KR102459649B1 - 신규한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 및 피부과 및 피부 화장료에서 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 추출물, 및 이를 함유하는 약학적 및 화장료 조성물, 이의 제조 방법 및 의약품으로서, 상세하게는 여드름, 지루, 지루성 피부염 및/또는 주사 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 및 피부과 및 피부 화장료에서 이의 용도
본 발명은 새로운 흰무늬엉겅퀴(Silybum marianum (L.) Gaertn.) 수과 추출물, 및 이를 함유한 더욱 상세하게는 국소 적용을 위한 약학 및 화장료 조성물, 이의 제조 방법 및 피부과 또는 화장품에서, 상세하게는 여드름, 지루, 지루성 피부염 및/또는 주사 처치를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
학명으로 흰무늬엉겅퀴 (Silybum marianum (L.) Gaertn.)는 국화과에 속하는 식물로서, 한해살이 또는 반년살이로 줄기가 강하여 일미터까지 성장한다. 크고, 광택이 있고, 턱잎이 없는 어긋나기 잎은 흰색으로 얼룩덜룩하고 단단하고 날카로운 가시들로 둘러싸여있다. 꽃들은 두상화로 모여있고, 때로는 홀로 존재한다. 끝이 날카로운 큰 가시형 포엽으로 둘러싸인다. 세관들 및 다섯개의 엽들을 가지는 꽃은 보라색을 띤다. 열매는 윤이나고, 검은색 또는 노란 얼룩의 수과로서, 작은치아상톱니형의 털들이 하부에 고리 형태로 전재되는 관모 (pappus)를 가진다. 이 식물의 통명은 밀크 시슬 (milk thistle)이다.
흰무늬엉겅퀴 수과 (때로 문헌에서 씨앗이고 잘못 지칭됨) 및 이의 제제는 전통적으로, 본래 간과 관련된 소화 기능 질환의 증상 치료를 위하여 경구 섭취된다.
흰무늬엉겅퀴 수과의 주요 활성 성분은 실리마린 (silymarin), 다수의 플라보노리그난 (flavonolignans) 혼합물 (본질적으로 실리빈, 이소실리빈, 실리크리스틴 및 실리디아닌)이다. 수과는 최대 3중량%의 실리마린을 함유한다. 또한 오일 (20-30중량%), 점질물 (mucilage) 및 단백질로 이루어진다.
실리마린은 여러 연구 (체외, 생체내 및 임상) 주제로서 항산화, 간보호, 소화, 또는 항염증성 특성을 보였다.
요즘, 실리마린 풍부의 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물이 다양한 간 및 담즙 장애 치료 목적의 다수의 약학적 제제, 예컨대 Legalon®에 함유된다.
더불어, 실리마린은 여드름 치료 연구 (Sahib et al. 2012), 메틸술포닐메탄 (MSM)과 조합되는 홍반-모세혈관확장형 (erythematoteleangiectatic) 주사 치료 (Berardesca et al. 2008)의 주제였다.
오메가 6 및 비타민 E가 풍부한 흰무늬엉겅퀴 오일은 본질적으로 조리에 사용된다. 이것은 통상적으로 수과로부터 냉간 압축에 의해 획득된다.
이러한 밀크 시슬 오일의 경구 투여에 따른 항산화 및 간보호 특성에 관한 연구는, 그러나 랫트 또는 마우스 생체내 에서 진행되었다(Hermenean 등 2015; Zhu 등 2014).
출원인은 놀랍게도 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물이 여드름, 지루, 주사 또는 지루성 피부염 치료에 있어서 매우 흥미로운 특성을 보인다는 것을 확인하였다.
본 발명의 일 주제는 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료 용도로 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료용 의약품 제조 용도로 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료에 있어서 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 이를 필요로 하는 대상체에게 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 유효 함량 투여하는 단계를 포함하는 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 건조 추출물 중량 기준으로0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 의약품으로서 사용하기 위한 건조 추출물 중량 기준으로0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 적어도 하나의 약학적으로 또는 화장료로서 허용되는 부형제와 혼합되는 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는 약학적 (상세하게는 피부과) 또는 화장료 (상세하게는 피부-화장료) 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 적어도 하나의 약학적으로 또는 화장료로서 허용되는 부형제와 혼합되는 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료 용도의 약학적 (상세하게는 피부과) 또는 화장료 (상세하게는 피부-화장료) 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료에 있어서 적어도 하나의 약학적으로 또는 화장료로서 허용되는 부형제와 혼합되는 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는 약학적 (상세하게는 피부과) 또는 화장료 (상세하게는 피부-화장료) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는, 바람직하게는 국소 경로로, 이를 필요로 하는 대상체에게 적어도 하나의 약학적으로 또는 화장료로서 허용되는 부형제와 혼합되는, 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는 약학적 (상세하게는 피부과) 또는 화장료 (상세하게는 피부-화장료) 조성물을 유효 함량 투여하는 단계를 포함하는 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 제조 방법에 관한 것이고, 친수성 수용액 (hydrotropic aqueous solution), 아임계수 (subcritical water) 또는 선택적으로 물과 혼합되며 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매를 포함하는 추출 용매로 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을 추출하는 단계를 포함한다.
도 1A, 1B 및 1C는 각각 실리마린 (Sigma Aldrich), 프로토콜 1에 따라 획득되는 본 발명에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 I 및 선행기술에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 A의 UPLC 크로마토그래피를 나타낸다.
도 2A, 2B 및 2C 는 각각 프로토콜 2에 따라 획득되는 본 발명에 의한 메탄올 추출물 M, 본 발명에 의한 에탄올 90 추출물 E 및 본 발명에 의한 이소프로판올 90 추출물 I의 UPLC 크로마토그래피를 나타낸다.
도 3A, 3B 및 3C 는 각각 리놀레산, 프로토콜 2에 따라 획득되는 본 발명에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 I 및 선행기술에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 A의 UPLC 크로마토그래피를 나타낸다.
도 4A, 4B 및 4C 는 각각 프로토콜 3에 따라 획득되는 본 발명에 의한 에탄올 90 추출물 E, 본 발명에 의한 메탄올 추출물 M 및 본 발명에 의한 이소프로판올 90 추출물 I의 GC-MS 크로마토그래피의 10-28 min 영역 (지방산 및 스테롤 영역에 상응)을 나타낸다.
도 5A, 5B 및 5C 는 각각 도 4A, 4B 및 4C의 크로마토그래피의22-28 min 영역 (스테롤 영역에 상응)을 나타낸다.
도 6A, 6B 및 6C는 각각 도 4A, 4B 및 4C의 크로마토그래피의 10-22 min 영역 (지방산 영역에 상응)을 나타낸다.
도 7 는 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 (추출물 I, M 및 E) 및 선행기술에 의한 실리마린이 풍부한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 (추출물 A)로 순차적 치료 후 IGA 방법에 의해 결정되는 7명의 여드름 환자들에 대한 평균 치료 효과를 보인다.
도 8은 발명에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로 치료 후 IGA 방법에 의해 결정되는 11명의 성인 여드름 환자들의 치료 효과를 보인다.
도 9는 본 발명에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로 치료 후 IGA 방법에 의해 결정되는 10명의 사춘기 여드름 환자들의 치료 효과를 보인다.
도 10은 본 발명에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로 치료 후 IGA 방법에 의해 결정되는 9명의 지루성 주사 환자들의 치료 효과를 보인다.
도 11 은 본 발명에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 및 선행기술에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물에 의한 두 종의 지루유전성 효소 유전자 FADS2 및 SCD1의 평균 억제 (배)를 나타낸다.
본 명세서에서, 흰무늬엉겅퀴 식물은 흰무늬엉겅퀴로 약칭된다.
용어 "실리마린"이란 본 발명에 의하면 대부분 (적어도 95중량%) 다음의 4종: 실리빈, 이소실리빈, 실리크리스틴 및 실리디아닌의 플라보노리그난 혼합물을 포함하는 정제 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 의미한다 (Kuki 등 2012). 0.2중량% 미만의 실리마린 함량이란 실리마린 성분들의 총량이 0.2중량% 미만인 것을 의미하다. 이러한 함량은 상세하게는 피크들 위치를 확인할 수 있는 예를들면 Sigma Aldrich에서 입수될 수 있는 기준 실리마린 샘플을 이용하여, 모든 실리마린 성분들에 해당되는 피크들의 총 면적을 계산함으로써 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 또는 UPLC (초-고성능 액체 크로마토그래피)로 결정된다.
용어 "실리빈"은, 본 분야에서 실리비닌이라고도 칭하며, 본 발명에 의하면, 4개의 부분입체이성질체들 실리빈 A, 실리빈 B, 2,3-cis-실리빈 A 및 2,3-cis-실리빈 B를 의미한다.
용어 "이소실리빈"은, 본 발명에 의하면, 2개의 부분입체이성질체들 이소실리빈 A 및 이소실리빈 B를 의미한다.
용어 "실리크리스틴"은, 본 발명에 의하면, 2개의 부분입체이성질체들 실리크리스틴 A 및 실리크리스틴 B를 의미한다.
용어 "대략"이란 본 명세서에서 표시된 값보다 10%, 상세하게는 5%, 특히 약 1%인 값을 의미한다.
용어 "건조 추출물"이란, 본 발명에 의하면, 추출 용매가 없는 또는 단지 무의미한 미량 수준으로 함유되는 추출물을 의미한다. 이러한 건조 추출물은 따라서 흰무늬엉겅퀴 에서 얻어진 물질만을 함유한다. 또한 무의미한 미량의 추출 용매를 함유한다.
용어 "흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매"란, 본 발명에 의하면, 흰무늬엉겅퀴 에서 획득되는 오일 알켄과 혼합되지 않거나 또는 단지 부분적으로 혼화되는 유기 용매를 의미하고, 따라서 유기 용매 및 흰무늬엉겅퀴 수과에서 얻어진 오일의 혼합물은 적어도 2개의 분리 상들이 관찰되는 불균질 혼합물을 생성한다.
발명에 의한 추출물
발명에 의한 추출물은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로서 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만, 바람직하게는 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함한다.
하나의 특정 구현예에 의하면, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 기준으로 적어도 0.5중량%, 바람직하게는 적어도 1.0중량%의 베타-시토스테롤을 함유한다. 특히, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 0.5% 내지 2.5중량%, 상세하게는 1.0% 내지 2.0중량%, 예를들면 대략 1.5중량%의 베타-시토스테롤을 함유한다. 발명에 의한 추출물의 실리마린/베타-시토스테롤의 중량비는 특히 0.4 미만, 상세하게는 0.07 미만일 수 있다. 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 2 내지 7중량%, 상세하게는 3 내지 6중량%, 예를들면 3 내지 5중량%의 스테롤을 더욱 포함한다.
용어 "스테롤"이란, 본 발명에 의하면, 3번 탄소가 수산기 OH를 가지는 스테란 (sterane) 핵을 가지는 분자로서, 스테란은 다음 구조를 가진다:
Figure 112018131345561-pct00001
.
하나의 특정 구현예에 의하면, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 적어도 3중량%, 바람직하게는 적어도 4중량%의 유리 리놀레산을 함유한다. 특히, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 3% 내지 15중량%, 상세하게는 4% 내지 10중량%, 특히 4% 내지 6중량%, 예를들면 대략 5중량%의 유리 리놀레산을 포함한다. 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 10% 내지 70%, 특히 10% 내지 30중량%, 상세하게는 15% 내지 25중량%의 유리 지방산을 더욱 포함한다.
용어 "지방산"은, 본 발명에 의하면, 카르복실산 R1CO2H을 의미하고, 이때 사슬 R1은 포화 또는 이중 C=C 결합을 가지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이고, 카르복실산은 16 내지 22개의 탄소 원자들 (카르복실산 관능기의 탄소원자들 포함)을 포함한다.
용어 "유리" 지방산 (리놀레산 포함)이란, 본 발명에 의하면, 다른 분자들 (예를들면 글리세리드를 생성하기 위하여 글리세롤 또는 이의 유도체 또는 지방산 에스테르를 생성하기 위하여 알코올)에 결합되지 않는 지방산을 의미한다.
더욱 특정한 구현예에 따르면, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 0.5% 내지 2.5중량%, 상세하게는 1.0% 내지 2.0중량%, 예를들면 대략 1.5중량%의 베타-시토스테롤 및 건조 추출물 중량 기준으로 3% 내지 15중량%, 상세하게는 4% 내지 10중량%, 특히 4% 내지 6중량%, 예를들면 대략 5중량%의 유리 리놀레산을 함유한다. 발명에 의한 추출물의 실리마린/베타-시토스테롤의 중량비는 특히 0.4 미만, 상세하게는 0.07 미만이다. 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 2 내지 7중량%, 상세하게는 3 내지 6중량%, 예를들면 3 내지 5중량%의 스테롤 및 건조 추출물 중량 기준으로 10% 내지 50%, 특히 10% 내지 30중량%, 상세하게는 15% 내지 25중량%의 유리 지방산을 더욱 포함한다.
하나의 특정 구현예에 의하면, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 적어도 0.01중량%, 상세하게는 적어도 0.05중량%의 토코페놀을 함유한다. 특히, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 0.01% 내지 0.5중량%, 상세하게는 0.05% 내지 0.2중량%, 예를들면 대략 0.1중량%의 토코페놀을 함유한다. 발명에 의한 추출물의 실리마린/토코페놀의 중량비는 특히 1 미만, 상세하게는 0.1 미만이다.
용어 "토코페놀"이란, 본 발명에 의하면, α-토코페놀, β-토코페놀, γ-토코페놀 및 δ-토코페놀을 의미한다.
더욱 특정한 구현예에 따르면, 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 0.5% 내지 2.5중량%, 상세하게는 1.0% 내지 2.0중량%, 예를들면 대략 1.5중량%의 베타-시토스테롤; 건조 추출물 중량 기준으로 3% 내지 15중량%, 상세하게는 4% 내지 10중량%, 특히 4% 내지 6중량%, 예를들면 대략 5중량%의 유리 리놀레산; 및 건조 추출물 중량 기준으로 0.01% 내지 0.5중량%, 상세하게는 0.05% 내지 0.2중량%, 예를들면 대략 0.1중량%의 토코페놀을 함유한다. 발명에 의한 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 2 내지 7중량%, 상세하게는 3 내지 6중량%, 예를들면 3 내지 5중량%의 스테롤 및 건조 추출물 중량 기준으로 10% 내지 50%, 특히 10% 내지 30중량%, 상세하게는 15% 내지 25중량%의 유리 지방산을 더욱 포함한다. 발명에 의한 추출물의 실리마린/베타-시토스테롤의 중량비는 특히 0.4 미만, 상세하게는 0.07 미만일 수 있다. 발명에 의한 추출물의 실리마린/토코페놀의 중량비는 특히 1 미만, 상세하게는 0.1 미만일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 추출물은 건조 추출물일 수 있다.
바람직한 구현예에 의하면, 발명에 의한 추출물은 이하 기술되는 본 발명의 방법에 의해 획득될 수 있다.
본 발명에 의한 추출물 제조 방법
본 발명에 의한 추출물 제조 방법은, 친수성 수용액, 아임계수 또는 선택적으로 물과 혼합되며 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매를 포함하는 추출 용매로 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을 추출하는 단계를 포함한다.
하나의 특정 구현예에 의하면, 유기 용매는, 상세하게는 선택적으로 물과 혼합되며 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매를 포함한다.
흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매는 상세하게는 C1 내지 C3 알코올일 수 있다.
추출 용매는 상세하게는 선택적으로 물과 혼합되는 C1 내지 C3 알코올일 수 있다.
용어 "C1 내지 C3 알코올"이란, 본 발명에 의하면, 알코올 R2OH로서, 이때 사슬 R2는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 포함하는 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이다. 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 특히 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있다. 바람직하게는, 이소프로판올이다.
흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매, 특히 C1 내지 C3 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올은, 물과 혼합되어 사용될 수 있고, 상세하게는 유기 용매/물의 부피비는 80/20 내지 100/0, 상세하게는 85/15 내지 95/5, 특히 대략 90/10일 수 있다.
추출 용매는 상세하게는 메탄올, 메탄올/물 혼합물, 에탄올, 에탄올/물 혼합물, 이소프로판올 및 이소프로판올/물 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 추출 용매는 메탄올, 부피비가 대략 90/10인 에탄올/물 혼합물 또는 부피비가 대략 90/10인 이소프로판올/물 혼합물이고, 바람직하게는 부피비가 대략 90/10인 이소프로판올/물 혼합물이다.
흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을 추출하는 단계는 특히 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 추출 용매를 1 내지 12 hrs 동안 및 특히 15 내지 25℃, 상세하게는 대략 20℃에서 혼합하여 수행될 수 있다. 이러한 추출 수행에 사용되는 추출 용매량은 유리하게는 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일 1 g에 대하여 0.5 내지 3 g, 특히 1 내지 3 g이다.
이러한 추출 끝에 추출 상 및 액체 상이 얻어진다. 추출 상은 유리하게는 액체 상에서 분리되고 회수된 후, 부분적으로 또는 완전히, 상세하게는 진공에서, 건조되어 추출 용매를 거의 제거하여 용매가 완전히 제거된 건조 추출물, 또는 잔류 용매에 희석되는 농축 추출물을 획득한다.
흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일은 유리하게는 흰무늬엉겅퀴 수과를 추출하여 (수과는 통채이거나 분쇄될 수 있다), 상세하게는 압축, 유리하게는 냉간 압축하여 (즉 가열 없이, 주위 온도에서) 획득될 수 있다.
본 발명에 의한 하나의 구현예에 의하면, 본 발명에 의한 방법은 다음 두 연속 단계들을 포함한다:
(i) 흰무늬엉겅퀴 수과로부터 오일을 추출, 및
(ii) 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을, 상세하게는 친수성 수용액, 아임계수 또는 선택적으로 물과 혼합되고 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매를 포함하는 추출 용매로 추출.
본 발명에 의한 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 의한 방법은 다음 연속 단계들을 포함한다:
(i) 선택적으로 흰무늬엉겅퀴 수과로부터 오일을 추출, 및
(ii) 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을, 상세하게는 친수성 수용액, 아임계수 또는 선택적으로 물과 혼합되고 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매를 포함하는 추출 용매로 추출,
(iii) 단계 (ii)에서 획득되는 추출 상을 회수, 및
(iv) 추출 상을 부분적으로 또는 완전히 건조하여 본 발명에 의한 농축 또는 건조 추출물을 생성.
단계 (i)은 유리하게는 흰무늬엉겅퀴 수과, 전체 또는 분쇄 조각을 냉간 압축하여 수행될 것이다.
단계 (ii)는 유리하게는 상기 추출 용매, 및 상세하게는 메탄올, 메탄올/물 혼합물, 에탄올, 에탄올/물 혼합물, 이소프로판올 및 이소프로판올/물 혼합물에서 선택되는 추출용매로 수행될 것이다.
흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매, 특히 C1 내지 C3 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올은, 물과 혼합되어 사용될 수 있고, 상세하게는 유기 용매/물의 부피비는 80/20 내지 100/0, 상세하게는 85/15 내지 95/5, 특히 대략 90/10일 수 있다. 유리한 추출 용매는 부피비가 대략 90/10인 이소프로판올/물 혼합물이다.
추출 단계 (ii)는 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 추출 용매를 1 내지 12 hrs 동안 및 특히 15 내지 25℃, 상세하게는 대략 20℃의 온도에서 혼합함으로써 진행될 수 있다. 이러한 추출을 수행하기 위하여 사용되는 추출 용매량은 유리하게는 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일 1 g에 대하여 0.5 내지 3 g, 특히 1 내지 3 g이다. 이러한 추출 단계 (ii)로 관심의 추출 상 및 액체 상을 얻을 수 있다.
단계 (iii)은 유리하게는 추출 상을 액체 상으로부터 분리함으로써 수행될 수 있다.
단계 (iv)는 유리하게는 진공 중에서 수행될 수 있다.
본 발명에 의한 약학적 또는 화장료 조성물
본 발명에 의한 약학적 또는 화장료 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 또는 화장료로서 허용되는 부형제와 혼합되는 본 발명에 의한 상기 추출물을 포함한다. 바람직하게는 피부 외용 조성물로 이루어진다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 또는 화장료로서 허용되는"이란 약학적 또는 화장료 조성물 제조에 사용 가능하다는 의미이고, 일반적으로 안전하고, 독성이 없고 생물학적으로 또는 달리 바람직하고 약학 또는 화장료 용도 상세하게는 국소 적용에 의한 특히 피부과 또는 피부-화장료로 허용되는 것이다.
본 발명에 의한 조성물은 유리하게는 국소 적용, 특히 피부에 적용할 의도이다.
따라서 본 발명에 의한 조성물은 국소 투여를 위해 통상 알려진 형태, 즉 상세하게는 로션, 폼 (foams), 젤, 분산액, 에멀션, 분무제, 세럼, 마스크 또는 크림으로, 상세하게는 활성 성분 특성 및 접근성을 개선하기 위하여 피부 침투를 위해 적합한 부형제와 함께 제시된다. 유리하게는, 크림 형태이다.
이들 조성물은 일반적으로 본 발명에 의한 추출물 외에도, 일반적으로 물 또는 용매, 예를들면 알코올, 에테르 또는 글리콜 기반의 생리적으로 허용되는 매질을 함유한다. 또한 계면활성제, 착화제, 보존제, 안정제, 유화제, 점증제, 겔화제, 습윤제, 연화제, 미량원소, 정유, 향수, 착색제, 번들거림 방지제 (mattifying agents), 화학적 또는 무기 필터, 보습제, 광천수, 등을 함유한다.
하나의 특정 구현예에 의하면, 본 발명에 의한 조성물은 번들거림 방지제, 보습제, 및 이들 혼합물에서 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 또는 화장료로서 허용되는 부형제를 함유한다. 또 다른 구현예에 의하면, 본 발명에 의한 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 화학적 또는 무기 필터(UV 필터)와 함께 적어도 하나의 번들거림 방지제 및/또는 적어도 하나의 보습제를 함유한다.
보습제는 피부의 함수율을 높이고 피부를 부드럽고 유연하게 유지한다. 이것은 예를들면 요소, 아미노산, 글리세롤 (또한 글리세린으로도 칭함), 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 솔비톨, 자이리톨, 말티톨, 만니톨, 폴리덱스트로스, 콜라겐, 엘라스틴, 히알루론산 및 이의 염 (예컨대 나트륨 또는 칼륨염), 펙틴, 젤라틴, 키토산, 알로에 베라, 꿀, 또는 이들 혼합물일 수 있다.
번들거림 방지제는 피부를 무광화하는 성분이고, 번들거림을 방지한다. 이는 예를들면 활석, 실리카, 쌀가루 (rice powder), 또는 이들 혼합물로서, 특히 미분화 형태이다.
UV 필터는 (UV) 차단 또는 흡수 화합물로서 특히 태양 UV로부터 피부를 보호한다. 예를들면 UVA 필터, UVB 필터, 광역 필터 또는 이들 혼합물일 수 있다.
또 다른 특정 구현예에 의하면, 본 발명에 의한 조성물은, 약학적으로 또는 화장료로서 허용되는 부형제로서, 이소프로판올, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 이들 혼합물을 포함한다. 따라서, 유리하게는, 본 발명에 의한 조성물은, 상세하게는 발명에 의한 추출물, 이소프로판올 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 포함한다. 조성물은 또한 발명에 의한 추출물, 이소프로판올, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 및 번들거림 방지제, 보습제, UV 필터 및 이들 혼합물에서 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다. 조성물은 또한 발명에 의한 추출물, 이소프로판올, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 적어도 하나의 번들거림 방지제 및/또는 적어도 또 다른 보습제 및 선택적으로 적어도 하나의 화학적 또는 무기 필터(UV 필터)를 포함한다. 번들거림 방지제, 보습제 및 UV 필터는 상기된 바와 같다.
이소프로판올/PEG의 중량비는 유리하게는 1/2 내지 2/1, 상세하게는 1/1.5 내지 1.5/1, 특히 대략 1/1일 수 있다.
폴리에틸렌글리콜은 특히 수평균 분자량이 200 내지 600 g/mol, 상세하게는 200 내지 500 g/mol, 특히 200 내지 400 g/mol, 예를들면 250 내지 350 g/mol, 특히 대략 300 g/mol이다. 따라서, 이것은 특히 PEG 300이다.
이들 조성물은 보완적으로 또는 선택적으로 상승 효과를 제공하는 추가 활성 성분을 더욱 포함할 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총량 기준으로 적어도 0.001중량%, 특히 0.001 내지 15중량%, 0.001 내지 10중량% 또는 0.001 내지 5중량%, 특히 0.01 내지 15중량%, 0.01 내지 10중량% 또는 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10중량%, 특히 0.1 내지 5중량%의 본 발명에 의한 추출물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 본 발명에 의한 조성물은 임의의 식물 오일, 특히 임의의 오일을 함유하지 않는다.
치료 분야
본 발명에 의한 추출물 및 이를 함유하는 약학적 조성물은 바람직하게는 국소, 상세하게는 피부 적용에 의한 여드름 (예를들면, 사춘기 여드름이라고도 칭하는 청소년 여드름, 또는, 낭포성 성인 여드름 ), 지루, 지루성 피부염 및/또는 주사 치료에 적합하다.
실시예들
1. 추출물 제조
방법 A: 고함량의 실리마린을 포함하는 추출물 A를 생성하는 선행기술에 의한 방법:
-수과 그램 당10 ml의 에탄올 환류로 흰무늬엉겅퀴 수과를 96% 에탄올로 1hr 동안 추출,
- 혼합물 여과,
- 에탄올 상 회수, 및
- 용매 증발.
방법 B: 저함량의 실리마린을 포함하는 이소프로판올 90 추출물 (추출물 I)을 생성하는 본 발명에 의한 방법:
- 흰무늬엉겅퀴 수과로부터 오일을 획득하기 위하여 흰무늬엉겅퀴 수과를 냉간 압축,
- 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을 오일 그램 당 이소프로판올/물 혼합물1 그램의 이소프로판올/물 혼합물 (90/10 v/v)로 2 시간 동안 20℃에서 추출,
- 이소프로판올 상 회수, 및
- 용매 증발.
이소프로판올/물 혼합물 (90/10 v/v)을 각각 메탄올 및 에탄올/물 혼합물 (90/10 v/v)로 교체하여 유사한 방식으로 메탄올 (추출물 M) 및 에탄올 90 (추출물 E) 추출물을 얻었다. 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일의 추출은 각각 오일 1 부피에 대하여 메탄올 3 부피 및 에탄올/물 혼합물 (90/10 v/v) 3 부피로 2 시간 동안 20℃에서 수행된다.
이러한 상이한 추출물들은 이하 상세한 프로토콜에 따라 UPLC (초-고성능 액체 크로마토그래피) 또는 GC-MS (기체 크로마토그래피-질량 분광)으로 특정된다.
획득 추출물의 평가 프로토콜:
프로토콜 1: UPLC에 의한 실리마린 함량 평가
* 샘플 및 표준물질 제조:
- 실리마린 표준물질: 10 ml 메탄올/물 혼합물 (60:40) (v/v) 중 5 mg 함유된 실리마린 용액 준비.
- 샘플:
- 추출물 A: 10 ml 메탄올/디클로로메탄 혼합물 (70:30) (v/v)중 분석 대상 추출물100 mg 함유한 용액 준비.
- 추출물 M, E, I: 투명한 균질 용액이 획득될 때까지 교반하면서 분석 대상 건조 추출물을 35℃로 가열. 200 mg (pe) 추출물을 정확하게 계량하고, 10 ml 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 용해시켜 추출물을 완전히 용해시키고 용액을 균질화한다. 이러한 혼합물의 범위는 메탄올/디클로로메탄 (1:1) (v/v) 내지 순수 메탄올이다.
* 분석 조건:
- 컬럼: Acquity BEH Shield C18 150 mm x 2.1 mm - 1.7μm (워터스)
- 이동상:
A: 물 + 0.1% 포름산
B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
- 기울기:
T (min) A (%) B (%)
0 90 10
15 60 40
20 0 100
39.5 0 100
40 90 10
45 90 10
- 컬럼 온도: 40℃
- 유량: 0.4 ml/min
- 검출: 287 nm
- 주입량: 1 μl
프로토콜 2: UPLC에 의한 리놀레산 함량 평가
* 샘플 및 표준물질 제조:
- 리놀레산 표준물질: 10 ml의 메탄올/디클로로메탄 혼합물 (1:1) (v/v) 중 10 mg 함유된 리놀레산 용액 제조.
- 샘플:
추출물 M, E, I: 투명한 균질 용액이 획득될 때까지 교반하면서 분석 대상 건조 추출물을 35℃로 가열. 50 mg (pe) 추출물을 정확하게 계량하고, 1 ml의 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 용해시켜 추출물을 완전히 용해시키고 용액을 균질화한다. 이러한 혼합물의 범위는 메탄올/디클로로메탄 (1:1) (v/v) 내지 순수 메탄올이다.
* 분석 조건:
- 컬럼: Acquity BEH Shield C18 150 mm x 2.1 mm - 1.7μm (물s)
- 이동상:
A: 물 + 0.1% 포름산
B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
- 기울기:
T (min) A (%) B (%)
0 50 50
1 50 50
10 0 100
15 0 100
15.5 50 50
20 50 50
- 컬럼 온도: 40℃
- 유량: 0.4 ml/min
- 검출: 215 nm
- 주입량: 1 μl
프로토콜 3: GC-MS에 의한 지방산 및 스테롤 함량 평가
* 샘플 제조:
- 투명한 균질 액체가 획득될 때까지 교반하면서 분석 대상 건조 추출물을 35℃로 가열
- 20 mg의 추출물을 800 μL의 메탄올/디클로로메탄 혼합물 (1:1) (v/v)에 용해
- 200 μL의 유도체화제 (derivatising agent) N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (BSTFA) + 트리메틸클로로실란 (TMCS) (99:1) (Supelco Sigma Aldrich)첨가
- 1 분 동안 와류 교반
기체 크로마토그래피 (GC) 조건
- 컬럼: DB-5ms (Agilent technologies); 30 m x 0.25 mm; 0.25 μm
- 주입: T = 300℃; 모드 = Split; 분할비 = 100:1
- 오븐: 온도 기울기 (℃):
개시 온도 = 150℃
기울기 = 7℃ / min 최대 최종 온도 = 340℃
340℃에서 10 분 동안 유지
- 캐리어 가스 유량: 1 ml/min
- 검출: MS - EI; T = 300℃; 스캔 타임 = 0.2 sec.; 풀 스캔 스타트 중량 (Full Scan Start Mass) = 40; 풀 스캔 종료 중량 = 600
- 주입량: 1 μl
결과:
선행기술에 의한 실리마린 풍부한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 A는 본질적으로 UPLC에 의한 보유시간이 6 내지 14 분인 실리마린 성분들을 함유한다 (도 1C 및 1A 참고).
본 발명에 의한 낮은 함량의 실리마린을 가지는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 I는 UPLC에 의한 보유시간이 대부분 13 내지 30 분인 물질들을 함유한다 (도 1B 참고).
방법 A는 따라서 극성 화합물, 및 특히 실리마린 플라보노리그난의 추출을 촉진하고, 한편 방법 B는 친유성 화합물 예컨대 유리 지방산, 스테롤, 토코페놀 및 다른 무극성 화합물의 추출을 촉진한다.
표준 상업적 실리마린 용액 (Sigma Aldrich)으로 교정한 후 추출물 A 및 I의 실리마린 함량을 UPLC로 결정하였다 (도 1 참고).
추출물 A는 28중량%의 실리마린을 함유한다.
추출물 I는 0.06중량%의 실리마린을 함유한다.
추출물 I에서 유리 지방산 (및 더욱 상세하게는 리놀레산) 및 스테롤 (및 더욱 상세하게는 β-시토스테롤) 함량을 UPLC (도 3B 참고) 및 GC (도 4C, 5C 및 6C 참고)로 결정하였다:
화합물 중량%
유리 지방산 (본질적으로 팔미트산, 올레산 및 리놀레산)
이중 리놀레산 		24.6
5.1
스테롤
이중 베타-시스테롤		 3.6
1.5
메탄올 추출 (추출물 M), 에탄올 90 추출 (추출물 E) 및 이소프로판올 90 추출 (추출물 I)에 의해 획득되는 발명에 의한 3종의 수과 추출물들의 UPLC (도 2 참고) 및 GC (도 4, 5 및 6 참고)는 유사하다고 판단하였다.
결론:
UPLC 및 GC-MS에 의한 다양한 분석으로 다음 특징들을 보일 수 있다.
- "실리마린 크로마토그래피들" (도 1 참고): 이들 크로마토그래피 비교는 다음을 보인다:
-> 본 발명에 의한 이소프로판올 90 수과 추출물 (추출물 I)은 실제로 실리마린, 상세하게는 극성 플라보리그난을 함유하지 않는다;
-> 선행기술에 의한 에탄올 추출물 (추출물 A)은 실리마린이 풍부하다. 28중량%의 실리마린으로 정량된다.
- "리놀레산 크로마토그래피" (도 3 참고): 리놀레산의 피크는 7.742 min에 있다. 선행기술에 의한 에탄올 수과 추출물 (추출물 A)은 실제로 리놀레산이 결여되고, 본 발명에 의한 이소프로판올 90 추출물 (추출물 I)과는 다르다.
- 더불어, 메탄올, 에탄올 90 및 이소프로판올 90 추출 에 의해 얻어진 발명에 의한 3종의 수과 추출물 (추출물 M, E 및 I)의 UPLC (도 2 참고) 및 GC (도 4, 5 및 6 참고) 프로파일은 매우 유사하다고 판단되었다.
2. 본 발명에 의한 조성물
실시예 1에서 제조된 추출물을 이소프로판올/PEG 300 혼합물 (1:1) (w/w)에서7% (w/v)로 제제하였다. 형성된 조성물을 피부에 국소 적용함으로써 다양한 임상 연구 (이하 실시예들 3 내지 6 참고)에 사용하였다.
본 발명에 의한 추출물은 또한 예를들면 다음 제형에 따라 세럼 형태로 제제되었다:
성분 함량 (% w/w)
흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 0.01-5%
폴리아크릴레이트-13 0.3-2%
글리세린 (보습제) 1-15%
실리카 (번들거림 방지제) 0.1-1%
캐리어: 이소프로판올/PEG 300 혼합물 (1:1) 및 열수 Qsp
3. 여드름 치료에 대한 비교 임상 연구
다음 계획에 따라 7명의 여드름 환자들을 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 (추출물 I, M 또는 E) 또는 선행기술에 의한 실리마린 풍부 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 (추출물 A)을 포함하는 실시예 2의 조성물로 순차적으로 치료하였다:
1기: 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 M (5.64 ± 0.01 μg/g) 함유 조성물로18-주 치료에 이어,
2기: 선행기술에 의한 실리마린 풍부 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 A (23.21 ± 2.03 mg/g) 함유 조성물로12-주 치료에 이어,
3기: 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 E 함유 조성물로18-주 치료에 이어,
4기: 선행기술에 의한 실리마린 풍부 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 A 함유 조성물로6-주 치료에 이어,
5기: 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 I 함유 조성물로6-주 치료.
치료 효과 분석은 FDA (식품의약국)에 의해 인정되고 임상 피부과 전문가에 의해 적용되는 전반적 임상 상태 분석 방법 IGA (연구자 전반적 평가)에 의해 수행되었다 (여드름 관련: 치료 약물 개발 안내).
이러한 방법에서, 관찰되는 여드름 심각성에 따라 다음 IGA 등급이 부여된다:
IGA 등급 환자 상태
0 염증성 또는 비염증성 병변이 없는 깨끗한 피부
1 거의 깨끗한; 비염증성 병변이 거의 없으나 단지 하나의 작은 염증성 병변이 있다.
2 경증도; 등급 1보다 높고; 일부 비염증성 병변 및 약간의 염증성 병변 (단지 구진/농포, 결절성 병변은 없음)
3 중증도; 등급 2보다 높고; 많은 비염증성 병변 및 일부 염증성 병변을 가지나, 단지 하나의 작은 결절성 병변이 있다.
4 심각; 등급 3보다 높고; 많은 비염증성 및 염증성 병변을 가지고, 약간의 결절성 병변이 있다.
7명의 환자들에 대하여 얻은 평균 결과를 도 7에 도시한다.
본 도면은, 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로 처리되는 치료 1기 동안, 여드름 임상 상태의 현저한 개선이 관찰되고, 이는 FDA 기준에 의하면 "합격"에 해당하고, 상당한 치료 기간 (18 주) 관점에서 현저한 효과 안전성을 보인다.
선행기술에 의한 실리마린 풍부의 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로 처리되는 치료 2기로 바뀌면서, 효능이 상실되고 병변 재발이 관찰되고, 이는 FDA 기준에 의하면 "불합격"에 해당된다.
연속된 3, 4 및 5기들에서 동일한 관찰이 이루어졌다.
극소의 실리마린 농도를 함유한 조성물이 현저한 임상 치료 효과를 발휘하고, 한편 높은 실리마린 농도를 함유한 조성물은 임상 상태를 악화시키고, 재발을 일으키므로 이러한 임상 관찰은 명백하게 관찰되는 임상 치료 효과는 실리마린과는 무관하다는 것을 나타낸다.
따라서, 선행기술에 의한 실리마린 풍부의 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로 치료하면 임상 상태를 악화시키지만, 본 발명에 의한 저함량 실리마린의 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물로 치료하면 놀라운 개선을 제공한다.
관찰된 임상 결과는 따라서 여드름 재발을 일으키는 선행기술에 의한 실리마린 풍부한 추출물과 비교하여 무시해도 좋을 정도의 미량의 실리마린을 함유한 본 발명에 의한 추출물의 효능이 우수하다는 것을 보인다.
4. 성인 여드름 치료에 대한 임상 연구
11명의 성인 여드름 환자들을 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는 실시예 2의 조성물로18주 동안 치료하였다.
실시예 3에서와 같이 치료 효과 분석은 FDA (식품의약국)에 의해 인정되고 임상 피부과 전문가에 의해 적용되는 전반적 임상 상태 분석 방법 IGA (연구자 전반적 평가)에 의해 수행되었다 (여드름 관련: 치료 약물 개발 안내).
확보된 결과들을 도 8 및 다음 표에 제시한다:
환자들 상태 심각성 IGA 등급
치료 전 치료 후
(Curacne-후)성인 여드름 남성 환자 심각 4 3
낭포성 성인 여드름 남성 환자 심각 3 2
성인 여드름 여성 환자 심각 4 2
성인 여드름 여성 환자 심각 4 1
성인 여드름 여성 환자 심각 3 1
성인 여드름 여성 환자 중증 3 1
성인 여드름 여성 환자 중증 3 1
성인 여드름 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 여성 환자 중증 3 2
성인 여드름 여성 환자 중증 3 0
성인 여드름 여성 환자 중증 3 2
성인 여드름 여성 환자 중증 3 1
총합 36 16
평균 3.27 1.45
이들 결과는 성인 여드름의 임상 상태에서, 현저한 개선을 보이고 11 케이스 중 7 케이스에서 2개의 등급 저하로서 FDA 기준에 의하면 "합격"에 해당하고, 상당한 치료 기간 (18 주)을 감안할 때 효과의 현저한 안전성을 보인다.
이들 임상 관찰은 성인 여드름에 대한 본 발명에 의한 추출물의 확실한 임상 치료 효과를 보인다.
5. 사춘기 여드름 치료에 대한 임상 연구
10명의 사춘기 여드름 청소년 환자들 (15-18 세)을 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는 실시예 2의 조성물로18주 동안 치료하였다.
실시예 3에서와 같이 치료 효과 분석은 FDA (식품의약국)에 의해 인정되고 임상 피부과 전문가에 의해 적용되는 전반적 임상 상태 분석 방법 IGA (연구자 전반적 평가)에 의해 수행되었다 (여드름 관련: 치료 약물 개발 안내).
확보된 결과들을 도 9 및 다음 표에 제시한다:
환자들 상태 심각성 IGA 등급
치료 전 치료 후
사춘기 여드름 남성 환자 중증 3 1
사춘기 여드름 남성 환자 중증 3 0
사춘기 여드름 여성 환자 중증 3 0
사춘기 여드름 여성 환자 중증 3 0
사춘기 여드름 여성 환자 중증 3 0
모반성 여드름 남성 환자 중증 2 2
사춘기 여드름 남성 환자 심각 4 2
사춘기 여드름 여성 환자 심각 4 3
사춘기 여드름 여성 환자 심각 4 1
사춘기 여드름 여성 환자 심각 4 1
총합 33 10
평균 3.30 1.00
이들 결과는 사춘기 여드름의 임상 상태에서, 현저한 개선을 보이고 10 케이스 중 8 케이스에서 2개의 등급 저하로서 FDA 기준에 의하면 "합격"에 해당하고, 상당한 치료 기간 (18 주)을 감안할 때 효과의 현저한 안전성을 보인다.
이들 임상 관찰은 사춘기 여드름에 대한 본 발명에 의한 추출물의 확실한 임상 치료 효과를 보인다
6. 선택적으로 지루가 있는 주사 치료에 대한 임상 연구
9명의 선택적으로 지루가 있는 주사 환자들을 본 발명에 의한 실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는 실시예 2의 조성물로18주 동안 치료하였다
실시예 3에서와 같이 치료 효과 분석은 FDA (식품의약국)에 의해 인정되고 임상 피부과 전문가에 의해 적용되는 전반적 임상 상태 분석 방법 IGA (연구자 전반적 평가)에 의해 수행되었다 (여드름 관련: 치료 약물 개발 안내).
확보된 결과들을 도 10 및 다음 표에 제시한다:
환자들 상태 심각성 IGA 등급
치료 전 치료 후
(Curacne-후)주사 및 지루성 피부염 남성 환자 심각 4 1
(Curacne-후)주사 및 지루성 피부염 여성 환자 심각 4 1
(Curacne-후) 전격성 주사 여성 환자 심각 3 1
주사 여성 환자 심각 4 2
주사 여성 환자 중증 3 0
구강 스테로이드에 의한 주사 여성 환자 중증 2 1
주사 및 지루성 피부염 남성 환자 중증 2 0
주사 및 지루성 피부염 남성 환자 중증 3 1
주사 및 지루성 피부염 여성 환자 중증 3 1
총합 28 8
평균 3.11 0.89
이들 결과는 모든 환자 주사의 임상 상태에서, 현저한 개선을 보이고, 상당한 치료 기간 (18 주)을 감안할 때 효과의 현저한 안전성을 보인다. 이러한 전반적 개선은 이러한 상태의 다양한 임상적 파라미터에 대한 현저한 효과에 해당된다 (Wilkin 등 2004): 혈관성, 염증성, 구진농포성 요소, 및 또한 지루성 요소, "혼합 안면 피부염 " 유형의 지루성 피부염 (SD) 포함. 이러한 지루성 피부염은 이러한 상태의 전형적인 구역, 즉 안면 볼록부에서의 주사 병변, 및 B. Cribier in Traite Francophone de Dermatologie 5th edition (Cribier B. Dermatoses faciales page 861 in Dermatologie et IST, 5th edition Elsevier Masson 2009)에서 기술되는 겹치는 구역에서 지루성 피부염 병변과 연관된다.
이들 임상 관찰은 선택적으로 지루가 있는 주사에 대한 본 발명에 의한 추출물의 확실한 임상 치료 효과를 보인다
7. 생체외 비교 연구
본 연구에서, 배지 중 0.03% (w/v) 농도의 이소프로판올 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 시험관내에서 일차 인간 피지세포 배양체 (Zenbio, Inc. Research Triangle Park, NC)에 3일 연속하여 처리되었고 (매일 배지 교체), 즉 발명에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 및 선행기술에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물 A. 세포를 수득하고 최종 치료 24 시간 후 RNA를 추출하였다.
PCR (중합효소연쇄반응) 분석으로 2종의 지루유전성 효소 유전자(sebogenic enzyme genes) FADS2 및 SCD1의 발현 수준을 측정할 수 있다. 이들 2 효소는 특정 피지 액체의 합성에 관여하고, 이들 억제는 피지선 활성 감소를 유도한다고 알려져 있다. 적어도 5회 실험들로부터 얻은 용매에 따른 (배지에서 이소프로판올의 농도는 1%) 이들 2 유전자의 평균 억제 결과 (배수 변화)를 도 11에 도시하고, 2-배 억제는 유의한 것으로 고려된다.
이들 결과는 따라서 실리마린이 풍부한 선행기술에 의한 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물과는 달리 본 발명에 의한실리마린 함량이 낮은 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물은 유의하게 이들 2 유전자의 발현을 억제한다는 것을 보인다.
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Claims (22)

  1. 여드름, 지루, 주사 및/또는 지루성 피부염 치료 용도의 약학적 조성물로서, 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합되는, 건조 추출물 중량 기준으로 0.2중량% 미만의 실리마린을 포함하는 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 0.1중량% 미만의 실리마린을 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 0.5% 내지 2.5중량% 베타-시토스테롤을 함유하는, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 추출물은 실리마린/베타-시토스테롤의 중량비가 0.4 미만인, 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 2 내지 7중량%의 스테롤을 함유하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 3% 내지 15중량%의 유리 리놀레산을 함유하는, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 10% 내지 50%중량%의 유리 지방산을 함유하는, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 건조 추출물 중량 기준으로 0.01% 내지 0.5중량%의 토코페놀을 함유하는, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 추출물은 실리마린/토코페놀의 중량비가 1 미만인, 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 건조 추출물인, 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 추출물은, 친수성 수용액, 아임계수 (subcritical water) 또는 선택적으로 물과 혼합되며 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매를 포함하는 추출 용매로 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을 추출하는 단계를 포함하는 방법으로 얻어지는, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 방법은, 다음 연속 단계들:
    (i) 선택적으로 흰무늬엉겅퀴 수과로부터 오일을 추출,
    (ii) 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일을 추출 용매로 추출,
    (iii) 단계 (ii)에서 획득되는 추출 상 (phase)을 회수, 및
    (iv) 추출 상을 부분적으로 또는 완전히 건조하여 농축 또는 건조 추출물을 생성하는 단계들을 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 단계 (i)은 흰무늬엉겅퀴 수과의 압축으로 수행되는, 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 단계 (i)은 흰무늬엉겅퀴 수과의 냉간 압축으로 수행되는, 약학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 이들 혼합물에서 선택되는, 약학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 흰무늬엉겅퀴 수과에서 획득되는 오일과 혼화되지 않는 유기용매는 이소프로판올인, 약학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 상기 추출 용매는 부피비가 90/10인 이소프로판올/물의 혼합물인, 약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 국소 적용되는, 약학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 피부에 국소 적용되는, 약학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은, 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물, 이소프로판올 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG)를 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜의 수평균 분자량은 200 내지 600 g/mol인, 약학적 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 조성물 총량 기준으로 0.001 내지 15중량%의 흰무늬엉겅퀴 수과 추출물을 포함하는, 약학적조성물.
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