TW201805016A - 新穎之水飛薊(silybum marianum)瘦果萃取物以及其於皮膚科及皮膚化妝品的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明有關一種水飛薊(Silybum marianum (L.) Gaertn.)萃取物，其包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%之水飛薊素，以及一種含該水飛薊萃取物之藥學以及化妝品組成物、其製備方法以及其作為藥品，特別是用於治療痤瘡、皮脂漏、脂漏性皮膚炎和/或酒渣之用途。

Description

新穎之水飛薊(SILYBUM MARIANUM)瘦果萃取物以及其於皮膚科及皮膚化妝品的用途
發明領域 本發明有關一種新穎之水飛薊(Silybum marianum (L.) Gaertn.)瘦果萃取物，以及含該水飛薊瘦果萃取物，特別是供用於局部施塗之藥學以及化妝品組成物、其製備方法以及其於皮膚科或化妝品，特別是用於治療痤瘡、皮脂漏、脂漏性皮膚炎和/或酒渣之用途。
發明背景 學名水飛薊(Silybum marianum (L.) Gaertn.)意指一種屬於菊科之一年或半年生植物，具有堅硬的莖，可長到1公尺高。其大、光澤無托葉之互生葉有白色斑紋，四周圍繞硬且尖銳的刺。花聚集成頭狀花序，經常是單生的。其等被大型很尖銳多刺的苞包圍。管狀以及五裂片之花是紫蘿蘭紫色。果實為具光澤、黑色或黃色斑駁的瘦果，頂部有一個佈滿絨毛的鬃毛，其基部排列成環狀。此植物之俗名為牛奶薊。
水飛薊之瘦果(在文獻中常被誤稱為種子)以及其製品，傳統上是經口服用，用於治療源自肝臟之消化功能失調的症狀。
水飛薊之瘦果的主要活性成份是水飛薊素，數種黃酮木脂素類(flavonolignans)之混合物(主要是水飛薊賓(silybin)、異水飛薊賓(isosilybin)、水飛薊亭(silychristin)以及水飛薊寧(silydianin))。該瘦果含高達3重量%之水飛薊素。其等亦包含油(20-30重量%)、黏液以及蛋白。
水飛薊素一直是許多研究(試管中、活體內以及臨床)的主題，已證實其具有抗氧化、保肝、消化或抗發炎特性。
目前，高水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物存在於多種用於治療各種肝膽病症之藥學製品中，如Legalon®。
此外，水飛薊素一直是治療痤瘡(Sahibet al. 2012)以及治療二甲基碸(MSM)相關的紅斑血管擴張型酒渣(Berardescaet al. 2008)之研究的主題。
水飛薊油富含Ω6以及維生素E，基本上用於烹飪。其可簡單地通過冷壓瘦果獲得。
口服此等牛奶薊油的抗氧化和保肝特性的研究，已經在大鼠或小鼠體內進行(Hermeneanet al. 2015; Zhuet al. 2014)。
發明概要 申請人證實，低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物在痤瘡、皮脂漏、酒渣或脂漏性皮膚炎之治療上，令人驚訝地展現出非常有利的特性。
因此，本發明之一標的有關一種水飛薊瘦果萃取物於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎之用途，該萃取物包含相對於該乾萃取物重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種水飛薊瘦果萃取物於製造用於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎之藥品方面之用途，該萃取物包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種水飛薊於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎之用途，其包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種用於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎之方法，其包含對一需要治療之受試者投與一有效量之水飛薊瘦果萃取物，其包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種水飛薊瘦果萃取物，其包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種水飛薊瘦果萃取物作為一藥品之用途，該萃取物包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種藥學(特別是皮膚科)或化妝品(特別是皮膚化妝品)組成物，其包含水飛薊瘦果萃取物與至少一種藥學或化妝品上可接受的賦形劑之混合物，該萃取物包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種藥學(特別是皮膚科)或化妝品(特別是皮膚化妝品)組成物於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎之用途，該組成物包含水飛薊瘦果萃取物與至少一種藥學或化妝品上可接受的賦形劑之混合物，該萃取物包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種藥學(特別是皮膚科)或化妝品(特別是皮膚化妝品)組成物於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎之用途，該組成物包含水飛薊瘦果萃取物與至少一種藥學或化妝品上可接受的賦形劑之混合物，該萃取物包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種用於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎之方法，其包含對一需要之受試者投與，較佳地經由局部途徑，一有效量之藥學(特別是皮膚科)或化妝品(特別是皮膚化妝品)組成物，其包含水飛薊瘦果萃取物與至少一種藥學或化妝品上可接受的賦形劑之混合物，該萃取物包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
本發明之另一標的有關一種用於製備水飛薊瘦果萃取物之方法，該萃取物包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素，該方法包含用一萃取溶劑萃取一獲自水飛薊瘦果之油之步驟，該萃取溶劑包含下列，特別地由下列所構成：增溶(hyrdrotropic)水溶液、次臨界水或一與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混，任擇地與水混合之有機溶劑。 詳細說明
在本說明書中，水飛薊(Silybum marianum (L.) Gaertn.)植物可能使用縮寫Silybum marianum 。
本發明之術語"水飛薊素"意指純化的水飛薊瘦果萃取物，包含大部分為(至少95重量%)下列四種黃酮木脂素類之混合物：水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭以及水飛薊寧(Kukiet al. 2012)。其水飛薊素含量小於0.2重量%，意指水飛薊素之總成份含量小於0.2重量%。此一含量可特別通過HPLC (高效液相色層分析)或UPLC (超過效液相色層分析)，計算對應於水飛薊素之全部組份之波峰的總面積測得，特別是可使用參考水飛薊樣本(可獲自例如Sigma Aldrich)決定此等波峰之位置。
本發明之術語"水飛薊賓(silybin、silibinin)"，意指四種非鏡像異構物水飛薊賓A、水飛薊賓B、2,3-順式-水飛薊賓A以及2,3-順式-水飛薊賓B。
本發明之術語"異水飛薊賓"意指二種非鏡像異構物異水飛薊賓A以及異水飛薊賓B。
本發明之術語"水飛薊亭"意指二種非鏡像異構物水飛薊亭A以及水飛薊亭B。
本發明之術語"大約"意指討論中的值可小於或大於所指出之值的10%，特別是5%，特別是1%。
本發明之術語"乾萃耳物"意指不含萃取溶劑或僅含極微量的萃取溶劑之萃取物。因此，此一乾萃取物僅含獲自水飛薊之物質。其亦可含極微量的萃取溶劑。
本發明之術語"與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混之有機溶劑"意指一種有機溶劑，其與該獲自水飛薊瘦果之油無法混合或僅部分混合，以致該有機溶劑與該獲自水飛薊瘦果之油產生可觀察到二個分開相之異質混合物。 根據本發明之萃取物
本發明之萃取物是一種水飛薊瘦果萃取物，其包含相對於該乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
根據一特定實施例，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量至少0.5重量%，較佳地至少1.0重量%之b-植甾醇。特別是，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量介於0.5重量%與2.5重量%之間，特別是介於1.0重量%與2.0重量%之間，例如大約1.5重量%之b-植甾醇。本發明之萃取物中水飛薊素/b-植甾醇之質量比可特別的小於0.4，特別地小於0.07。本發明之萃取物可另外包含相對於該乾萃取物之重量介於2與7重量%之間，特別地介於3與6重量%之間，例如介於3與5重量%之間之固醇。本發明之術語"固醇"意指具有其中碳3攜帶羥基基團OH之甾烷核之分子，該甾烷具有下列結構：
Figure TW201805016AD00001
。
根據一特定實施例，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量至少3重量%，較佳地至少4重量%之游離亞麻油酸。特別是，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量介於3重量%與15重量%之間，特別是介於4重量%與10重量%之間，特別是介於4重量%與6重量%之間，例如大約5重量%之游離亞麻油酸。本發明之萃取物可另外包含相對於該乾萃取物之重量介於10重量%與70重量%之間，特別是介於10重量%與30重量%之間，特別是介於15重量%與25重量%之間之游離脂肪酸。
本發明之術語"脂肪酸"意指羧酸R1CO2 H，其中該鏈R1是直線或分枝的羥鏈、飽和或含C=C雙鍵，該羧酸包含16至22個碳原子(包括羧酸官能基之碳原子)。
本發明之術語"游離"脂肪酸(包括亞麻油酸)意指沒有鍵結至其它分子之脂肪酸(如，鍵結至甘油或其衍生物而產生甘油酯，或鍵結至醇而產生脂肪酸酯)。
根據另一特定實施例，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量介於0.5重量%與2.5重量%之間，特別地介於1.0重量%與2.0重量%之間，例如大約1.5重量%之b-植甾醇，以及相對於該乾萃取物之重量介於3重量%與15重量%之間，特別地介於4重量%與10重量%之間，特別是介於4重量%與6重量%之間，例如大約5重量%之游離亞麻油酸。本發明之萃取物中，水飛薊素/b-植甾醇之質量比可別特別地小於0.4，特別地小於0.07。本發明之萃取物可另外包含相對於該乾萃取物之重量介於2與7重量%之間，特別地介於3與6重量%之間，例如介於3與5重量%之間之固醇，以及相對於該乾萃取物之重量介於10重量%與50重量%之間，特別是介於10重量%與30重量%之間，特別是介於15重量%與25重量%之間之游離脂酸酯。
根據一特別實施例，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量至少0.01重量%，特別是至少0.05重量%之維生素E。特別是，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量介於0.01重量%與0.5重量%之間，特別地介於0.05重量%與0.2重量%之間，例如大約0.1重量%之維生素E。本發明之萃取物中，水飛薊素/維生素E之質量比可特別地小於1，特別地小於0.1。
本發明之術語"維生素E"意指α-維生素E、β-維生素E、γ-維生素E以及δ-維生素E。
根據另一特別的實施例，本發明之萃取物含有相對於該乾萃取物之重量介於0.5重量%與2.5重量%之間，特別是介於1.0重量%與2.0重量%之間，例如大約1.5重量%之b-植甾醇；相對於該乾萃取物之重量介於3重量%與15重量%之間，特別地介於4重量%與10重量%之間，特別是介於4重量%與6重量%之間，例如大約5重量%之游離亞麻油酸；以及相對於該乾萃取物之重量介於0.01重量%與0.5重量%之間，特別地介於0.05重量%與0.2重量%之間，例如大約0.1重量%之維生素E。本發明之萃取物可另外包含相對於該乾萃取物之重量介於2與7重量%之間，特別地介於3與6重量%之間，例如介於3與5重量%之間之固醇，以及相對於該乾萃取物之重量介於10重量%與50重量%之間，特別是介於10重量%與30重量%之間，特別地介於15重量%與25重量%之間之游離脂肪酸。本發明之萃取物中，水飛薊素/b-植甾醇之質量比可特別地小於0.4，特別地小於0.07。本發明之萃取物中，水飛薊素/維生素E之質量比可特別地小於1，特別地小於0.1。
較佳地，本發明之萃取物將為一乾萃取物。
根據一較佳實施例，本發明之萃取物適合藉由在下文中所述之本發明之方法獲得。 用於製備本發明之萃取物之方法
用於製備本發明之萃取物之方法，包含用一萃取溶劑萃取一獲自水飛薊瘦果之油之步驟，該萃取溶劑包含下列，特別地由下列所構成：增溶水溶液、次臨界水或一與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混，任擇地與水混合之有機溶劑。
根據一特定實施例，該有機溶劑包含下列，特別地由下列所構成：一與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混，任擇地與水混合之有機溶劑。
該與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混之有機溶劑可特別地為C1 至C3 醇。
該萃取溶劑可特別地為任擇地與水混合之C1 至C3 醇。
本發明之術語"C1 至C3 醇"意指醇R2OH，其中該鏈R2是飽和、直線或分枝的烴鏈，包含1至3個碳原子。其可由甲醇、乙醇、正-丙醇或異丙醇所構成，特別是由甲醇、乙醇或異丙醇所構成。較佳地其為異丙醇。
該與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混之有機溶劑，特別是C1 至C3 醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇，可與水混合使用，特別是有機溶劑/水之體積比介於80/20與100/0之間，特別地介於85/15與95/5之間，特別是大約90/10。
該萃取溶劑可特別地選自甲醇、甲醇/水混合物、乙醇、乙醇/水混合物、異丙醇以及異丙醇/水混合物。
根據一較佳實施例，該萃取溶劑可為甲醇、體積比大約90/10之乙醇/水混合物或體積比大約90/10之異丙醇/水混合物，較佳地為體積比大約90/10之異丙醇/水混合物。
用於萃取該獲自水飛薊瘦果之油之步驟，可特別地藉由使該獲自水飛薊瘦果之油與該萃取溶劑混合1至12個小時，以及特別是在介於15與25°C之間，特別是大約20°C之溫度下進行。針對1g之該獲自水飛薊瘦果之油，進行此萃取之萃取溶劑的有利數量為0.5至3g，尤其是1至3g。
在此萃取結束時，可獲得一萃取相以及一脂質相。最好是先將該萃取相與該脂質相分開並提取後，再於特別是真空中乾燥，移除或多或少的萃取溶劑，以及假如該溶劑完全移除，則獲得該乾萃取物，或獲得稀釋於殘留溶劑中之濃縮萃取物。
該獲自水飛薊瘦果之油，最好是從水飛薊瘦果(該瘦果可為整個或碎片)萃取獲得，特別是通過壓榨，最好是冷壓(即，不加熱，在室溫下)。
根據本發明之一實施例，本發明之方法包含下列二個連續步驟： (i)從水飛薊瘦果萃取出一油，以及 (ii)用一萃取溶劑萃取該獲自水飛薊瘦果之油，該萃取溶劑包含下列，特別地由下列所構成：增溶水溶液、次臨界水或一與該獲自水飛薊瘦果萃取物之油不可溶混，任擇地與水混合之有機溶劑。
根據本發明之一較佳實施例，本發明之方法包含下列連續的步驟： (i)任擇地從水飛薊瘦果萃取出一油，以及 (ii)用一萃取溶劑萃取該獲自水飛薊瘦果之油，該萃取溶劑包含下列，特別地由下列所構成：增溶水溶液、次臨界水或一與該獲自水飛薊瘦果萃取物之油不可溶混，任擇地與水混合之有機溶劑， (iii)提取於步驟(ii)中獲得的該萃取相，以及 (iv)部分或完全乾燥該萃取相，產生本發明之濃縮或乾萃取物。
步驟(i)最好是通過冷壓水飛薊瘦果之整個或碎片進行。
步驟(ii)最好是用以上所界定之萃取溶劑進行，特別地選自於甲醇、甲醇/水混合物、乙醇、乙醇/水混合物、異丙醇以及異丙醇/水混合物。
該與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混之有機溶劑，特別是C1 至C3 醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇，可與水混合使用，特別地有機溶劑/水之體積比介於80/20與100/0之間，特別地介於85/15與95/5之間，特別是大約90/10。有利的萃取溶劑為體積比大約90/10之異丙醇/水混合物。
該萃取步驟(ii)可藉由使該獲自水飛薊瘦果之油與該萃取溶劑混合1至12個小時，且特別是在介在15與25°C之間，特別是大約20°C之溫度下進行。針對1g之該獲自水飛薊瘦果之油，進行此萃取之萃取溶劑的有利數量為0.5至3g，特別是1至3g。此萃取步驟(ii)使其最後能夠獲得一有興趣的萃取相以及一脂質相。
步驟(iii)最好是通過分離該萃取相與該脂質相進行。
步驟(iv)最好是在真空下進行。 本發明之藥學或化妝品組成物
本發明之藥學或化妝品組成物包含以上所界定之本發明之萃取物與至少一種藥學或化妝品上可接受的賦形劑之混合物。其較佳地包含一局部組成物。
在本發明中，術語"藥學或化妝品上可接受的"意指其能夠用來製備藥學或化妝品組成物、其通常是安全、無毒性以及沒有生物上或其它方面的不合適以及其在藥學或化妝品之用途，特別是皮膚科或皮膚化妝品，特別是局部施用方面是可接受的。
本發明之組成物有利於局部施用，特別是在皮膚上。
本發明之組成物因此可呈一般已知可用於局部投與之形式，即特別是洗劑、泡沬劑、凝膠、分散劑、乳劑、噴霧劑、清華液(serum)、面膜或霜劑，具有特別適合皮膚穿透之賦形劑，以便提高活性成分之特性以及可達性。其最好是霜劑。
除了本發明之萃取物之外，此等組成物通常含有生理上可接受的介質，通常是水或溶劑基的，例如，醇、醚或甘醇。其等亦可含界面活性劑、複合劑、防腐劑、安定劑、乳化劑、增稠劑、凝膠劑、濕潤劑、潤膚劑、微量元素、精油、香料、著色劑、控油劑(mattifying agents)、化學性或礦物性防曬劑、保濕劑、礦泉水等等。
根據一特定實施例，本發明之組成物含有至少一種藥學或化妝品上可接受的賦形劑，其可選自於控油劑、保濕劑以及其混合物。根據另一實施例，本發明之組成物含有至少一種控油劑和/或至少一種保濕劑，任擇地具有至少一種化學性或礦物性防曬劑(UV防曬劑)。
保濕劑可增加皮膚之含水量，使其保持柔軟以及平滑。其可為如尿素、胺基酸、甘油(亦稱作丙三醇)、丙二醇、丁二醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、聚葡萄糖、膠原蛋白、彈性蛋白、玻尿酸以及其鹽類(如鈉或鉀鹽)、果膠、明膠、幾丁聚糖、蘆薈、蜂蜜或其等之混合物。
控油劑是一種可使皮膚消光，防止其油亮亮之成份。其可為例如滑石、氧化矽、米粉或其等之混合物，特別是微粉化之形式。
UV防曬劑是一種可以阻斷或吸收紫外(UV)線之化合物，用以保護皮膚免受特別是太陽紫外線之傷害。其可為例如UVA防曬劑、UVB防曬劑、廣效防曬劑或其等之混合物。
根據另一特定實施例，作為本發明之組成物之藥學或化妝品上可接受的賦形劑包含異丙醇、聚乙二醇或其等之混合物。如此，有利地，本發明之組成物將包含下列，特別地由下列所構成：本發明之萃取物、異丙醇以及聚乙二醇(PEG)。該組成物亦可包含本發明之萃取物、異丙醇、聚乙二醇(PEG)以及至少一種選自於下列之成份：控油劑、保濕劑、UV防曬劑以及其等之混合物。該組成物亦可包含本發明之萃取物、異丙醇、聚乙二醇(PEG)、至少一種控油劑和/或至少另一保濕劑以及任擇地至少一種化學性或礦物性防曬劑(UV防曬劑)。該控油劑、保濕劑以及UV防曬劑如上之定義。
異丙醇/PEG之質量比最好是介於1/2與2/1之間，特別地介於1/1.5與1.5/1之間，特別是大約1/1。
該聚乙二醇特別地可具有數量平均分子量介於200與600g/mol之間，特別地介於200與500g/mol之間，特別是介於200與400g/mol之間，例如介於250與350g/mol之間，特別是大約300g/mol。因此，其可能特別是PEG 300。
此等組成物可進一步含另外的活性成份，提供補充或任擇地協同作用。
有利地，本發明之組成物將包含相對於該組成物之總量至少0.001重量%，特別是0.001重量%至15重量%、0.001重量%至10重量%或0.001重量%至5重量%，特別是0.01重量%至15重量%、0.01重量%至10重量%或0.01重量%至5重量%，較佳地0.1重量%至10重量%，特別是0.1重量%至5重量%之本發明之萃取物。
較佳地，以上所界定之本發明之組成物將不含任何植物油，特別是任何的油。 治療應用
本發明之萃取物以及含本發明之萃取物之藥學組成物，適合用於治療痤瘡(如，青少年痤瘡(juvenile acne、teenage acne)或成人痊瘡，其可為囊性的)、皮脂漏、脂漏性皮膚炎和/或酒渣，較佳地局部施用，特別地用在皮膚上。
範例 1. 萃取物之製備
方法A：先前技術產生高水飛薊素含量之萃取物A之方法： • 以每克瘦果10ml之96%乙醇之比例，於迴流下萃取水飛薊瘦果1個小時， • 過濾混合物， • 提取乙醇相，以及 • 使溶劑蒸發。
方法B：本發明產生低水飛薊素含量之異丙醇90萃取物(萃取物I)之方法： • 冷壓水飛薊瘦果，從水飛薊瘦果獲得油， • 以異丙醇/水混合物(90/10 v/v)萃取該獲自水飛薊瘦果之油，以每克油1克該異丙醇/水混合物於20°C下萃取2個小時， • 提取該異丙醇相，以及 • 使該溶劑蒸發。
以相同的方法，但分別用甲醇以及乙醇/水混合物(90/10 v/v)取代異丙醇/水混合物(90/10 v/v)，獲得甲醇(萃取物M)以及乙醇90 (萃取物E)萃取物。分別以每1體積的油3體積的甲醇以及3體積的乙醇/水混合物(90/10 v/v)之比例，於20°C下進行該獲自水飛薊瘦果之油之萃取2個小時。
根據下文詳述之方案，以UPLC (超高效液相色層分析)或GC-MS (氣相色層分析-質譜儀)表徵此等不同的萃取物。 所獲得之萃取物之評估方案：
方案1：利用UPLC評估水飛薊含量 o 樣本以及標準品之製備： - 水飛薊素標準品：製備含有5mg配製於10ml甲醇/水混合物(60：40) (v/v)中之水飛薊素溶液。 - 樣本： · 萃取物A：製備含有100mg之待分析萃取物配製於10ml之甲醇/二氯甲烷混合物(70：30) (v/v)中之溶液。 · 萃取物M、E、I：在35℃攪拌下加熱待分析的乾萃取物，直到獲得清澈均質溶液。精準地稱200mg (pe)之萃取物，將其溶於10ml之甲醇/二氯甲烷混合物中，使萃取物完全溶解以及使溶液均勻。此混合物之比率範圍從甲醇/二氯甲烷(1：1) (v/v)至純甲烷。 o 分析條件： - 管柱：Acquity BEH Shield C18 150 mm x 2.1 mm - 1.7µm (Waters) - 移動相： o A：水+0.1%甲酸 o B：乙腈+0.1%甲酸 - 梯度： - 管柱溫度：40°C - 流速：0.4ml/min - 檢測：287nm - 注射體積：1µl
方案2：用UPLC評估亞麻油酸含量 o 樣本以及標準品之製備： - 亞麻油酸標準品：製備含有10mg配製於10ml之甲醇/二氯甲烷混合物(1：1) (v/v)中之亞麻油酸溶液。 - 樣本: · 萃取物M、E、I：在35℃攪拌下加熱待分析乾萃取物直到獲得清澈均質溶液。精準地稱50mg (pe)之萃取物，將其溶於1ml之甲醇/二氯甲烷混合物中，使萃取物完全溶液以及使溶液均勻。此混合物之比率範圍從甲醇/二氯甲烷(1：1) (v/v)至純甲醇。 o 分析條件： - 管柱：Acquity BEH Shield C18 150 mm x 2.1 mm - 1.7µm (Waters) - 移動相： o A：水+0.1%甲酸 o B：乙腈+0.1%甲酸 - 梯度： - 管柱溫度：40°C - 流速：0.4ml/min - 檢測：215 nm - 注射體積：1µl
方案3：利用GC-MS評估脂肪酸以及固醇含量 o 樣本之製備： - 將待分析乾萃取物加熱至35°C，同時攪拌直到獲得清澈均質液體 - 將20mg之萃取物溶於800µL之甲醇/二氯甲烷混合物(1：1) (v/v)中 - 添加200µL之衍生化劑N,O-雙(三甲矽基)三氟乙醯胺(BSTFA)+三甲基氯矽烷(TMCS) (99:1) (Supelco – Sigma Aldrich) - 利用渦流攪拌1分鐘 o 氣相色層分析(GC)條件 - 管柱：DB-5ms (Agilent technologies)；30m x 0.25mm；0.25µm - 注射：T = 300°C；模式=分型式；分裂比=100：1 - 烤箱：溫度梯度(°C)： o 起始溫度=150°C o 梯度= 7°C /分直到最後溫度=340°C o 維持在340°C 10分鐘 - 載流氣體之流速：1 ml/min - 檢測：MS – EI；T = 300°C；掃描時間= 0.2秒；全圖譜掃描開始之質量= 40；全圖譜掃描結束之質量= 600 - 注射體積：1µl 結果：
先前技術之高水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物A，基本上含有以UPLC測得之停留時間介於6與14分鐘之間之水飛薊素組份(見圖1C以及1A)。
本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物I，含有大部分具有以UPLC測得之停留時間介於13與30分鐘之間之物質(見圖1B)。
因此方法A有利於極性化合物，特別是水飛薊素黃酮木脂素類之萃取，而方法B有利於親脂性化合物如游離脂肪酸、固醇、維生素E以及其它非極性化合物之萃取。
使用經標準商業水飛薊素溶液(Sigma Aldrich)校正過後之UPLC，測定萃取物A以及I之水飛薊素含量(見圖1)。
萃取物A含有28質量%之水飛薊素。
萃取物I含有0.06質量%之水飛薊素。
使用UPLC (見圖3B)以及GC (見圖4C、5C以及6C)測定游離脂肪酸(以及更特定地亞麻油酸)以及固醇(以及更特定地β-植甾醇)：
吾人能夠確定，用甲醇萃取(萃取物M)、乙醇90萃取(萃取物E)以及異丙醇90萃取(萃取物I)獲得之本發明之3種瘦果萃取物之UPLC (見圖2)以及GC (見圖4、5 以及6)相似。 結論：
用UPLC以及GC-MS進行之各種分析，使其能夠證明下列特徵。 · "水飛薊素色層分析" (見圖1)：此等色層分析之比較證明： è 本發明之異丙醇90瘦果萃取物(萃取物I)幾乎不含水飛薊素，特別是極性黃酮木脂素類； è 先前技術之乙醇萃取物(萃取物A)之部分富含水飛薊素。滴定為具28質量%之水飛薊素。
"亞麻油酸色層分析" (見圖3)：亞麻油酸是7.742 min處之波峰。值得注意的是，先前技術之乙醇瘦果萃取物(萃取物A)幾乎沒有亞麻油酸，與本發明之異丙醇90萃取物(萃取物I)不同。
再者，吾人亦能夠確定，3種使用甲醇、乙醇90以及異丙醇90萃取獲得的本發明之瘦果萃取物(萃取物M、E以及I)之UPLC (見圖2)以及GC (見圖4、5以及6)之量變曲線非常相似。 2. 本發明之組成物
將範例1中製得之萃取物配製於7% (w/v)之異丙醇/PEG 300混合物(1：1) (w/w)中。將所產生的組成物用於各種用在皮膚上之局部施用的臨床研究(見下文範例3至6)。
亦可根據下列配方，將本發明之萃取物調配成例如精華液劑型： 3. 痤瘡治療的臨床比較研究
依照下列時間表，對7個患有痤瘡之病人，依序用範例2之包含本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物(萃取物I、M或E)或先前技術之高水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物(萃取物A)之組成物治療： - 階段1：用含有本發明之低水飛薊素含量(5.64 ± 0.01µg/g)之水飛薊瘦果萃取物M之組成物治療18周，接著 - 階段2：用含有先前技術之高水飛薊素含量(23.21 ± 2.03mg/g)之水飛薊瘦果萃取物A之組成物治療12周，接著 - 階段3：用含有本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物E之組成物治療18周，接著 - 階段4：用含有先前技術之高水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物A之組成物治療6周，接著 - 階段5：用含有本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物I之組成物治療6周。
依照FDA (食品藥物管理局)接受之全球臨床狀況分析法IGA (Investigator Global Assessment)進行所獲得之治療效果的分析，且由臨床皮膚科專家施用(產業指南-尋常痊瘡：治療藥物之開發)。利用此方法，依照觀察到之痤瘡嚴重性指定下列IGA等級：
從7個病人獲得之平均結果示於圖7中。
此圖顯示，在用本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物之第一治療階段期間，在痤瘡之臨床狀況中觀察到顯著的改善，此對應於FDA之"成功"的標準，鑑於超長的治療期間(18周)，該效果具有顯著的穩定性。
在轉換至用先前技術之高水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物之第二治療階段時，觀察到失去療效，病灶回復，此對應於FDA之"失敗"的標準。
在之後的階段3、4以及5期間，進行相同的觀察。
此等臨床觀察清楚地指出，所觀察到之臨床治療效果與水飛薊素沒有相關，因為含極微量的水飛薊素濃度之組成物產生顯著的臨床療效，而含高水飛薊素濃度之組成物傾向於使臨床狀況惡化，導致復發。
因此，用先前技術之高水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物治療會導致臨床狀況下降，而用本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物治療可提供顯著的改善。
所觀察到之臨床結果因此證明了，用本發明之水飛薊素含量幾乎可忽略之萃取物，比用先前技術之高水飛薊素含量之萃取物(其導致痤瘡復發)具更優異的效果。 4. 成人痤瘡治療之臨床研究
對11個患有成人痤瘡之病人，用範例2之包含本發明之低水飛薊含量之水飛薊瘦果萃取物之組成物治療18周。
依照如範例3中之FDA (食品藥物管理局)接受之全球臨床狀況分析法IGA (Investigator Global Assessment)進行所獲得之治療效果的分析，且由臨床皮膚科專家施用(產業指南-尋常痊瘡：治療藥物之開發)。
所獲得之結果示於圖8以及下表中；
此等結果證明，在成人痤瘡之臨床狀態方面具顯著的改善，11個案例中有7個減少二個等級，其對應於FDA"成功"之標準，以及鑑於超長的治療期間(18周)，該效果具有顯著的穩定性。
此等臨床觀察證實，本發明之萃取物於成人痤瘡上具有明白的臨床療效。 5. 青少年痤瘡治療之臨床研究
對10個患有青少年痤瘡之青少年病人(15-18歲)，用範例2之包含本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物之組成物治療18周。
依照如範例3中之FDA (食品藥物管理局)接受之全球臨床狀況分析法IGA (Investigator Global Assessment)進行所獲得之治療效果的分析，且由臨床皮膚科專家施用(產業指南-尋常痊瘡：治療藥物之開發)。
所獲得之結果示於圖9以及下表中：
此等結果證明，在青少年痤瘡之臨床狀態方面具顯著的改善，10個案例中有8個減少二個等級，其對應於FDA"成功"之標準，以及鑑於超長的治療期間(18周)，該效果具有顯著的穩定性。
此等臨床觀察證實，本發明之萃取物於青少年痤瘡上具有明白的臨床療效。 6. 酒渣，任擇地皮脂漏治療之臨床研究
對9個患有酒渣，任擇地皮脂漏之病人，用範例2之包含本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物之組成物治療18周。
依照如範例3中之FDA (食品藥物管理局)接受之全球臨床狀況分析法IGA (Investigator Global Assessment)進行所獲得之治療效果的分析，且由臨床皮膚科專家施用(產業指南-尋常痊瘡：治療藥物之開發)。
所獲得之結果示於圖10以及下表中：
此等結果證明，在全部病人的酒渣之臨床狀態方面具有顯著的改善，以及鑑於超長的治療期間(18周)，該效果具有顯著的穩定性。此全面的改變對應於此病況之各種臨床參數之顯著的影響(Wilkinet al. 2004)： 血管的、發炎性、膿疱性丘疹樣部分以及還有脂漏性部分，在此等情況下體現"混合面部皮膚炎"類型之脂漏性皮膚炎(SD)。此脂漏性皮膚炎在此病況之典型區域結合酒渣病灶，即，臉的凸面以及褶皺區域中之脂溢性皮炎病灶，如B. Cribier in Traité Francophone de Dermatologie，第5版中所述(Cribier B. Dermatoses faciales page 861 in Dermatologie et IST, 5th edition Elsevier Masson 2009)。
此等臨床觀察證實，本發明之萃取物於酒渣，任擇地皮脂漏上具有明白的臨床療效。 7. 試管中之比較研究
在此試管中研究方面，於初級人類皮脂腺細胞培養(Zenbio, Inc. Research Triangle Park, NC)上測試濃度為0.03% (w/v)之異丙醇水飛薊瘦果萃取物3個連續日(每天更換培養基)，即，本發明之水飛薊瘦果萃取物以及先前技術之水飛薊瘦果萃取物。在最後的處理24小時後，收集細胞並提取RNA。
PCR (聚合酶鏈反應)分析使能夠測量二種皮脂腺酵素基因FADS2與SCD1之表達位準。此等二種酵素涉及皮脂之特定脂質的合成，且已知抑制其等會引起皮脂腺活性減少。從至少5個實驗中獲得之此等二個基因相對於溶劑(異丙醇，其在培養基中之濃度為1%)之平均抑制結果(倍數改變)示於圖11中，2倍的抑制被視為是顯著的。
因此，此等結果證實，本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物，顯著地抑制此等二個基因之表達，與先前技術之高水飛薊含量之水飛薊瘦果萃取物不同。 書目參考
Berardescaet al. “Combined effects of silymarin and methylsulfonylmethane in the management of rosacea: clinical and instrumental evaluation”Journal of Cosmetic Dermatology 2008, 7, 8–14 Cribier B. Dermatoses faciales page 861 in Dermatologie et IST, 5th edition Elsevier Masson 2009 “Guidance for Industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment” Draft guidance, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), September 2005。
Hermeneanet al. “Antioxidant and hepatoprotective activity of milk thistle (Silybum marianum L. Gaertn.) seed oil”Open Life Sci. 2015, 10(1), 225-236。
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Sahibet al. “Effects of Oral Antioxidants on Lesion Counts Associated with Oxidative Stress and Inflammation in Patients with Papulopustular Acne”J. Clin. Exp. Dermatol. Res. 2012, 3:5。
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圖1A 、1B 以及1C 分別表示水飛薊素(Sigma Aldrich)、本發明之水飛薊瘦果萃取物I以及先前技術之水飛薊瘦果萃取物A，依照方案1獲得之UPLC色層分析。
圖2A 、2B 以及2C 分別表示本發明之甲醇萃取物M、本發明之乙醇90萃取物E以及本發明之異丙醇90萃取物I，依照方案2獲得之UPLC色層分析。
圖3A 、3B 以及3C 分別表示亞麻油酸、本發明之水飛薊瘦果萃取物I以及先前技術之水飛薊瘦果萃取物A，依照方案2獲得之UPLC色層分析。
圖4A 、4B 以及4C 分別表示本發明之乙醇90萃取物E、本發明之甲醇萃取物M以及本發明之異丙醇90萃取物I，依照方案3獲得之GC-MS色層分析之10-28分鐘區域(對應於脂肪酸以及固醇區域)。
圖5A 、5B 以及5C 分別表示圖4A、4B以及4C中色層分析之22-28分鐘區域(對應於固醇區域)。
圖6A 、6B 以及6C 分別表示圖4A、4B以及4C中色層分析之10-22分鐘區域(對應於脂肪酸區域)。
圖7 顯示7個患有痤瘡之病人，在依序用本發明之低水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物(萃取物I、M以及E)以及先前技術之高水飛薊素含量之水飛薊瘦果萃取物(萃取物A)治療後，經IGA方法判定之平均療效。
圖8 顯示11個患有成人痤瘡之病人，在用本發明之水飛薊瘦果萃取物治療後，經IGA方法判定之療效。
圖9 顯示10個患有青少年痤瘡之病人，在用本發明之水飛薊瘦果萃取物治療後，經IGA方法判定之療效。
圖10 顯示9個患有酒渣以及皮脂漏之病人，在用本發明之水飛薊瘦果萃取物治療後，經IGA方法判定之療效。
圖11 表示二個皮脂腺酵素基因FADS2以及SCD1，被本發明之水飛薊瘦果萃取物以及先前技術之水飛薊瘦果萃取物抑制之平均值(倍數)。
(無)

Claims (22)

  1. 一種水飛薊(Silybum marianum (L.) Gaertn.)瘦果萃取物，其係供使用於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎，該萃取物包含相對於乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
  2. 如請求項1之供使用的萃取物，其特徵在於該萃取物含有相對於乾萃取物之重量介於0.5重量%與2.5重量%之間，特別地介於1.0重量%與2.0重量%之間，例如大約1.5重量%之b-植固醇，且水飛薊素/b-植固醇之質量比最好是小於0.4，尤其小於0.07，以及尤其含有相對於乾萃取物之重量介於2與7重量%之間，特別地介於3與6重量%之間，例如介於3與5重量%之間之固醇。
  3. 如請求項1或2之供使用的萃取物，其特徵在於該萃取物含有相對於乾萃取物之重量介於3重量%與15重量%之間，尤其介於4重量%與10重量%之間，特別是介於4重量%與6重量%之間，例如大約5重量%之游離亞麻油酸，以及尤其含有相對於乾萃取物之重量介於10重量%與50重量%之間，特別是介於10重量%與30重量%之間，特別是介於15重量%與25重量%之間之游離脂肪酸。
  4. 如請求項1至3中任一項之供使用的萃取物，其特徵在於該萃取物含有相對於乾萃取物之重量介於0.01重量%與0.5重量%之間，尤其介於0.05重量%與0.2重量%之間，例如大約0.1重量%之維生素E，且水飛薊素/維生素E之質量比最好是小於1，尤其小於0.1。
  5. 如請求項1至4中任一項之供使用的萃取物，其特徵在於該萃取物是一乾萃取物。
  6. 一種水飛薊(Silybum marianum (L.) Gaertn.)瘦果萃取物，其包含相對於乾萃取物之重量小於0.2重量%，較佳地小於0.1重量%之水飛薊素。
  7. 如請求項6之萃取物，其特徵在於該萃取物含有相對於乾萃取物之重量介於0.5重量%與2.5重量%之間，尤其介於1.0重量%與2.0重量%之間，例如大約1.5重量%之b-植固醇，且水飛薊素/b-植固醇之質量比最好是小於0.4，尤其小於0.07，以及尤其含有相對於該乾萃取物之重量介於2與7重量%之間，特別地介於3與6重量%之間，例如介於3與5重量%之間之固醇。
  8. 如請求項6或7之萃取物，其特徵在於該萃取物含有相對於乾萃取物之重量介於3重量%與15重量%之間，尤其介於4重量%與10重量%之間，特別是介於4重量%與6重量%之間，例如大約5重量%之游離亞麻油酸，以及尤其含有相對於乾萃取物之重量介於10重量%與50重量%之間，特別是介於10重量%與30重量%之間，特別是介於15重量%與25重量%之間之游離脂肪酸。
  9. 如請求項6至8中任一項之萃取物，其特徵在於該萃取物含有相對於乾萃取物之重量介於0.01重量%與0.5重量%之間，尤其介於0.05重量%與0.2重量%之間，例如大約0.1重量%之維生素E，且水飛薊素/維生素E之質量比最好是小於1，尤其小於0.1。
  10. 如請求項6至9中任一項之萃取物，其特徵在於該萃取物是一乾萃取物。
  11. 一種用於製備如請求項6至10中任一項之萃取物之方法，其包含用一萃取溶劑萃取一獲自水飛薊 (Silybum marianum (L.) Gaertn.)瘦果之油的步驟，該萃取溶劑包含下列，尤其由下列所構成：一增溶(hydrotropic)水溶液、次臨界水或一與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混之有機溶劑，該有機溶劑任擇地與水混合。
  12. 如請求項11之方法，其包含下列連續的步驟： (i) 任擇地從水飛薊瘦果萃取出一油，以及 (ii) 用一萃取溶劑萃取該獲自水飛薊瘦果之油， (iii) 提取於步驟(ii)中獲得的萃取相，以及 (iv) 部分或完全乾燥該萃取相以產生本發明之濃縮或乾萃取物。
  13. 如請求項12之方法，其特徵在於步驟(i)是藉由對水飛薊瘦果壓榨，尤其冷壓，來進行。
  14. 如請求項11至13中任一項之方法，其特徵在於與該獲自水飛薊瘦果之油不可溶混之該有機溶劑是選自於甲醇、乙醇、異丙醇以及其等之混合物，較佳地為異丙醇。
  15. 如請求項11至14中任一項之方法，其特徵在於該萃取溶劑為體積比大約90/10之異丙醇/水混合物。
  16. 一種適合使用如請求項11至15中任一項之方法獲得之萃取物。
  17. 一種如請求項6至10以及16中任一項之萃取物用，其供使用作為一醫藥產品。
  18. 一種藥學或化妝品組成物，其包含如請求項6至10以及16中任一項之萃取物以及至少一種藥學或化妝品上可接受的賦形劑之混合物。
  19. 如請求項18之藥學或化妝品組成物，其特徵在於該組成物係意圖供局部施用，特別是在皮膚上。
  20. 如請求項18或19之藥學或化妝品組成物，其特徵在於該組成物包含下列，尤其由下列所構成：如請求項6至10以及16中任一項之萃取物、異丙醇以及聚乙二醇(PEG)，該聚乙二醇最好具有數量平均分子量介於200與600g/mol之間，尤其介於200與500g/mol之間，特別是介於200與400g/mol之間，例如介於250與350g/mol之間，特別是大約300g/mol。
  21. 如請求項18至20中任一項之藥學或化妝品組成物，其特徵在於該組成物包含相對於該組成物之總體積0.001重量%至15重量%、特別地0.01重量%至15重量%、較佳地0.1重量%至10重量%之如請求項6至10以及16中任一項之萃取物。
  22. 如請求項18至21中任一項之藥學或化妝品組成物，其供用於治療痤瘡、皮脂漏、酒渣和/或脂漏性皮膚炎。
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