ES2882493T3 - Nuevo extracto de aquenio Silybum marianum y utilizaciones del mismo en dermatología y dermocosméticos - Google Patents
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Abstract
Extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco, y obtenible mediante un procedimiento que comprende una etapa para extraer un aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción que comprende una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua, para su utilización en el tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea y/o la dermatitis seborreica.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo extracto de aquenio Silybum marianum y utilizaciones del mismo en dermatología y dermocosméticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn., así como las composiciones farmacéuticas y cosméticas que contienen el mismo destinadas más particularmente a la aplicación tópica, para la utilización en el tratamiento del acné, la seborrea, la dermatitis seborreica y/o la rosácea.
Antecedentes de la invención
El nombre científico Silybum marianum (L.) Gaertn. indica una planta que pertenece a la familia Asteraceae, que es anual o bianual con un tallo robusto que puede alcanzar hasta un metro de altura. Sus hojas grandes, brillantes y alternas, desprovistas de estípulas, están moteadas de blanco y rodeadas de espinas duras, afiladas. Las flores se agrupan en cabezas de flores, frecuentemente solitarias. Están rodeadas por grandes brácteas espinosas con extremos muy afilados. Las flores con túbulos y cinco lóbulos son de color violeta púrpura. Los frutos son aquenios con motas brillantes, negras o amarillas, rematados con un papus con cerdas denticuladas dispuestas en un anillo en la base del mismo. El nombre vernáculo de esta planta es cardo lechoso.
El aquenio (al se que se hace referencia frecuentemente de forma errónea como semilla en la literatura) de Silybum marianum (L.) Gaertn. y las preparaciones del mismo se usan tradicionalmente por vía oral, en el tratamiento sintomático de trastornos de la función digestiva atribuidos al hígado en origen.
El principal principio activo del aquenio de Silybum marianum (L.) Gaertn. es silimarina, una mezcla de una pluralidad de flavonolignanos (esencialmente silibina, isosilibina, silicristina y silidianina). Los aquenios contienen hasta un 3% en peso de silimarina. También consisten en aceite (de 20 a 30% en peso), mucílago y proteínas.
La silimarina ha sido objeto de numerosos estudios (in vitro, in vivo y clínicos) que han demostrado sus propiedades antioxidantes, hepatoprotectoras, digestivas o antiinflamatorias.
En la actualidad, los extractos de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. con alto contenido de silimarina están presentes en una pluralidad de preparaciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de diversos trastornos hepáticos y biliares, como el Legalon®.
Además, la silimarina ha sido objeto de un estudio en el tratamiento del acné (Sahib et al. 2012), así como en el tratamiento de la rosácea eritematoteleangiectática en asociación con metilsulfonilmetano (MSM) (Berardesca et al.
2008).
El aceite de Silybum marianum (L.) Gaertn., rico en omega 6 y en vitamina E, se usa esencialmente en la cocina. Se obtiene convencionalmente de aquenios por prensado en frío.
Sin embargo, los estudios sobre las propiedades antioxidantes y hepatoprotectoras de tal aceite de cardo lechoso, administrado por vía oral, se han realizado in vivo en ratas o ratones (Hermenean et al. 2015; Zhu et al. 2014).
Sumario de la invención
El solicitante demostró sorprendentemente que un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. bajo en silimarina exhibió propiedades muy interesantes para el tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea o la dermatitis seborreica.
Por lo tanto, un objeto de la invención se refiere a un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco para su utilización en el tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea y/o la dermatitis seborreica. Dicho extracto es obtenible mediante un procedimiento que comprende una etapa para extraer un aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción que comprende una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua.
La descripción divulga asimismo la utilización de un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea y/o la dermatitis seborreica.
La descripción divulga asimismo la utilización de un Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco en el tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea y/o la dermatitis seborreica.
La descripción divulga asimismo un método para el tratamiento del acné, seborrea, rosácea y/o dermatitis seborreica que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco.
La descripción divulga asimismo un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco.
La descripción divulga asimismo un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco para su uso como un medicamento.
La descripción divulga asimismo una composición farmacéutica (particularmente dermatológica) o cosmética (particularmente dermocosmética) que comprende un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco en una mezcla con por lo menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable.
Un objeto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica (particularmente dermatológica) o cosmética (particularmente dermocosmética) que comprende un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco en una mezcla con por lo menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable para su utilización en el tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea y/o dermatitis seborreica.
La descripción divulga asimismo la utilización de una composición farmacéutica (particularmente dermatológica) o cosmética (particularmente dermocosmética) que comprende un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco en una mezcla con por lo menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable en el tratamiento del acné, seborrea, rosácea y/o dermatitis seborreica.
La descripción divulga asimismo un método para el tratamiento del acné, seborrea, rosácea y/o dermatitis seborreica que comprende la administración, preferentemente por vía tópica, a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica (particularmente dermatológica) o cosmética (particularmente dermocosmética) que comprende un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco en una mezcla con por lo menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable.
La descripción divulga asimismo un método para preparar un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco que comprende una etapa para extraer un aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción que comprende, en particular consiste en, una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua.
Descripción detallada de la invención
En la presente descripción, puede hacerse referencia a la planta Silybum marianum (L.) Gaertn. utilizando el término abreviado Silybum marianum.
El término "silimarina" denota según la presente invención un extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn purificado que comprende principalmente (por lo menos 95% en peso) una mezcla de los siguientes cuatro flavonolignanos: silibina, isosilibina, silicristina y silidianina (Kuki et al. 2012). Un contenido de silimarina inferior a 0.2% en peso significa que la cantidad total de constituyentes de silimarina es inferior a 0.2% en peso. Dicho contenido se puede determinar particularmente mediante HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) o UPLC (cromatografía líquida de rendimiento ultraalto) calculando el área total de los picos correspondientes a todos los constituyentes de la silimarina, en particular utilizando una muestra de silimarina de referencia, que se puede obtener, por ejemplo, de
Sigma Aldrich, para determinar la posición de estos picos.
El término "silibina", al que se hace referencia asimismo como silibinina en la técnica, denota, según la presente invención, los cuatro diastereoisómeros silibina A, silibina B, 2,3-cis-silibina A y 2,3-cis-silibina B.
El término "isosilibina" denota, según la presente invención, los dos diastereoisómeros isosilibina A e isosilibina B.
El término "silicristina" denota, según la presente invención, los dos diastereoisómeros silicristina A y silicristina B.
El término "aproximadamente" denota en la presente descripción que el valor en cuestión puede ser menor o mayor en un 10%, particularmente un 5%, en particular un 1%, que el valor indicado.
El término "extracto seco" indica, según la presente invención, un extracto desprovisto de disolvente de extracción o que simplemente contiene el mismo a niveles traza no significativos. Un extracto tan seco contiene así únicamente materia obtenida de Silybum marianum (L.) Gaertn. También puede contener trazas no significativas de disolvente de extracción.
El término "solvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn." indica, de acuerdo con la presente invención, un disolvente orgánico que no es capaz de mezclarse, o solo parcialmente, con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (l.) Gaertn., de manera que la mezcla de disolventes orgánicos y aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. produce una mezcla heterogénea en la que se pueden observar por lo menos dos fases separadas.
Extracto según la invención
El extracto de acuerdo con la invención es un extracto de aquenio Silybum marianum que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco obtenible mediante un método que comprende una etapa para extraer un aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción que comprende una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua.
De acuerdo con una forma de realización particular, el extracto de acuerdo con la invención contiene por lo menos 0.5% en peso, preferentemente por lo menos 1.0% en peso de beta-sitosterol con respecto al extracto seco. En particular, el extracto de acuerdo con la invención contiene entre 0.5% y 2.5% en peso, particularmente entre 1.0% y 2.0% en peso, por ejemplo, aproximadamente 1.5% en peso de beta-sitosterol con respecto al peso del extracto seco. La relación de masa de silimarina/beta-sitosterol del extracto de acuerdo con la invención puede ser en particular menor que 0.4, particularmente menor que 0.07. El extracto de acuerdo con la invención puede comprender además entre 2 y 7% en peso, particularmente entre 3 y 6% en peso, por ejemplo, entre 3 y 5% en peso de esteroles con respecto al peso del extracto seco.
El término "esterol" indica, según la presente invención, una molécula que presenta un núcleo de esterano en el que el carbono 3 porta un grupo hidroxilo OH, presentando el esterano la siguiente estructura:
Según una forma de realización particular, el extracto de acuerdo con la invención contiene por lo menos 3% en peso, preferentemente por lo menos 4% en peso de ácido linoleico libre con respecto al peso del extracto seco. En particular, el extracto según la invención contiene entre 3% y 15% en peso, particularmente entre 4% y 10% en peso, en particular entre 4% y 6% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso de ácido linoleico libre con respecto al peso del
extracto seco. El extracto de acuerdo con la invención puede comprender además entre 10% y 70%, en particular entre 10% y 30% en peso, particularmente entre 15% y 25% en peso de ácidos grasos libres con respecto al peso del extracto seco.
El término "ácido graso" denota, según la presente invención, un ácido carboxílico R1CO2H en el que la cadena R1 es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o que comprende dobles enlaces C=C, comprendiendo el ácido carboxílico de 16 a 22 átomos de carbono (incluidos el átomo de carbono de la función del ácido carboxílico).
El término ácido graso "libre" (incluido el ácido linoleico) indica, según la presente invención, un ácido graso no unido a otras moléculas (por ejemplo, a glicerol o derivados del mismo para producir glicéridos o a un alcohol para producir un éster graso).
Según una forma de realización particular adicional, el extracto según la invención contiene entre 0.5% y 2.5% en peso, particularmente entre 1.0% y 2.0% en peso, por ejemplo aproximadamente 1.5% en peso de beta-sitosterol con respecto al peso del extracto seco y entre 3% y 15% en peso, particularmente entre 4% y 10% en peso, en particular entre 4% y 6% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso de ácido linoleico libre con respecto al peso del extracto seco. La relación de masa de silimarina/beta-sitosterol del extracto de acuerdo con la invención puede ser en particular menor que 0.4, particularmente menor que 0.07. El extracto de acuerdo con la invención puede comprender además entre 2 y 7% en peso, particularmente entre 3 y 6% en peso, por ejemplo, entre 3 y 5% en peso de esteroles con respecto al peso del extracto seco y entre 10% y 50%, en particular entre 10% y 30% en peso, particularmente entre 15% y 25% en peso de ácidos grasos libres con respecto al peso del extracto seco.
De acuerdo con una forma de realización particular, el extracto de acuerdo con la invención contiene por lo menos 0.01% en peso, particularmente por lo menos 0.05% en peso de tocoferoles con respecto al peso del extracto seco. En particular, el extracto de acuerdo con la invención contiene entre 0.01% y 0.5% en peso, particularmente entre 0.05% y 0.2% en peso, por ejemplo, aproximadamente 0.1% en peso de tocoferoles con respecto al peso del extracto seco.
La relación de masa de silimarina/tocoferoles del extracto de acuerdo con la invención puede ser en particular menor que 1, particularmente menor que 0.1.
El término "tocoferol" denota, de acuerdo con la presente invención, a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol y 5-tocoferol.
De acuerdo con una forma de realización particular adicional, el extracto según la invención contiene entre 0.5% y 2.5% en peso, particularmente entre 1.0% y 2.0% en peso, por ejemplo, aproximadamente 1.5% en peso de betasitosterol con respecto al peso del extracto seco; entre 3% y 15% en peso, particularmente entre 4% y 10% en peso, en particular entre 4% y 6% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso de ácido linoleico libre con respecto al peso del extracto seco ; y entre 0.01% y 0.5% en peso, particularmente entre 0.05% y 0.2% en peso, por ejemplo, aproximadamente 0.1% en peso de tocoferoles con respecto al peso del extracto seco. El extracto de acuerdo con la invención puede comprender además entre 2 y 7% en peso, particularmente entre 3 y 6% en peso, por ejemplo, entre 3 y 5% en peso de esteroles con respecto al peso del extracto seco y entre 10% y 50%, en particular entre 10% y 30% en peso, particularmente entre 15% y 25% en peso de ácidos grasos libres con respecto al peso del extracto seco. La relación de masa de silimarina/beta-sitosterol del extracto de acuerdo con la invención puede ser en particular menor que 0.4, particularmente menor que 0.07. La relación de masa de silimarina/tocoferoles del extracto de acuerdo con la invención puede ser en particular menor que 1, particularmente menor que 0.1.
Preferentemente, el extracto de acuerdo con la presente invención será un extracto seco.
El extracto de acuerdo con la invención es obtenible por medio de un método que se describe a continuación.
Método para preparar el extracto de acuerdo con la invención
Un método para preparar un extracto de acuerdo con la invención comprende una etapa para extraer un aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción que comprende, en particular consiste en, una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua.
De acuerdo con una forma de realización particular, el disolvente orgánico comprende, particularmente consiste en, un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua.
El disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. puede ser particularmente un alcohol C1 a C3.
El disolvente de extracción puede ser particularmente un alcohol C1 a C3 opcionalmente en una mezcla con agua. El término "alcohol C1 a C3" indica, según la presente invención, un alcohol R2OH en el que la cadena R2 es una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 3 átomos de carbono. Puede consistir en metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, en particular metanol, etanol o isopropanol. Preferentemente, será isopropanol.
El disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn., en particular un alcohol C1 a C3 como metanol, etanol o isopropanol, se puede usar en una mezcla con agua, particularmente en una relación de volumen de disolvente/agua orgánica entre 80/20 y 100/0, particularmente entre 85/15 y 95/5, en particular aproximadamente 90/10.
El disolvente de extracción se puede seleccionar particularmente de entre metanol, una mezcla de metanol/agua, etanol, una mezcla de etanol/agua, isopropanol y una mezcla de isopropanol/agua.
De acuerdo con una forma de realización preferida, el disolvente de extracción será metanol, una mezcla de etanol/agua en una relación de volumen de aproximadamente 90/10 o una mezcla de isopropanol/agua en una relación de volumen de aproximadamente 90/10, preferentemente una mezcla de isopropanol/agua en una relación de volumen de aproximadamente 90/10.
La etapa para extraer el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum se realizará en particular mezclando el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum con el disolvente de extracción durante 1 a 12 horas y, en particular, a una temperatura entre 15 y 25°C, particularmente a aproximadamente 20°C. La cantidad de disolvente de extracción utilizada para realizar esta extracción será ventajosamente de 0.5 a 3 g, en particular de 1 a 3 g por 1 g de aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn.
Una fase de extracción y una fase lipídica se obtendrán entonces al final de esta extracción. La fase de extracción se separará ventajosamente de la fase lipídica y se recuperará antes de secarse, parcial o totalmente, particularmente al vacío, para eliminar más o menos el disolvente de extracción y obtener el extracto seco si el disolvente se elimina totalmente, o el extracto concentrado que se diluye en el disolvente residual.
El aceite obtenido de aquenios Silybum marianum puede obtenerse ventajosamente por extracción de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. (los aquenios pueden ser enteros o en trozos), particularmente presionando, ventajosamente presionando en frío (es decir, sin calentamiento, a temperatura ambiente).
De acuerdo con una forma de realización, el método comprenderá las dos etapas sucesivas siguientes:
(i) extraer un aceite de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn., y
(ii) extraer el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción, que comprende, que consiste particularmente en, una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de extracto aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua.
De acuerdo con una forma de realización preferida, el método comprenderá las etapas sucesivas siguientes:
(i) opcionalmente, extraer un aceite de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn., y
(ii) extraer el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción, que comprende, que consiste particularmente en, una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua,
(iii) recuperar la fase de extracción obtenida en la etapa (ii), y
(iv) secar parcial o totalmente la fase de extracción para producir un extracto concentrado o seco de acuerdo con la invención.
La etapa (i) se llevará a cabo ventajosamente presionando en frío los aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn., enteros o en trozos.
La etapa (ii) se llevará a cabo ventajosamente con un disolvente de extracción como se definió anteriormente, y se seleccionará particularmente de entre metanol, una mezcla de metanol/agua, etanol, una mezcla de etanol/agua, isopropanol y una mezcla de isopropanol/agua.
El disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn., en particular un alcohol C1 a C3 tal como metanol, etanol o isopropanol, se puede utilizar en una mezcla con agua, particularmente en una relación de volumen de disolvente orgánico/agua entre 80/20 y 100/0, particularmente entre 85/15 y 95/5, en particular aproximadamente 90/10. Un disolvente de extracción ventajoso es una mezcla de isopropanol/agua en una relación de volumen de aproximadamente 90/10.
La etapa de extracción (ii) se puede realizar mezclando el aceite obtenido de aquenios Silybum marianum con el disolvente de extracción durante 1 a 12 horas y, en particular, a una temperatura entre 15 y 25°C, particularmente a aproximadamente 20°C. La cantidad de disolvente de extracción utilizada para realizar esta extracción será ventajosamente de 0.5 a 3 g, en particular de 1 a 3 g por 1 g de aceite obtenido de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. Esta etapa de extracción (ii) permite obtener al final una fase de extracción de interés y una fase lipídica. La etapa (iii) se realizará ventajosamente separando la fase de extracción de la fase lipídica.
La etapa (iv) se realizará ventajosamente en un vacío.
Composición farmacéutica o cosmética de acuerdo con la invención
La composición farmacéutica o cosmética de acuerdo con la invención comprende un extracto de acuerdo con la invención como se define anteriormente en una mezcla con por lo menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable. Preferentemente consiste en una composición tópica.
En la presente invención, el término "farmacéutica o cosméticamente aceptable" indica que se puede usar en la preparación de una composición farmacéutica o cosmética, que es generalmente segura, no tóxica y no es biológicamente ni de otra manera indeseable y que es aceptable para un producto farmacéutico o uso cosmético, y en particular dermatológico o dermocosmético, particularmente por aplicación tópica.
Las composiciones de acuerdo con la invención están destinadas ventajosamente a la aplicación tópica, en particular sobre la piel.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden presentarse así en las formas que se conocen habitualmente para una administración tópica, es decir, particularmente lociones, espumas, geles, dispersiones, emulsiones, aerosoles, sueros, máscaras o cremas, con excipientes adecuados particularmente para la penetración en la piel para mejorar las propiedades y accesibilidad del principio activo. Ventajosamente, será una crema.
Estas composiciones generalmente contienen, además del extracto de acuerdo con la presente invención, un medio fisiológicamente aceptable, generalmente basado en agua o disolvente, por ejemplo, alcoholes, éteres o glicoles. También pueden contener tensioactivos, agentes complejantes, conservantes, estabilizantes, emulsionantes, espesantes, gelificantes, humectantes, emolientes, oligoelementos, aceites esenciales, fragancias, colorantes, agentes matificantes, filtros químicos o minerales, agentes humectantes, aguas minerales, etc.
De acuerdo con una forma de realización particular, la composición de acuerdo con la presente invención contiene por lo menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable seleccionado de entre agentes matificantes, agentes hidratantes y mezclas de los mismos. Según otra forma de realización, la composición de acuerdo con la presente invención contiene por lo menos un agente matificante y/o por lo menos un agente humectante, opcionalmente con por lo menos un filtro químico o mineral (filtro UV).
Un agente hidratante aumenta el contenido de humedad de la piel y la mantiene suave y tersa. Puede ser, por ejemplo, urea, un aminoácido, glicerol (también llamado glicerina), propilenglicol, butilenglicol, sorbitol, xilitol, maltitol, manitol, polidextrosa, colágeno, elastina, ácido hialurónico y sus sales (tales como sodio o potasio), pectina, gelatina, quitosano, aloe vera, miel, o una mezcla de los mismos.
Un agente matificante es un ingrediente que hace a la piel mate, lo que evita que brille. Puede ser, por ejemplo, talco, sílice, polvo de arroz o una mezcla de los mismos, especialmente en forma micronizada.
Un filtro UV es un compuesto que bloquea o absorbe la luz ultravioleta (UV) para proteger la piel, especialmente UV del sol. Puede ser, por ejemplo, un filtro UVA, un filtro UVB, un filtro de amplio espectro o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con otra forma de realización particular, la composición según la invención comprende, como excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable, isopropanol, polietilenglicol (PEG) o una mezcla de los mismos. Como tal, ventajosamente, la composición de acuerdo con la presente invención comprenderá, particularmente consistirá en, un extracto de acuerdo con la invención, isopropanol y polietilenglicol (PEG). La composición también puede comprender un extracto de acuerdo con la invención, isopropanol, polietilenglicol (PEG) y por lo menos un ingrediente seleccionado de entre agentes matificantes, agentes humectantes, filtros UV y mezclas de los mismos. La composición también puede comprender un extracto de acuerdo con la invención, isopropanol, polietilenglicol (PEG), por lo menos un agente matificante y/o por lo menos otro agente humectante y opcionalmente por lo menos un filtro químico o mineral (filtro UV). Los agentes matificantes, los agentes humectantes y los filtros UV son como se definieron anteriormente.
La relación de masa de isopropanol/PEG estará ventajosamente entre 1/2 y 2/1, particularmente entre 1/1.5 y 1.5/1, en particular será aproximadamente 1/1.
El polietilenglicol puede presentar en particular una masa molecular media en número entre 200 y 600 g/mol, particularmente entre 200 y 500 g/mol, en particular entre 200 y 400 g/mol, por ejemplo, entre 250 y 350 g/mol, en particular aproximadamente 300 g/mol. Por lo tanto, puede ser en particular de PEG 300.
Estas composiciones pueden contener además otros principios activos que dan lugar a un efecto complementario u opcionalmente sinérgico.
Ventajosamente, las composiciones según la presente invención comprenderán por lo menos 0.001% en peso, principalmente 0.001 a 15% en peso, 0.001 a 10% en peso o 0.001 a 5% en peso, en particular 0.01 a 15% en peso, 0.01 a 10% en peso o 0.01 a 5% en peso, preferentemente 0.1 a 10% en peso, principalmente 0.1 a 5% en peso, de un extracto de acuerdo con la invención con respecto al volumen total de la composición.
Preferentemente, la composición de acuerdo con la invención como se define anteriormente no contendrá ningún aceite vegetal, en particular ningún aceite.
Aplicaciones terapéuticas
Los extractos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen son adecuados para su utilización en el tratamiento del acné (por ejemplo, acné juvenil, también conocido como acné adolescente o acné adulto, que puede ser quístico), seborrea, dermatitis seborreica y/o rosácea, preferentemente por aplicación tópica, particularmente en la piel.
Figuras
Las figuras 1A, 1B y 1C representan respectivamente un cromatograma UPLC de silimarina (Sigma Aldrich), de un extracto de aquenios I de Silybum marianum de acuerdo con la invención y de un extracto de aquenios A de Silybum marianum de acuerdo con la técnica anterior obtenida de acuerdo con el Protocolo 1.
Las figuras 2A, 2B y 2C representan respectivamente un cromatograma de UPLC de un extracto de metanol M de acuerdo con la invención, de un extracto de etanol 90 de acuerdo con la invención y de un extracto de isopropanol 90 de acuerdo con la invención obtenido de acuerdo con el Protocolo 2.
Las figuras 3A, 3B y 3C representan respectivamente un cromatograma de UPLC de ácido linoleico, de un extracto I de aquenios de Silybum marianum según la invención y de un extracto A de aquenios Silybum marianum según la técnica anterior obtenido según el Protocolo 2.
Las figuras 4A, 4B y 4C representan respectivamente la región de 10 a 28 min (correspondiente a la región de ácido graso y esterol) de un cromatograma g C-MS de un extracto E de etanol 90 según la invención, de un extracto M de metanol según la invención y de un extracto de isopropanol 90 según la invención obtenido de acuerdo con el Protocolo 3.
Las figuras 5A, 5B y 5C representan respectivamente la región de 22 a 28 min (correspondiente a la región del esterol) de los cromatogramas en las figuras 4A, 4B y 4C.
Las figuras 6A, 6B y 6C representan respectivamente la región de 10 a 22 min (correspondiente a la región de ácido graso) de los cromatogramas en las figuras 4A, 4B y 4C.
La figura 7 muestra el efecto terapéutico medio en 7 pacientes que sufren de acné determinado por el método IGA después del tratamiento secuencial con extractos de aquenio Silybum marianum según la invención bajos en silimarina (extractos I, M y E) y extractos de aquenio Silybum marianum según la técnica anterior ricos silimarina (extracto A). La figura 8 muestra el efecto terapéutico de 11 pacientes que sufren de acné adulto determinado por el método IGA después del tratamiento con un extracto de aquenio de Silybum marianum de acuerdo con la invención.
La figura 9 muestra el efecto terapéutico de 10 pacientes que padecen acné adolescente determinado por el método IGA después del tratamiento con un extracto de aquenio de Silybum marianum de acuerdo con la invención.
La figura 10 muestra el efecto terapéutico de 9 pacientes que sufren de rosácea con seborrea determinado por el método IGA después del tratamiento con un extracto de aquenio de Silybum marianum de acuerdo con la invención. La figura 11 representa la inhibición media (pliegue) de dos genes enzimáticos sebogénicos FADS2 y SCD1 por un extracto de aquenio Silybum marianum según la invención y un extracto de aquenio Silybum marianum según la técnica anterior.
Ejemplos
1. Preparación de extracto.
Método A: método según la técnica anterior que produce un extracto A que comprende un alto contenido de silimarina:
• extracción de aquenios Silybum marianum con etanol al 96% durante 1 hora a reflujo con 10 ml de etanol por gramo de aquenios,
• filtración de la mezcla,
• recuperación de la fase de etanol, y
• evaporación del disolvente.
Método B: método según la invención que produce un extracto de isopropanol 90 (extracto I) que comprende un bajo contenido de silimarina:
• prensado en frío de aquenios Silybum marianum para obtener un aceite de aquenios Silybum marianum, • extracción del aceite obtenido de aquenios Silybum marianum con una mezcla de isopropanol/agua (90/10 v/v) con 1 gramo de la mezcla de isopropanol/agua por gramo de aceite durante 2 horas a 20 °C,
• recuperación de la fase de isopropanol, y
• evaporación del disolvente.
Los extractos de metanol (extracto M) y etanol 90 (extracto E) se obtuvieron de manera similar al reemplazar la mezcla de isopropanol/agua (90/10 v/v) respectivamente por metanol y una mezcla de etanol/agua (90/10 v/v). La extracción del aceite obtenido de aquenios Silybum marianum se realiza respectivamente con 3 volúmenes de metanol y con 3 volúmenes de la mezcla de etanol/agua (90/10 v/v) para 1 volumen de aceite durante 2 horas a 20°C.
Estos extractos diferentes se caracterizaron por UPLC (cromatografía líquida de rendimiento ultraalto) o por GC-MS (cromatografía de gases de espectrometría de masas) de acuerdo con los protocolos que se detallan a continuación.
Protocolos de evaluación de los extractos obtenidos:
Protocolo 1: evaluación del contenido de silimarina por UPLC
o Preparación de la muestra y estándar:
- Estándar de silimarina: preparar una solución de silimarina que contenga 5 mg en 10 ml de una mezcla de metanol/agua (60:40) (v/v).
- Muestra:
• Extracto A: preparar una solución que contenga 100 mg de extracto que se debe analizar en 10 ml de una mezcla de metanol/diclorometano (70:30) (v/v)
• Extractos M, E, I: calentar el extracto seco que se debe analizar a 35°C bajo agitación hasta obtener una solución clara, homogénea. Pesar con precisión 200 mg (pe) del extracto, solubilizarlo en 10 ml de una mezcla de metanol/diclorometano que permita la solubilización total del extracto y homogeneizar la solución. Esta mezcla varía desde la proporción de metanol/diclorometano (1:1) (v/v) a metanol puro.
o Condiciones analíticas:
- Columna: Acquity BEH Shield C18150 mm x 2.1 mm - 1.7|jm (Waters)
- Fase móvil:
o A: agua 0.1% de ácido fórmico
o B: acetonitrilo 0.1% de ácido fórmico
- Gradiente:
- Temperatura de la columna: 40°C.
- Caudal: 0.4 ml/min.
- Detección: 287 nm
- Volumen de inyección: 1 jl.
Protocolo 2: Evaluación del contenido de ácido linoleico por UPLC
o Preparación de la muestra y estándar:
- Estándar de ácido linoleico: preparar una solución de ácido linoleico que contenga 10 mg en 10 ml de una mezcla de metanol/diclorometano (1: 1) (v/v).
- Muestra:
• Extractos M, E, I: calentar el extracto seco que se debe analizar a 35°C bajo agitación hasta obtener una solución clara, homogénea. Pesar con precisión 50 mg (pe) del extracto, solubilizarlo en 1 ml de una mezcla de metanol/diclorometano permitiendo la solubilización total del extracto y homogeneizar la solución. Esta mezcla varía desde la proporción de metanol/diclorometano (1:1) (v/v) a metanol puro.
o Condiciones analíticas:
- Columna: Acquity BEH Shield C18 150 mm x 2.1 mm - 1.7|jm (Waters)
- Fase móvil:
o A: Agua 0.1% de ácido fórmico
o B: Acetonitrilo 0.1% de ácido fórmico
- Gradiente:
- Temperatura de la columna: 40°C.
- Caudal: 0.4 ml/min.
- Detección: 215 nm
- Volumen de inyección: 1 jl.
Protocolo 3: evaluación del contenido de ácidos grasos y esteroles por GC-MS
o Preparación de la muestra:
- Calentar el extracto seco que se debe analizar a 35°C mientras se agita hasta obtener un líquido claro, homogéneo. - Solubilizar 20 mg del extracto en 800 jL de una mezcla de metanol/diclorometano (1:1) (v/v)
- Añadir 200 jL del agente de derivación N, O-Bis (trimetilsilil) trifluoroacetamida (BSTFA) trimetilclorosilano (TMCS) (99:1) (Supelco - Sigma Aldrich)
- Agitar durante 1 minuto con un vórtice.
o Condiciones de cromatografía de gases (GC).
- Columna: DB-5ms (tecnologías Agilent); 30 mx 0.25 mm; 0.25 jm
- Inyección: T = 300°C; Modo = división; proporción de división = 100:1
- Horno: gradiente de temperatura (°C):
o Temperatura inicial = 150°C
o Gradiente = 7°C/min hasta temperatura final = 340°C
o Mantener a 340°C durante 10 minutos.
- Caudal del gas portador: 1 ml/min.
- Detección: MS - EI; T = 300°C; tiempo de exploración = 0.2 segundos; masa de inicio de exploración completa = 40; masa final de exploración completa = 600
- Volumen de inyección: 1 jl.
Resultados:
El extracto A de aquenios Silybum marianum de acuerdo con la técnica anterior, rico en silimarina, contiene esencialmente los constituyentes de silimarina que presentan unos tiempos de retención de entre 6 y 14 minutos por UPLC (verla figura 1C y 1A).
El extracto I de aquenios Silybum marianum según la invención, bajo en silimarina, contiene principalmente sustancias que presentan un tiempo de retención de entre 13 y 30 minutos por UPLC (ver la figura 1B).
El método A favorece así la extracción de compuestos polares, y en particular los flavonolignanos de silimarina, mientras que el método B favorece la extracción de compuestos lipófilos, tales como ácidos grasos libres, esteroles, tocoferoles y otros compuestos apolares.
El contenido de silimarina de los extractos A e I se determinó mediante UPLC después de la calibración con soluciones de silimarina comerciales estándares (Sigma Aldrich) (ver la figura 1).
El extracto A contiene 28% en masa de silimarina.
El extracto I contiene 0.06% en masa de silimarina.
Los contenidos de ácido graso libre (y más particularmente ácido linoleico) y esterol (y más particularmente p-sitosterol) en el extracto I se determinaron por UPLC (ver la figura 3B) y por GC (ver las figuras 4C, 5c y 6C):
Se pudo determinar que la UPLC (ver la figura 2) y GC (ver las figuras 4, 5 y 6) de los 3 extractos de aquenio según la invención obtenidos mediante extracción con metanol (extracto M), extracción con etanol 90 (extracto E) y extracción con isopropanol 90 (extracto I) son similares.
Conclusión:
Los diversos análisis realizados por UPLC y GC-MS permitieron demostrar las siguientes características.
• "Cromatogramas de silimarina" (ver la figura 1): la comparación de estos cromatogramas demuestra que:
- el extracto de aquenio de isopropanol 90 según la invención (extracto I) no contiene prácticamente silimarina, en particular flavolignanos polares;
- el extracto de etanol según la técnica anterior (extracto A) es rico en silimarina por su parte. Se titula como 28% en masa de silimarina.
• "Cromatograma de ácido linoleico" (ver la figura 3): el ácido linoleico es el pico a los 7.742 min. Se observa que el extracto de aquenio de etanol según la técnica anterior (extracto A) carece prácticamente de ácido linoleico, a diferencia del extracto de isopropanol 90 según la invención (extracto I).
• Además, se pudo demostrar asimismo que los perfiles de UPLC (ver la figura 2) y GC (ver las figuras 4, 5 y 6) de los 3 extractos de aquenio según la invención obtenidos por extracción con metanol, etanol 90 e isopropanol 90 (extractos M, E y I) son muy similares.
2. Composiciones según la invención
Los extractos preparados en el ejemplo 1 se formularon al 7% (p/v) en una mezcla de isopropanol/PEG 300 (1:1) (p/p). Las composiciones resultantes se usaron en diversos estudios clínicos (ver los ejemplos 3 a 6 a continuación) por aplicación tópica sobre la piel.
Los extractos de acuerdo con la presente invención también pueden formularse, por ejemplo, en forma de un suero de
acuerdo con la siguiente formulación:
3. Estudio clínico comparativo en el tratamiento del acné
Siete pacientes que padecían acné se trataron secuencialmente con composiciones del ejemplo 2 que comprendían un extracto de aquenio Silybum marianum según la invención bajo en silimarina (extracto I, M o E) o un extracto de aquenio Silybum marianum según la técnica anterior rico en silimarina (extracto A), según el siguiente programa:
Fase 1: tratamiento de 18 semanas con una composición que contiene un extracto de aquenio Silybum marianum según la invención bajo en silimarina (5.64 ± 0.01 |jg/g), seguida de
Fase 2: tratamiento de 12 semanas con una composición que contiene un extracto A de aquenio Silybum marianum según la técnica anterior rico en silimarina (23.21 ± 2.03 mg/g), seguida de
Fase 3: tratamiento de 18 semanas con una composición que contiene un extracto E de aquenio Silybum marianum según la invención bajo en silimarina, seguida de
Fase 4: tratamiento de 6 semanas con una composición que contiene un extracto A de aquenio Silybum marianum según la técnica anterior rico en silimarina, seguida de
Fase 5: tratamiento de 6 semanas con una composición que contiene un extracto de aquenio Silybum marianum según la invención bajo en silimarina.
El análisis de los efectos terapéuticos obtenidos se realizó de acuerdo con el método de análisis de estado clínico global IGA (Investigator Global Assessment) aceptado por la FDA (Food and Drug Administration) y aplicado por un experto en dermatología clínica (Guía para la industria Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment).
Con tal método, las siguientes calificaciones IGA se asignan de acuerdo con la gravedad del acné observado:
Los resultados medios obtenidos para los siete pacientes se muestran en la figura 7.
Esta figura muestra que, durante la primera fase de tratamiento con extracto de aquenio Silybum marianum según la invención bajo en silimarina, se observa una mejora notable en el estado clínico del acné, que corresponde a un "éxito" según los criterios de la FDA, con una estabilidad notable del efecto a la luz de la excepcional duración (18 semanas) del tratamiento.
Tras la transición a la segunda fase de tratamiento con un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la técnica anterior rico en silimarina, se observa una pérdida de eficacia con un retorno de las lesiones, que corresponde a un "fracaso" según los criterios de la FDA.
Las mismas observaciones se realizaron durante las fases posteriores 3, 4 y 5.
Estas observaciones clínicas indican claramente que el efecto terapéutico clínico observado no está asociado con la silimarina, ya que las composiciones que contienen concentraciones infinitesimales de silimarina ejercen un efecto terapéutico clínico notable, mientras que las composiciones que contienen altas concentraciones de silimarina tienden a empeorar el estado clínico, causando una recaída.
Por lo tanto, un tratamiento con un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la técnica anterior rico en silimarina provoca una degradación del estado clínico, mientras que un tratamiento con un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la invención bajo en silimarina proporciona una mejora notable.
Los resultados clínicos observados demuestran, por lo tanto, que la eficacia es superior con los extractos según la invención que contienen una cantidad insignificante de silimarina en comparación con los extractos según la técnica anterior ricos en silimarina que dan como resultado una reanudación del acné.
4. Estudio clínico en el tratamiento del acné adulto.
Once pacientes que padecen acné adulto fueron tratados durante 18 semanas con una composición del ejemplo 2 que comprende un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la invención bajo en silimarina.
El análisis de los efectos terapéuticos obtenidos se realizó como en el ejemplo 3 según el método de análisis de estado clínico global IGA (Investigator Global Assessment) aceptado por la FDA (Food and Drug Administration) y aplicado por un experto en dermatología clínica (Guía para la industria Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment).
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 8 y en la siguiente tabla:
Estos resultados demuestran una notable mejora en el estado clínico del acné adulto, con una disminución de dos grados en 7 de los 11 casos correspondientes a un "éxito" según los criterios de la FDA, así como una notable estabilidad del efecto a la luz de la excepcional duración (18 semanas) de tratamiento.
Estas observaciones clínicas demuestran un efecto terapéutico clínico indiscutible de un extracto de acuerdo con la invención en el acné adulto.
5. Estudio clínico en el tratamiento del acné adolescente.
Diez pacientes adolescentes (de 15 a 18 años) que sufrían de acné adolescente fueron tratados durante 18 semanas con una composición del ejemplo 2 que comprende un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la invención bajo en silimarina.
El análisis de los efectos terapéuticos obtenidos se realizó como en el ejemplo 3 según el método de análisis de estado clínico global IGA (Investigator Global Assessment) aceptado por la FDA (Food and Drug Administration) y aplicado por
un experto en dermatología clínica (Guía para la industria Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment).
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 9 y en la siguiente tabla:
Estos resultados demuestran una notable mejora en el estado clínico del acné adolescente, con una disminución de dos grados en 8 de cada 10 casos que corresponden a un "éxito" según los criterios de la FDA, así como una notable estabilidad del efecto a la luz de la excepcional duración (18 semanas) de tratamiento.
Estas observaciones clínicas demuestran un efecto terapéutico clínico indiscutible de un extracto de acuerdo con la invención sobre el acné adolescente.
6. Estudio clínico en el tratamiento de la rosácea, opcionalmente con seborrea.
Nueve pacientes con rosácea, opcionalmente con seborrea, fueron tratados durante 18 semanas con una composición del ejemplo 2 que comprende un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la invención bajo en silimarina. El análisis de los efectos terapéuticos obtenidos se realizó como en el ejemplo 3 de acuerdo con el método de análisis del estado clínico global IGA (Investigator Global Assessment) aceptado por la FDA (Food and Drug Administration) para el acné y adaptado a la rosácea por un experto en dermatología clínica (Guía para la industria Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment).
Los resultados obtenidos se muestran en la figura 10 y en la siguiente tabla:
Estos resultados demuestran una mejora notable del estado clínico de la rosácea en todos los pacientes, así como una notable estabilidad del efecto a la luz de la excepcional duración (18 semanas) del tratamiento. Esta mejora global corresponde a un efecto notable en los diversos parámetros clínicos de esta afección (Wilkin et al. 2004): componente vascular, inflamatorio, papulopustular y, además, en los componentes seborreicos, incorporando en estos casos dermatitis seborreica (SD) del tipo "dermatitis facial mixta". Esta dermatitis seborreica asocia las lesiones de rosácea en las áreas típicas de esta afección, es decir, las convexidades de la cara, y las lesiones de dermatitis seborreica en áreas plegadas como describe B. Cribier en Traité Francophone de Dermatologie 5a edición (Cribier B. Dermatoses faciales página 861 en Dermatologie et IST, 5a edición Elsevier Masson 2009).
Estas observaciones clínicas demuestran un efecto terapéutico clínico indiscutible de un extracto de acuerdo con la invención sobre la rosácea, opcionalmente con seborrea.
7. Estudio comparativo in vitro.
En este estudio, los extractos de aquenio Silybum marianum de isopropanol a una concentración de 0.03% (p/v) en medio de cultivo se probaron in vitro en un cultivo de sebocitos humanos primarios (Zenbio, Inc. Research Triangle Park, NC) durante 3 días consecutivos (con reemplazo del medio cada día), es decir, un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la invención y un extracto de aquenio Silybum marianum de acuerdo con la técnica anterior. Las células se recogieron y se extrajo el ARN 24 horas después del tratamiento final.
Un análisis de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) permitió medir el nivel de expresión de dos genes enzimáticos sebogénicos FADS2 y SCD1. Estas dos enzimas participan en la síntesis de los lípidos específicos del sebo, y es conocido que su inhibición induce una disminución en la actividad de las glándulas sebáceas. Los resultados de la inhibición media (cambio múltiplo) de estos dos genes con respecto al disolvente (isopropanol, cuya concentración en el medio de cultivo es del 1%) obtenida de por lo menos 5 experimentos se muestran en la figura 11, y se considera significativa una inhibición de 2 veces.
Estos resultados demuestran así que un extracto de aquenio Silybum marianum según la invención bajo en silimarina inhibe significativamente la expresión de estos dos genes, a diferencia de un extracto de aquenio Silybum marianum según la técnica anterior rico en silimarina.
Referencias bibliográficas
Berardesca et al. "Combined effects of silymarin and methylsulfonylmethane in the management of rosacea: clinical and instrumental evaluation" Journal of Cosmetic Dermatology 2008, 7, 8-14 Cribier B. Dermatoses faciales página 861 en Dermatologie et IST, 5a edición Elsevier Masson 2009 "Guidance for Industry Acne Vulgaris: Developing Drugs for Treatment" Draft guidance, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDEr ), septiembre 2005.
Hermenean et al. "Antioxidant and hepatoprotective activity of milk thistle (Silybum marianum L. Gaertn.) seed oil" Open Life Sci. 2015, 10(1), 225-236.
Kuki et al. "Identification of Silymarin Consituents: An Improved HPLC-MS Method" Chromatographia 2012, 75:175-180. Sahib et al. "Effects of Oral Antioxidants on Lesion Counts Associated with Oxidative Stress and Inflammation in Patients with Papulopustular Acne" J. Clin. Exp. Dermatol. Res. 2012, 3:5.
Wilkin et al. "Standard grading system for rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea" J. Am. Acad. Dermatol. 2004, 50:907-12.
Zheng et al. "Application of response surface methodology to optimize microwave-assisted extraction of silymarin from milk thistle seeds" Sep. Purif. Technol. 2009, 70:34-40. Zhu et al. "Silybum marianum oil attenuates oxidative stress and ameliorates mitochondrial dysfunction in mice treated with D-galactose" Pharmacogn Mag. 2014, 10 (Suppl. 1), S92-S99.
Claims (9)
1. Extracto de aquenio Silybum marianum (L.) Gaertn. que comprende menos de 0.2%, preferentemente menos de 0.1% en peso de silimarina con respecto al peso del extracto seco, y obtenible mediante un procedimiento que comprende una etapa para extraer un aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. con un disolvente de extracción que comprende una solución acuosa hidrotrópica, agua subcrítica o un disolvente orgánico no miscible con el aceite obtenido a partir de aquenios Silybum marianum (L.) Gaertn. opcionalmente en una mezcla con agua,
para su utilización en el tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea y/o la dermatitis seborreica.
2. Extracto para su utilización según la reivindicación 1, caracterizado por que el extracto contiene entre 0.5% y 2.5% en peso, particularmente entre 1.0% y 2.0% en peso, por ejemplo aproximadamente 1.5% en peso de betasitosterol con respecto al peso del extracto seco, con ventajosamente una relación de masa de silimarina/betasitosterol inferior a 0.4, particularmente inferior a 0.07, y particularmente entre 2 y 7% en peso, en particular entre 3 y 6% en peso, por ejemplo entre 3 y 5% en peso de esteroles con respecto al peso del extracto seco.
3. Extracto para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que el extracto contiene entre 3% y 15% en peso, particularmente entre 4% y 10% en peso, en particular entre 4% y 6% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso de ácido linoleico libre con respecto al peso del extracto seco, y particularmente entre 10% y 50%, en particular entre 10% y 30% en peso, en particular entre 15% y 25% en peso de ácidos grasos libres con respecto al peso del extracto seco.
4. Extracto para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el extracto contiene entre 0.01% y 0.5% en peso, particularmente entre 0.05% y 0.2% en peso, por ejemplo aproximadamente 0.1% en peso de tocoferoles con respecto al peso del extracto seco, con ventajosamente una relación de masa de silimarina/tocoferoles inferior a 1, particularmente inferior a 0.1.
5. Extracto para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el extracto es un extracto seco.
6. Composición farmacéutica o cosmética que comprende un extracto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una mezcla con por lo menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable para su utilización en el tratamiento del acné, la seborrea, la rosácea y/o la dermatitis seborreica.
7. Composición farmacéutica o cosmética para su utilización según la reivindicación 6, caracterizada por que la composición está destinada a la aplicación tópica, particularmente sobre la piel.
8. Composición farmacéutica o cosmética para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, caracterizada por que la composición comprende, particularmente consiste en, un extracto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, isopropanol y polietilenglicol (PEG), presentando el polietilenglicol ventajosamente una masa molecular media en número entre 200 y 600 g/mol, particularmente entre 200 y 500 g/mol, en particular entre 200 y 400 g/mol, por ejemplo entre 250 y 350 g/mol, en particular aproximadamente 300 g/mol.
9. Composición farmacéutica o cosmética para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada por que la composición comprende de 0.001 a 15% en peso, principalmente de 0.01 a 15% en peso, preferentemente de 0.1 a 10% en peso, de un extracto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con respecto al volumen total de la composición.
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