KR102431499B1 - 혈액정화용 재료 - Google Patents

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KR102431499B1
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šœ고 칸다
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Abstract

본 발명은 사이토카인 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 제거 성능을 갖는 혈액정화용 재료를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 기재에 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 결합한 수불용성 재료를 포함하고, 상기 아미드기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 3.0∼7.0mmol이며, 상기 아미노기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 1.0∼7.0mmol인 혈액정화용 재료를 제공한다.

Description

혈액정화용 재료
본 발명은 혈액정화용 재료에 관한 것이다.
최근, 염증성 질환의 치료 또는 이식 전의 면역억제의 목적으로 혈액정화의 기술, 특히 혈액 내에서 액성인자를 제거하는 기술이 진보하고 있다.
특허문헌 1에는, 고분자 재료로 이루어지는 기재 상에 요소 결합과 아미노기, 요소 결합과 아미드기와 아미노기 또는 아미드기와 아미노기와 수산기를 도입한 수불용성 재료를, 단백질의 일종인 사이토카인의 제거용 또는 불활화용의 재료로서 이용하는 시도가 이루어지고 있다.
특허문헌 2에는, 하이 모빌리티 그룹 프로테인(High Mobility Group Protein)의 제거에 적합한 아미드기와 아미노기를 도입한 수불용성 재료가 개시되어 있다. 아미노기의 함량은 지나치게 적으면 원하는 흡착성능이 얻어지지 않는 한편, 지나치게 많으면 수불용성 담체의 물리적 강도가 나빠지고, 또한 흡착성능도 낮아지는 경향이 있으므로, 수불용성 담체의 중량 1g당 0.03㎛ol∼1mmol이 바람직하고, 0.1㎛ol∼0.1mmol이 보다 바람직하다고 보고되어 있다.
특허문헌 3에는, 50㎛ 이하의 섬유를 사용한 혈액정화용 재료가 개시되어 있다. 아미노기의 함량은 지나치게 적으면 그 기능이 발현되지 않는 경향이 있고, 한편 지나치게 많으면 섬유 구조체의 물리적 강도가 저하하는 경향이 있기 때문에, 아미노기의 함량은 폴리머의 반복단위당 0.01∼2.0mol이 바람직하고, 0.1∼1.0mol이 보다 바람직하다고 보고되어 있다.
특허문헌 4에는, 인공신장용 분리막으로서 아미드기를 포함하는 친수성 고분자와 폴리에틸렌이민을 기재 표면에 그래프트함으로서 산화 LDL의 흡착량을 증대시키는 시도도 이루어져 있다.
여기에서, 사이토카인이란 감염이나 외상 등의 자극에 의해, 면역 담당 세포를 비롯한 각종 세포로부터 산생되어 세포 밖으로 방출되어서 작용하는 1군의 단백질이며, 인터페론α, 인터페론β, 인터페론γ, 인터류킨1β, 인터류킨1∼인터류킨15, 종양괴사인자-α, 종양괴사인자-β, 하이 모빌리티 그룹 박스 1(High Mobility Group Box 1), 에리스로포이에틴 및 단구주화인자 등, 수많이 알려져 있다. 사이토카인은, 본래는 생체가 생체 방어를 위해서 산생하는 물질로 생각되지만, 종양괴사인자-β, 인터류킨6, 인터류킨8, 단구주화 활성화인자 등의 1군의 단백질은, 그 과잉한 산생이 각종 염증성 질환에 있어서의 조직 장해나 병태에 관여하는 것이 밝혀져 있다. 예를 들면, 종양괴사인자-β의 동물에의 투여는, 패혈증성의 쇼크를 일으키기 때문에 종양괴사인자의 작용을 저해하는 것이 병태 개선에 유용한 것이 보고되어 있다.
사이토카인이 고농도로 혈중에 유리되어 있는 고사이토카인 혈증(예를 들면, 인간의 패혈증)에 있어서는, 인터류킨6 및 인터류킨8의 혈액 중 농도가 현저하게 상승하고(비특허문헌 1, 비특허문헌 2), 이들 혈액 중 농도는 병태나 예후와 상관되는 것이 확인되어 있다. 또한, 류머티즘성 관절염 등의 자기면역질환이나 알레르기성 질환 등에서도, 인터류킨6 및 인터류킨8의 과잉 산생과 병태의 관련이 지적되고 있다.
한편, 사이토카인의 작용을 억제함으로써 상기와 같은 염증성의 질환을 치료하기 위해서, 항체나 가용성 수용체로 대표되는 것 같은 특이적으로 표적 사이토카인과 결합해서 그 작용을 저해하는 단백질, 또는 수용체 길항제와 같이 사이토카인과 경합적으로 그 수용체에 결합하는 단백질을, 생체 내에 투여하는 것이 시도되어 왔다.
비특허문헌 3에는, 인공신장을 사용한 혈액 정화 요법에 의해 혈액 내에서 사이토카인을 제거하는 시도가 이루어져 있다.
또한 최근, 염증성 질환의 새로운 원인물질로서, 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체(activated leukocyte-activated platelet complex)가 주목받고 있다. 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체는 활성화 백혈구 단독과 비교해서 염증반응을 보이고 있는 조직에의 유주능이 높고, 또한 조직 상해성 물질의 방출도 많은 것이나, 활성화 혈소판과 활성화 백혈구의 상호작용에 의해 활성화 백혈구의 조직 상해성 물질의 방출이 증강하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4).
일본 특허 제4591974호(2010.12.01.) 일본 특허 제5824873호(2015.12.02.) 일본 특허 제5293599호(2013.09.18.) 일본 특허 제4534486호(2010.09.01.)
Oda 등, Cytokine, 29, 169-175(2005) Hack 등, INFECT. IMMUN., 60, 2835-2842(1992) Hirasawa 등, MOL. MED., 14, 257-263(2008) Zarbock 등, J. Clin. Invest., 116, 3211-3219(2006)
그러나, 종래의 아미드기와 아미노기를 도입한 수불용성 재료는 수불용성 재료 1g당의 아미드기의 함량이 적고, 아미노기의 함량도 혈액정화의 성능을 발현하기 위해서는 불충분하다고 하는 과제가 있었다. 특허문헌 1에는, 사이토카인의 제거에 적합한 아미드기, 아미노기의 함량은 보고되어 있지 않고, 또한 특허문헌 2∼3에는, 아미드기의 함량에 관해서는 기재가 없으며, 실시예에 있어서도 아미드기를 도입한 예는 개시되어 있지 않고, 아미노기를 수불용성 재료 1g당 1mmol보다 많이 도입하면 사이토카인의 제거능이 저하한다라는 보고가 되어 있었다. 또한, 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체에 대한 언급은 없고, 더구나 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 제거에 관한 기술에 대해서 일체 언급되어 있지 않다.
특허문헌 4에 있어서는, 아미드기를 포함하는 친수성 고분자와 양이온성 폴리머를 기재 표면에 γ선 가교로 고정화한 분리막이 개시되어 있지만, 상기 분리막에는 아미노기와 아미드기가 공유결합되어 있지 않고, 충분한 혈액정화 성능이 발현되지 않는 것이 현재의 상태이다. 또한, 이들 문헌에 있어서 아미드기 및 아미노기의 함량 증대가 혈액정화의 성능 향상에 유효하다라는 개시도 시사도 되어 있지 않다. 또한, 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체에 대한 언급은 없으며, 더구나 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 제거에 관한 기술에 대해서 일체 언급되어 있지 않다.
또한, 생체투여를 위해서 다량의 단백질을 조제하기 위해서는 엄청난 비용이 들고, 투여하는 단백질이 생체에 있어서 이물일 경우에는 환자에게 있어서 문제적인 면역반응을 일으키는 경우가 있다는 문제점이 있었다.
또한, 인공신장을 사용한 혈액정화 요법에서는 비특허문헌 3에서 언급되어 있는 바와 같이 사이토카인 제거가 불충분하다라는 지적이 있다. 또한, 일반적으로 인공신장에서는 혈구성분은 제거가 불가능하기 때문에 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체를 제거하는 것은 곤란했다.
그 때문에, 혈액정화 용도로서 사이토카인에 추가해서, 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체도 제거할 수 있는 재료가 갈망되고 있다.
그래서 본 발명은, 사이토카인과 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체를 제거할 수 있는 혈액정화용 재료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 진행한 결과, 이하의 (1)∼(8)을 찾아냈다.
(1)
기재에 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 결합한 수불용성 재료를 포함하고, 상기 아미드기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 3.0∼7.0mmol이며, 상기 아미노기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 1.0∼7.0mmol인 혈액정화용 재료.
(2)
상기 리간드가 이하의 일반식 (I)로 나타내어지는 구조로 상기 기재에 결합되어 있는, (1) 기재의 혈액정화용 재료.
Figure 112019015960555-pct00001
[식 중, X는 아미노기를 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.]
(3)
상기 리간드는 페닐기를 갖고, 이하의 일반식 (II)로 나타내어지는 구조로 상기 기재에 결합되어 있고, 상기 페닐기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 0mmol 초과∼7.0mmol인, (1) 또는 (2) 기재의 혈액정화용 재료.
Figure 112019015960555-pct00002
[식 중, X는 아미노기를 나타내고, A는 연결기를 나타내고, B는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.]
(4)
상기 기재는 폴리스티렌 또는 폴리술폰 또는 그것들의 유도체인, (1)∼(3) 중 어느 1항 기재의 혈액정화용 재료.
(5)
섬유형상 또는 입자형상인 (1)∼(4) 중 어느 1항 기재의 혈액정화용 재료.
(6)
편지형상이며, 개공률이 0.1∼30.0%인 (1)∼(5) 중 어느 1항 기재의 혈액정화용 재료.
(7)
사이토카인 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 제거용인, (1)∼(6) 중 어느 1항 기재의 혈액정화용 재료.
(8)
(1)∼(7) 중 어느 1항에 기재된 혈액정화용 재료를 구비한, 혈액정화기.
(발명의 효과)
본 발명의 혈액정화용 재료는 사이토카인과 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체를 제거할 수 있기 때문에 혈액정화용의 담체로서 이용할 수 있다.
도 1은 편지형상의 혈액정화용 재료에 있어서의 개공 부분과 비개공 부분을 나타내는 도면이다.
도 2는 압력손실 측정시험에서 사용하는 회로 및 장치의 개략도이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 혈액정화용 재료는, 기재에 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 결합한 수불용성 재료를 포함하고, 상기 아미드기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 3.0∼7.0mmol이며, 상기 아미노기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 1.0∼7.0mmol인 것을 특징으로 하고 있다.
「리간드」란, 혈액정화의 성능을 부여하기 위해서 수불용성 재료에 포함되는 화학구조를 의미한다.
「기재」란, 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드를 화학수식에 의해 고정 가능하고, 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드를 고정 후에 수불용성인 재료를 나타낸다. 예를 들면, 방향환, 수산기 등, 탄소 양이온과의 반응성을 갖는 관능기를 반복구조 중에 포함하는 고분자 재료이며, 폴리(방향족 비닐 화합물)(예를 들면, 폴리스티렌), 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트), 폴리술폰, 폴리비닐알콜 등의 합성 고분자 재료나, 셀룰로오스, 콜라겐, 키틴, 키토산, 덱스트란 등의 천연 고분자 재료, 또한, 상기 합성 고분자 재료나 천연 고분자 재료에 알킬기, 할로겐기, 할로겐화 알킬기, 아세탈기, 에테르기 등이 부여된 유도체여도 좋고, 예를 들면, 폴리스티렌 유도체이면 폴리p-클로로메틸스티렌, 폴리α-메틸스티렌, 폴리β-메틸스티렌, 폴리p-tert-부톡시스티렌, 폴리p-아세톡시스티렌, 폴리p-(1-에톡시에톡시)스티렌을 들 수 있다. 이들 고분자 재료의 조성에 특별히 제한은 없지만, 단독 중합체, 상기 고분자끼리의 공중합체 또는 복수의 상기 고분자 재료를 물리적으로 불랜드해서 사용해도 좋다. 특히, 혈액정화용에는 수산기를 갖지 않는 재료인, 폴리(방향족 비닐 화합물)(예를 들면, 폴리스티렌) 또는 그 유도체, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트) 또는 그 유도체 또는 폴리술폰 또는 그 유도체가 바람직하고, 폴리스티렌 또는 폴리술폰 또는 그것들의 유도체, 즉 폴리스티렌 또는 그 유도체 또는 폴리술폰 또는 그 유도체가 보다 바람직하다. 그 중에서도 단위중량당의 방향환의 수가 많고, 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 도입하기 쉬운 점에서 폴리스티렌 또는 그 유도체가 더욱 바람직하다.
또한, 기재에 사용하는 고분자 재료는 리간드 고정 후의 수불용성을 발현하기 위해서 가교구조를 포함하고 있어도 좋다. 가교구조에 한정은 없지만, 예를 들면, 디비닐벤젠 등의 2관능성 모노머를 공중합함으로써 가교구조를 도입한 고분자 재료나, 알데히드와 같은 가교제를 고분자 재료 중의 방향환, 수산기 등의 관능기와 반응시킴으로써 가교구조를 도입한 고분자 재료가 바람직하고, 조달의 용이성으로부터 2관능성 화합물을 고분자 재료 중의 방향환, 수산기 등의 관능기와 반응시킴으로써 가교구조를 도입한 고분자 재료가 보다 바람직하고, 포름알데히드를 가교제로서 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
「수불용성 재료」란, 물에 불용성인 재료이다. 여기에서, 물에 불용이란, 수불용성 재료를 물에 넣은 전후의 건조중량 변화가 1% 이하인 것을 의미한다. 이 건조중량 변화는 수불용성 재료를 건조중량의 9배량의 37℃의 물에 1시간 침지한 후에 핀셋 등으로 끌어올리고, 남은 물을 50℃ 이하에서 진공건조시킨 후에 남은 고형분의 건조중량의 침지 전의 재료 건조중량에 대한 비율이다. 불용화되어 있지 않은 경우에는, 실제로 사용할 경우의 용출물이 많아질 위험성이 있어, 안전상 바람직하지 못하다.
「건조중량」이란, 건조 상태의 고체의 중량을 의미한다. 여기에서 건조 상태의 고체란, 상기 고체 중에 포함되는 액체성분의 양이 1중량% 이하인 상태의 고체를 나타내고, 고체의 중량을 측정한 후에 80℃, 대기압에서 24시간 가열 건조하고, 잔존한 고체의 중량 감소량이 건조 전의 중량의 1중량% 이하일 때, 상기 고체는 건조 상태로 간주한다.
「혈액정화용 재료」란, 수불용성 재료를 적어도 재료의 일부로서 포함하는 재료를 의미하고, 수불용성 재료 단독 및 적당한 보강재에 수불용성 재료를 고정화 또는 혼합된 것도 포함한다. 고정화 또는 혼합의 조작은, 형상으로 가공하기 전에 행해도 좋고, 가공한 후에 행해도 좋다.
보강재의 화학구조에 특별하게 한정은 없지만, 방향환 또는 수산기를 반복구조 중에 포함하지 않는 고분자 재료 등을 들 수 있고, 예를 들면, 폴리아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 폴리메틸메타크릴레이트 또는 폴리테트라플루오로에틸렌의 단독 중합체, 공중합체 또는 상기의 단독 중합체, 공중합체를 물리적으로 블랜드한 재료 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌이 바람직하다.
「아미드기」란, 리간드에 포함되는 아미드 결합을 나타내고, 1급 아미드, 2급 아미드, 3급 아미드의 어느 아미드 결합이어도 좋지만, 2급 아미드가 바람직하다. 또한, 리간드에 포함되는 아미드기 중 적어도 하나가 알킬렌기를 통해서 기재에 공유결합하고 있는 것이 바람직하다. 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등이 바람직하고, 메틸렌기가 보다 바람직하다.
「아미노기」란, 아민을 부분구조로서 하나 이상 포함하는 화학구조를 가리키고, 예를 들면, 암모니아 유래의 아미노기, 아미노메탄, 아미노에탄, 아미노프로판, 아미노부탄, 아미노펜탄, 아미노헥산, 아미노헵탄, 아미노옥탄, 아미노도데칸 등의 1급 아민 유래의 아미노기, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 페닐에틸아민, 모노메틸아미노헥산, 3-아미노-1-프로펜 등의 2급 아민 유래의 아미노기, 트리에틸아민, 페닐디에틸아민, 아미노디페닐메탄 등의 3급 아민 유래의 아미노기, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타민, 디프로필렌트리아민, 폴리에틸렌이민(중량 평균 분자량 500∼100000), N-메틸-2,2'-디아미노디에틸아민, N-아세틸에틸렌디아민 또는 1,2-비스(2-아미노에톡시에탄) 등의 아미노기를 복수 갖는 화합물(이하, 폴리아민) 유래의 아미노기를 들 수 있다. 그 중에서도, 분자의 운동성이 높은 폴리아민 유래의 아미노기는 혈액성분과 접촉하기 쉽기 때문에 혈액정화에 적합하지만, 분자량이 크면 아미노기 자체의 입체장해가 커지고, 혈액정화의 성능이 저하해 버리기 때문에, 폴리아민에 포함되는 아미노기의 수가 2∼7이며, 또한 폴리아민 전체가 직쇄구조인 것이 바람직하고, 예를 들면 에틸렌디아민, 디에틸렌디아민, 트리에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌 트리아민, 테트라에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 테트라에틸렌테트라민, 펜타에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타민, 펜타에틸렌펜타민, 헥사에틸렌펜타민, 펜타에틸렌헥사민, 헥사에틸렌헥사민, 헵타에틸렌헥사민, 헥사에틸렌헵타민, 헵타에틸렌헵타민 또는 옥타에틸렌헵타민 유래의 아미노기가 바람직하고, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타민, 펜타에틸렌헥사민 또는 폴리에틸렌이민 유래의 아미노기가 바람직하고, 테트라에틸렌펜타민 유래의 아미노기가 더욱 바람직하다. 또한, 상기 아미노기는 1급 또는 2급 아민 유래의 아미노기인 것이 보다 바람직하다.
리간드에 포함되는 아미노기의 질소원자 1개당의 탄소원자수는, 반응률에 영향을 끼치는 구핵성이나 입체장해를 고려하면 18 이하가 바람직하고, 14 이하가 보다 바람직하고, 8 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 아미노기의 질소원자는 알킬기로 치환되어 있는 것이 바람직하다. 알킬기의 구조로서는, 직쇄, 분기, 환상 구조를 포함하는 탄화수소기이면 좋고, 그 중에서도, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 또는 옥틸기 등의 직쇄상의 알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기가 보다 바람직하다.
혈액 중의 액성인자의 제거 성능 및 방향환으로의 치환율의 한계의 관점으로부터, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량은 3.0∼7.0mmol이다. 바람직하게는 4.0∼7.0mmol이며, 보다 바람직하게는 5.0∼7.0mmol이다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다.
수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 지나치게 낮으면 성능이 저하하고, 지나치게 높으면 도입반응의 효율이 떨어지기 때문에 1.0∼7.0mmol이다. 바람직하게는 1.0∼5.0mmol이며, 보다 바람직하게는 2.0∼4.0mmol이다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다. 또한, 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량과 상기의 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 임의로 조합해도 좋다. 예를 들면, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량은 3.0∼7.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 1.0∼5.0mmol인 것이 바람직하고, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량은 4.0∼7.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 2.0∼4.0mmol인 것이 보다 바람직하다.
「아미드기와 아미노기를 갖는 리간드」란, 상기 아미드기와 상기 아미노기가 알킬렌기를 통해서 공유결합되어 있는 리간드를 나타낸다. 아미드기에 의해서 아미노기의 전자밀도를 제어하기 위해서, 알킬렌기는 탄소수 5개 이하의 포화 탄화수소 구조인 것이 바람직하고, 펜틸렌기, 부틸렌기, 프로필렌기, 에틸렌기, 메틸렌기를 들 수 있고, 메틸렌기가 보다 바람직하다. 또한, 상기 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드는 아미드기측이 기재에 결합하고 있는 것이 바람직하다. 상기 리간드에 있어서 아미드기 및 아미노기 이외에 포함되는 관능기에 특별하게 한정은 없지만, 예를 들면 페닐기(해당 페닐기는 할로겐원자, 할로겐화 알킬기, 탄소수 1∼5의 직쇄 알킬기 등의 치환기를 갖고 있어도 된다.) 등이 포함되어 있어도 된다. 그 경우, 페닐기는 후술의 연결기를 통해서 아미노기에 결합되어 있는 것이 바람직하다.
「기재에 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 결합한 수불용성 재료」란, 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드와 기재가 결합한 수불용성 재료와 동의이며, 상기 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 기재에 직접적으로 결합한 수불용성 담체 또는 알킬렌기 등의 스페이서를 통해서 간접적으로 결합한 수불용성 담체의 양쪽을 포함한다.
아미드기와 아미노기를 갖는 리간드의 기재에의 결합 후의 구조의 양식의 일례를 표 1에, 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드의 기재에의 결합 후의 바람직한 구조의 양식의 일례를 표 2-1∼표 2-7에 나타내지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[표 1]
Figure 112019015960555-pct00003
표 1 중, l은 0∼5의 정수를 나타내고, m은 0∼5의 정수를 나타내고, X는 아미노기를 나타내고, A는 연결기를 나타내고, B는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, C는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.
[표 2-1]
Figure 112019015960555-pct00004
[표 2-2]
Figure 112019015960555-pct00005
[표 2-3]
Figure 112019015960555-pct00006
[표 2-4]
Figure 112019015960555-pct00007
[표 2-5]
Figure 112019015960555-pct00008
[표 2-6]
Figure 112019015960555-pct00009
[표 2-7]
Figure 112019015960555-pct00010
표 2-1∼표 2-7 중, PEI는 중량 평균 분자량 600∼100000의 폴리에틸렌이민을 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.
수불용성 담체 중의 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드의 기재에의 결합 후의 구조의 바람직한 양식으로서, 예를 들면 이하의 일반식 (I)로 나타내어지는 구조를 들 수 있다.
Figure 112019015960555-pct00011
[식 중, X는 아미노기를 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.]
X는 폴리아민 유래의 아미노기인 것이 바람직하고, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타민, 펜타에틸렌헥사민 또는 폴리에틸렌이민 유래의 아미노기가 보다 바람직하다.
상기 일반식 (I)로 나타내어지는 구조의 구체예를 표 3에 나타내지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[표 3]
Figure 112019015960555-pct00012
표 3 중, PEI는 중량 평균 분자량 600∼100000의 폴리에틸렌이민을 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.
또한, 기재에는 이하의 일반식 (II)로 나타내어지는 구조, 즉, 아미드기와 아미노기에 추가해서 페닐기를 갖는 리간드를 결합해도 좋고, 상기 구조를 결합함으로써 혈소판의 부착을 보다 억제할 수 있기 때문에 보다 바람직하다.
Figure 112019015960555-pct00013
[식 중, X는 아미노기를 나타내고, A는 연결기를 나타내고, B는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.]
X는 폴리아민 유래의 아미노기인 것이 바람직하고, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타민, 펜타에틸렌헥사민 또는 폴리에틸렌이민 유래의 아미노기가 보다 바람직하다.
A는 아미드 결합 또는 요소 결합인 것이 바람직하다.
B는 수소원자 또는 염소원자인 것이 바람직하다.
X는 폴리아민 유래의 아미노기이며, A는 아미드 결합 또는 요소 결합이며, B는 수소원자 또는 염소원자인 것이 바람직하다.
상기 일반식 (II)로 나타내어지는 구조의 구체예를 표 4-1∼표 4-6에 나타내지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
[표 4-1]
Figure 112019015960555-pct00014
[표 4-2]
Figure 112019015960555-pct00015
[표 4-3]
Figure 112019015960555-pct00016
[표 4-4]
Figure 112019015960555-pct00017
[표 4-5]
Figure 112019015960555-pct00018
[표 4-6]
Figure 112019015960555-pct00019
표 4-1∼표 4-6 중, PEI는 중량 평균 분자량 600∼100000의 폴리에틸렌이민을 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.
페닐기의 함량이 지나치게 적으면 혈소판 부착 억제 효과가 발현되지 않고, 지나치게 많으면 혈액 중의 액성인자 제거성능이 저하하기 때문에, 페닐기의 함량은 수불용성 재료의 건조중량 1g당 0mmol 초과∼7.0mmol이 바람직하고, 0.01∼7.0mmol이 바람직하고, 0.01∼3.0mmol이 보다 바람직하고, 0.02∼2.0mmol이 더욱 바람직하고, 0.02∼1.0mmol이 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다. 또한, 상기 페닐기의 함량과, 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량과, 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 임의로 조합해도 좋다. 예를 들면, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량은 3.0∼7.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 1.0∼5.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 페닐기의 함량은 0mmol 초과∼7.0mmol인 것이 바람직하고, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량은 4.0∼7.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 2.0∼4.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 페닐기의 함량은 0.01∼7.0mmol인 것이 보다 바람직하고, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량은 5.0∼7.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량은 2.0∼4.0mmol이며, 수불용성 재료의 건조중량 1g당의 페닐기의 함량은 0.01∼3.0mmol/g인 것이 특히 바람직하다.
「할로겐원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
「페닐기」란, 무치환 벤젠 또는 치환 벤젠 화합물 유래의 페닐기를 의미하고, 예를 들면, 벤젠, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 1,2-디플루오로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,2-브로모벤젠, 1,3-디플루오로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,3-디브로모벤젠, 1,4-디플루오로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 1,4-디브로모벤젠 등을 들 수 있지만, 아미노기의 전하를 제어하는 점에서는 전자흡인성기가 부여된 할로겐화 벤젠 유래의 페닐기인 것이 바람직하고, 그 중에서도 클로로벤젠 유래의 클로로페닐기인 것이 바람직하다. 전자흡인성기는 공명 구조의 관점으로부터 파라 위치에 부여되어 있는 것이 바람직하고, 특히, 클로로벤젠 유래의 페닐기의 경우, 연결기와 염소원자는 파라 위치에서 치환되어 있는 파라 클로로페닐기가 바람직하다.
「연결기」란, 상기 아미노기와 상기 페닐기 사이의 화학결합을 나타내고, 예를 들면, 아미드 결합, 요소 결합, 에테르 결합 또는 에스테르 결합 등의 전기적으로 중성의 화학결합을 들 수 있지만, 아미드 결합 또는 요소 결합이 바람직하다.
본 발명의 혈액정화용 재료의 형상에 특별하게 한정은 없지만, 섬유형상 또는 입자형상이 바람직하고, 섬유형상이 보다 바람직하다. 또한, 상기 섬유형상 중에서도 상기 섬유를 가공한 실다발, 얀, 네트, 편지, 직물 등이 바람직하고, 표면적이 크고, 유로저항의 작음을 고려하면 실다발, 편지, 직물이 보다 바람직하다.
상기 섬유의 단사지름은 어느 굵기라도 좋지만, 접촉면적 향상과 재료의 강도유지의 관점으로부터 3∼200㎛가 바람직하고, 5∼50㎛가 보다 바람직하고, 10∼40㎛가 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다.
「단사지름」이란, 섬유의 소편 샘플 10개를 랜덤으로 채취하여 주사형 전자현미경을 이용하여 1000∼3000배의 사진을 각각 촬영하고, 각 사진 근처 10개소(계 100개소)의 섬유의 직경을 측정한 값의 평균값을 의미한다.
상기 섬유의 단면구조로서는, 예를 들면, 1종류의 폴리머로 이루어지는 단독사 또는 심초형, 해도형 또는 사이드 바이 사이드형의 복합섬유를 들 수 있지만, 혈액정화시에 재료로서의 강도를 유지하는 관점으로부터, 심성분이 보강재, 초성분이 기재와 보강재의 얼로이, 또한 방사성의 관점으로부터 해성분이 폴리에틸렌테레프탈레이트를 사용한 다심 해도형 복합섬유나, 도성분이 보강재, 해성분이 기재와 보강재의 얼로이인 해도형 복합섬유가 바람직하고, 또한 보강재가 폴리프로필렌, 기재가 폴리스티렌 또는 그 유도체인 것이 바람직하다.
상기 혈액정화용 재료의 형상 중, 편지, 펠트, 네트는 섬유를 원료로 해서 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 펠트의 제조 방법으로서는, 예를 들면 습식법, 카딩법, 에어레이법, 스판본드법 또는 멜트블로우법을 들 수 있다. 또한, 편지 및 네트의 제조 방법으로서는, 예를 들면 편직법 또는 통편성법을 들 수 있다. 특히, 단위체적당의 충전 중량이 많고, 혈액정화기에 충전하는 관점으로부터, 통편성법에 의해 제조되는 편지가 바람직하다.
여기에서, 편지형상의 혈액정화용 재료의 경우, 상기 편지의 개공률이 지나치게 크면 섬유가 풀림으로써 유로가 복잡화해서 혈액정화시에 압력손실을 보이는 한편, 편지의 개공률이 지나치게 작으면 혈액 중의 단백질이나 혈구성분이 막혀서 압력상승을 발생시켜 혈액정화에 부적합하기 때문에, 편지형상의 혈액정화용 재료의 개공률은 0.1∼30.0%가 바람직하고, 1.0∼30.0%가 보다 바람직하고, 7.0∼15.0%가 특히 바람직하다. 상기 개공률의 하한값으로서는, 바람직하게는 0.1% 이상이며, 보다 바람직하게는 1% 이상이며, 특히 바람직하게는 7.0% 이상이다. 또한 상기 개공률의 상한값으로서는 30.0% 이하이며, 보다 바람직하게는 15.0% 이하이다. 어느 바람직한 하한값도 어느 바람직한 상한값과 조합시킬 수 있다.
「압력손실」이란, 편지형상의 혈액정화용 재료에 대하여 수직 방향으로부터 혈액을 통과시켰을 때, 혈액에 걸린 압력에 대하여 편지형상의 혈액정화용 재료를 통과한 혈액에 결려 있는 압력의 차분을 나타낸다. 구체적으로는, 편지형상의 혈액정화용 재료에 혈액을 흘렸을 때의 입구압력 및 출구압력을 각각 측정하고, 입구압력의 값에서 출구압력의 값을 뺀 값이 압력손실이다.
혈액정화에 있어서는 압력손실이 발생하면 혈액정화시의 압력상승의 염려가 있다고 하는 이유로부터, 편지형상의 혈액정화용 재료를 혈액정화기에 충전하고, 100mL/min으로 혈액을 통액했을 때의 입구압력의 값으로부터 출구압력의 값을 뺀 압력손실이 50mmHg 이하인 것이 바람직하고, 30mmHg 이하가 더욱 바람직하고, 10mmHg 이하가 특히 바람직하다.
편지형상의 혈액정화용 재료의 압력손실은 편지형상의 혈액정화용 재료를 적층하고, 적층과 수직 방향으로 유사혈액을 통액함으로써 측정할 수 있다. 또한, 유사혈액은 인간 혈액과 같은 전단속도가 되도록 설정된 용액을 가리키고, 50중량% 글리세린 수용액을 들 수 있다. 구체적인 측정 방법을 이하에 나타낸다. 우선, 상하에 출입구가 있는 용기에 편지형상의 혈액정화용 재료를 적층한다. 편지형상의 혈액정화용 재료의 용기에의 충전밀도는 0.30g/㎤로 한다. 이어서, 유사혈액을 일정한 유량으로 통액하여 입구압력과 출구압력을 각각 측정한다. 그 후에 입구압력의 값으로부터 출구압력의 값을 뺌으로써 압력손실을 구할 수 있다. 측정시의 유사혈액의 유량(mL/min)은 혈액정화의 임상현장을 상정하고, 용기의 용적 145㎤에 대하여 100mL/min을 기준으로 해서 설정한다. 예를 들면, 용기의 용적 5㎤이면 100mL/min÷145㎤×5㎤=3.4mL/min으로 설정해서 측정한다. 압력손실 측정시험에서 사용하는 회로 및 장치의 개략도를 도 2에 나타낸다. 도 2에 있어서, 통액 전의 유사혈액 또는 인간 혈액(5)을 펌프(10)로 빨아올려서 컬럼(4)에 통과시키고, 그 때, 입구압 측정 장치(8) 및 출구압 측정 장치(9)에 의해 각각의 압력을 측정하고, 압력손실을 측정한다. 유사혈액 또는 인간 혈액(5)은 통액 전에 항온수조(11)에서 37℃로 항온화한다. 또한, 항온수조(11)는 히터(12)를 사용해서 항온화한다. 회로(7)는 시판되고 있는 혈액회로를 사용할 수 있다.
충전밀도란, 용기 중에 편지형상의 혈액정화용 재료를 충전했을 때의 단위용적(㎤)당의 편지형상의 혈액정화용 재료의 건조중량(g)이다. 예를 들면, 용적 1㎤의 용기에 건조중량 1g의 편지형상의 혈액정화용 재료를 충전했을 경우, 충전밀도는 1g/㎤로 된다.
개공률이란, 편지형상의 혈액정화용 재료에 있어서 개공 부분(도 1의 3)과 비개공 부분(도 1의 2)의 합에 대한 개공 부분의 비율을 의미하고, 화상처리해서 얻어지는 수치이다. 구체적으로는 하기 순서로 산출된다.
1. 광학현미경에 의해 배율 10배로 편지형상의 혈액정화용 재료를 촬영한다.
2. 화상편집 소프트(예: 어도비 시스템즈 가부시키가이샤 "Photoshop Elements14")를 시작하여, 이하의 조작을 순차적으로 행한다.
(1) 광학현미경으로 촬영한 화상 파일을 연다.
(2) 개공률을 구하고 싶은 부분을 512픽셀×512픽셀(262144픽셀)로 잘라낸다.
(3) 화상조정의 라이팅에 의해, 화상의 개공 부분과 비개공 부분인 편지형상의 혈액정화용 재료 부분을 보정한다(섀도우 하이라이트의 '섀도우를 밝게'와 '중간조의 콘트라스트'를 100%로 한다 → 밝기·콘트라스트의 '콘트라스트'를 100, '밝기'를 10으로 한다).
(4) 개공 부분이나 편지형상의 혈액정화용 재료 부분(비개공 부분)의 일부가 보정되어 있지 않을 경우, 묘화의 브러시 툴에 의해 개공 부분은 흑, 편지형상의 혈액정화용 재료 부분은 백으로 빈틈없이 칠한다.
(5) 필터의 색조보정의 2계조화에 의해 2치화한다. 수치는 2계조 전의 화상과 비교하면서 행한다. 검은 부분은 개공 부분, 흰 부분은 편지형상의 혈액정화용 재료 부분(비개공 부분)으로 한다.
(6) 윈도우의 히스토그램을 열고, 전체에 있어서의 검은 부분의 비율을 개공률(%)로 한다.
「혈액정화」란, 적어도 1개의 혈액성분이 혈액정화용 재료를 이용하여 흡착, 투석 또는 불활화 중 적어도 하나의 조작에 의해 혈액으로부터 분리 제거된 상태를 의미한다.
「혈액성분」이란, 혈액을 구성하는 성분을 나타내고, 혈액 중의 액성인자와 혈액 중의 세포를 들 수 있다. 혈액정화에 의해 혈액으로부터 분리 제거되는 혈액성분에 특별히 제한은 없지만, 혈액 중의 액성인자가 제거되는 것이 바람직하고, 혈액 중의 액성인자와 혈액 중의 세포가 동시에 제거되는 것이 보다 바람직하다.
혈액성분의 혈액정화의 양식에 특별히 제한은 없지만, 혈액 중의 액성인자의 혈액정화에 있어서는 혈액정화용 재료에 포함되는 수불용성 담체 중의 아미드기와 아미노기에 정전 상호작용이나 수소결합 및 기재와의 소수성 상호작용에 의해 혈액 중에서 제거되는 것이 바람직하다. 또한, 혈액 중의 세포의 혈액정화에 있어서는 일반적으로 혈액 중의 세포가 부전하를 띠고 있기 때문에 아미노기와의 정전 상호작용에 의해 제거되는 것이 바람직하다.
「혈액 중의 액성인자」란, 혈액 중에 포함되는 성분을 가리킨다. 구체적으로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 철, 코발트 등의 금속 및 그 이온, 인 및 그 이온, 요소, β2-미크로글로블린, 사이토카인, IgE, IgG 등의 단백질, 적혈구, 림프구, 과립구, 단구, 혈소판 등의 세포, lipopolysaccharide(LPS) 등의 다당류, 인플루엔자 바이러스, HIV 바이러스 등의 바이러스, 황색 포도상구균 등의 세균을 들 수 있다. 그 중에서도 일반적으로 아미드기 및 아미노기와 상호작용하는 구조를 갖는 금속 및 그 이온, 인 및 그 이온, 요소, 사이토카인 등의 단백질이나 다당류가 혈액정화의 대상으로서 바람직하고, 또한 염증성 질환의 치료를 목적으로 하는 경우에는 사이토카인이 보다 바람직하다.
「혈액 중의 세포」란, 혈액 중에 포함되는 세포를 의미하고, 예를 들면 과립구, 단구, 호중구, 호산구 등의 백혈구 성분이나, 적혈구, 혈소판 등을 들 수 있지만, 염증성 질환의 치료를 목적으로 하는 경우에는 백혈구 성분이 제거되는 것이 바람직하고, 그 중에서도 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체가 제거되는 것이 바람직하고, 활성화 백혈구 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체가 제거되는 것이 특히 바람직하다.
「활성화 백혈구」란, 사이토카인이나 LPS 등에 의해 사이토카인 또는 활성산소 등을 방출하는 백혈구를 의미하고, 예를 들면 활성화 과립구나 활성화 단구를 들 수 있다. 활성화의 정도는 활성화 백혈구가 방출하는 활성화 산소량의 측정 또는 표면항원의 발현을 플로우 사이토미터리(flow cytometry) 등으로 측정함으로써 판별할 수 있다.
「활성화 혈소판」이란, 사이토카인이나 LPS 등에 의해 사이토카인 또는 활성산소 등을 방출하는 혈소판을 의미한다.
「활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체」란, 활성화 백혈구와 활성화 혈소판이 결합한 복합체이면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체나 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체를 들 수 있다. 염증성 질환의 환자에 있어서는, 자기조직에의 탐식 및 사이토카인을 방출해서 병태에 직접 관여하고 있다고 생각되는 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체를 제거하는 것이, 그 치료에 필요하다고 생각된다.
「사이토카인」이란 감염이나 외상 등의 자극에 의해, 면역 담당 세포를 비롯한 각종의 세포로부터 산생되어 세포 밖으로 방출되어서 작용하는 1군의 단백질을 의미하고, 인터페론α, 인터페론β, 인터페론γ, 인터류킨1∼인터류킨15, 종양괴사인자-α, 종양괴사인자-β, 하이 모빌리티 그룹 박스 1, 에리스로포이에틴 및 단구주화인자 등을 들 수 있다.
본 실시형태에 따른 혈액정화용 재료는 사이토카인 제거용인 것이 바람직하고, 인터류킨1β, 인터류킨6, 인터류킨8 또는하이 모빌리티 그룹 박스 1 제거용인 것이 보다 바람직하다. 또한, 사이토카인 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체제거용인 것이 보다 바람직하고, 사이토카인, 활성화 백혈구 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체 제거용인 것이 더욱 바람직하고, 인터류킨1β, 인터류킨6, 인터류킨8 및 하이 모빌리티 그룹 박스 1로 이루어지는 군에서 선택되는 사이토카인, 및, 활성화 백혈구 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체 제거용인 것이 더욱 바람직하다.
「염증성 질환」이란, 체내에서 염증반응이 야기되는 질환 전체를 나타내고, 치료할 수 있는 질환에 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 전신성 에리테마트데스, 악성 관절류머티즘, 다발성 경화증, 궤양성 대장염, 클론병, 약제성 간염, 알콜성 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 또는 E형 간염, 패혈증(예를 들면, 그램 음성균 유래의 패혈증, 그램 양성균 유래의 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균성 패혈증), 인플루엔자, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐상해(ALI), 췌장염, 특발성 간질성 폐렴(IPF), 염증성 장염(예를 들면, 궤양성 대장염, 클론병), 혈액제재의 수혈, 장기이식, 장기이식 후의 재관류 장해, 담낭염, 담관염 또는 신생아 혈액형 부적합 등을 들 수 있다. 염증성 질환 중에서도, 혈액 중에 원인물질이 방출되고, 혈액정화에 의한 치료 효과를 특히 기대할 수 있는, 약제성 간염, 알콜성 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 또는 E형 간염, 패혈증(예를 들면, 그램 음성균 유래의 패혈증, 그램 양성균 유래의 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균성 패혈증), 인플루엔자, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐상해(ALI), 췌장염, 특발성 간질성 폐렴(IPF)이 대상으로서 바람직하고, 특히 약제만으로는 치료가 곤란하고, 사이토카인과 활성화 백혈구-활성화 혈소판의 양쪽이 관여하고 있는 질환인, 패혈증(예를 들면, 그램 음성균 유래의 패혈증, 그램 양성균 유래의 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균성 패혈증), 인플루엔자, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 급성 폐상해(ALI), 특발성 간질성 폐렴(IPF)이 보다 바람직하다.
「흡착」이란, 혈액 중의 액성인자가 혈액정화용 재료에 부착되어 용이하게 박리되지 않는 상태를 의미한다. 구체적으로는 정전 상호작용, 소수성 상호작용, 수소 결합, 반데르발스 힘 등의 분자력에 의해 혈액 중의 액성인자가 혈액정화용 재료에 부착된 상태를 가리키지만, 흡착의 양식은 이것에 한정되지 않는다.
본 발명의 혈액정화용 재료는 혈액정화기에 충전하는 담체로서 바람직하게 사용된다. 본 발명의 혈액정화용 재료를 사용한 혈액정화기를 체외 순환용 컬럼으로서 혈액정화요법에 사용할 경우에는, 체외로 도출한 혈액을 직접 컬럼에 통과시켜도 좋고, 혈장분리막 등과 조합시켜서 사용해도 좋다.
상기 혈액정화기의 용기 형상으로서는, 혈액의 입구와 출구를 갖는 용기이면 좋지만, 예를 들면 원기둥상 용기 또는 삼각기둥상, 사각기둥상, 육각기둥상 또는 8각기둥상 등의 각기둥상 용기를 들 수 있고, 혈액성분 흡착용 담체를 적층상으로 충전할 수 있는 용기, 혈액성분 흡착용 담체를 원통상으로 감은 것을 충전할 수 있는 용기 또는 혈액이 원통의 외주로부터 들어가 내측으로 흘러서 용기 밖으로 나오는 용기가 바람직하다.
상기 혈액정화용 재료는, 예를 들면 이하의 제조 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
고분자로 이루어지는 수불용성 재료와 고분자로 이루어지는 보강재를 혼합하는 경우에는, 우선 기재와 보강재를 유리전이온도 이상으로 가열하여 혼련(예를 들면, 2축 혼련 압출기에 의한 용융 혼련), 밀착(예를 들면, 프레스기에 의한 압착, 해도구조를 갖는 용융방사)시키는 것, 또는 기재를 양용매에 용해시킨 후에 보강재에 코팅하고, 용매만을 증류제거시킴으로써 기재와 보강재를 혼합한 재료를 얻는다. 또한, 상기 조작에 의해 얻어진, 기재와 보강재를 혼합한 재료에 포함되는 기재와 리간드를 결합함으로써 고분자로 이루어지는 수불용성 재료와 고분자로 이루어지는 보강재의 혼합을 달성할 수 있다.
기재에 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 결합한 수불용성 재료는, 예를 들면 루이스산(예를 들면, 염화알루미늄(III)) 및 할로겐화 알킬기를 갖는 카르바민산 클로라이드(예를 들면, N,N-Bis(2-chloroethyl)carbamoyl chloride)를 무극성 용매(예를 들면, 디클로로메탄)의 용해한 용액에 기재를 첨가하고, 교반함으로써 카르바민산 클로라이드 결합 기재를 작성한다. 그 후, 상기 기재를 꺼내고, 계속해서 아민 화합물(예를 들면, 테트라에틸렌펜타아민)을 용해한 디메틸술폭시드 용액에 상기 반응시킨 기재를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
기재는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다. 또한, 기재는 섬유로 성형된 것이 바람직하고, 폴리스티렌 또는 그 유도체를 포함하는 섬유가 보다 바람직하다. 폴리스티렌 또는 그 유도체는 공지의 방법 또는 그것에 준하는 방법으로 제조할 수 있다. 보강재는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌이 바람직하다.
상기 일반식 (II)로 나타내어지는 혈액정화용 재료 중, A가 요소 결합 또는 아미드 결합인 아미드메틸화-아미노화-페닐화체(II-a)는, 예를 들면 스킴 1에 나타내는 바와 같이, 상기 일반식 (I)로 나타내어지는 아미드메틸화-아미노화체와 벤젠 유도체(III)의 반응에 의해 제조할 수 있다
Figure 112019015960555-pct00020
[식 중, A가 요소 결합의 경우, A'는 이소시아네이트기를 나타내고, A가 아미드 결합의 경우, A'는 산 클로라이드기를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 정의와 동의이다.]
반응에 사용하는 벤젠 유도체(III)는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
반응용매로서는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드를 들 수 있지만, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드가 바람직하다.
반응온도는 10∼90℃가 바람직하고, 30∼60℃가 보다 바람직하다.
반응시간은 1∼24시간이 바람직하다.
상기 일반식 (I)로 나타내어지는 아미드메틸화-아미노화체는, 예를 들면 스킴 2에 나타내는 바와 같이, 할로겐화 아미드메틸화체(V)와 아민 유도체(IV)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112019015960555-pct00021
[식 중, X 및 파선은 상기 정의와 동의이다.]
반응에 사용하는 아민 유도체(IV)는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.
반응용매로서는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드를 들 수 있지만, 디메틸술폭시드가 바람직하다.
촉매로서는, 예를 들면 트리에틸아민 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등의 유기염기 또는 수산화나트륨 등의 무기염기를 들 수 있지만, 트리에틸아민 등의 유기염기가 바람직하다.
반응용액 중의 촉매의 농도는 50∼1000mM이 바람직하고, 300∼700mM이 보다 바람직하다.
반응액량은 할로겐화 아미드메틸화체(V) 1g에 대하여 5∼1000mL가 바람직하고, 50∼500mL가 보다 바람직하다.
반응온도는 15∼80℃가 바람직하고, 40∼60℃가 보다 바람직하다.
반응시간은 30분∼24시간이 바람직하고, 1시간∼8시간이 바람직하다.
할로겐화 아미드메틸화체(V)는, 예를 들면 스킴 3에 나타내는 바와 같이, 기재(VII)에의 N-메틸올-α-클로로아세트아미드(VI)의 도입에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112019015960555-pct00022
[식 중, 파선은 상기 정의와 동의이다.]
기재(VII) 및 N-메틸올-α-클로로아세트아미드(VI)는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다. 또한, 기재(VII)는 섬유로 성형된 것이 바람직하고, 폴리스티렌 또는 그 유도체를 포함하는 섬유가 보다 바람직하다.
반응용매로서는, 예를 들면 니트로벤젠, 니트로프로판, 클로로벤젠, 톨루엔 또는 크실렌을 들 수 있지만, 니트로벤젠 또는 니트로프로판이 바람직하다.
촉매로서는, 예를 들면 황산, 염산, 질산 또는 할로겐화알루미늄(III)(예를 들면, 염화알루미늄(III)) 또는 할로겐화철(III)(예를 들면, 염화철(III)) 등의 루이스산을 들 수 있고, 황산 또는 염화철(III)이 바람직하다.
반응용액 중의 촉매의 농도는 5∼80wt%가 바람직하고, 30∼70wt%가 보다 바람직하다
반응온도는 0∼90℃가 바람직하고, 5∼40℃가 보다 바람직하다.
반응시간은 1분∼120시간이 바람직하고, 5분∼24시간이 보다 바람직하다.
또한, 반응용액 중에 기재(VII)를 첨가하기 전에 파라포름알데히드가 용해된 용액을 반응용액에 첨가해도 좋다. 파라포름알데히드를 용해하는 용매에 제한은 없지만, 반응용액의 용매 조성과 같은 것이 바람직하다. 파라포름알데히드 용액을 첨가하고나서 기재(VII)를 첨가할 때까지의 시간은 1∼30분이 바람직하고, 1∼5분이 보다 바람직하다.
혈액정화용 재료에 포함되는 수불용성 재료의 아미노기의 함량은, 혈액정화용 재료에 포함되는 보강재를, 보강재만이 용해되는 용매에 녹임으로써 수불용성 재료만을 인출하여 건조 후에, 건조중량을 측정하고, 상기 수불용성 재료 중의 아미노기를 염산으로 이온교환하고, 수산화나트륨 수용액으로 역적정함으로써 결정할 수 있다. 고체의 중량을 측정한 후에 80℃, 대기압에서 24시간 가열 건조하고, 잔존한 고체의 중량 감소량이 건조 전의 중량의 1중량% 이하일 때, 상기 고체는 건조 상태로 간주한다. 또한, 중량 감소량이 1중량%를 상회하는 경우에는, 다시 80℃, 대기압에서 24시간 가열 건조하고, 중량 감소량이 1중량%를 밑돌 때까지 반복함으로써 건조 상태로 할 수 있다. 보강재를 포함하지 않는 혈액정화용 재료의 경우에는 보강재를 용매에 녹이는 조작은 불필요하다.
혈액정화용 재료에 포함되는 수불용성 재료의 아미드기의 함량은, 혈액정화용 재료에 포함되는 보강재를, 보강재만이 용해되는 용매에 녹임으로써 수불용성 재료만을 인출하여 건조 후에, 건조중량을 측정하고, 상기 수불용성 재료를 염산 중에서 가열함으로써 가수분해하고, 생성된 아미노기를 염산으로 이온교환하고, 수산화나트륨 수용액으로 역적정함으로써 결정할 수 있다. 보강재를 포함하지 않는 혈액정화용 재료의 경우에는 보강재를 용매에 녹이는 조작은 불필요하다.
혈액정화용 재료에 포함되는 수불용성 재료의 페닐기의 함량은, 혈액정화용 재료에 포함되는 보강재를, 보강재만이 용해되는 용매에 녹임으로써 수불용성 재료만을 인출하여 건조 후에, 건조중량을 측정하고, 상기 수불용성 재료를 염산 중에서 가열함으로써 가수분해하고, 염산 중에 포함되는 페닐기 유래의 화합물량을 1H NMR로 측정하고, 내부표준을 이용하여 검량선을 작성함으로써 염산 중의 화합물 농도를 측정하여 결정할 수 있다. 보강재를 포함하지 않는 혈액정화용 재료의 경우에는 보강재를 용매에 녹이는 조작은 불필요하다.
또한, 본 발명은 상기 혈액정화용 재료를 구비하는 혈액정화기를 제공하는 것을 특징으로 하고 있다.
「혈액정화기」란, 혈액을 체외로 순환시켜서 혈액 중의 노폐물이나 유해물질을 제거하는 것을 목적으로 하는 의료 재료를 적어도 일부에 갖는 제품을 말하고, 예를 들면 인공신장용 모듈이나 체외순환 컬럼 등을 들 수 있다.
또한, 상기 혈액정화용 재료를 구비하는 혈액정화기는 염증성 질환치료 용도에 적합하게 사용할 수 있다. 염증성 질환치료용으로서 사용할 경우, 상기 혈액정화용 재료를 구비하는 혈액정화기와 환자를 혈액회로로 접속하고, 상기 환자로부터 인출한 체액을 본 발명의 체외순환 컬럼에 통과시키고, 이것을 환자에게 되돌린다고 하는 체외순환 방법이 바람직하다. 체액 등의 처리 시간으로서는 혈액 성분에 의한 새로운 염증 유발을 억제하는 관점으로부터 지속적인 처리가 바람직하고, 4시간 이상이 보다 바람직하고, 24시간 이상이 더욱 바람직하다.
상기 혈액정화용 재료를 구비하는 혈액정화기는, 다른 체액 처리 방법이나 의료기기와 병용해도 관계없다. 다른 체액 처리 방법이나 의료기기로서는, 예를 들면 혈장교환, 복막투석, 혈장분리기, 헤모필터, 인공심폐 또는 ECMO를 들 수 있다.
상기 혈액정화용 재료의 혈액정화의 성능의 평가 방법으로서는, 예를 들면 사이토카인을 용해한 소 태아 혈청(이하, FBS)에 혈액정화용 재료를 함침하고, 함침 후 FBS 중의 사이토카인 농도 감소량을 평가하고, 흡착률을 산출하는 방법을 들 수 있다. 사이토카인은 비특허문헌 1∼2에 예시되어 있는 바와 같이, 병태 개선을 위해서 혈중으로부터 제거가 바람직한 물질이기 때문에, 함침하는 것에 의한 농도 감소량이 클수록 혈액정화의 성능이 높다고 판단할 수 있다. 사이토카인으로서는, 인터류킨1β, 인터류킨6, 인터류킨8, 하이 모빌리티 그룹 프로테인-1, 종양괴사인자-β 등을 들 수 있지만, 인터류킨6 및 인터류킨8이 염증성 질환의 치료 현장에서 대표적인 바이오마커라고 하는 점에서 보다 바람직하다.
또한, 상기 혈액정화용 재료의 혈액정화의 성능의 평가 방법으로서, 활성화 과립구, 활성화 단구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 평가하는 방법을 들 수 있다. 활성화 과립구, 활성화 단구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율의 산출 방법으로서는, 예를 들면 입구 및 출구를 갖는 용기에 혈액정화용 재료를 충전하고, 활성화 과립구, 활성화 단구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체를 포함하는 액체를 통액시켜서, 입구 및 출구에서의 그것들의 농도의 변화로부터 그것들의 제거율을 각각 산출하는 방법을 들 수 있다.
활성화 과립구, 활성화 단구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체는 세포이며 제거율의 측정 편차를 포함한다고 하는 관점에서, 각각, 제거율이 6% 이상이면 유의하게 제거되어 있다고 판정할 수 있다.
활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 농도의 측정은, 예를 들면 말초혈 유래의 백혈구 분획에 활성화 혈소판과 특이적으로 결합하는 활성화 검출시약(활성화 혈소판 결합시약)과, 활성화 백혈구와 특이적으로 결합하는 활성화 검출시약(활성화 백혈구 검출시약/활성화 과립구 검출시약/활성화 단구 검출시약)을 반응시켜, 양쪽의 시약과 결합한 혈구 분획을 측정함으로써 행하여진다.
활성화 혈소판 검출시약은 비활성화 백혈구 및 활성화 백혈구와 결합하지 않고 활성화 혈소판과 결합성을 갖는 것이며, 활성화 혈소판 특이적인 세포 표면 마커로서 알려져 있는 CD62P(Anti-human CD62P(P-Selectin) Antibody Data Sheet, BioLegend.)를 사용함으로써 검출된다. 또한, 활성화 백혈구 검출시약은 비활성화 혈소판 및 활성화 백혈구와 결합하지 않고 활성화 백혈구와 결합성을 갖는 것이며, 소망의 백혈구 성분에 특이적인 또는 공통의 세포 표면 마커의 항체를 들 수 있고, 활성화 과립구 및 활성화 단구의 검출시약으로서는, 예를 들면 항CD11b 항체를 사용할 수 있다. 그 중에서도, 활성화한 콘포메이션을 특이적으로 검출할 수 있는 activated 항CD11b 항체를 사용함으로써 활성화 과립구 및 활성화 단구를 특이적으로 검출하는 것이 가능하게 된다(Anti-human CD11b(activated) Antibody Data Sheet, BioLegend.). 또한, 백혈구의 검출에는 항CD45 항체를 사용하고, 과립구의 검출에는 CD45 양성 세포 중의 항CD66b 항체를 사용하고, 단구의 검출에는 CD45 양성 세포 중의 항CD14 항체를 사용할 수 있다. 림프구의 검출에는 항CD4 항체나 항CD8 항체를 사용할 수도 있지만, CD45 양성 세포로부터 CD66b 양성 세포와 CD14 양성 세포를 뺀 세포집단을 림프구로 하는 것도 가능하다.
상기 검출시약에는 결합의 확인을 위한 지표가 부여되어 있는 것이 바람직하다. 상기 지표는 채용하는 검출 방법에 따라 임의로 선택된다. 조작의 간편함이나 정량성으로부터 플로우 사이토미터(flow cytometer)에 의한 측정을 사용하지만, 이 경우에, 검출시약은 형광표식된다. 형광표식도 특별하게 한정은 없고, 예를 들면 FITC(Fluorescein isothiocyanate)이나 PE(R-Phycoerythrin)에 의한 표식을 채용할 수 있다. 활성화 백혈구 검출시약과 활성화 혈소판 검출시약은 다른 형광물질로 표식된다. 이들 표식된 검출시약은 상법에 따라 제조할 수 있지만, 시판품으로서도 입수할 수 있다.
백혈구 분획과 상기 검출시약의 반응은 채용하는 검출시약에 따라 적당하게 설정된다. 상기 검출시약이 항체인 경우에는, 통상의 면역반응을 따르면 좋다. 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체와 검출시약 반응액은 특별하게 한정되지 않지만, 소망에 의해 검출반응 중의 세포성분의 활성화를 억제하는데에 유효량의 아지드화나트륨이나 포름알데히드를 포함시켜도 좋다. 또한, 반응온도는 특별하게 한정되지 않지만, 세포성분의 활성화를 억제하는 점에서 4℃ 정도에서 행하는 것이 바람직하다.
(실시예)
이하, 본 발명의 혈액정화용 재료에 대해서 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
또한, 실시예 중, wt%는 중량%의 의미이다. M은 mol/L, mM은 mmol/L를 나타낸다. 또한, 특별히 지정이 없을 경우, 편지, 혈액정화용 재료, 수불용성 재료의 중량은 건조중량을 나타낸다. 총섬도란 섬유 10000m당의 무게(그램)를 나타내고, dtex로 표기된다. 산염기 적정에 있어서의 pH 측정은, HORIBA사제 탁상형 pH 미터 F-74BW(스탠다드 ToupH 전극 9615S-10D 부속)의 전극을 25℃의 용액에 담금으로써 행하였다. 또한, 측정 전에는 중성 인산염 표준액(인산 일칼륨 수용액(3.40g/L), 와코쥰야쿠 고교(주)사제) 및 프탈산염 표준액(프탈산 수소칼륨 수용액(10.21g/L), 와코쥰야쿠 고교(주)사제)을 이용하여 교정을 행하였다. 흡광도는 (주)시마즈 세이사쿠쇼제 자외가시 분광광도계(UV-1280)를 사용하여 실온 하에서 측정했다. 흡광도측정의 전에 사전에 블랭크 측정을 행하고, 백그라운드의 피크는 뺐다. 전반사 적외흡수 스펙트럼은 Thermo Scientific사제의 Nicolet iS5 FT-IR(iD5 다이아몬드 ATR 액세서리 부속)을 이용하여 측정했다. 또한, 적외 분광 측정의 전에 사전에 블랭크 측정을 행하고, 백그라운드의 피크는 뺐다.
(섬유A의 제작)
특허문헌 1(일본 특허 제4591974호)의 명세서에 기재된 16도 해도 복합섬유(이하, 섬유A)를, 이하의 성분을 이용하여 얻었다.
도성분: 폴리프로필렌
해성분(중량비율): 폴리스티렌:폴리프로필렌=92:8
복합비율(중량비율): 도성분:해성분=50:50
총섬도: 160dtex
단사지름: 20㎛
(섬유B의 제작)
특허문헌 3(일본 특허 제5293599호)의 명세서에 기재된 32도의 해도 복합섬유이며, 상기 도가 또한 심초 복합인 섬유(이하, 섬유B)를, 이하의 성분을 이용하여 방사속도 800m/분의 제사조건으로 얻었다.
도의 심성분: 폴리프로필렌
도의 초성분: 폴리스티렌 90wt%, 폴리프로필렌 10wt%의 비율로 혼련한 것
해성분; 「에틸렌테레프탈레이트 단위를 주된 반복단위로 하고, 공중합 성분으로서 5-나트륨술포이소프탈산 3wt%를 포함하는 공중합 폴리에스테르」(이하, PETIFA)
복합비율(중량비율); 도의 심성분:도의 초성분:해성분=41.5:33.5:25
총섬도: 200dtex
(편지A의 제작)
섬유A를 이용하여, 특허문헌 1의 명세서의 기재에 따라 건조중량이 0.0081g/㎠, 부피밀도가 0.37g/㎤의 통편성물 편지A(이하, 편지A)를 제작했다.
(편지B의 제작)
섬유B를 통편성기(기종명: 환편기 MR-1, 마루젠 산교 가부시키가이샤)에 의해 통편성물 형상으로 하고, 또한 95℃, 3wt%의 수산화나트륨 수용액에 8시간 함침함으로써 해성분의 PETIFA를 가수분해했다. 다음에 중성으로 될 때까지 수세하고, 계속해서 건조함으로써 심초섬유의 단사지름이 4.5㎛이고, 건조중량이 0.0046g/㎠, 부피밀도가 0.4g/㎤인 통편성물 편지B(이하, 편지B)를 제작했다.
(편지C의 제작)
섬유A를 이용하여, 통편성기(기종명: 환편기 MR-1, 마루젠 산교 가부시키가이샤)의 도목(度目) 조정 눈금을 조정하고, 1㎠당의 중량이 0.0210g/㎠, 부피밀도가 0.51g/㎤인 통편성물 편지C(이하, 편지C)를 제작했다.
(편지D의 제작)
섬유A를 이용하여 통편성기(기종명: 환편기 MR-1, 마루젠 산교 가부시키가이샤)의 도목 조정 눈금을 조정하고, 1㎠당의 중량이 0.0153g/㎠, 부피밀도가 0.42g/㎤인 통편성물 편지D(이하, 편지D)를 제작했다.
(편지E의 제작)
섬유A를 이용하여, 통편성기(기종명: 환편기 MR-1, 마루젠 산교 가부시키가이샤)의 도목 조정 눈금을 조정하고, 1㎠당의 중량이 0.0063g/㎠, 부피밀도가 0.28g/㎤인 통편성물 편지E(이하, 편지E)를 제작했다.
(편지F의 제작)
섬유A를 이용하여, 통편성기(기종명: 환편기 MR-1, 마루젠 산교 가부시키가이샤)의 도목 조정 눈금을 조정하고, 1㎠당의 중량이 0.0039g/㎠, 부피밀도가 0.22g/㎤인 통편성물 편지F(이하, 편지F)를 제작했다.
(혈액정화용 재료 1의 제작)
특허문헌 1(일본 특허 제4591974호)의 명세서의 기재에 따라, 편지A 50g을, 50g의 N-메틸올-α-클로로아세트아미드(이하, NMCA), 400g의 니트로벤젠, 400g의 98중량% 황산 및 0.85g의 파라포름알데히드(이하, PFA)로 이루어지는 혼합용액 중에 담그고, 4℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 후의 섬유를 0℃의 얼음물 5L 속에 담그어서 반응을 정지시킨 후, 물로 세정하고, 또한 섬유에 부착되어 있는 니트로벤젠을 메탄올로 추출 제거함으로써 클로로아세트아미드메틸화 가교 폴리스티렌 편지 1(이하, AMPSt 편지 1)을 얻었다.
테트라에틸렌펜타민 1.5g(이하, TEPA)을 디메틸술폭시드(이하, DMSO) 500mL에 용해하고, 여기에 20g의 AMPSt 편지 1을 교반하면서 첨가하여 25℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 후의 AMPSt 편지 1은 유리필터 상에서 500mL의 DMSO로 세정했다. 세정 후의 AMPSt 편지 1을 3.0g, 1.0g의 파라클로로페닐이소시아네이트를 용해한 150mL의 DMSO의 용액 중에 첨가하고, 25℃에서 1시간 반응시키고나서 유리필터 상에서 각각 60mL의 DMSO 및 증류수로 세정하고, 또한 각각 3L의 증류수 및 생리식염수로 세정하여 혈액정화용 재료인 편지 1(이하, 혈액정화용 재료 1)을 얻었다. 혈액정화용 재료 1에의 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드의 결합의 유무는, 전반사적외흡수 스펙트럼으로 아미드기 유래의 피크(1650㎝-1)와, 아미노기 유래의 피크(1540㎝-1)의 출현에 의해 확인했다. 측정은 미리 건조기에 의해 60℃에서 4시간 정치함으로써 건조시킨 혈액정화용 재료 1을, 적외분광 장치의 프리즘에 압박함으로써 측정했다.
(혈액정화용 재료 1에 포함되는 수불용성 재료 1의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1에 포함되는 수불용성 재료 1의 아미노기의 함량은, 상기 수불용성 재료 1 중의 아미노기량을 산염기 역적정함으로써 결정했다. 200mL 가지 플라스크에 혈액정화용 재료 1을 5.0g, 100mL의 톨루엔을 첨가하고, 150℃에서 24시간 환류하여 보강재로서 첨가되어 있는 폴리프로필렌을 제거했다. 환류 후의 용액을 100℃로 가온한 2L의 톨루엔에 신속하게 첨가, 세정하고, 불용성분만 여과지로 그대로 여과 선별, 메탄올로 세정해서 건조기로 80℃에서 48시간 정치함으로써 수불용성 재료 1을 얻었다. 이어서, 폴리프로필렌제 용기에 대하여 수불용성 재료 1을 1.0g, 6M 수산화나트륨 수용액 50mL를 첨가해서 30분 교반하고, 여과지를 이용하여 수불용성 재료 1을 여과 선별했다. 다음에 이온교환수 50mL에 여과 선별한 수불용성 재료 1을 첨가해서 30분간 교반하고, 여과지를 이용하여 여과 선별했다. 수불용성 재료 1을 첨가한 이온교환수의 pH가 7이 될 때까지 이온교환수에 첨가, 여과 선별을 반복함으로써 탈염 후의 수불용성 재료 1을 얻었다. 탈염 후의 수불용성 재료 1을 80℃ 상압 조건에서 48시간 정치한 후, 폴리프로필렌제 용기에 상기 수불용성 재료 1을 1.0g과 0.1M 염산을 30mL 첨가하고, 10분간 교반했다. 교반 후, 용액만을 5mL 빼내어 폴리프로필렌제 용기에 옮겼다. 이어서, 얻어진 용액에 대하여 0.1M의 수산화나트륨 수용액을 0.1mL 적하했다. 적하 후 10분간 교반하고, 용액의 pH를 측정했다. 적하 후 10분간의 교반, pH의 측정을 마찬가지로 100회 반복했다. 용액의 pH가 8.5를 초과했을 때의 수산화나트륨 수용액 적하량을 1g당의 적정량으로 했다. 1g당의 적정량과 이하의 식 1을 사용하여 수불용성 재료 1의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량을 산출했다.
수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미노기의 함량(mmol/g)={첨가한 0.1M 염산의 액량(30mL)/빼낸 염산의 액량(5mL)}×1g당의 적정량(mL)×수산화나트륨 수용액 농도(0.1M) ···식 1
(혈액정화용 재료 1에 포함되는 수불용성 재료 1의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1에 포함되는 수불용성 재료 1의 아미드기의 함량은, 상기 수불용성 재료 1 중의 아미드기를 가수분해함으로써 생성한 아미노기량을, 산염기 역적정에 의해 측정함으로써 결정했다. 수불용성 재료 1의 아미노기의 함량 측정과 같은 조작으로 혈액정화용 재료 1로부터 수불용성 재료 1을 얻었다. 이어서, 상기 수불용성 재료 1을 1.0g과 6M의 염산 100mL를 200mL 가지 플라스크에 첨가하고, 24시간 130℃에서 환류했다. 환류 후, 여과지로 여과 선별함으로써 수불용성 재료 1을 회수하고, 분해 후의 수불용성 재료 1을 얻었다. 이어서, 폴리프로필렌제 용기에 대하여 얻어진 분해 후의 수불용성 재료 1을 전량, 6M 수산화나트륨 수용액 50mL를 첨가해서 30분 교반하고, 여과지를 이용하여 여과 선별했다. 다음에 이온교환수 50mL에 여과 선별한 분해 후의 수불용성 재료 1을 첨가해서 30분간 교반하고, 여과지를 이용하여 여과 선별했다. 상기 수불용성 재료 1을 첨가한 이온교환수의 pH가 7이 될 때까지 이온교환수에 첨가, 여과 선별을 반복하고, 80℃ 상압 조건에서 48시간 정치했다. 이어서, 폴리프로필렌제 용기에 상기 수불용성 재료 1을 전량과 0.1M 염산을 60mL 첨가하고, 10분간 교반했다. 교반 후, 용액만을 5mL 빼내어 폴리프로필렌제 용기에 옮겼다. 이어서, 얻어진 용액에 대하여 0.1M의 수산화나트륨 수용액을 0.1mL 적하했다. 적하 후 10분간 교반하고, 용액의 pH를 측정했다. 적하 후 10분간의 교반, pH의 측정을 마찬가지로 100회 반복했다. 용액의 pH가 8.5를 초과했을 때의 수산화나트륨 수용액 적하량을 1g당의 적정량으로 했다. 1g당의 적정량과 이하의 식 2를 이용하여 수불용성 재료 1의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량을 산출했다.
수불용성 재료의 건조중량 1g당의 아미드기의 함량(mmol/g)={첨가한 0.1M 염산의 액량(60mL)/빼낸 염산의 액량(5mL)}×1g당의 적정량(mL)×수산화나트륨 수용액 농도(0.1M) ···식 2
(혈액정화용 재료 2의 제작)
특허문헌 2(일본 특허 제5824873호)의 명세서의 기재에 따라, 편지A 50g을 50g의 NMCA, 400g의 니트로벤젠, 400g의 98중량% 황산, 0.85g의 PFA의 혼합용액과 20℃에서 1시간 반응시켰다. 그리고, 섬유를 니트로벤젠으로 세정하고, 수중에 넣어서 반응을 정지시켰다. 그 후에 섬유를 온수로 다시 세정함으로써 클로로아세트아미드메틸화 가교 폴리스티렌 편지 2(이하, AMPSt 편지 2)를 얻었다.
TEPA 0.9g을 디메틸술폭시드 50ml에 용해하고, 이 용액에 1g의 AMPSt 편지 2를 교반하면서 첨가했다. 반응은 25℃에서 6시간 행했다. 그 후, AMPSt 편지 2를 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF) 200ml를 이용하여 유리필터 상에서 세정하고, 파라클로로페닐이소시아네이트 1g을 용해한 DMF 50ml의 용액 중에 첨가해서 25℃에서 1시간 반응시켰다. 그 후, 유리필터 상에서 200ml의 DMF 및 200ml의 증류수에 의해 세정하고, 혈액정화용 재료인 편지 2(이하, 혈액정화용 재료 2)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 2에 포함되는 수불용성 재료 2의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 2에 포함되는 수불용성 재료 2의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 2에 포함되는 수불용성 재료 2의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 2에 포함되는 수불용성 재료 2의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 3의 제작)
NMCA 2.3g을 니트로벤젠 31g과 98중량% 황산 31g의 혼합용액에 첨가, NMCA가 용해될 때까지 10℃에서 교반하여 NMCA 용액으로 했다. 이어서, 니트로벤젠 2.0g, 98중량% 황산 2.0g에 PFA 0.2g을 첨가하고, PFA가 용해될 때까지 20℃에서 교반하여 PFA 용액으로 했다. PFA 용액 4.2g을 5℃로 냉각하고, NMCA 용액 64.3g에 혼합, 5분간 교반하고, 편지B 1g을 첨가해서 2시간 함침했다. 함침 후의 편지B를 0℃의 니트로벤젠 200mL 중에 담그어서 반응을 정지시킨 후, 상기 편지에 부착되어 있는 니트로벤젠을 메탄올로 추출 제거했다.
TEPA 0.16g과 트리에틸아민 2.1g을 DMSO 51g에 용해하고, 메탄올로 추출 제거한 후의 편지B를 그대로 첨가하여 40℃에서 3시간 함침시켰다. 유리필터 상에 상기 편지를 여과 선별하고, 500mL의 DMSO, 3L의 증류수, 생리식염수로 세정하여 혈액정화용 재료인 편지 3(이하, 혈액정화용 재료 3)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 3에 포함되는 수불용성 재료 3의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 3에 포함되는 수불용성 재료 3의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 3에 포함되는 수불용성 재료 3의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 3에 포함되는 수불용성 재료 3의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 4의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.25g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 3과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 4(이하, 혈액정화용 재료 4)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 4에 포함되는 수불용성 재료 4의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 4에 포함되는 수불용성 재료 4의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 4에 포함되는 수불용성 재료 4의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 4에 포함되는 수불용성 재료 4의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 5의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.82g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 3과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 5(이하, 혈액정화용 재료 5)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 5에 포함되는 수불용성 재료 5의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 5에 포함되는 수불용성 재료 5의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 5에 포함되는 수불용성 재료 5의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 5에 포함되는 수불용성 재료 5의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 6의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 3.28g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 3과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 6(이하, 혈액정화용 재료 6)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 6에 포함되는 수불용성 재료 6의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 6에 포함되는 수불용성 재료 6의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 6에 포함되는 수불용성 재료 6의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 6에 포함되는 수불용성 재료 6의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 7의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 8.2g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 3과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 7(이하, 혈액정화용 재료 7)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 7에 포함되는 수불용성 재료 7의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 7에 포함되는 수불용성 재료 7의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 7에 포함되는 수불용성 재료 7의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 7에 포함되는 수불용성 재료 7의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 8의 제작)
첨가하는 NMCA의 양을 4.6g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 3과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 8(이하, 혈액정화용 재료 8)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 8에 포함되는 수불용성 재료 8의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 8에 포함되는 수불용성 재료 8의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 8에 포함되는 수불용성 재료 8의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 8에 포함되는 수불용성 재료 8의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 9의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.25g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 8과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 9(이하, 혈액정화용 재료 9)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 9에 포함되는 수불용성 재료 9의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 9에 포함되는 수불용성 재료 9의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 9에 포함되는 수불용성 재료 9의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 9에 포함되는 수불용성 재료 9의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 10의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.82g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 8과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 10(이하, 혈액정화용 재료 10)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 10에 포함되는 수불용성 재료 10의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 10에 포함되는 수불용성 재료 10의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 10에 포함되는 수불용성 재료 10의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 10에 포함되는 수불용성 재료 10의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 11의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 3.3g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 8과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 11(이하, 혈액정화용 재료 11)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 11에 포함되는 수불용성 재료 11의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 11에 포함되는 수불용성 재료 11의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 11에 포함되는 수불용성 재료 11의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 11에 포함되는 수불용성 재료 11의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 12의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 8.2g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 8과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 12(이하, 혈액정화용 재료 12)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 12에 포함되는 수불용성 재료 12의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 12에 포함되는 수불용성 재료 12의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 12에 포함되는 수불용성 재료 12의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 12에 포함되는 수불용성 재료 12의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 13의 제작)
편지B를 NMCA액과 PFA액의 혼합용액에 함침하는 시간을 4시간으로 변경하고, 첨가하는 TEPA의 양을 0.08g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 8과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 13(이하, 혈액정화용 재료 13)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 13에 포함되는 수불용성 재료 13의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 13에 포함되는 수불용성 재료 13의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 13에 포함되는 수불용성 재료 13의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 13에 포함되는 수불용성 재료 13의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 14의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.12g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 13과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 14(이하, 혈액정화용 재료 14)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 14에 포함되는 수불용성 재료 14의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 14에 포함되는 수불용성 재료 14의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 14에 포함되는 수불용성 재료 14의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 14에 포함되는 수불용성 재료 14의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 15의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.41g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 13과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 15(이하, 혈액정화용 재료 15)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 15에 포함되는 수불용성 재료 15의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 15에 포함되는 수불용성 재료 15의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5, 표 6 및 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 15에 포함되는 수불용성 재료 15의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 15에 포함되는 수불용성 재료 15의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5, 표 6 및 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 15에 포함되는 수불용성 재료 15의 페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 15에 포함되는 수불용성 재료 15는 페닐기의 도입반응을 행하고 있지 않기 때문에 0mmol/g이라고 간주했다.
(혈액정화용 재료 15의 개공률 측정)
혈액정화용 재료 15의 개공률을, 하기의 방법에 따라서 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
1. 광학현미경에 의해 배율 10배로 혈액정화용 재료 15를 촬영했다.
2. 화상편집 소프트(예: 어도비 시스템즈 가부시키가이샤 "Photoshop Elements14")를 시작하여, 이하의 조작을 순서대로 행했다.
(1) 광학현미경으로 촬영한 화상 파일을 열었다.
(2) 개공률을 구하고 싶은 부분을 512픽셀×512픽셀(262144픽셀)로 잘라냈다.
(3) 화상조정의 라이팅에 의해, 화상의 개공 부분과 혈액정화용 재료 15 부분을 보정했다(섀도우 하이라이트의 '섀도우를 밝게'와 '중간조의 콘트라스트'를 100%로 했다 →밝기·콘트라스트의 '콘트라스트'를 100,'밝기'를 10으로 했다).
(4) 개공 부분이나 혈액정화용 재료 15 부분의 보정되어 있지 않은 부분은, 묘화의 브러시 툴에 의해 개공 부분은 흑, 혈액정화용 재료 15 부분은 백으로 빈틈없이 칠했다.
(5) 필터의 색조보정의 2계조화에 의해 2치화했다. 수치는 2계조 전의 화상과 비교하면서 행한다. 검은 부분은 개공 부분, 흰 부분은 혈액정화용 재료 15 부분으로 했다.
(6) 윈도우의 히스토그램을 열고, 전체에 있어서의 검은 부분의 비율을 개공률(%)로 했다.
(혈액정화용 재료 16의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.82g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 13과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 16(이하, 혈액정화용 재료 16)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 16에 포함되는 수불용성 재료 16의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 16에 포함되는 수불용성 재료 16의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 16에 포함되는 수불용성 재료 16의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 16에 포함되는 수불용성 재료 16의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 17의 제작)
첨가하는 TEPA를 1.64g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 13과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 17(이하, 혈액정화용 재료 17)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 17에 포함되는 수불용성 재료 17의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 17에 포함되는 수불용성 재료 17의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 17에 포함되는 수불용성 재료 17의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 17에 포함되는 수불용성 재료 17의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 18의 제작)
편지B를 NMCA액과 PFA액의 혼합용액에 함침하는 시간을 24시간으로 변경하고, 첨가하는 TEPA의 양을 0.04g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 8과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 18(이하, 혈액정화용 재료 18)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 18에 포함되는 수불용성 재료 18의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 18에 포함되는 수불용성 재료 18의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 18에 포함되는 수불용성 재료 18의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 18에 포함되는 수불용성 재료 18의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 19의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.12g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 18과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 19(이하, 혈액정화용 재료 19)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 19에 포함되는 수불용성 재료 19의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 19에 포함되는 수불용성 재료 19의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 19에 포함되는 수불용성 재료 19의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 19에 포함되는 수불용성 재료 19의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 20의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.41g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 18과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 20(이하, 혈액정화용 재료 20)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 20에 포함되는 수불용성 재료 20의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 20에 포함되는 수불용성 재료 20의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 20에 포함되는 수불용성 재료 20의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 20에 포함되는 수불용성 재료 20의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 21의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.82g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 18과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 21(이하, 혈액정화용 재료 21)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 21에 포함되는 수불용성 재료 21의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 21에 포함되는 수불용성 재료 21의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 21에 포함되는 수불용성 재료 21의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 21에 포함되는 수불용성 재료 21의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 22의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 1.64g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 18과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 22(이하, 혈액정화용 재료 22)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 22에 포함되는 수불용성 재료 22의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 22에 포함되는 수불용성 재료 22의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 22에 포함되는 수불용성 재료 22의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 22에 포함되는 수불용성 재료 22의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 23의 제작)
NMCA 4.6g을 니트로벤젠 31g과 98중량% 황산 31g의 혼합용액에 첨가, NMCA가 용해될 때까지 10℃에서 교반하여 NMCA 용액으로 했다. 이어서, 니트로벤젠 2.0g, 98중량% 황산 2.0g에 PFA 0.2g을 첨가하고, PFA가 용해될 때까지 20℃에서 교반하여 PFA 용액으로 했다. PFA 용액 4.2g을 5℃로 냉각하고, NMCA 용액 64.3g에 혼합, 5분간 교반하고, 편지B 1g을 첨가해서 4시간 함침했다. 함침 후의 편지B를 0℃의 니트로벤젠 200mL 중에 담그어서 반응을 정지시킨 후, 상기 편지에 부착되어 있는 니트로벤젠을 메탄올로 추출 제거했다.
TEPA 0.24g과 트리에틸아민 2.1g을 DMSO 51g에 용해하고, 메탄올로 추출 제거한 후의 편지B를 그대로 첨가하여 40℃에서 3시간 함침시켰다. 유리필터 상에 상기 편지를 여과 선별하여 500mL의 DMSO로 세정했다.
사전에 활성 몰레큘러시브 3A로 탈수 건조한 DMSO 47g에, 질소분위기 하에서파라클로로페닐이소시아네이트 0.075g을 첨가해서 30℃로 가온하고, 세정 후의 편지B를 전량 1시간 함침했다. 유리필터 상에 상기 편지를 여과 선별하고, 혈액정화용 재료인 편지 23(이하, 혈액정화용 재료 23)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 23에 포함되는 수불용성 재료 23의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 23에 포함되는 수불용성 재료 23의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 23에 포함되는 수불용성 재료 23의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 23에 포함되는 수불용성 재료 23의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 23에 포함되는 수불용성 재료 23의 파라클로로페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 23에 포함되는 수불용성 재료 23의 파라클로로페닐기의 함량은, 수불용성 재료 23에 포함되는 연결기를 가수분해하고, 용출한 파라클로로아닐린을 정량함으로써 측정했다. 이하에 상세를 기재한다.
수불용성 재료 23을, 2㎠씩 4매 잘라내어 건조시키고, 건조중량을 측정했다. 그 후, 내압 유리병 속에 6M 염산 4mL와 잘라낸 상기 재료 4매를 첨가하고, 110℃에서 20시간 가열했다. 20시간 후, 내압 유리병 속의 용액을 1mL 채취해서 샘플관에 옮겼다. 상기 샘플관에 질산 나트륨염 5mg 함유 0.5M 염산 12mL, 술파민산 암모늄염 36mg 함유 0.5wt% TWEEN20 수용액 12mL, 1-나프틸에틸렌디아민·2염산염 8mg 함유 0.5wt% TWEEN20 수용액 12mL을 축차 첨가해서 적색으로 발색시켰다. 얻어진 적색 용액의 545nm에 있어서의 흡광도를 측정했다. 농도 기지의 파라클로로아닐린 수용액을 같은 방법으로 발색시켜서 검량선을 작성하고, 가수분해 용액 중의 파라클로로아닐린 농도를 정량했다. 또한, 식 3을 사용해서 파라클로로페닐기의 함량을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
파라클로로페닐기의 함량(mmol/g)=가수분해 용액 중의 파라클로로아닐린 농도(mmol/mL)×가수분해 용액량(4mL)×측정용액 희석배율(37배)/첨가한 수불용성 재료의 건조중량(g) ···식 3
(혈액정화용 재료 24의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.24g에서 0.36g, 파라클로로페닐이소시아네이트의 양을 0.075g에서 1.5g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 24(이하, 혈액정화용 재료 24)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 24에 포함되는 수불용성 재료 24의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 24에 포함되는 수불용성 재료 24의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 24에 포함되는 수불용성 재료 24의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 24에 포함되는 수불용성 재료 24의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 24에 포함되는 수불용성 재료 24의 파라클로로페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 24에 포함되는 수불용성 재료 24의 파라클로로페닐기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 25의 제작)
첨가하는 파라클로로페닐이소시아네이트를 파라클로로벤조일클로라이드로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 24와 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 25(이하, 혈액정화용 재료 25)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 25에 포함되는 수불용성 재료 25의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 25에 포함되는 수불용성 재료 25의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 25에 포함되는 수불용성 재료 25의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 25에 포함되는 수불용성 재료 25의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 25에 포함되는 수불용성 재료 25의 파라클로로페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 25에 포함되는 수불용성 재료 25의 파라클로로페닐기의 함량은, 수불용성 재료 25에 포함되는 연결기를 가수분해하고, 용출한 파라클로로벤조산을 정량함으로써 측정했다. 이하에 상세를 기재한다.
수불용성 재료 25를, 6㎠씩 4매 잘라내어 건조시키고 중량을 측정했다. 그 후, 내압 유리병 속에 6M 염산 4mL와 잘라낸 상기 재료 4매를 첨가하고, 110℃에서 20시간 가열했다. 20시간 후, 내압 유리병 속의 용액을 전량 채취해서 샘플관에 옮겼다. 상기 샘플관을 진공건조하고, 클로로포름을 5mM 용해한 디메틸술폭시드-d6 1mL를 첨가, 잔사를 용해했다. 상기 용액의 1H NMR 측정을 행하고, 파라클로로벤조산 유래의 피크(δ=7.4∼7.8ppm)의 적분값과, 클로로포름 유래의 피크(δ=7.3ppm)의 적분값의 비로부터, 식 4를 이용해서 파라클로로페닐기의 함량을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
파라클로로페닐기의 함량(mmol/g)=클로로포름 농도(5mM)×(파라클로로벤조산 유래의 피크의 적분값/클로로포름 유래의 피크의 적분값)×파라클로로벤조산의 방향환 유래 프로톤수(4)×디메틸술폭시드-d6의 액량(1mL)/수불용성 재료 25의 중량(g) ···식 4
(혈액정화용 재료 26의 제작)
첨가하는 파라클로로페닐이소시아네이트의 양을 1.5g에서 0.02g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 26(이하, 혈액정화용 재료 26)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 26에 포함되는 수불용성 재료 26의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 26에 포함되는 수불용성 재료 26의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 26에 포함되는 수불용성 재료 26의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 26에 포함되는 수불용성 재료 26의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 26에 포함되는 수불용성 재료 26의 파라클로로페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 26에 포함되는 수불용성 재료 26의 파라클로로페닐기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 27의 제작)
첨가하는 파라클로로페닐이소시아네이트의 양을 1.5g에서 0.1g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 27(이하, 혈액정화용 재료 27)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 27에 포함되는 수불용성 재료 27의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 27에 포함되는 수불용성 재료 27의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 27에 포함되는 수불용성 재료 27의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 27에 포함되는 수불용성 재료 27의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 27에 포함되는 수불용성 재료 27의 파라클로로페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 27에 포함되는 수불용성 재료 27의 파라클로로페닐기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 28의 제작)
첨가하는 파라클로로페닐이소시아네이트의 양을 1.5g에서 0.5g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 24와 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 28(이하, 혈액정화용 재료 28)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 28에 포함되는 수불용성 재료 28의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 28에 포함되는 수불용성 재료 28의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 28에 포함되는 수불용성 재료 28의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 28에 포함되는 수불용성 재료 28의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 28에 포함되는 수불용성 재료 28의 파라클로로페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 28에 포함되는 수불용성 재료 28의 파라클로로페닐기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 29의 제작)
첨가하는 TEPA의 양을 0.24g에서 0.56g, 파라클로로페닐이소시아네이트의 양을 0.075g에서 2.5g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 29(이하, 혈액정화용 재료 29)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 29에 포함되는 수불용성 재료 29의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 29에 포함되는 수불용성 재료 29의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 29에 포함되는 수불용성 재료 29의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 29에 포함되는 수불용성 재료 29의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 29에 포함되는 수불용성 재료 29의 파라클로로페닐기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 23과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 29에 포함되는 수불용성 재료 29의 파라클로로페닐기의 함량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 30의 제작)
첨가하는 TEPA를 6M 암모니아 수용액 0.82mL로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 13과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 30(이하, 혈액정화용 재료 30)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 30에 포함되는 수불용성 재료 30의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 30에 포함되는 수불용성 재료 30의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 30에 포함되는 수불용성 재료 30의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 30에 포함되는 수불용성 재료 30의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 31의 제작)
첨가하는 TEPA를 디에틸렌트리아민 0.44g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 13과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 31(이하, 혈액정화용 재료 31)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 31에 포함되는 수불용성 재료 31의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 31에 포함되는 수불용성 재료 31의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 31에 포함되는 수불용성 재료 31의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 31에 포함되는 수불용성 재료 31의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 32의 제작)
첨가하는 TEPA를 폴리에틸렌이민(중량 평균 분자량 600) 0.50g으로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 13과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 32(이하, 혈액정화용 재료 32)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 32에 포함되는 수불용성 재료 32의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 32에 포함되는 수불용성 재료 32의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 32에 포함되는 수불용성 재료 32의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 32에 포함되는 수불용성 재료 32의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 33의 제작)
사용하는 편지를 편지A에서 편지C로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 15와 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 33(이하, 혈액정화용 재료 33)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 33에 포함되는 수불용성 재료 33의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 33에 포함되는 수불용성 재료 33의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 33에 포함되는 수불용성 재료 33의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 33에 포함되는 수불용성 재료 33의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 33의 개공률 측정)
혈액정화용 재료 15와 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 33의 개공률을 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 34의 제작)
사용하는 편지를 편지A에서 편지D로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 15와 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 34(이하, 혈액정화용 재료 34)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 34에 포함되는 수불용성 재료 34의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 34에 포함되는 수불용성 재료 34의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 34에 포함되는 수불용성 재료 34의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 34에 포함되는 수불용성 재료 34의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 34의 개공률 측정)
혈액정화용 재료 33과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 34의 개공률을 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 35의 제작)
사용하는 편지를 편지A에서 편지E로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 15와 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 35(이하, 혈액정화용 재료 35)를 얻었다.
(혈액정화용 재료 35에 포함되는 수불용성 재료 35의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 35에 포함되는 수불용성 재료 35의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 35에 포함되는 수불용성 재료 35의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 35에 포함되는 수불용성 재료 35의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 35의 개공률 측정)
혈액정화용 재료 33과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 35의 개공률을 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 36의 제작)
사용하는 편지를 편지A에서 편지F로 변경한 것 이외에는 혈액정화용 재료 15와 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료인 편지 36(이하, 혈액정화용 재료 36)을 얻었다.
(혈액정화용 재료 36에 포함되는 수불용성 재료 36의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 36에 포함되는 수불용성 재료 36의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 36에 포함되는 수불용성 재료 36의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 36에 포함되는 수불용성 재료 36의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 36의 개공률 측정)
혈액정화용 재료 33과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 36의 개공률을 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 37의 제작)
니트로벤젠 21mL와 98중량% 황산 42mL의 혼합용액을 5℃로 냉각 후, 5.7g의 NMCA를 첨가해서 용해하고, 이것에 1L의 냉니트로벤젠을 첨가한 후, 이것에 2g의 유델 폴리술폰 P3500(폴리머 중량 평균 분자량 30000)을 1L의 니트로벤젠에 녹인 용액을 잘 교반하면서 첨가했다. 그리고, 이것을 5℃에서 3h 더 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 대과잉의 냉메탄올 중에 넣고, 침전물을 메탄올로 잘 세정한 후, 건조하여 2g의 아미드메틸화 폴리술폰을 얻었다.
아미드메틸화 폴리술폰 1g을 50mL의 DMF에 녹인 용액에, 단사지름 1㎛, 총섬도 97dtex의 폴리프로필렌 섬유로 이루어지는, 건조중량이 0.0095g/㎠, 부피밀도가 0.33g/㎤인 편지 6g을 4시간 담갔다. 그 후, 원심 탈수하여 코팅 편지를 얻었다.
TEPA 0.32g과 트리에틸아민 2.1g을 DMSO 51g에 용해하고, 코팅 편지를 그대로 첨가하여 40℃에서 3시간 함침시켰다. 유리필터 상에 상기 편지를 여과 선별하고, 500mL의 DMSO, 3L의 증류수, 생리식염수로 세정하여 혈액정화용 재료인 편지 37(이하, 혈액정화용 재료 37)을 얻었다
(혈액정화용 재료 37에 포함되는 수불용성 재료 37의 아미노기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 37에 포함되는 수불용성 재료 37의 아미노기의 함량을 측정했다. 결과를 표 11에 나타낸다.
(혈액정화용 재료 37에 포함되는 수불용성 재료 37의 아미드기의 함량 측정)
혈액정화용 재료 1과 같은 조작을 행함으로써 혈액정화용 재료 37에 포함되는 수불용성 재료 37의 아미드기의 함량을 측정했다. 결과를 표 11에 나타낸다.
(실시예 1)
혈액정화용 재료 9의 혈액정화의 성능을 확인하기 위해서, 사이토카인 용액에 혈액정화용 재료 9를 소정 시간 함침해서 인출하고, 함침 전후의 용액 중의 사이토카인 감소량을 측정했다. 이하에 측정 방법을 나타낸다.
혈액정화용 재료 9를 직경 6㎜의 원판 형상으로 오려낸 후, 이것을 4매씩 폴리프로필렌제의 용기에 넣었다. 이 용기에, 사이토카인의 일종인 인터류킨6(이하, IL-6) 및 인터류킨8(이하, IL-8)의 농도가 2000pg/mL 되도록 조제한 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum, 이하, FBS)을 혈액정화용 재료 1㎤에 대하여 30mL가 되도록 첨가하고, 37℃의 인큐베이터 내에서 2시간 전도 혼화한 후, ELISA법으로 FBS 중의 IL-6 농도 및 IL-8 농도를 각각 측정했다. 전도 혼화 전의 IL-6 농도 및 IL-8 농도로부터 이하의 식 5 및 식 6에 의해 IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
혈액정화용 재료 1의 IL-6 흡착률(%)=100×{전도 혼화 전의 IL-6 농도(pg/mL)/전도 혼화 후의 IL-6 농도(pg/mL)} ···식 5
혈액정화용 재료 1의 IL-8 흡착률(%)=100×{전도 혼화 전의 IL-8 농도(pg/mL)/전도 혼화 후의 IL-8 농도(pg/mL)} ···식 6
(실시예 2)
혈액정화용 재료 10에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 3)
혈액정화용 재료 11에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 4)
혈액정화용 재료 14에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 5)
혈액정화용 재료 15에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 6)
혈액정화용 재료 16에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 7)
혈액정화용 재료 19에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 8)
혈액정화용 재료 20에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 9)
혈액정화용 재료 21에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 10)
혈액정화용 재료 15에 대해서는, 혈소판 부착률을 확인하기 위해서 건상자 볼런티어로부터 혈액 50mL를 헤파린 채혈(헤파린 농도: 30U/mL)하고, 이하의 측정을 실시했다.
혈액정화용 재료 15를 직경 8㎜의 원반 형상으로 오려내어 6매를 폴리프로필렌제 용기에 충전했다. 또한, 37℃에서 1시간 LPS와 헤파린(이하, HP)을 첨가한 상기 혈액(LPS 농도 70EU/mL, HP 농도)을 첨가하여 전도 혼화했다. 혈액정화용 재료접촉 전후의 혈소판 수를 다항목 자동 혈구분석 장치로 측정하고, 이하의 식 7을 사용해서 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
혈소판 부착률(%)=(혈소판 흡착 시험 후의 혈액 중 혈소판)/(혈소판 흡착 시험 전의 혈액 중 혈소판) ···식 7
(실시예 11)
혈액정화용 재료 23에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 혈액정화용 재료 23에 대해서 실시예 10과 같은 조작을 행하고, 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 12)
혈액정화용 재료 24에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 혈액정화용 재료 24에 대해서 실시예 10과 같은 조작을 행하고, 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 13)
혈액정화용 재료 25에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 혈액정화용 재료 25에 대해서 실시예 10과 같은 조작을 행하고, 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 14)
혈액정화용 재료 26에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 혈액정화용 재료 26에 대해서 실시예 10과 같은 조작을 행하고, 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 15)
혈액정화용 재료 27에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 혈액정화용 재료 27에 대해서 실시예 10과 같은 조작을 행하고, 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 16)
혈액정화용 재료 28에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 혈액정화용 재료 28에 대해서 실시예 10과 같은 조작을 행하고, 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 17)
혈액정화용 재료 29에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 또한, 혈액정화용 재료 29에 대해서 실시예 10과 같은 조작을 행하고, 혈소판 부착률을 산출했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
(실시예 18)
혈액정화용 재료 30에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(실시예 19)
혈액정화용 재료 31에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(실시예 20)
혈액정화용 재료 32에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 7에 나타낸다.
(실시예 21)
혈액정화용 재료 14의 혈액정화의 성능을 보다 상세하게 확인하기 위해서, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 과립구 및 활성화 단구의 제거율을 측정했다. 이하에 측정 방법을 나타낸다.
상하에 용액의 출입구가 있는 원통 형상 컬럼(내경 1㎝×높이 1.2㎝, 용적 0.94㎤, 외경 2㎝, 폴리카보네이트제)에, 직경 1㎝의 원판 형상으로 오려낸 실시예 21용의 혈액정화용 재료 14를 적층해서 충전함으로써 실시예 21용의 혈액정화용 재료 14를 구비하는 컬럼을 제작했다. LPS를 70EU/mL로 되도록 첨가한 건강한 인간 볼런티어 혈액을 37℃, 30분간, 65rpm으로 진탕하고, 활성화시켜서 혈액을, 상기 컬럼에 유량 0.63mL/min으로 통액하고, 컬럼 입구 및 출구에서 혈액의 샘플 채취를 행했다. 컬럼 출구의 샘플은 컬럼 내에 혈액이 유입된 시점을 0분으로 하고, 3.5분부터 6.5분간 통액한 것을 채취했다. 통액 후 얻어진 샘플을 세포의 표면항원을 표 8에 나타낸 형광표식항체로 염색 후에 VersaLyse를 이용하여 용혈 처리를 하고, 정치 후는 빙냉, 암소에 보관하여 신속하게 각 샘플에 포함되는 세포수를 측정했다. 또한, 생세포의 판정에는 7-AAD Viability Staining Solution(BioLegend)을, 세포수의 카운트에는 Floｗ Count(BECKMAN COULTER)를 사용했다. 측정에는 플로우 사이토미터리(BD Cytometer Setup and Tracking Beads(Becton，Dickinson and Company))를 사용했다. 해석에는 BD FACS Diva 소프트웨어 Version 6.1.3(Becton， Dickinson and Company) 또는, FLOWJO(토미 디지탈 바이올로지 가부시키가이샤)를 사용했다. 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 과립구 및 활성화 단구의 농도를 산출하고, 이하의 식 8∼식 11에 의해 컬럼 출입 전후에서의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
활성화 과립구 제거율(%)={(컬럼 입구측의 활성화 과립구 농도)-(컬럼 출구측의 활성화 과립구 농도)}/(컬럼 입구측의 활성화 과립구 농도)×100···식 8
활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 제거율(%)={(컬럼 입구측의 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 농도)-(컬럼 출구측의 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 농도)}/(컬럼 입구측의 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체 농도)×100···식 9
활성화 단구 제거율(%)={(컬럼 입구측의 활성화 단구 농도)-(컬럼 출구측의 활성화 단구 농도)}/(컬럼 입구측의 활성화 단구 농도)×100···식 10
활성화 단구-활성화 혈소판 복합체 제거율(%)={(컬럼 입구측의 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체 농도)-(컬럼 출구측의 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체 농도)}/(컬럼 입구측의 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체 농도)×100···식 11
(실시예 22)
혈액정화용 재료 15에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 23)
혈액정화용 재료 16에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 24)
혈액정화용 재료 23에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 25)
혈액정화용 재료 24에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 26)
혈액정화용 재료 25에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 27)
혈액정화용 재료 26에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 28)
혈액정화용 재료 27에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 29)
혈액정화용 재료 28에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 30)
혈액정화용 재료 29에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(실시예 31)
혈액정화용 재료 33에 대해서 유사혈액을 사용한 압력손실을 측정했다. 상하에 용액의 출입구가 있는 원통 형상 컬럼(내경 1㎝×높이 1.2㎝, 용적 0.94㎤, 외경 2㎝, 폴리카보네이트제)에, 직경 1㎝의 원판 형상으로 오려낸 혈액정화용 재료 33을 적층해서 0.30g/㎤의 부피밀도가 되도록 충전한 컬럼을 제작했다. 각 컬럼에 37℃(외부온도)로 보온한 유사혈액(50wt% 글리세린 수용액)을, 유량 0.65mL/min으로 통액하고, 컬럼의 입구 압력과 출구 압력을 각각 측정했다. 또한 유량은 100mL/min÷145㎤×0.94㎤=0.65mL/min으로 계산하여 설정했다. 통액 개시 후 10분의 시점의 입구 압력의 값에서 통액 개시 후 10분의 시점의 출구 압력의 값을 뺀 값을 유사혈액 압력손실로서 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(실시예 32)
혈액정화용 재료 34에 대해서 실시예 31과 같은 조작을 행하고, 유사혈액을 사용한 압력손실을 측정하여 유사혈액 압력손실로서 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(실시예 33)
혈액정화용 재료 15에 대해서 실시예 31과 같은 조작을 행하고, 유사혈액을 사용한 압력손실을 측정하여 유사혈액 압력손실로서 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(실시예 34)
혈액정화용 재료 35에 대해서 실시예 31과 같은 조작을 행하고, 유사혈액을 사용한 압력손실을 측정하여 유사혈액 압력손실로서 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(실시예 35)
혈액정화용 재료 36에 대해서 실시예 31과 같은 조작을 행하고, 유사혈액을 사용한 압력손실을 측정하여 유사혈액 압력손실로서 산출했다. 결과를 표 10에 나타낸다.
(실시예 36)
혈액정화용 재료 37에 대해서 실시예 1 및 실시예 21과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 과립구 및 활성화 단구의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 11에 나타낸다.
(비교예 1)
혈액정화용 재료 1에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 2)
혈액정화용 재료 2에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 3)
혈액정화용 재료 3에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 4)
혈액정화용 재료 4에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 5)
혈액정화용 재료 5에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 6)
혈액정화용 재료 6에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 7)
혈액정화용 재료 7에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 8)
혈액정화용 재료 8에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 9)
혈액정화용 재료 12에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 10)
혈액정화용 재료 13에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 11)
혈액정화용 재료 17에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 12)
혈액정화용 재료 18에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 13)
혈액정화용 재료 22에 대해서 실시예 1과 같은 조작을 행하고, IL-6 흡착률 및 IL-8 흡착률을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
(비교예 14)
혈액정화용 재료 17에 대해서 실시예 21과 같은 조작을 행하고, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 과립구 및 활성화 단구의 제거율을 각각 산출했다. 결과를 표 9에 나타낸다.
[표 5]
Figure 112019015960555-pct00023
표 5의 결과로부터, 본원의 혈액정화용 재료는 혈액정화의 성능이 우수한 것이 명확하게 되었다.
[표 6]
Figure 112019015960555-pct00024
표 6의 결과로부터, 본원의 혈액정화용 재료는 페닐기를 도입함으로써 혈소판의 부착을 보다 억제할 수 있는 것이 명확하게 되었다.
[표 7]
Figure 112019015960555-pct00025
표 7의 결과로부터, 본원의 혈액정화용 재료는 다양한 아미노기의 구조에 있어서도 뛰어난 혈액정화의 성능을 발휘하는 것이 명확하게 되었다.
[표 8]
Figure 112019015960555-pct00026
[표 9]
Figure 112019015960555-pct00027
표 9의 결과로부터, 본원의 혈액정화용 재료는 아미노기 및 페닐기의 함량을 제어함으로써 활성화 과립구, 활성화 과립구-활성화 혈소판 복합체, 활성화 단구 및 활성화 단구-활성화 혈소판 복합체를 제거할 수 있는 것이 명확하게 되었다.
[표 10]
Figure 112019015960555-pct00028
표 10의 결과로부터, 본원의 혈액정화용 재료는 낮은 압력손실로 혈액정화를 행할 수 있는 것이 명확하게 되었다.
[표 11]
Figure 112019015960555-pct00029
표 11의 결과로부터, 본원의 혈액정화용 재료는 기재의 종류에 의하지 않고 뛰어난 혈액정화 성능을 발휘하는 것이 명확하게 되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 혈액정화용 재료는 의료분야에 있어서의 혈액성분의 정화, 특히 사이토카인 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 제거용으로서 이용할 수 있다.
1. 혈액정화용 재료(편지)
2. 섬유(흑색 부분)
3. 개공부(백색 부분)
4. 컬럼
5. 통액 전의 유사혈액 또는 인간 혈액
6. 통액 후의 유사혈액 또는 인간 혈액
7. 회로
8. 입구압 측정 장치
9. 출구압 측정 장치
10. 펌프
11. 항온수조
12. 히터

Claims (8)

  1. 기재에 아미드기와 아미노기를 갖는 리간드가 결합한 수불용성 재료를 포함하고,
    상기 아미드기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 3.0∼7.0mmol이며,
    상기 아미노기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 1.0∼7.0mmol인 혈액정화용 재료.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 리간드는 이하의 일반식 (I)로 나타내어지는 구조로 상기 기재에 결합되어 있는 혈액정화용 재료.
    Figure 112019015960555-pct00030

    [식 중, X는 아미노기를 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.]
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 리간드는 페닐기를 갖고, 이하의 일반식 (II)로 나타내어지는 구조로 상기 기재에 결합되어 있고,
    상기 페닐기의 함량은 상기 수불용성 재료의 건조중량 1g당 0mmol 초과∼7.0mmol인 혈액정화용 재료.
    Figure 112019015960555-pct00031

    [식 중, X는 아미노기를 나타내고, A는 연결기를 나타내고, B는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, 파선은 기재와의 결합 위치를 나타낸다.]
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 기재는 폴리스티렌 또는 그 유도체, 혹은 폴리술폰 또는 그 유도체인 혈액정화용 재료.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    섬유형상 또는 입자형상인 혈액정화용 재료.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    편직물 형상이며, 개공률이 0.1∼30.0%인 혈액정화용 재료.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    사이토카인 및 활성화 백혈구-활성화 혈소판 복합체의 제거용인 혈액정화용 재료.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 혈액정화용 재료를 구비하는 혈액정화기.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6589993B2 (ja) * 2016-09-09 2019-10-16 東レ株式会社 血液浄化用の材料
MY196606A (en) 2017-06-06 2023-04-20 Toray Industries Material For Removing Activated Leukocyte-Activated Platelet Complex
JP7459449B2 (ja) 2019-04-26 2024-04-02 東レ株式会社 可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着材料
JP7290132B2 (ja) * 2020-03-19 2023-06-13 東レ株式会社 活性化顆粒球－活性化血小板複合体の除去材料
WO2023167184A1 (ja) * 2022-03-03 2023-09-07 東レ株式会社 好中球除去材料及び好中球除去材料の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050063935A1 (en) 2001-12-25 2005-03-24 Fumiyasu Hirai Adsorbent for cytokine, method of adsorptive removal, and apparatus adsorptive removal
JP4035191B2 (ja) 1996-03-28 2008-01-16 株式会社カネカ ケモカインの吸着材、吸着除去方法および吸着器
JP4224621B2 (ja) 1997-01-14 2009-02-18 ガンブロ・アンデュストリエ・エスアーエス 生体液の生体内浄化膜および生体内浄化方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4187555A (en) 1979-02-23 1980-02-05 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Conductor access magnetic bubble memory arrangement
JP2725927B2 (ja) 1991-12-18 1998-03-11 三菱電機株式会社 荷電ビーム描画データ作成方法
EP0561379B1 (en) * 1992-03-17 1998-07-08 ASAHI MEDICAL Co., Ltd. Filter medium having a limited surface negative charge for treating a blood material
JP3534361B2 (ja) 1995-04-14 2004-06-07 旭メディカル株式会社 白血球除去材料
EP0819439B1 (en) 1996-01-31 2005-11-30 Kaneka Corporation Apparatus comprising an adsorbent for adsorptive elimination of disease-related factors in body fluids
US6878269B2 (en) * 1996-01-31 2005-04-12 Kaneka Corporation Device for body fluid purification and system for body fluid purification
JP4591974B2 (ja) * 1996-11-19 2010-12-01 東レ株式会社 サイトカイン除去用あるいは不活化用の材料
JP4685294B2 (ja) * 2001-09-18 2011-05-18 株式会社カネカ 新規ペプチド、生産方法、新規吸着体、吸着器および吸着方法
US20040247682A1 (en) 2001-10-04 2004-12-09 Hiroyuki Sugaya Hydrophilic material and process for producing the same
JP2003201251A (ja) 2001-11-02 2003-07-18 Sekisui Chem Co Ltd サイトカイン誘導材料及びサイトカイン誘導用具
US20080000830A1 (en) * 2004-08-10 2008-01-03 Kimihiro Mabuchi Highly Water Permeable Hollow Fiber Membrane Type Blood Purifier and Process for Manufacturing the Same
DK1886704T3 (en) * 2005-03-31 2017-01-16 Toray Industries ABSORBENT AND COLUMN FOR EXTRACORPORAL CIRCULATION
JP4983070B2 (ja) 2005-04-08 2012-07-25 東レ株式会社 吸着材および体外循環用カラム
JP4997770B2 (ja) * 2006-01-31 2012-08-08 東レ株式会社 吸着器
JP4859520B2 (ja) * 2006-04-28 2012-01-25 株式会社カネカ 血圧降下性ペプチドの吸着材、吸着方法および吸着装置
EP2072070B1 (en) * 2006-09-15 2016-11-09 Toray Industries, Inc. Substrate and method for production thereof
US8211310B2 (en) 2006-11-20 2012-07-03 Cytosorbents, Inc. Size-selective polymer system
JP2009095436A (ja) * 2007-10-16 2009-05-07 Toray Ind Inc 血液製剤浄化用材料および該材料を用いた浄化方法および浄化物
US20100270232A1 (en) 2007-12-27 2010-10-28 Toray Industries, Inc. Fiber construct for treating biological components
JP5374064B2 (ja) * 2008-03-31 2013-12-25 株式会社カネカ 血液接触材料の改質方法、及び補体活性化が抑制された血液接触材料
RU2371526C1 (ru) * 2008-04-08 2009-10-27 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр химических волокон ООО "НИЦ ВИСКОЗА" Способ получения тонкофиламентной целлюлозной нити
JP4473324B2 (ja) 2008-04-18 2010-06-02 日機装株式会社 血球除去用吸着体
JP2011000145A (ja) 2009-06-16 2011-01-06 Nikkiso Co Ltd 中空糸状血液浄化膜及び中空糸状血液浄化膜の製造方法
JP5644149B2 (ja) 2010-03-19 2014-12-24 東レ株式会社 血液成分吸着用担体
JP5824873B2 (ja) * 2010-05-28 2015-12-02 東レ株式会社 ハイモビリティーグループタンパク吸着担体
JP5929197B2 (ja) * 2010-10-27 2016-06-01 東レ株式会社 血液成分吸着用担体及び血液成分吸着カラム
EP2661367B1 (en) 2011-01-06 2022-10-19 Cytosorbents, Inc. Methods useful in selectively modifying the internal and external surfaces of porous polymer beads
TWI546122B (zh) * 2011-02-25 2016-08-21 東麗股份有限公司 血液成分吸附用載體及血液成分吸附管柱
US9127250B2 (en) 2011-03-29 2015-09-08 Shiga University Of Medical Science Immunosuppressive cell-capturing material and immunosuppressive cell-capturing column
TWI541034B (zh) * 2011-08-09 2016-07-11 東麗股份有限公司 吸附用載體及其製造方法
WO2015080176A1 (ja) * 2013-11-28 2015-06-04 東レ株式会社 抗血栓性材料
JP2016077466A (ja) * 2014-10-15 2016-05-16 旭化成メディカル株式会社 ヒストンを除去する吸着材及び生体由来液浄化デバイス
CN104959120B (zh) * 2015-06-19 2017-05-10 佛山市博新生物科技有限公司 一种用于血液灌流的炎性因子吸附剂及制备方法
JP6589993B2 (ja) * 2016-09-09 2019-10-16 東レ株式会社 血液浄化用の材料

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4035191B2 (ja) 1996-03-28 2008-01-16 株式会社カネカ ケモカインの吸着材、吸着除去方法および吸着器
JP4224621B2 (ja) 1997-01-14 2009-02-18 ガンブロ・アンデュストリエ・エスアーエス 生体液の生体内浄化膜および生体内浄化方法
US20050063935A1 (en) 2001-12-25 2005-03-24 Fumiyasu Hirai Adsorbent for cytokine, method of adsorptive removal, and apparatus adsorptive removal

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