffe 10 g Benzoesäuremethylester 0,07 g
Benzoesäureethylester 0,03 g
Ethanol 96 %ig 5 ml entmineralisiertes Wasser ad 100 ml
Die synergistische Wirkung der Kombinationen der Verbindungen der Formel I mit weiteren Wirkstoffen wurde im Tierversuch getestet. Dazu wurde aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I, folgende Verbindung (V1 ) getestet:
Figure imgf000021_0001
Verbindung ( V1)
Die biologische Prüfung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate erfolgte am Hamster.
Für den Versuch wurden männliche Syrische Hamster (Mesocricetus auratus) im Alter von 8 bis 10 Wochen verwendet. Die Tiere erhielten eine mit 0.1 % Cholesterin angereichertes Standardfutter (Fa Teklad 8604M). Eine zusätzliche Normalkontrolle Gruppe erhielt nur Standardfutter.
Die Prüfsubstanzen wurden an 12 aufeinander folgenden Tagen 1 mal täglich oral mit einer Schlundsonde behandelt, die Kontrollgruppe wurde mit dem Vehikel behandelt.
Am Versuchstag 5 und 6 wurde der Kot zur Gallensäure-Analyse gesammelt. Am Versuchstag 10 wurde den Tieren retroorbital Blut entnommen und die Lipidspiegel im Plasma bestimmt. Am Versuchtag 11 wurden den Tieren oral radioaktive Tracer Appliziert, zur Bestimmung der Cholesterin Absorption anlog der von Zilversmith et al. beschriebenen Methode. Am Versuchstag 13 wurden die Tiere getötet, die Tiere Lebern wurden zur Cholesterin Analyse und zur Mikrosomen Präparation entnommen. In den Lebermikrosomen wurde ex vivo die Aktivität der 7 α-Hydroxylase bestimmt, nach eine modifizierten Methode von Hylemon et al.
Kombination der Verbindung V1 mit Caromax® Präparat mg/200 ml
1 Teklad Normal n= 6 -6 Ktr. I
2 Teklad + 0,1 % CH hyperlip. Ktr. (0.1% CH) n= 6 -12
3 Teklad + 0,1 % CH 30mg/kg/d V1 n= 6 -18 600
4 Teklad + 0,1 % CH 5% Caromax im Futter n= 6 -24
5 Teklad + 0,1 % CH 30mg/kg/d V1 + 5% Caromax (Futter) n= 6 -30 600
Die Substanzen werden in Solutol (50°C) in 5% Endkonzentration gelöst. Anschließend werden die Lösungen mit 0,4% Kartoffelstärke suspendiert. Die Applikation erfolgt 1x am Tag mit 10ml/kg
Futter: Teklad 8604M CH: 030610M
Versuchstiere: Männlich Syrische Hamster (Mesocricetus auratus) Fa. Harlan 80-100 g zu Adaptionsbeginn
Meßparameter:
Futterverbrauch
Tiergewicht (wöchendlich)
Safety-Parameter (CH; TG; ALAT/ASAT; AP; HDL/LDL)
Vorwert und 2 Tage vor Versuchsende (Isofluran-Narkose) durch retroorbitale
Blutabnahme
Lebergewicht Lebercholesterol (HPLC) = 1x500mg in EtOH/KOH (Probe wird auch für CH-Synthese verwendet)
CYP7-Aktivität ( Lebermikrosomen als Gruppenpool je 0,5g - Präparation am Versuchstag)
Cholesterolsynthese: i.v. Applikation von 14C-Octanoat 10μCi/100g Tier 1 h vor Versuchsende
(Isofluran-Narkose)
Entnahme von 2x 500mg Leber in EtOH/KOH
Tabelle I: 22
Leber
Futter/Präparat Cholesteri Triglyceri LDL- HDL Choleste Sterol- n de Cholesterin Cholesterin rin Biosynthese mmo STD % mm ST % mm ST % mm STA % mg/ ST % dpm/ ST % l/L ol/L D ol/L D ol/L BW g D g/h D
Normal Ktr. I 2,91 ±0,1 72 1,53 ±0, 10 0,46 ±0, 39 2,16 ±0,0 86 2,8 ±0,3 10 409 ±29 10
4 24 5 05 8 0 7 6 0
hyperlip. Ktr. (0.1% CH) 4,02 ±0,1 10 1,46 ±0, 10 1 ,17 ±0, 100 2,52 ±0,1 10 27, ±6,0 10 50 ±12 12
9 0 34 0 14 5 0 11 4 0
+ 0,1% CH 3,58 ±0,2 89 1 ,49 ±0, 10 0,88 ±0, 75 2,42 ±0,2 96 14, ±2,1 54 73 ±18 18 3 16 2 10 3 72 6
30mg/kg/d V1
+ 0,1% CH 3,63 ±0,4 90 1 ,34 ±0, 92 1,05 ±0, 89 2,38 ±0,3 95 20, ±3,7 76 45 ±18 11 8 58 33 4 50 3
5% Caromax im Futter
+ 0,1% CH 2,51 ±0,3 62 1 ,34 ±0, 92 0,45 ±0, 39 1 ,82 ±0,2 72 4,1 ±0,9 15 216 ±11 53 3 26 08 0 4 2 4
30mg/kg/d V1+ 5% Caromax (Futter)
Abkürzungen: 0.1 % CH = 0,1 % Cholesterin im Futter
5% Caromax = 5% Caromax im Futter zugesetzt; entspricht einer Dosis von 5000mg/kg/Tag
Einfluß von Ezetimibe (KOO 04513 ) plus V1 auf die Cholesterolabsorption
Ezetimibe (KOO 04513 ) ist ein Cholesterin-Resorptionsinhibitor der Fa. Schering Plough
Teklad Normal Ktr. n=5 -5 Teklad + 0,1%CH Cholesterol Ktr. n=5 -10 Teklad + 0,1% CH 0,1 mg/kg/d K 0004513 n=5 -15 Teklad + 0,1%CH 0,3 mg/kg/d KOO 04513 n=5 -20 Teklad + 0,1 % CH 1 mg/kg/d K 0004513 n=5 -25 Teklad + 0,1%CH 3 mg/kg/d V1 n=5 -30 Teklad + 0,1%CH 10 mg/kg/d V1 n=5 -35 Teklad + 0,1%CH 30 mg/kg/d V1 n=5 -40 Teklad + 0,1% CH 0,1 mg/kg/d K 0004513 + 10 mg/kg/d V1 n=5 -45
10 Teklad + 0,1% CH 0,3 mg/kg/d K 00 04513 + 3 mg/kg/d V1 n= 5 -50
11 Teklad + 0,1 % CH 0,1 mg/kg/d K 00 04513 + 3 mg/kg/d V1 n= 5 -55
12 Teklad + 0,1% CH 0,3 mg/kg/d K 00 04513 + 10 mg/kg/d V1 n= 5 -60
KOO 04513 als Stammlsg. (1 mg/ml in EtOH) eingesetzt Substanzen werden in 2% EtOH in 5% Endkonzentration gelöst. Anschließend werden die Lösungen mit 0,4% Kartoffelstärke suspendiert. Die Applikation erfolgt 1x am Vormittag mit 10ml/kg
Futter: Teklad 8604M CH: 032201 M
Versuchstiere: Männlich Syrische Hamster (Mesocricetus auratus) Fa. Harlan
100-120 g zu Adaptionsbeginn
Meßparameter:
Futterverbrauch Tiergewicht (wöchentlich) Lebergewicht
Safety-Parameter (CH; TG; ALAT/ASAT; AP; HDL/LDL)
Lebercholesterol (HPLC) = 1x500mg in EtOH/KOH
CYP7-Aktivität ( Lebermikrosomen als Gruppenpool je 0,5g - Präparation am
Versuchstag)
Kotsammlung am Tag 5-7 für Gallensäurebestimmung
Cholesterolresorption
p.o. Applikation von 2μCi 3H-Sitosterol/1 μCi 14C-Cholesterol in 0,5ml 1 :1
Tricaprin:Thcaprylin
Kotsammlung von Tag 10-12
Der Kot wird anschließend getrocknet und zur Isotopenbestimmung im Oximat (Packard) verbrannt
Figure imgf000029_0001
+0,1%CH 3,73 ±0,391 1,99 ±0, 98 1,06 ±0, 94 1,98 ±0,292 11, ±1, 10 47,4 ±96,
0,1 mg/kg/d K 00 04513
+0,1%CH 2,99 ±0,473 1,87 ±0, 92 0,40 ±0, 35 1,92 ±0,289 2,0 ±0, 18 15,6 ±31,
0,3 mg/kg/d K 00
04513
+0,1%CH 2,53 ±0,262 1,79 ±0, 88 0,23 ±0, 20 1,71 ±0,1 80 1,7 ±0, 16 5,8 ±11,
1 mg/kg/d K 00 04513
+0,1%CH 3,92 ±0,496 1,84 ±0, 90 0,98 ±0, 87 2,20 ±0,1 10 10, ±1, 10 39,6 ±80,
3 mg/kg/d V1
+0,1%CH 3,70 ±0,290 2,35 ±0, 11 0,78 ±0, 69 2,00 ±0,1 93 9,5 ±1, 86 49,1 ±100
10 mg/kg/d V1
+0,1%CH 3,66 ±0,38 2,02 ±0, 99 0,80 ±0, 71 2,02 ±0,294 7,1 ±0, 65 38,3 ±78
1 9 47 04 8 8 60 ,2
30 mg/kg/d V1
+0,1%CH 2,81 ±0,1 6 1,51 ±0, 74 0,55 ±0, 49 1,74 ±0,1 81 2,7 ±0, 25 17,1 ±34 0 9 33 10 0 1 43 ,9
0,1 mg/kg/d KOO 04513 + 10 mg/kg/d V1
+0,1%CH 2,73 ±0,36 1,71 ±0, 84 0,31 ±0, 28 1,84 ±0,186 2,1 ±0, 20 10,4 ±21
9 7 44 10 6 5 48 ,2
0,3 mg/kg/d KOO 04513+
3 mg/kg/d V1
11 + 0,1 % CH 2,96 ±0,1 7 1 ,82 ±0, 89 0,62 ±0, 55 1 ,75 ±0,1 82 2,8 ±1 , 26 23,2 ±47
9 2 25 15 2 2 02 ,4
0,1 mg/kg/d K OO 04513 + 3 mg/kg/d V1
12 + 0,1% CH 2,29 ±0,3 5 0,99 ±0, 49 0,19 ±0, 17 1 ,71 ±0,2 80 1 ,9 ±0, 17 9,5 ±19
5 6 40 06 1 2 31 ,5
0,3 mg/kg/d K OO 04513 +
10 mg/kg/d V1
K 00 04513 = Ezetimibe Cholesterin-Resorptionsinhibitor,Schering Plough
Aus den Tabellen ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Caromax® und Ezetimibe einen synergistischen Effekt auf die Plasmaparameter zeigen.
So senkt zum Beispiel eine Behandlung mit 0,1 mg/kg K 00 04513 (Zeile 3) das LDL-Cholesterin auf 94% und eine Behandlung mg/kg V1 (Zeile 6) senkt das LDL-Cholesterin auf 87 %. Die Kombinationsbehandlung mit 0,1 mg/kg K 00 045 13 und 3 mg/kg V1 (Zeile 10) senkt das LDL-Cholesterin auf 28 %.

Claims

Patentansprüche:
1. Stoffgemisch enthaltend Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000033_0001
worin bedeuten
R1 Phenyl, Heteroaryl, unsubstituiert oder gegebenenfalls mit ein bis drei voneinander unabhängigen Resten substituiert wobei der Aromat oder Heteroaromat ein bis dreifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, OH, CF3, -NO2, CN, (d-C8)-Alkoxy, (d-C8)-Alkyl, NH2, -NH- R9, -N(R9)R10, CHO, -COOH, -COOR11, -(C=O)-R12, (d-C6)-alkyl-OH, (d-C6)-alkyl(-OH)-Phenyl, (d-C6)-alkyl-CF3, (d-C6)-alkyl-NO2, (C C6)- alkyl-CN, (CrC6)-alkyl-NH2, (C C6)-alkyl-NH-R9, (d-C6)-alkyl-N(R9)R10, (C C6)-alkyl-CHO, (C C6)-alkyl-COOH, (d-C6)-alkyl-COOR11, (C C6)- alkyl-(C=O)-R12, -O-(d-C6)-alkyl-OH, -O-(d-C6)-alkyl-CF3, -O-(d-C6)- alkyl-NO2, -O-(Cι-C6)-alkyl-CN, -O-(d-C6)-alkyl-NH2, -O-(C C6)-alkyl- NH-R9, -O-(d-C6)-alkyl-N(R9)R10, -O-(C C6)-alkyl-CHO, -O-(C C6)-alkyl- COOH, -O-(d-C6)-alkyl-COOR11, -O-(C C6)-alkyl-(C=O)-R12, -N-SO3H, - SO2-CH3, -O-(d-C6)-alkyl-O-(Cι-C6)-alkyl-Phenyl, , (d-C6)-Alkylthio, Pyridyl, wobei in den Alkylresten ein oder mehrere Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können und wobei Phenyl und Pyridyl ihrerseits einfach durch Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert sein können;
R^ H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2;
R3 Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest, Tetrazuckerrest, wobei der
Zuckerrest, Dizuckerrest, Trizuckerrest oder Tetrazuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Zucker- Schutzgruppe, HO-SO2-, (HO)2-PO-;
R4 H, Methyl, F, OMe;
R9 bis R12 unabhängig voneinander H, Cι-C8-Alkyl;
Z - NH-C0-C16-Alkyl-C=O -, -O-C0-Cι6-Alkyl-C=O -, -(C=O)m-Cι-Ci6-Alkyl-(C=O)n, Aminosäurerest, Diaminosäurerest, wobei der Aminosäurerest oder Diaminosäurerest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine Aminosäure-Schutzgruppe, eine kovalente Bindung;
n 0 oder 1 ;
m O oder l ;
deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch funktioneile Derivate sowie weitere Wirkstoffe.
2. Stoffgemisch gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I bedeuten
R1 Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, wobei der Aromat oder Heteroaromat ein bis zweifach substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Brom, (C C8)-Alkyl;
R^ H, OH, CH2OH, OMe, CHO, NH2;
RJ
Figure imgf000035_0001
wobei der Zuckerrest gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist durch eine der Zucker-Schutzgruppen, HO-SO2-;
R" H, Methyl, F, OMe;
- NH-C6-C12-Alkyl-C=O -, -O-C6-C12-Alkyl-C=O -, -(C=O)m-C6-C12-Alkyl-(C=O)n;
0 oder 1 ;
m 0 oder 1 ;
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Stoffgemisch, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I bedeutet
Figure imgf000036_0001
sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, σ-Glukosidase-lnhibitoren, auf den ATP- abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY- Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF- Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, /?3-Agonisten, MSH (Meianocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte serotonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR- ?- Agonisten oder Amphetamine enthält.
5. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält.
6. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch 5 gekennzeichnet, daß es als den Lipidstoffwechsel normalisierenden weiteren Wirkstoff Verbindungen aus der Gruppe der Statine, Glitazone, PPAR alpha Agonisten, Cholestyramin, Cholestipol, Cholesolvam, Adsorber-Harze, Fibrate, Gemfibrozil, Cholesterin Resorptionsinhibitoren, Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren ,LDL-Rezeptor Inducer , Lipase-Inhibitoren, Orlistat 10 enthält.
7. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff Cholesterinresorptionsinhibitor enthält.
15
8. Stoffgemisch, gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside enthält.
20
9. Stoffgemisch, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff Caromax® enthält.
25 10. Verwendung des Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen oder Metabolischem Syndrom.
30
11. Verwendung des Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidämie.
5 12. Verwendung des Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von arteriosklerotischer Erscheinungen.
10 13. Verfahren zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I sowie der mindestens eine weitere Wirkstoff zeitnah, bevorzugt innerhalb von 10 Minuten verabreicht werden.
15
14. Verfahren zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung von 20 Lipidstoffwechselstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I sowie der mindestens eine weitere Wirkstoff zeitnah, bevorzugt innerhalb von 10 Minuten verabreicht werden.
25 15. Verfahren zur Herstellung eines Stoffgemischs gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt werden und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
30
PCT/EP2002/008907 2001-08-22 2002-08-09 Kombinationspräparate von arylsubstituierten propanolaminderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung WO2003018059A2 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ531292A NZ531292A (en) 2001-08-22 2002-08-09 Combination products of aryl-subsituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
MXPA04001256A MXPA04001256A (es) 2001-08-22 2002-08-09 Productos de combinacion de derivados de propanolamina aril substituidos con otros ingredientes activos y su uso.
BR0211995-1A BR0211995A (pt) 2001-08-22 2002-08-09 Preparados de combinação de derivados de propanolamina substituìdos por arila com outras substâncias ativas e sua aplicação
HU0401908A HUP0401908A2 (hu) 2001-08-22 2002-08-09 Arilszubsztituált propanolaminszármazékokat tartalmazó kombinációs készítmények, alkalmazásuk és előállítási eljárásuk
IL16047502A IL160475A0 (en) 2001-08-22 2002-08-09 Combination products of aryl-substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
EP02796212A EP1420826A2 (de) 2001-08-22 2002-08-09 Kombinationspräparate von arylsubstituierten propanolaminderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung
CA002457974A CA2457974A1 (en) 2001-08-22 2002-08-09 Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
JP2003522574A JP2005505538A (ja) 2001-08-22 2002-08-09 アリール置換プロパノールアミン誘導体と他の活性成分との組み合わせ物およびその使用
KR10-2004-7002542A KR20040027963A (ko) 2001-08-22 2002-08-09 아릴 치환된 프로판올아민 유도체와 다른 활성 성분과의배합 제제 및 이의 용도
ZA2004/00437A ZA200400437B (en) 2001-08-22 2004-01-21 Combination preparations of aryl substituted propanolamine drivatives with other actives ingredients and the use thereof
NO20040726A NO20040726L (no) 2001-08-22 2004-02-19 Kombinasjonspreparater av arylsubstituerte propanolaminderivater med andre aktive forbindelser og anvendelse derav.
HR20040172A HRP20040172A2 (en) 2001-08-22 2004-02-20 Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10140170A DE10140170A1 (de) 2001-08-22 2001-08-22 Kombinationspräparate von arylsubstituierten Propanolaminderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung
DE10140170.1 2001-08-22
DE2001142455 DE10142455A1 (de) 2001-08-31 2001-08-31 Kombinationspräparate von arylsubstituierten Propanolderivaten mit weiteren Wirkstoffen und deren Verwendung
DE10142455.8 2001-08-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003018059A2 true WO2003018059A2 (de) 2003-03-06
WO2003018059A3 WO2003018059A3 (de) 2003-11-13

Family

ID=26009945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/008907 WO2003018059A2 (de) 2001-08-22 2002-08-09 Kombinationspräparate von arylsubstituierten propanolaminderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20030158094A1 (de)
EP (1) EP1420826A2 (de)
JP (1) JP2005505538A (de)
KR (1) KR20040027963A (de)
CN (1) CN1638801A (de)
AR (1) AR035284A1 (de)
BR (1) BR0211995A (de)
CA (1) CA2457974A1 (de)
CO (1) CO5560569A2 (de)
HR (1) HRP20040172A2 (de)
HU (1) HUP0401908A2 (de)
IL (1) IL160475A0 (de)
MX (1) MXPA04001256A (de)
NO (1) NO20040726L (de)
NZ (1) NZ531292A (de)
PA (1) PA8553101A1 (de)
PE (1) PE20030358A1 (de)
PL (1) PL366855A1 (de)
RU (1) RU2004108120A (de)
UY (1) UY27418A1 (de)
WO (1) WO2003018059A2 (de)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104436170A (zh) * 2004-08-23 2015-03-25 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
US9662461B2 (en) 2008-06-13 2017-05-30 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US9700690B2 (en) 2002-03-20 2017-07-11 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US9796688B2 (en) 2004-08-20 2017-10-24 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
US9802012B2 (en) 2012-07-12 2017-10-31 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
US10046031B2 (en) 2008-08-11 2018-08-14 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10130709B2 (en) 2011-06-17 2018-11-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles and methods
US10130581B2 (en) 2006-02-22 2018-11-20 Mannkind Corporation Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US10143655B2 (en) 2005-09-14 2018-12-04 Mannkind Corporation Method of drug formulation
US10172850B2 (en) 2008-12-29 2019-01-08 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US10201672B2 (en) 2008-06-13 2019-02-12 Mannkind Corporation Dry powder inhaler and system for drug delivery
US10258664B2 (en) 2011-10-24 2019-04-16 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10342938B2 (en) 2008-06-13 2019-07-09 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US10625034B2 (en) 2011-04-01 2020-04-21 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
US10675421B2 (en) 2008-06-20 2020-06-09 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023245A (en) * 1987-11-10 1991-06-11 Hauser-Kuhrts, Inc. Improved niacin formulation
EP0869121A1 (de) * 1997-04-04 1998-10-07 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Hypolipidämische Propanolaminderivate
WO2000020392A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylsubstituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000020393A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000020410A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit heterocyclen substituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000038725A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023245A (en) * 1987-11-10 1991-06-11 Hauser-Kuhrts, Inc. Improved niacin formulation
EP0869121A1 (de) * 1997-04-04 1998-10-07 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Hypolipidämische Propanolaminderivate
WO2000020392A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylsubstituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000020393A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000020410A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit heterocyclen substituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000038725A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEHALL K M: "Effect of soluble fibers on plasma lipids, glucose tolerance and mineral balance" ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, Bd. 270, 1990, Seiten 7-16, XP001149543 *
BROWN W V: "Novel approaches to lipid lowering: what is on the horizon?" THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, Bd. 87, Nr. 5a, 8. M{rz 2001 (2001-03-08), Seiten 23b-27b, XP001149565 *
MENG C Q : "Ezetimibe" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, Bd. 2, Nr. 3, M{rz 2001 (2001-03), Seiten 389-392, XP001149562 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9700690B2 (en) 2002-03-20 2017-07-11 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US9796688B2 (en) 2004-08-20 2017-10-24 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
US10130685B2 (en) 2004-08-23 2018-11-20 Mannkind Corporation Diketopiperazine salts for drug delivery and related methods
CN104436170A (zh) * 2004-08-23 2015-03-25 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
CN104436170B (zh) * 2004-08-23 2018-02-23 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
US10143655B2 (en) 2005-09-14 2018-12-04 Mannkind Corporation Method of drug formulation
US10130581B2 (en) 2006-02-22 2018-11-20 Mannkind Corporation Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US10342938B2 (en) 2008-06-13 2019-07-09 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US9662461B2 (en) 2008-06-13 2017-05-30 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US10201672B2 (en) 2008-06-13 2019-02-12 Mannkind Corporation Dry powder inhaler and system for drug delivery
US10751488B2 (en) 2008-06-13 2020-08-25 Mannkind Corporation Dry powder inhaler and system for drug delivery
US10675421B2 (en) 2008-06-20 2020-06-09 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
US10046031B2 (en) 2008-08-11 2018-08-14 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10172850B2 (en) 2008-12-29 2019-01-08 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US10625034B2 (en) 2011-04-01 2020-04-21 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
US10130709B2 (en) 2011-06-17 2018-11-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles and methods
US10258664B2 (en) 2011-10-24 2019-04-16 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US9802012B2 (en) 2012-07-12 2017-10-31 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin

Also Published As

Publication number Publication date
BR0211995A (pt) 2004-09-28
HRP20040172A2 (en) 2004-10-31
IL160475A0 (en) 2004-07-25
RU2004108120A (ru) 2005-04-10
HUP0401908A2 (hu) 2005-01-28
US20030158094A1 (en) 2003-08-21
MXPA04001256A (es) 2004-05-27
AR035284A1 (es) 2004-05-05
EP1420826A2 (de) 2004-05-26
WO2003018059A3 (de) 2003-11-13
KR20040027963A (ko) 2004-04-01
CN1638801A (zh) 2005-07-13
UY27418A1 (es) 2002-11-29
CO5560569A2 (es) 2005-09-30
NZ531292A (en) 2005-08-26
PL366855A1 (en) 2005-02-07
CA2457974A1 (en) 2003-03-06
NO20040726L (no) 2004-02-19
PE20030358A1 (es) 2003-04-23
PA8553101A1 (es) 2003-06-30
JP2005505538A (ja) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10231370B4 (de) Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP1862455B1 (de) 11-((4R,6R)-4,5,6-Trihydroxy-3-(R)-hydroxy-2-(S)-hydroxy-hexylcarbamoyl)-Undekansäure
EP1420826A2 (de) Kombinationspräparate von arylsubstituierten propanolaminderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung
DE10258008A1 (de) Neue heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10215907A1 (de) Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2007009655A1 (de) 1,4-BENZOTHIAZEPIN-l, 1-DIOXIDDERIVAT, VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNG ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DESSEN VERWENDUNG ALS HYPOLIPIDÄMIKUM
DE10333935A1 (de) Neue bicyclische Cyanoheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102005012873A1 (de) Aminocarbonyl substituierte 8-N-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004037554A1 (de) Substituierte 8-Aminoalkylthio-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005073231A1 (de) Cycloalkyl substituierte 7-amino-4-chinolon-3-carbonsäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1425018A1 (de) Kombinationspräparate von 1,4- benzothiepin-1,1-dioxidderivaten mit weiteren wirkstoffen und deren verwendung
DE10215908A1 (de) Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1603895B1 (de) Substituierte benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbons urederivate, verfahren zu deren herstellung und deren v erwendung
DE10335092B3 (de) Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102004004973A1 (de) 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2004033416A2 (de) Carboxyalkoxy-substituierte acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ZA200400437B (en) Combination preparations of aryl substituted propanolamine drivatives with other actives ingredients and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TZ UA UG UZ VN YU ZA ZM

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC PT SE SK TR BF BJ CF CG CI GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004/00437

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200400437

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2004-500143

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-110/04

Country of ref document: YU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002796212

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2004/001256

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2457974

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 160475

Country of ref document: IL

Ref document number: 346/CHENP/2004

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20040172A

Country of ref document: HR

Ref document number: 2003522574

Country of ref document: JP

Ref document number: 2002333372

Country of ref document: AU

Ref document number: 20028163532

Country of ref document: CN

Ref document number: 531292

Country of ref document: NZ

Ref document number: 1020047002542

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002796212

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2002796212

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 531292

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 531292

Country of ref document: NZ