KR100771778B1 - 혈액 처리용 필터 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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아사히 카세이 메디칼 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 적혈구 제제 또는 전혈 제제로부터 백혈구 및 혈소판을 제거하기 위한 필터에 관한 것으로, 중합체로 피복된 필터 기재를 포함하고, 이 중합체는 상기 필터 기재 전체 표면 단위 면적당 O.5 내지 10 mg/㎡ 함유되고, 이 중합체의 겔 투과 크로마토그램에 있어서 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분자량을 갖는 저분자량 성분의 함유량이 20 ％ 이하인 분자량 분포를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 필터의 제조 방법에 관한 것이다.
적혈구 제제, 전혈 제제, 백혈구, 혈소판, 혈액 처리용 필터

Description

혈액 처리용 필터 및 그의 제조 방법 {Filter for Processing Blood and Process for Producing the Same}
본 발명은 혈액 처리용 필터에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 적혈구 제제 또는 전혈 제제로부터 백혈구와 혈소판을 동시에 제거하기 위한 필터 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
수혈 분야에서는, 혈액 제공자로부터 채혈된 혈액에 항응고제를 첨가한 전혈을 수혈하는 소위 전혈 수혈에 추가하여, 전혈로부터 수혈자가 필요로 하는 혈액 성분을 분리하여 이것을 수주하는 소위 성분 수혈이 일반적으로 행해지고 있다. 성분 수혈에는 수혈자가 필요로 하는 혈액 성분에 따라 적혈구 수혈, 혈소판 수혈, 혈장 수혈 등이 있고, 이들에 사용되는 혈액 성분 제제에는 적혈구 제제, 혈소판 제제, 혈장 제제 등이 있다.
또한, 최근 이러한 전혈 수혈 및 성분 수혈에 있어서, 혈액 제제 중에 함유되어 있는 혼입 백혈구를 제거하여 수혈하는 소위 백혈구 제거 수혈이 행해지고 있다. 이는 제제 중에 혼입되어 있는 백혈구가 수혈과 함께 수반되는 두통, 구역질, 오한, 비용혈성 발열 반응, 동종항원 감작, GVHD, 바이러스 감염 등의 부작용을 유발시킨다는 것이 분명해졌기 때문이다. 따라서, 이러한 부작용을 방지하기 위해서 는 혈액 제제 중의 백혈구를 충분하게 낮은 수준까지 제거하는 것이 필요하다.
한편, 적혈구 제제에 관해서 설명하면, 원심 분리 시에 혈소판이 일부 혼입되는 경우가 있다. 혈소판이 원인이라고 생각되는 비용혈성 부작용에 관한 보고가 있으므로, 가능한 한 혈소판을 제거하는 것이 바람직하다. 또한, 혈소판에 프리온이 존재한다는 최근 보고가 있으므로, 프리온병 감염의 리스크를 억제한다는 관점에서 적혈구 제제만이 아니고 전혈 제제로부터도 혈소판 제거의 필요성은 높다고 여겨진다. 따라서, 혈액 제제 중의 혈소판을 고제거율로 제거할 수 있는 방법을 제공하는 것이 긴급한 과제로 되고 있다.
혈액을 비롯하여 백혈구를 함유하는 세포 부유액으로부터 백혈구를 제거하는 방법으로는 세포 부유액을 원심 분리함으로써 백혈구를 제거하는 원심법, 세포 부유액을 필터에 걸어 백혈구를 필터에 흡착시켜 제거하는 필터법, 혈액 백 중의 세포 부유액에 덱스트란 첨가 생리 식염수를 첨가하여 혼화한 후 부유한 백혈구층을 흡인 제거하는 덱스트란법 등이 있다. 이 중에서도, 필터법이 백혈구 제거능이 우수하며, 조작이 간편하고, 비용이 저렴하다는 등의 이점을 갖기 때문에 널리 사용되고 있다.
일본 특허 공개 (평)3-158168호 공보(JP3-158168 A)에서는 섬유 적층물을 통과하는 백혈구 농도가 섬유 적층물의 두께에 대해 지수 함수적으로 제거되는 것에 대해 기재하고 있다. 이것은 백혈구가 섬유 적층물을 두께 방향으로 흘러 갈 때에 섬유와 섬유의 교차점 부근에 접촉할 때마다 일정한 확률로 흡착된다는 것을 시사하는 것이며, 이는 상기한 흡착 제거설을 뒷받침해 주고 있다.
그 때문에, 종래의 백혈구 제거 필터에 있어서의 고성능화의 검토는 섬유와 백혈구와의 접촉 빈도를 높이는 것, 즉 평균 섬유 직경을 작게 하는 것, 충전 밀도를 높이는 것, 또는 보다 균일한 섬유 직경 분포를 갖는 부직포를 사용하는 것(일본 특허 공개 (평)2-203909호 공보(JP2-203909 A)) 등에 집중하고 있으며, 부직포 표면의 화학 성질에 주목한 것은 적었다.
평균 섬유 직경을 작게 하거나, 충전 밀도를 높이거나, 또는 보다 균일한 섬유 직경 분포를 갖는 부직포를 사용함으로써, 양호한 백혈구 및 혈소판 제거 필터를 얻을 수는 있지만, 이러한 대책은 불균일한 혈액 흐름을 일으키는 경향이 있기 때문에 필터 전체가 유효하게 기능하지 않고, 결과적으로 백혈구 제거 및 혈소판 제거에 편차가 생기기 때문에 부직포 표면의 화학 성질을 개선시키는 것이 필요하다.
부직포 표면의 화학 성질에 착안한 몇 안되는 다른 검토예로서, 방사선 그래프트에 의한 표면 개질 방법이 있다 (일본 특허 공개 (평)1-249063호 공보(JP1-249063 A), 일본 특허 공표 평3-502094호 공보(JP3-502094 A) 등). 전자는 혈소판통과율을 향상시키는 것이 표면 개질의 목적이고, 후자는 친수성을 부여하여 혈액에 의한 프라이밍을 쉽게 하는 것이 목적으로, 어느쪽도 백혈구, 또는 백혈구 및 혈소판의 흡착 확률을 높이는 것이 목적은 아니다.
한편, 일본 특허 공개 (평)6-247862호 공보(JP6-247862 A)에는 염기성 관능기와 비이온성 친수기를 가지며, 염기성 관능기의 비이온성 친수기에 대한 몰비가 0.6 이상 6 미만, 또한 염기성 관능기의 밀도가 5×10-5 meq/㎡ 이상 O.1 meq/㎡ 미 만인 필터재가 개시되어 있다. 그러나, 이 필터재는 적혈구의 부착 억제 효과가 충분하지 않고, 또한 백혈구의 제거능을 안정적으로 향상시키는 것이 곤란했다.
또한, WO87/05812호 공보에서는 비이온성 친수기와 염기성 질소 함유 관능기를 가지며, 염기성 질소 함유 관능기를 0.2 중량％ 이상 4.0 중량％ 미만으로 함유하는 중합체를 적당량 피복한 필터재가 백혈구 제거능이 우수하며, 혈소판의 통과성이 높다는 것이 실시예에서 개시되어 있다. 또한, 보다 많은 염기성 질소 함유 관능기를 포함하는 중합체를 이용하면 혈소판, 백혈구 모두의 제거율이 높아진는 것이 비교예에 기재되어 있다. 그러나, WO87/05812호 공보에는 소 혈액의 처리에 대해서는 구체적으로 기재되어 있지만, 인간 혈액의 처리에 대해서는 구체적으로 기재되어 있지 않아, 인간 혈액에 대한 백혈구 및 혈소판 제거율은 불분명하다. 또한, WO87/05812호 공보에는 적혈구 제제에 대한 백혈구 및 혈소판의 제거에 관해서는 어떠한 개시도 되어 있지 않다.
또한, 본 발명자들은 필터 기재에 중합체를 피복한 혈액 처리용 필터에 있어서, 이 중합체 중에 포함되어 있는 저분자량 성분의 함유량이 인간의 전혈 처리에 있어서 백혈구 제거율과 관련성을 갖는다는 것을 발견하고, 전혈로부터의 백혈구 선택 제거 필터를 특허 출원하였다 (일본국 특허 출원(평)2000-099715호). 그러나, 이 출원 발명에서도 전혈이나 적혈구 제제로부터의 백혈구와 혈소판의 동시 제거에 관해서는 아무런 검토가 되어 있지 않다.
도 1은 본 발명의 혈액 처리용 필터 제조에 사용되는 중합체의 분자량 분포 를 나타내는 그래프.
도 2는 본 발명의 혈액 처리용 필터의 중합체 코팅량과 전혈로부터의 혈소판 제거율과의 관계를 나타내는 그래프.
도 3은 본 발명의 혈액 처리용 필터의 중합체 코팅량과 적혈구 제제로부터의 혈소판 제거율과의 관계를 나타내는 그래프.
도 4는 본 발명의 혈액 처리용 필터의 X 선 광전자 스펙트럼(XPS)의 일례.
도 5는 본 발명의 혈액 처리용 필터를 제조하기 위한 장치의 일례를 나타내는 정면도.
이러한 상황에 있어서, 본 발명자들은 적혈구 제제 또는 전혈 제제로부터 백혈구와 혈소판을 동시에 높은 제거율로 제거할 수 있는 혈액 처리용 필터를 개발하기 위해 예의 연구를 행하였다.
그 결과, 의외로 본 발명자들은 중합체로 피복된 필터 기재에 있어서, 중합체를 특정량 피복함으로써, 높은 백혈구 제거능과 높은 혈소판 제거율을 겸비한 혈액 처리용 필터를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
이상의 새로운 사실에 기초하여 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 적혈구 제제 또는 전혈 제제로부터 백혈구와 혈소판을 동시에 제거하기 위해 효과적으로 사용할 수 있는 혈액 처리용 필터 및 그의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 여러가지 목적, 여러가지 특징 및 이익은 첨부된 도면을 참조로 이하의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 분명해진다.
본 발명에 의하면, 적혈구 제제 또는 전혈 제제로부터 백혈구 및 혈소판을 제거하기 위한 필터로서, 중합체로 피복된 필터 기재를 포함하고, 이 중합체는 이 필터 기재 전체 표면 단위 면적당 O.5 내지 10 mg/㎡ 함유되고, 이 중합체의 겔 투과 크로마토그램에 있어서 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분자량을 갖는 저분자량 성분의 함유량이 20 ％ 이하인 분자량 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 필터가 제공된다.
다음으로 본 발명의 이해를 쉽게 하기 위해 우선 본 발명의 기본적 특징 및 바람직한 여러가지 형태를 열거한다.
1. 중합체로 피복된 필터 기재를 포함하고, 이 중합체는 상기 필터 기재 전체 표면 단위 면적당 O.5 내지 10 mg/㎡ 함유되고, 이 중합체의 겔 투과 크로마토그램에 있어서 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분자량을 갖는 저분자량 성분의 함유량이 20 ％ 이하인 분자량 분포를 갖는 것을 특징으로 하는, 적혈구 제제 또는 전혈 제제로부터 백혈구 및 혈소판을 제거하기 위한 필터.
2. 제1항에 있어서, 필터 기재의 전체 표면에 대한 중합체의 피복율이 70 ％ 미만인 것을 특징으로 하는 필터.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체가 비이온성 친수기와 염기성 질소 함유 관능기를 갖는 것을 특징으로 하는 필터.
4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 300,000 내지 3,000,000인 것을 특징으로 하는 필터.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 필터 기재가 열가소성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 필터.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 필터 기재가 부직포인 것을 특징으로 하는 필터.
7. 미반응 단량체 및 저중합체를 함유하는 중합체 및 1종 이상의 용제를 포함하는 중합체 용액을 열 유기 상분리법(thermally induced phase separation) 및(또는) 비용제 유기 상분리법(non-solvent induced phase separation)에 의해서 중합체 농후상 용액과 중합체 희박상 용액으로 액상 분리한 후, 분별 회수한 중합체 농후상 용액을 용제로 희석하여 필터 기재에 피복하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 필터의 제조 방법.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 필터는 중합체로 피복된 필터 기재를 포함하고, 이 중합체는 이 중합체의 겔 투과 크로마토그램에 있어서 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분자량을 갖는 저분자량 성분의 함유량이 20 ％ 이하인 분자량 분포를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서 저분자량 성분이라 함은 중합체의 겔 투과 크로마토그램(도 1 참조)에 있어서 피크 톱 분자량, 즉 최대 강도를 갖는 분자량에 대해 그 1/4 이하의 분자량을 갖는 중합도가 낮은 성분을 의미한다. 저분자량 성분으로는 예를 들면 이량체, 삼량체, 올리고머 등을 들 수 있다.
본 발명의 겔 투과 크로마토그램에 있어서, 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분 자량을 갖는 저분자량 성분의 함유량이 20 ％ 이하라 함은 도 1에 나타낸 겔 투과 크로마토그램에 있어서 전체 피크 면적에 대해 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분자량을 갖는 피크 면적 부분의 비율이 20 ％ 이하인 것을 의미한다. 또한, 도 1에서 횡축은 분자량을, 종축은 RI(시차 굴절계에 의한 강도)를 나타낸다.
중합체의 분자량 및 분자량 분포는 겔 투과 크로마토그래피에 의해서 측정한다. 즉, N,N-디메틸포름아미드에 1 밀리몰이 되도록 LiBr(브롬화리튬)을 첨가한 용액(이하 "용액 A"라고 함)에 중합체를 용해시킨 용액을 컬럼 접속한 겔 투과 크로마토그래피(GPC)(본체: 일본국 도소 주식회사 제조 HLC-8020 + 해석 프로그램: GPC-LALLS Ver. 2. 03)를 이용하여, 40 ℃의 온도에서 RI(시차 굴절계)로 측정한다. 컬럼은 가드컬럼(일본국 도소 주식회사 제조 TSK guard coloum HXL-H)과 본 컬럼(전단 컬럼: 일본국 도소 주식회사 제조 TSK gel GMHXL B0032, 후단 컬럼: 일본국 도소 주식회사 제조 TSK gel α-M B0011)을 포함한다. 또한, 사용(측정) 조건은 이동상으로는 용액 A를 사용하고, 컬럼 온도는 40 ℃에서 행한다. 또한, 중합체의 분자량 및 분자량 분포의 산출에는 일본국 지엘 사이언스 주식회사 판매(영국 폴리머 laboratory사 제조)의 폴리메틸 메타크릴레이트(M-M-10셋트)의 기지의 분자량과 이 폴리메틸 메타크릴레이트의 GPC 측정치(체류 시간)와의 관계를 이용한다.
중합체의 분자량 또는 분자량 분포의 측정은 중합체를 필터 기재에 피복하기 전에도 가능하지만, 필터 중의 중합체에 관해서 측정할 때에는 필터로부터 중합체를 추출하여 측정할 수 있다.
필터로부터의 중합체의 추출은 필터 기재를 용해하지 않지만 중합체를 용해하는 용제 중에 필터를 침지함으로써 행한다. 중합체가 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트와 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트의 공중합체라면, 용제로서 N,N-디메틸포름아미드 및 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류를 사용할 수 있다. 중합체를 추출한 후, 건조에 의해 이 용제를 제거한 후, 중합체의 분자량 분포를 상기한 방법에 의해 측정한다.
본 발명의 필터에 이용하는 중합체는 통상의 중합 방법에 의해 중합체를 합성한 후, 저분자량 성분을 저감시키기 위한 정제를 행해야만 한다.
중합체의 겔 투과 크로마토그램에 있어서 피크 톱 분자량에 대하여 1/4 이하의 분자량을 갖는 저분자량 성분을 20 ％ 미만으로 저감하는 것은 중합체로부터 저분자량 성분을 제거하기 위한 방법으로서 종래부터 알려져 있는 재침전 정제법, 분류법으로는 곤란하였다.
본 발명에 있어서, 중합체에 포함되어 있는 저분자량 성분의 양을 저하시켜 상기한 것과 같은 분자량 분포를 얻기 위한 방법은 한정되지 않지만, 예를 들면 크로마토그래피법 또는 상분리법 등을 들 수 있다. 본 발명에서 설명하는 상분리법을 사용한 중합체의 정제 방법이라 함은 중합체 용액을 열 유기 상분리법 및(또는) 비용제 유기 상분리법에 의해서 중합체 농후상 용액과 중합체 희박상 용액으로 액액상(liquid-liquid phase) 분리한 후, 중합체 농후상 용액만을 분별 회수하는 방법이다.
용기내에서 중합체 용액을 액액상 분리하여 일정시간 동안 방치하면 완전한 2상의 용액으로 상분리되고, 비중이 높은 중합체 농후상 용액이 하부상의 용액이 되기 때문에 상부상의 중합체 희박상 용액을 제거하거나, 또는 하부상의 중합체 농후상 용액만을 추출함으로써 중합체 농후상 용액을 분별 회수하는 것이 가능하다.
본 발명에서 액액상 분리라 함은 일정 온도에서 균일하게 용해되어 있는 중합체 용액을 중합체의 농도 및 분자량 분포가 다른 2상의 용액(중합체 농후상 용액과 중합체 희박상 용액)으로 분리하는 것을 의미하며, 고상 또는 고체 중합체가 석출하는 상 변화는 포함시키지 않는다.
본 발명에서 열 유기 상분리법이라 함은 일정 온도에서 균일하게 용해되어 있는 중합체 용액을 일정한 속도로 냉각 또는 가열시킴으로써 이 중합체 용액을 복수의 상(예를 들면, 액상과 액상, 액상과 고상, 액상과 액상과 고상 등)으로 분리하는 것을 의미한다. 이 중, 본 발명에서는 액상과 액상으로 분리되는 상 변화만을 이용한다.
또한, 본 발명에서 비용제 유기 상분리법이라 함은 일정 온도에서 균일하게 용해되어 있는 중합체 용액에 그 중합체의 비용제를 첨가시킴으로써, 중합체 용액을 복수의 상(예를 들면, 액상과 액상, 액상과 고상, 액상과 액상과 고상 등)으로 분리하는 것을 의미한다. 이 중, 본 발명에서는 액상과 액상으로 분리되는 상 변화만을 이용한다.
또한 일반적으로, 분자량이 특히 높은 중합체를 제조할 때에는 가능한 한 단량체의 전화율을 높이기 위해 여러가지의 고안이 이루어지는 경우가 많고, 그것에 따라, 분자량이 특히 높은 중합체에서는 저분자량 성분의 함유량이 매우 적은 경우 가 있다. 본 발명에 있어서, 그와 같은 분자량이 특히 높은 중합체를 이용하는 경우에는, 별도의 처리를 하지 않더라도 상기한 것과 같은 분자량 분포를 나타내는 경우가 있다.
본 발명에 있어서는 필터 기재를 피복하기 위한 중합체로서 중량 평균 분자량 300,000 내지 3,000,000, 바람직하게는 300,000 내지 2,000,000, 보다 바람직하게는 350,000 내지 2,000,000의 중합체를 이용한다. 중량 평균 분자량이 300,000미만이면 본 발명의 필터에 있어서 용출 물량이 증가하는 경향이 있다. 또한, 중량 평균 분자량이 3,000,000을 초과하면 중합체가 용제에 용해되기 어렵고, 피복이 곤란해지는 경향이 있다.
본 발명에 사용되는 중합체로는 수중에서 팽윤하지만 물에 용해되지 않는 것이면 좋고, 특별히 한정되지 않지만, 술폰산기, 카르복실기, 카르보닐기, 아미노기, 아미드기, 시아노기, 히드록실기, 메톡시기, 인산기, 옥시에틸렌기, 이미노기, 이미드기, 이미노 에테르기, 피리딘기, 피롤리돈기, 이미다졸기, 4급 암모늄기 등을 단독으로 갖거나 또는 복수종 갖는 중합체를 예시할 수 있다.
그 중에서도, 비이온성 친수기와 염기성 질소 함유 관능기를 갖는 공중합체가 바람직하다.
본 발명에 있어서 비이온성 친수기로는 히드록실기 및 아미드기 등을 들 수 있다.
비이온성 친수기를 함유하는 단량체로는 상술한 히드록실기 및 아미드기를 포함하는 단량체, 예를 들면 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트, 2-히드록시프로 필 (메트)아크릴레이트, 비닐 알코올(아세트산비닐로서 중합한 후, 가수 분해 시킴), (메트)아크릴아미드, N-비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 또한, 비이온성 친수기로는 상기의 히드록실기 및 아미드기의 이외에 폴리에틸렌옥시드쇄를 들 수 있다. 폴리에틸렌옥시드쇄를 포함하는 단량체로는 메톡시 에틸렌글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시 디에틸렌글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시 트리에틸렌글리콜 (메트)아크릴레이트, 메톡시 테트라에틸렌글리콜 (메트)아크릴레이트 등의 알콕시 폴리에틸렌글리콜 (메트)아크릴레이트류 등을 들 수 있다. 이상의 단량체 중에서도 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트가 입수하기 쉽고, 중합시 취급이 편리하며, 필터를 통해 혈액을 흘려 보낼 때의 성능 등으로부터 바람직하게 사용된다.
또한, 염기성 질소 함유 관능기로는 1급 아미노기, 2급 아미노기, 3급 아미노기, 4급 암모늄기, 및 피리딘기, 이미다졸기 등의 질소 함유 방향족 등을 들 수 있다.
염기성 질소 함유 관능기를 포함하는 단량체로는 알릴아민; 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 디메틸아미노프로필 (메트)아크릴레이트, 3-디메틸아미노-2-히드록실 (메트)아크릴레이트 등의 (메트)아크릴산 유도체; p-디메틸아미노메틸 스티렌, p-디메틸아미노에틸 스티렌 등의 스티렌 유도체; 2-비닐피리딘, 4-비닐피리딘, 4-비닐이미다졸 등의 질소 함유 방향족 화합물의 비닐 유도체; 및 상기 비닐 화합물을 할로겐화 알킬 등에 의해 제조한 4급 암모늄염과 같은 유도체를 들 수 있다. 이상의 단량체 중에서도 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트, 디에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트가 입수하기 쉽고, 중합시 취급이 편리하며, 필터를 통해 혈액을 흘려 보냈을 때의 성능 등으로부터 바람직하게 사용된다.
전혈이나 적혈구 제제로부터 백혈구와 혈소판을 동시에 흡착 제거하기 위한 중합체의 피복량(코팅량)은 O.5 mg(중합체)/㎡(필터 기재 전체 표면 단위 면적당)내지 10 mg/㎡, 바람직하게는 1 mg/㎡ 내지 7.5 mg/㎡이다. 코팅량이 O.5 mg/㎡ 미만이면 백혈구 제거능의 편차가 크고, 10 mg/㎡를 초과하면 혈소판의 제거율이 95 ％를 하회하는 경향이 있기 때문이다.
혈소판에 대해서도 동종 면역 반응을 유인하는 것으로 인해 네덜란드 등에서는 적혈구 제제 중의 혼입수를 1.5×1010 이하/단위로 제한하는 기준을 마련하고 있다. 전혈로부터 원심 분리 없이 여과만으로 충분한 혈소판의 제거를 행하기 위해서는 95 ％ 이상의 제거율이 요구된다.
또한, 본 발명에서 전체 표면적(㎡)이라 함은 피복에 사용된 필터 기재의 중량(g)과 이 필터 기재의 비표면적(㎡/g)과의 곱으로부터 얻어지는 값을 의미하는 것으로, 필터 기재의 표면 부분만이 아니고, 내부 세공의 표면적도 포함하는 값이다. 또한, 본 발명에서 비표면적이라 함은 일본국 주식회사 시마즈 제작소 제조 "아큐소브 2100 E" 또는 이것과 동등한 사양기를 사용하여 0.50 g 내지 0.55 g의 범위로 칭량한 필터 기재를 시료관에 충전하고, 상기 아큐소브 본체에서 1×104 mm Hg의 감압도(실온하)에 의해 20 시간 탈기 처리한 후, 흡착 가스로 크립톤 가스를 이용하여 액체 질소 온도의 흡착 온도에서 측정한 값을 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서 필터 기재 전체 표면 단위 면적(㎡)당 중합체 코팅 량 Y(mg/㎡)는 필터 기재 단위 컷트 면적(㎡)당 중합체 코팅량 X(mg/㎡), 기재 중량 A(g/㎡), 및 기재의 비표면적 B(mg/㎡)로부터 다음 식으로 구할 수 있다. 여기에서 기재 중량이라 함은 기재의 단위 컷트 면적당 중량(g/㎡)을 의미한다.
Y= X/(A×B)
도 2에는 본 발명자들이 중합체의 코팅량과 전혈로부터의 혈소판 제거 성능의 관련성을 시험한 결과를 나타낸다. 도 2에는 기재의 전체 표면적당 중합체 코팅량(mg/㎡)에 대한 전혈로부터의 혈소판 제거율을 나타내었다. 이 시험에 이용한 중합체는 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트와 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트의 공중합체, 기재는 평균 섬유 직경 1.2 ㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유를 포함하는 부직포(40 g/㎡ 중량, 공극율 79 ％, 두께 0.25 mm, 비표면적 2.01 ㎡/g)이었다. 도 2에 나타낸 바와 같이 중합체 코팅량이 1O mg/㎡ 이하가 되면 전혈로부터의 혈소판 제거율이 현저하게 증대하는 것을 알 수 있다.
또한, 도 3에는 중합체의 코팅량과 적혈구 제제로부터의 혈소판 제거 성능의 관련성을 시험한 결과를 나타낸다. 시험에 사용한 중합체 및 기재는 상기 전혈로부터의 혈소판 제거 성능 시험과 동일하다. 도 3에서도 중합체 코팅량이 감소하면 혈소판 제거율이 증대하고, 적혈구 제제로부터의 혈소판 제거율에 관해서도, 중합체 코팅량이 10 mg/㎡ 이하가 되면 현저하게 증대하는 것을 알 수 있다.
도 2 내지 도 3에 나타내는 바와 같은 중합체 코팅량과 혈소판 제거율에 관한 특이성은 종래부터 알려져 있던 것은 아니고, 이번에 본 발명자들에 의해서 처음으로 발견된 것이다.
본 발명의 필터에 있어서, 필터 기재의 전체 표면에 대한 중합체의 피복율은 70 ％ 미만이 바람직하다. 이 피복율(％)은 X 선 광전자 분광법(XPS)에 의해서 측정되고, 필터 기재의 피복 부분에서의 중합체의 양과 필터 기재 재료의 양으로부터 구할 수 있다.
본 발명에 있어서 피복율이라 함은 필터 기재를 구성하는 각 소자의 전체 표면에 대하여, 중합체에 의해 피복된 표면의 비율을 의미한다. 현 상태에서는 상기한 필터 기재의 전체 표면의 피복율을 정확하게 측정하는 수단이 없기 때문에 본 발명에서는 필터의 전체 표면에서의 피복율을 XPS에 의해서 측정하고, 얻어진 값을 대표값으로 한다. 중합체에 의한 필터 기재의 전체 표면의 피복율은 70 ％ 미만, 바람직하게는 50 ％ 미만이다. 이 점은 본 발명에 있어서 중요하고, "높은 백혈구 제거능과 혈소판 제거율을 겸비하고, 적혈구 제제와 전혈로부터의 백혈구 및 혈소판 제거 처리에 효과적으로 사용할 수 있는 혈액 처리용 필터를 제공한다"는 본 발명의 목적을 달성하기 위해 피복율을 70 ％ 미만, 바람직하게는 50 ％ 미만으로 하는 것이 보다 바람직하다. 피복율이 70 ％ 이상에서는 혈소판 제거율이 저하되거나, 또는 혈소판 제거율의 값의 편차가 커지는 경향이 있다.
또한, 피복율이 낮을수록 혈소판 제거율도 높아지기 때문에 본 발명에서는 피복율을 될 수 있는 한 낮게 하는 것이 바람직하다.
이와 같이 피복율과 필터의 성능, 특히 혈소판 제거율에 밀접한 관계가 있는 이유는 분명하지 않지만, 이하와 같은 것을 추정할 수 있다.
필터 기재의 표면에는 혈소판을 흡착시키기 쉬운 부위(이후, 이러한 부위를 "혈소판 흡착 사이트"라고 함)가 수없이 존재하기 때문에, 필터 기재의 표면을 중합체로 덮지 않고 될 수 있는 한 노출된 상태에서 혈소판과 필터 기재를 접촉시키면 혈소판이 필터 기재에 흡착되기 쉽다.
본 발명의 혈액 처리용 필터에 있어서 필터 기재의 피복율은 단색화된 X선원을 이용하여 물체 표면에서 10 Å 내지 100 Å의 깊이까지의 화학적인 상태를 측정할 때에 통상 사용되는 X선 광전자 분광법(X-ray Photo electron Spectroscopy)(이후, "XPS"라고 함)을 이용하여, 이하에 나타낸 방법에 의해서 측정할 수 있다.
우선, XPS 스펙트럼에 있어서 필터 기재와 중합체의 존재비가 가장 명확히 반영되는 원소 또는 부분 구조를 선택한다. 이 원소 또는 부분 구조는 필터 기재와 중합체의 구조적 차이, 예를 들면
ㆍ필터 기재에는 포함되지만 중합체에는 포함되지 않는 원소.
ㆍ필터 기재와 중합체가 공통으로 갖지만 존재비가 상이한 부분 구조.
등의 차이를 참고로 선택한다.
이어서, 필터 기재의 표품과 중합체의 표품의 각각에 관하여 XPS 스펙트럼을 측정하고, XPS 스펙트럼 중에 관측되는 다른 특정한 피크 면적에 대한 상기 선택된 원소 또는 부분 구조에 귀속되는 피크 면적의 비율을 구하고, 필터 기재에 관해서 X1, 중합체 표품에 관해서 X2로 한다.
한편, 필터 기재의 표면을 중합체로 피복하면 본 발명의 필터 표면에는 피복 비율에 따라서 필터 기재와 중합체가 혼재하고, 피복율이 높아짐에 따라서, 필터 표면에서의 중합체의 존재비가 증가한다. 이 결과, 상기한 것과 같은 필터 표면의 XPS 스펙트럼을 측정하면 필터 기재와 중합체의 혼합물의 스펙트럼이 얻어지고, 이 필터에 관해서 다른 특정 피크의 면적에 대한 상기 선택된 원소 또는 부분 구조에 귀속되는 피크 면적의 비율 X는 X1과 X2의 중간이 된다. 이것을 이용하여 필터 표면에서의 필터 기재와 코팅재(중합체)의 존재비(즉, 피복율)를 정의한다.
상기한 방법에 대해서, 필터 기재가 폴리에틸렌 테레프탈레이트(이후, "PET"라고 함)이고, 중합체가 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트(이후, "PHEMA"라고 함)인 경우를 예로 들어, 구체적으로 설명한다.
PET와 PHEMA는 모두 수소, 탄소 및 산소로 구성되어 있는 중합체이고, PET와 PHEMA 중 한쪽에 포함되지 않은 원소는 없다. 따라서, PET와 PHEMA 중 어느 한쪽에 포함되지 않은 원소의 양을 지표로서, PET 및 PHEMA의 존재비를 측정하는 것은 불가능하다. 따라서, 화학 결합의 상태가 다른 탄소 원자의 함유량의 차이에 착안하여 PET 및 PHENIA의 존재비를 측정한다.
PET 및 PHEMA를 구성하는 탄소 원자는 다음의 3종류로 분류할 수 있다.
a) 카르보닐 탄소 원자
b) 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자
c) 산소 원자와 직접 결합하지 않은 탄소 원자
PET를 구성하는 구조 단위 중에는 카르보닐 탄소 원자 2개, 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자 2개 및 산소 원자와 직접 결합하지 않은 탄소 원자 6개가 포함된다.
한편, PHEMA를 구성하는 구조 단위 중에는 카르보닐 탄소 원자 1개, 단결합 만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자 2개 및 산소 원자와 직접 결합하지 않은 탄소 원자 3개가 포함된다.
PET 및 PHEMA의 각각에서 산소 원자와 직접 결합하지 않은 탄소 원자와 카르보닐 탄소 원자의 존재비(갯수의 비)는 모두 3:1이다.
그러나, PET에서 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자와 카르보닐 탄소 원자의 존재비(갯수의 비)는 1:1인데 대하여, PHEMA에서 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자와 카르보닐 탄소 원자의 존재비(갯수의 비)는 2:1이다.
이 비율의 차이는 XPS 스펙트럼에 있어서 피크 강도비(피크 면적비)의 차이로서 검출된다. 즉, PET의 XPS 스펙트럼에 있어서는 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자에 귀속되는 피크의 강도(면적)와 카르보닐 탄소 원자에 귀속되는 피크의 강도(면적)의 비가 1:1인데 대하여, PHEMA의 XPS 스펙트럼에서는 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자에 귀속되는 피크의 강도(면적)와 카르보닐 탄소 원자에 귀속되는 피크의 강도(면적)의 비는 2:1이다.
한편, PET 섬유로부터 제조된 부직포 표면을 PHEMA로 피복하면 본 발명의 필터 표면에는 피복의 비율에 따라서 PET와 PHEMA가 혼재하고, 피복율이 높아짐에 따라서, 필터 표면에서의 PHEMA의 존재비가 증가한다. 이 결과, 상기한 것과 같은 부직포 표면의 XPS 스펙트럼을 측정하면 PET와 PHEMA의 혼합물의 스펙트럼이 얻어지고, 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자에 귀속되는 피크의 강도(면적)와 카르보닐 탄소 원자에 귀속되는 피크의 강도(면적)의 비는 PET와 PHEMA의 중간이다. 피복율이 O ％일 때에 피크의 강도(면적)의 비는 1:1이 되지만 피복률이 높아짐에 따라서 2:1에 근접하고, 피복률이 100 ％일 때에 피크의 강도(면적)의 비는 2:1이 된다.
이것을 이용하여, PET 섬유로부터 제조된 부직포의 표면을 PHEMA로 피복함으로써 얻어지는 본 발명의 필터에 관해 피복율을 정의할 수 있다.
PET, PHEMA 및 본 발명의 필터는 XPS 스펙트럼에 있어서 대략 도 4에 나타내는 것과 같은 위치에 피크가 관측된다. 도 4에 있어서 피크 a는 카르보닐 탄소 원자, 피크 b는 단결합만으로 산소 원자와 직접 결합하고 있는 탄소 원자, 피크 c는 산소 원자와 직접 결합하지 않은 탄소 원자에 귀속된다.
PET의 표품에 있어서 피크 a와 피크 b의 면적비를 1:x, PHEMA의 표품에 있어서 피크 a와 피크 b의 면적비를 1:y로 하고, 샘플에 있어서 피크 a와 피크 b의 면적비를 1:z로 할 때, 샘플에 있어서의 피복율은 다음 식에 의해 정의된다.
피복율(％)={｜z-x｜/｜y-x｜}×100
필터 기재와 중합체의 조합이 PET와 PHEMA의 조합 이외의 조합인 경우에 있어서도, 동일한 방법에 의해서 피복율을 구할 수 있다.
본 발명에서는 상기한 바와 같이 구한 필터 표면에 관해서의 피복율의 값을 그 필터에 있어서의 피복율로 한다.
그러나, 본 발명에 있어서는 필터 표면 뿐만 아니라, 필터를 구성하는 필터 기재 소자의 전체 표면이(즉, 필터 내부까지) 중합체에 의해서 피복되어 있지 않으면, 원하는 성능의 필터를 얻는 것이 곤란하다. 그 때문에 이하의 조작을 행하여 필터 내부에서도 필터 기재가 균일하게 피복되어 있는 것을 확인한다.
우선, 필터상의 1군데를 적절하게 선택하여, 선택한 장소에서 필터를 절단한다. 그리고, 절단면 중, 한쪽 표면의 근방, 이미 다른 한쪽 표면의 근방 및 2개의 표면에서 등거리에 있는 부위의 각 3군데에 대해 각각 랜덤하게 5군데를 선택하고, XPS 스펙트럼을 얻는다. 그리고, 이들의 XPS 스펙트럼의 형상이 크게 상이하지 않고 동일한 것을 확인한다. 이것에 의해서, 피복의 두께 방향의 균일성을 평가한다.
필터를 절단하면 필터의 단면에서 필터 기재가 노출하여 그 결과 필터의 단면에서의 피복율이 외관상 대폭 저하된다. 이것의 XPS 스펙트럼에 대한 영향은 크고, 필터 단면의 XPS 스펙트럼 중의 중합체의 시그널 강도가 저하되어 버리기 때문에 필터 단면의 XPS 스펙트럼의 형상은 필터 표면의 XPS 스펙트럼의 형상과는 상이하다. 또한, 개개의 필터 단면의 XPS 스펙트럼의 형상을 비교할 때, 측정 영역을 좁힐 필요가 있기 때문에 노이즈가 많아지기 쉽고, 선명한 스펙트럼을 얻는 것이 곤란하기 때문에 이들 XPS 스펙트럼에 있어서 시그널 강도비(피크 면적비)를 비교하는 것은 의미가 없다. 따라서, 개개의 필터 단면의 XPS 스펙트럼에 있어서, 동일 위치에 시그널이 관측되었을 때에 즉, 각각의 XPS 스펙트럼에 있어서 관측된 시그널의 화학 시프트가 동일할 때, 스펙트럼의 형상이 동일하다고 간주한다.
이하에, 본 발명의 혈액 처리용 필터의 제조 방법의 예를 설명한다.
본 발명의 혈액 처리용 필터는 (1) 중합체를 용제에 용해시킨 용액(이하, "중합체 코팅 용액"이라고 함)을 필터 기재에 피복하거나, 중합체 용액 중에 필터 기재를 침지한 후, (2) 기계적인 압축, 중력, 원심 분리, 가스에 의한 비산 또는 감압 흡인 등에 의해 잉여 용액을 필터 기재로부터 제거하거나, 비용제에 침지하여 탈용제하고 나서 건조시킴으로써 제조된다.
코팅(피복)하기 전에 중합체와 필터 기재와의 접착을 양호하게 하기 위해 필터 기재의 표면을 γ선 조사, UV(자외선) 조사, 코로나 방전, 플라즈마 처리 또는 화학 약품 등을 이용하여 산화하는 것도 유효하다. 또한, 코팅한 후에 가스 중 또는 액체 중에서 열 처리함으로써, 필터 기재와 중합체와의 접착을 강화하거나, 중합체내에서 가교 반응을 일으켜 코팅층을 안정화시킬 수 있다. 또한, 코팅은 필터 기재 형성시에 동시에 행할 수도 있고, 성형 후에 행할 수도 있다.
필터 기재에 중합체 용액을 코팅하는 방법으로는 필터 기재에 원하는 코팅량보다도 여분으로 코팅해 둔 후에 규정된 코팅량으로 감소시키는 후계량법, 및 필터 기재에 코팅하기 전에 미리 원하는 코팅량이 되도록 계량해 둔 중합체 용액을 필터기재에 전이시키는 전계량법이 있지만, 이 중 어느 하나일 수 있다.
코팅한 후의 건조 방법으로는 건조 기체 중 또는 감압 분위기 중에서 상온으로 또는 가열하면서 건조하는 등의 방법이 사용된다.
중합체의 용해에 사용되는 용제는 예를 들면 중합체가 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트와 디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트의 공중합체이면 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 등의 글리콜류; 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, t-부틸 알코올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드 및 메틸셀로솔브 등을 들 수 있다. 이들 용제는 단독으로 사용할 수도 있고, 복수종을 혼합하여 사용할 수도 있다. 또한, 여기에 물을 첨가한 것을 사용할 수도 있다.
본 발명의 혈액 처리용 필터의 필터 기재로는 멜트 블로우법이나 플래시 방사법 또는 초조법(paper milling method) 등에 의해 제조된 부직포 이외의 종이, 직포, 메쉬포 및 고분자 다공질체 등의 공지된 필터 재료 중 어느 하나의 형태일 수 있지만, 부직포가 특히 바람직한 형태이다. 또한, 여기에서 부직포라 함은 편직에 의하지 않고 섬유 또는 실의 집합체가 화학적, 열적 또는 기계적으로 결합된 천의 형태인 것을 의미한다.
섬유 소재로는 폴리아미드, 방향족 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리아크릴로니트릴, 폴리트리플루오로클로로에틸렌, 폴리스티렌, 폴리메틸 (메트)아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리-4-메틸펜텐 등의 합성 섬유 또는 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등의 재생 섬유 등을 예시할 수 있다.
부직포 및 직포로 형성된 필터 기재이면 그 평균 섬유 직경은 0.3 ㎛ 내지 10 ㎛, 바람직하게는 0.3 ㎛ 내지 3 ㎛, 더욱 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 1.8 ㎛ 이다. 평균 섬유 직경이 0.3 ㎛ 미만인 경우에는 혈액을 여과할 때의 압력 손실이 너무 높아 실용적이지 못한 경우가 있고, 반대로 10 ㎛을 초과하면 섬유와 백혈구와의 접촉 확률이 지나치게 낮기 때문에 본 발명의 백혈구 제거가 충분히 발휘되지 않는 경우가 있다.
또한, 여기에서 평균 섬유 직경이라 함은 필터 기재를 구성하는 부직포 또는 직포로부터 일부를 샘플링하여, 전자 현미경 사진에 의해 측정한 평균 직경을 의미 한다. 이 평균 섬유 직경은 이하의 순서에 의해 구하는 값을 의미한다.
즉, 필터 기재인 부직포 또는 직포로부터 실질적으로 균일하다고 인정되는 필터 기재의 일부를 샘플링하여, 주사 전자 현미경 등을 이용하여 사진을 촬영한다. 샘플링에 있어서는 필터 기재를 한변이 0.5 cm인 직사각형으로 구분하고, 그 중에서 6 군데를 무작위 추출한다. 무작위 추출하기 위해서는, 예를 들면 상기 각 구분에 번지를 설정한 후, 난수표를 사용하는 등의 방법으로 필요 장소의 구분을 선택하면 좋다. 또한, 처음에 샘플링한 3 군데는 한쪽 면(편의상, 이하 A 면이라고 함)에 대해, 나머지 3 군데는 다른쪽 면(편의상, 이하 B 면이라고 함)에 대해 그 중앙부를 확대 배율 2,500 배로 사진을 촬영한다. 샘플링한 각 구분에 관해서 중앙부 및 그 근방의 장소의 사진을 촬영하고, 그 사진에 촬영된 섬유의 합계 갯수가 100 가닥을 초과할 때까지 사진을 촬영한다. 이와 같이 하여 얻어진 사진에서 촬영된 모든 섬유의 직경을 측정한다. 여기에서 직경이라 함은 섬유축에 대하여 직각 방향의 섬유의 폭을 의미한다. 측정한 모든 섬유의 직경의 합계를 섬유의 수로 나눈 값을 평균 직경으로 한다. 단, 복수의 섬유가 중첩되어 있어 다른 섬유의 뒤에 가려져 그 폭을 측정할 수 없는 경우, 복수의 섬유가 용융 등으로 인해 굵은 섬유로 뭉쳐 있는 경우, 또는 현저하게 직경이 다른 섬유가 혼재하고 있는 경우와 같은 경우에는 얻어진 데이터를 삭제한다. 또한, A 면과 B 면이 분명히 평균 섬유 직경이 다른 경우에는, 이것을 단일 필터 기재로 인정하지 않는다. 여기에서 "분명히 평균 섬유 직경이 다르다"라고 하는 것은 통계적으로 유의한 차이가 인정되는 경우를 의미한다. 이 경우는, A 면측과 B 면측을 다른 필터 기재로서 파악하여, 양면의 경계면을 찾아 낸 후, 양자의 평균 섬유 직경을 다시 각각 측정한다.
또한, 부직포 또는 직포로 형성된 필터 기재의 공극율은 50 ％ 이상 95 ％ 미만이 바람직하고, 보다 바람직하게는 70 ％ 이상 90 ％ 미만이다. 공극율이 50 ％ 미만인 경우에는 혈액의 흐름이 나쁘고, 또한 95 ％ 이상에서는 필터 기재의 기계적 강도가 약하기 때문에 바람직하지 않다. 공극율의 측정은 소정의 면적으로 절단한 필터 기재의 건조시의 중량(W1)을 측정하고, 또한 두께를 측정하여 체적(V)을 산출한다. 이 필터 기재를 순수한 물 중에 침지하여 탈기시킨 후, 함수시킨 필터 기재의 중량(W2)을 측정한다. 이들 값으로부터 이하에 나타내는 산출식에 의해 공극율을 구할 수 있다. 또한, 하기의 산출식에서 ρ는 순수한 물의 밀도를 의미한다.
공극율(％)=(W2-W1)×100/ρ/V
고분자 다공질체로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리-4-메틸펜텐, 폴리비닐포르말, 폴리아크릴로니트릴, 폴리술폰, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리우레탄, 폴리비닐아세탈, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리에테르이미드, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리불화비닐리덴, 폴리이미드 등의 다공질체를 예시할 수 있다.
고분자 다공질체는 평균 기공 직경이 1 ㎛ 내지 60 ㎛, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 30 ㎛, 보다 바람직하게는 1 ㎛ 내지 20 ㎛이다. 1 ㎛ 미만이면 혈액 등의 백혈구 및 혈소판 함유액의 흐름이 나쁘고, 60 ㎛을 초과하면 다공질체와 백혈구와의 접촉 확률이 지나치게 낮기 때문에 백혈구의 제거율이 낮아져서 바람직하지 않다. 여기에서 평균 기공 직경이라 함은 ASTM F316-86에 기재되어 있는 에어플로우(airflow)법에 준하여 POROFIL(COULTER ELECTRONICS LTD. 제조)액 중에서 측정한 평균 공경을 의미한다.
본 발명의 제조 방법을 이용하여 얻어진 혈액 처리용 필터는 통상적으로 공지된 혈액의 입구와 출구를 갖는 적당한 혈액 여과용 필터 기재 용기에 충전하여 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 필터는 그 두께에 따라서 다르지만, 1 매를 이용할 수도 있고, 복수매 중첩시켜 이용할 수도 있다. 중첩하는 매수로는 혈액 여과 조건에 따라서 다르며, 임계적이지 않지만 통상적으로 수매 내지 수십매가 이용된다. 또한, 필터 기재가 직포 또는 부직포인 경우, 다른 섬유로 이루어지는 필터 기재를 중첩시켜 이용하는 것도 가능하다.
또한, 필터를 복수매 중첩하여 이용하는 경우, 적혈구 제제 또는 전혈로부터 백혈구와 혈소판을 효율적으로 제거하기 위해서는, 필터 기재 중 적어도 가장 공경이 작은 또는 섬유 직경이 작은 필터 기재를 사용하는 필터(메인 필터)가 겔 투과 크로마토그램에 있어서 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분자량을 갖는 저분자량 성분의 양이 20 ％ 이하인 분자량 분포를 갖는 중합체에 의해 피복되는 것이 바람직하고, 모든 필터가 이 중합체로 피복되는 것이 더욱 바람직하다.
공경 또는 섬유 직경이 다른 복수의 필터 기재를 조합한 경우의 필터 기재에 대한 중합체의 코팅량은 동일 공경 또는 섬유 직경의 필터 기재 단독(1매) 또는 복수(매)를 함께 측정하고, 동일 공경 또는 섬유 직경의 필터 기재마다 산출한다.
다른 종류의 필터 기재를 복수매 중첩하여 사용하는 경우에, 필터 코팅량이 필터 기재 전체 표면 단위 면적당 O.5 내지 10 mg/㎡이면 가장 공경이 작은 또는 섬유 직경이 작은 필터 기재를 사용하는 필터(메인 필터)의 코팅량이 그 범위내인 것이 필요하다.
[본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하에 실시예에 의해 본 발명을 설명하지만 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
<피복율의 측정 방법>
각종 측정은 이하의 방법에 의해서 행하였다.
1) 필터 기재 표면의 중합체 피복율의 측정 방법
중합체로 피복된 필터 기재 표면의 피복율의 측정은 필터를 약 1 cm 사방으로 절단한 샘플에 대해 행하였다.
필름형 또는 판형의 PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트) 표품, 분체를 펠릿형으로 포장한 중합체(2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트-디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 공중합체, 또는 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트-디에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 공중합체) 표품을 준비하였다. 해석은, X선 전자 스펙트럼(XPS) 장치(일본국 주식회사 시마즈 제작소 제조 AXIS-Ultra) 및 Al Kα 단색화 광원(300 W)의 X선원을 이용하여 Narrow Scan 10 eV의 패스 에너지 및 분석 면적 700 ㎛×300 ㎛, 대전 중화 있음의 조건으로 행하였다.
도 4에 상기 해석으로 얻어진 결합 에너지(eV)에 대한 강도(a.u.)(angstrom unit)의 Narrow Scan X선 광전자 스펙트럼의 일례를 나타낸다.
2) 피크 분리의 상세
피크 분리에는 The Eclipse Data system Version 2.1 (영국 Fisons Surface System사 제조)의 소프트웨어를 이용했다.
순서 1. 도 4의 X선 광전자 스펙트럼에 나타낸 a 내지 c의 3개의 피크가 들어 가도록 피크 분리의 면적을 규정하고, 셔리(Shirley) 법으로 백그라운드를 제거했다.
순서 2. 도 4의 a(O-C=O 결합 중의 밑줄 친 탄소 유래), b(C-C-O 결합 중의 밑줄 친 탄소 유래), c(C-C-C 결합 또는 C-CH3 결합 중의 밑줄 친 탄소 유래)의 피크에 상당하는 각각 3개의 가우스/로렌츠(Gaussiian/Lorentzian) 혼합 피크를 지정하고, 피크 센터, 피크 높이, 반값 폭, 가우스/로렌츠 혼합비를 피크 분리의 파라미터로 사용하였다.
순서 3. 최소 카이 제곱(minimum Chi-Square)법으로 피크 분리를 실시하고, 피크 a와 피크 b의 면적비를 구했다. 여기에서, 피크 분리에 이하의 제한을 추가했다.
① 샘플에 있어서 피크 a와 피크 b의 반값폭의 차이는 PET 표품에 있어서의 피크 a와 피크 b의 반값폭의 차±O.1 eV의 범위내로 했다.
② 피크 a와 피크 b의 가우스/로렌츠 혼합비는 0.2 내지 0.5의 범위로 하고, 단, 피크 b의 가우스/로렌츠 혼합비는(피크 a의 값) ±0.15로 하였다. 피크 c의 가우스/로렌츠 혼합비는 0.2 내지 0.55의 범위로 하였다.
순서 4. PET 표품에 있어서 피크 a와 피크 b의 면적비를 1:x, 중합체의 분체 를 펠릿형으로 성형한 중합체 표품에 있어서의 피크 a와 피크 b의 면적비를 1:y로 하고, 샘플에 있어서의 피크 a와 피크 b의 면적비를 1:z로 했을 때의 그 샘플의 피복율을 다음 식에 의해 계산했다.
피복율(％)={｜z-x｜/｜y-x｜}×100
또한, 측정에 이용한 필터의 샘플은 남아 있는 용제량이 1 ppm 이하이고 두께가 O.1 mm 이상인 것을 사용했다.
3) 필터 기재의 두께 방향에 있어서 피복율 차이의 측정 방법
Narrow Scan: 40 eV의 패스 에너지 및 분석 면적 27 ㎛φ 해석 조건으로 한 것 이외에는, 상기 1)에서 설명한 "필터 기재 표면의 피복율의 측정 방법"과 동일한 측정 조건으로 행하였다.
측정 장소는 필터의 한쪽 면의 표면 근방의 단면 부분과 다른쪽 면의 표면 근방의 단면 부분, 및 필터의 양 표면의 중간에 위치하는 단면 부분이고, 각각 랜덤하게 선택한 5 군데를 측정했다.
이하의 실시예 및 비교예에 있어서, 실시예 1-1 내지 1-8 및 비교예 1-1 내지 1-3은 적혈구 제제 처리에 관한 것, 실시예 2-1 내지 실시예 2-7 및 비교예 2-1 내지 2-4는 전혈 처리에 관한 것, 참고예 1 및 2는 사용한 중합체의 용출물 시험에 관한 예이다.
<실시예 1-1>
(중합체 코팅 용액의 제조)
2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트 97 몰％와 디메틸아미노에틸 (메트)아크 릴레이트 3 몰％의 공중합체(중량 평균 분자량 570,000, 염기성 질소 원자의 함량 0.32 중량％, 비이온성 친수기 97 몰％, 염기성 질소 원자량 3 몰％, 피크 톱 분자량 3.75×105, 저분자량 성분의 함유량 26.0 ％)를 포함하는 중합 용액(공중합체 농도 39 중량％, 에탄올 용액)에 4배 체적량의 에탄올을 첨가하여 40 ℃에서 균일하게 용해했다. 이 용액을 25 ℃의 실온하에 12 시간 방치함으로써 열 유기 상분리법으로 액액상 분리한 후, 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 31 중량％)만을 분별 회수하였다.
얻어진 중합체 농후상 용액에는 염기성 질소 원자의 함량 0.32 중량％, 비이온성 친수기 97 몰％, 염기성 질소 원자의 양 3 몰％, 피크 톱 분자량 3.92×105, 저분자량 성분의 함유량 14.5 ％의 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트-디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 공중합체가 용해되어 있다는 것이 확인되었고, 액액상 분리 정제에 의해 중합체 중의 저분자량 성분이 저감하였다는 것이 분명하였다.
이 중합체 농후상 용액에 에탄올을 첨가한 후 40 ℃의 온도로 용해하여 공중합체 농도 0.06 중량％의 균일한 중합체 코팅 용액을 얻었다.
(코팅)
도 5에 나타낸 장치를 이용하여 중합체의 코팅을 행하였다. 도 5에 있어서의 부호는 다음과 같다.
1: 필터 기재 공급 롤
2: 중합체 용액 코팅조
3: 중합체 용액 보온용 항온조
4: 롤
5: 닙용 롤
6: 필터 권취용 롤
7: 필터 기재
8: 중합체 용액
9: 함침 롤
10: 항온조내의 온도 조절수
11: 건조 수단(저온측)
12: 건조 수단(고온측)
도 5의 장치를 사용하여 평균 섬유 직경 1.2 ㎛인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유로 이루어지는 부직포(40 g/㎡중량, 공극율 79 ％, 두께 0.25 mm, 밀도 0.16 g/㎤, 폭 300 mm, 비표면적 2.01 ㎡/g) 30 m을 연속적으로 상기 40 ℃의 용액에 침지한 후, 간극이 0.13 mm인 롤사이를 통과시킴으로써 닙을 형성하였다. 부직포는 40 ℃의 제1 건조실내(풍속 15 m/초)를 3 m 통과시키고 60 ℃의 제2 건조실내(풍속 15 m/초)를 3 m 통과시킨 후 권취하였다. 라인 속도는 3 m/분으로 고정시켰다. 제1 건조실 통과 직후 남아 있는 에탄올량은 11 ％이었다. 또한, 권취시 남아 있는 에탄올량은 1 ％ 이하이고, 권취한 후에 필터끼리 접착하는 경우 없이 효율적으로 생산할 수 있었다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.62 mg/㎡이고, 피복율은 20 ％이었다.
(혈액 평가)
이와 같이 하여 제조된 필터로부터 임의로 선택한 일부를 63 mm×63 mm의 직사각형 형상으로 절단한 것을 36 매 중첩하여, 혈액의 도입구와 도출구를 갖는 용기에 충전 밀도가 약 O.23 g/㎤가 되게 충전했다. 필터의 유효 여과 단면적은 60 mm×60 mm=3,600 ㎟이고, 두께는 8 mm이었다.
적혈구 제제로는, CPD액(citrate-phosphate-dextrose)을 혈액 450 mL에 대하여 63 mL 첨가한 인간의 전혈 513 mL(25 ℃)에서 채혈한 후 8 시간 이내에 원심 분리에 의해서 다혈소판 혈장을 제거하고, 적혈구 보존액으로서 SAGM(saline-adenine-glucose-mannito1)을 첨가한 농후 적혈구 제제(헤마토크리트(hematocrit) 60 ％) 270 mL을 사용했다.
상기 필터를 사용하여, 상기한 농후 적혈구 제제를 낙차 70 cm에서 여과했다. 여과 중의 혈액 처리 속도는 25 mL/분으로 조정하였다. 혈액백 내에 혈액이 없어질 때까지 여과하고, 여과된 혈액을 회수하였다.
여과 전의 제제(이하, 여과전액이라고 함), 및 회수된 제제(이하, 회수액이라고 함)의 백혈구 농도와, 여과전액의 체적 및 회수액의 체적을 측정하여, 이하의 수학식 1에 의해 백혈구 제거능을 구했다.
Figure 112003027599414-pct00001
또한, 여과전액 및 회수액의 체적은 각각의 중량을 혈액 제제의 비중으로 나 눈 값으로 하였다. 여과전액 및 회수액의 백혈구 농도의 측정은 이하에 나타내는 방법에 의해서 행했다. 샘플액 600 μL을 기지수의 형광 비드가 들어 간 TruCOUNT 시험관에 충전했다. LeucoCOUNT 시약 2,400 μL을 시험관에 더 첨가하여 가볍게 혼합하였다. 실온의 암소에서 5분간 배양했다. 이와 같이 조정한 TruCOUNT 시험관을 10 라인 연속으로 플로우 사이트 미터(flow site meter)(FACSCalibur HG, 일본국 Nippon Becton Dickinson 주식회사 제조)로 측정했다. 또한, LuecoC0UNT 시약과 TruCOUNT 시험관은 LeucoCOUNT 키트(일본국 Nippon Becton Dickinson 주식회사 제조 BD-340523)를 사용했다.
또한, 제제 중의 혈소판의 농도는 다항목 자동 혈구 계수 장치(일본국 SYSMEX사 제조 K-4500)로 스토마라이저(stomalizer)(일본국 SYSMEX사 제조)를 용혈제로 이용하여 측정하고, 혈소판 제거율은 다음 수학식 2에 의해 산출했다.
Figure 112003027599414-pct00002
이 필터의 혈액 평가를 3회 행하여 평균치로서 하기 표 1에 나타내었다. 백혈구 선택 제거 필터로는 백혈구 제거능 5 Log 이상의 성능을 요구하고 있으며, 표 1로부터 백혈구 제거능에 있어서 높은 성능이 얻어졌음을 알 수 있었다.
또한, 혈소판 제거율에 있어서도 95 ％ 이상의 높은 제거 성능이 얻어졌다.
<실시예 1-2>
실시예 1-1에서 사용한 중합체 농후상 용액에 에탄올을 첨가하여 공중합체 농도 1.25 중량％의 중합체 코팅 용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 9.55 mg/㎡, 피복율은 50 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 높은 백혈구 제거능이 얻어졌다. 또한, 혈소판 제거율에 있어서도 95 ％ 이상의 높은 제거 성능이 얻어졌다.
<실시예 1-3>
실시예 1-1에서 이용한 부직포를 대신해서 평균 섬유 직경 1.2 ㎛의 폴리(트리메틸렌테레프탈레이트) 섬유로 이루어지는 부직포(40 g/㎡ 중량, 공극율 75 ％, 두께 O.23 mm, 밀도 0.17 g/㎤, 폭 300 mm, 비표면적 1.98 ㎡/g)을 사용한 것 이외에는 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.54 mg/㎡, 피복율 20 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 높은 백혈구 제거능이 얻어졌다. 또한, 혈소판 제거율에 있어서도 95 ％ 이상의 높은 제거 성능이 얻어졌다.
<실시예 1-4>
실시예 1-1에서 사용한 중합체 농후상 용액을 대신해서 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트 95 몰％과 디에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 5 몰％의 공중합체(피크 톱 분자량 4.08×105, 저분자량 성분의 함유량 9.9 ％, 염기성 질소 원자의 함량 0.53 중량％, 비이온성 친수기 95 몰％, 염기성 질소 원자의 양 5 몰％)를 포함하는 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 30 중량％)을 사용한 것 이외에는, 실시 예 1-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.72 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
여기에서, 피크 톱 분자량 4.08×105, 저분자량 성분의 함유량 9.9 ％의 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트-디에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 중합체 농후상 용액은 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트 95 몰％과 디에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 5 몰％의 공중합체(중량 평균 분자량 650,000, 염기성 질소 원자의 함량 0.53 중량％, 비이온성 친수기 95 몰％, 염기성 질소 원자의 양 5 몰％, 피크 톱 분자량 3.62×105, 저분자량 성분의 함유량 21.2 ％)를 포함하는 중합 용액(공중합체 농도 41 중량％, 에탄올 용액)을 이용하여 실시예 1-1과 동일한 방법에 의해 얻어졌다. 이 액액상 분리 정제에 의해 중합체 중의 저분자량 성분이 저감되었다는 것이 분명하였다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 높은 백혈구 제거능이 얻어졌다. 또한, 혈소판 제거율에 있어서도 95 ％ 이상의 높은 제거 성능이 얻어졌다.
<실시예 1-5>
실시예 1-1에서 이용한 중합체 농후상 용액을 대신해서, 피크 톱 분자량 3.82×105, 저분자량 성분의 함유량 12.4 ％의 실시예 1-1과 동일 화학 조성을 갖는 공중합체(염기성 질소 원자의 함량 0.32 중량％, 비이온성 친수기 97 몰％, 염기성 질소 원자의 양 3 몰％)를 포함하는 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 40 중량％) 을 이용한 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 O.68 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
여기에서, 피크 톱 분자량 3.82×105, 저분자량 성분의 함유량 12.4 ％의 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트-디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 중합체 농후상 용액은 실시예 1에서 사용한 정제 전의 중합 용액에 2배 체적량의 에탄올을 첨가하여 40 ℃에서 균일하게 용해한 후, 균일하게 교반하면서 중합 용액에 대하여 0.033배 체적량의 n-헥산을 소량씩 적하함으로써 비용제 유기 상분리법에 의해 액액상 분리하여 중합체 농후상 용액만을 분별 회수함으로써 얻어졌다. 이 액액상 분리 정제에 의해 중합체 중의 저분자량 성분이 저감되었다는 것이 분명하였다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 높은 백혈구 제거능이 얻어졌다. 또한, 혈소판 제거율에서도 95 ％ 이상의 높은 제거 성능이 얻어졌다.
<실시예 1-6>
실시예 1-1에서 이용한 중합체 농후상 용액을 대신해서, 피크 톱 분자량 3.80×105, 저분자량 성분의 함유량 18.9 ％의 실시예 1-1과 동일 화학 조성을 갖는 공중합체(염기성 질소 원자의 함량 0.32 중량％, 비이온성 친수기 97 몰％, 염기성 질소 원자의 양 3 몰％)를 포함하는 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 28 중량％)을 이용한 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.58 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
여기에서, 피크 톱 분자량 3.80×105, 저분자량 성분의 함유량 18.9 ％의 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트-디메틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 중합체 농후상 용액은 실시예 1-1에서 사용한 정제 전의 중합 용액에 3배 체적량의 순수한 물을 첨가하여 40 ℃에서 균일하게 용해한 후, 15 ℃로 조정한 실온하에서 12 시간 방치하는 것에 의한 열 유기 상분리법과 비용제 유기 상분리법의 조합으로 액액상 분리함으로써 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 28 중량％)만을 분별 회수함으로써 얻어졌다. 이 액액상 분리 정제에 의해 중합체 중의 저분자량 성분량이 저감되었다는 것이 분명하였다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 높은 백혈구 제거능이 얻어졌다. 또한, 혈소판 제거율에 있어서도 95 ％ 이상의 높은 제거 성능이 얻어졌다.
<비교예 1-1>
실시예 1-4에서 이용한 중합체 농후상 용액을 대신해서, 피크 톱 분자량 3.62×105, 저분자량 성분의 함유량 20.6 ％의 실시예 1-4와 동일 화학 조성을 갖는 공중합체(염기성 질소 원자의 함량 0.53 중량％, 비이온성 친수기 95 몰％, 염기성 질소 원자의 양 5 몰％)을 이용한 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 또한, 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.50 mg/㎡, 피복율 20 ％이었다.
여기에서, 피크 톱 분자량 3.62×105, 저분자량 성분의 함유량 20.6 ％의 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트-디에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 공중합체는 실시예 1-4에서 사용한 정제 전의 중합 용액을 약 20배 체적량의 순수한 물 중에 균일하게 교반하면서 소량씩 적하하여 석출시킴으로써 재침전 정제하고, 이 석출물을 40 ℃에서 더 진공 건조함으로써 얻어졌다. 백혈구 제거능이 5 Log를 하회하는 결과가 얻어졌다.
<비교예 1-2>
실시예 1-1에서 사용한 중합체 농후상 용액에 에탄올을 첨가하여, 공중합체 농도 0.04 중량％의 중합체 코팅 용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 혈액 평가를 3회 행한 결과, 백혈구 제거능의 편차가 컸으며, 평균한 결과 5 Log를 하회하는 결과가 얻어졌다. 또한, 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.40 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
<비교예 1-3>
실시예 1-1에서 사용한 코팅 필터를 대신해서 중합체 미코팅 필터 기재 그 자체를 사용한 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 혈액 평가를 3회 행한 결과, 백혈구 제거능의 편차가 컸으며, 평균한 결과 5 Log를 하회하는 결과가 얻어졌다.
<실시예 2-1>
혈액 평가에 사용한 혈액이 전혈인 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일한 조작을 하였다.
즉, 실시예 1-1과 동일 방법에 의해 제조한 중합체 코팅 용액을 코팅함으로써 필터를 제조했다. 실시예 1-1과 동일하게 저분자량 성분의 함유량은 14.5 ％, 중합체 코팅량 0.62 mg/㎡, 피복율 20 ％이었다. 필터에는 적혈구 제제를 대신하여 CPD 액(citrate-phosphate-dextrose)을 혈액 450 mL에 대해 63 mL 첨가한 인간의 1일 보존 전혈 513 mL에서 270 mL을 필터에 여과한 것 이외에는, 실시예 1-1과 동일하게 혈액 평가를 하였다.
이 필터의 혈액 평가를 3회 행하여 평균치로서 하기 표 3에 나타내었다. 백혈구 제거능 5 Log 이상의 결과가 얻어졌고, 백혈구 제거능에 있어서 높은 성능을 얻었다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 2-2>
실시예 2-1에서 사용한 중합체 농후상 용액에 에탄올을 첨가하여 공중합체 농도 1.25 중량％의 중합체 코팅 용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 8.96 mg/㎡, 피복율은 50 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 백혈구 제거능 및 혈소판 제거율이 동시에 높은 결과가 얻어졌다.
<실시예 2-3>
실시예 2-1에서 사용한 부직포를 대신해서 평균 섬유 직경 1.2 ㎛의 폴리(트리메틸렌테레프탈레이트) 섬유로 이루어지는 부직포(40 g/㎡ 중량, 공극율 75 ％, 두께 0.23 mm, 밀도 0.17 g/㎤, 폭 300 mm, 비표면적 1.98 ㎡/g)를 사용한 것 이외에는 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.65 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 백혈구 제거능 및 혈소판 제거율이 동시에 높은 결과가 얻어졌다.
<실시예 2-4>
실시예 2-1에서 사용한 중합체 농후상 용액을 대신해서 2-히드록시에틸 (메트)아크릴레이트 95 몰％와 디에틸아미노에틸 (메트)아크릴레이트 5 몰％의 공중합체(피크 톱 분자량 4.08×105, 저분자량 성분의 함유량 9.9 ％, 염기성 질소 원자의 함량 0.53 중량％, 비이온성 친수기 95 몰％, 염기성 질소 원자의 양 5 몰％)를 포함하는 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 29 중량％)을 사용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 O.60 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 백혈구 제거능 및 혈소판 제거율이 동시에 높은 결과가 얻어졌다.
<실시예 2-5>
실시예 2-1에서 사용한 중합체 농후상 용액을 대신해서, 피크 톱 분자량 3.82×105, 저분자량 성분의 함유량 12.4 ％의 실시예 1-1과 동일 화학 조성을 갖는 공중합체(염기성 질소 원자의 함량 0.32 중량％, 비이온성 친수기 97 몰％, 염기성 질소 원자의 양 3 몰％)를 포함하는 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 40 중량％)을 사용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.68 mg/㎡, 피복율 50 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 백혈구 제거능 및 혈소판 제거율이 동시에 높은 결과가 얻어졌다.
<실시예 2-6>
실시예 2-1에서 사용한 중합체 농후상 용액을 대신해서, 피크 톱 분자량 3.80×105, 저분자량 성분의 함유량 12.9 ％의 실시예 1-1과 동일 화학 조성을 갖는 공중합체(염기성 질소 원자의 함량 0.32 중량％, 비이온성 친수기 97 몰％, 염기성 질소 원자의 양 3 몰％)를 포함하는 중합체 농후상 용액(공중합체 농도 28 중량％)을 이용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.62 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 백혈구 제거능 및 혈소판 제거율이 동시에 높은 결과가 얻어졌다.
<실시예 2-7>
실시예 2-1에서 사용한 중합체 농후상 용액에 에탄올을 첨가하여 공중합체 농도 0.50 중량％의 중합체 코팅 용액을 이용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 4.58 mg/㎡, 피복율은 40 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 백혈구 제거능 및 혈소판 제거율이 동시에 높은 결과가 얻어졌다.
<비교예 2-1>
실시예 2-1에서 사용한 중합체 농후상 용액을 대신해서, 피크 톱 분자량 3.62×105, 저분자량 성분의 함유량 20.6 ％의 실시예 1-1과 동일 화학 조성을 갖는 공중합체(염기성 질소 원자의 함량 0.53 중량％, 비이온성 친수성기 97 몰％, 염기성 질소 원자의 양 5 몰％)을 이용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.58 mg/㎡, 피복율 20 ％이었다.
이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 혈액 평가를 3회 행한 결과, 혈소판 제거율의 편차가 컸으며, 평균한 결과 95 ％를 하회하는 결과가 얻어졌다.
<비교예 2-2>
실시예 2-1에서 사용한 중합체 농후상 용액에 에탄올을 첨가하여 공중합체 농도 0.04 중량％의 중합체 코팅 용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 혈액 평가를 3회 행한 결과, 백혈구 제거능의 편차가 컸으며, 평균한 결과 5 Log를 하회하는 결과가 얻어졌다. 또한, 필터 중의 중합체의 코팅량은 0.40 mg/㎡, 피복율은 20 ％이었다.
<비교예 2-3>
실시예 2-1에서 사용한 코팅 필터를 대신해서 중합체 미코팅의 필터 기재 그자체를 사용한 것 이외에는, 실시예 2-1과 동일한 조작을 하였다. 이 때의 혈액 평가 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 혈액 평가를 3회 행한 결과, 백혈구 제거능 의 편차가 컸으며, 평균한 결과 5 Log를 하회하는 결과가 얻어졌다.
Figure 112003027599414-pct00003
Figure 112003027599414-pct00004
Figure 112003027599414-pct00005
Figure 112003027599414-pct00006
<참고예 1>
공중합체 농도 3 중량％의 중합체 코팅 용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1-4와 동일하게 하여 코팅량 73 mg/㎡의 필터를 얻었다. 얻어진 필터를 "멸균이 종료된 수혈 셋트 기준(1998년 12월 11일 의약발 제1079호)"의 고무제의 재료에 대한 용출물 시험에 준거하여 평가하였다. 그 결과, 과망간산칼륨 환원성은 소비량의 차가 O.21 mL, 증발 잔류물은 0.05 mg이었다.
<참고예 2>
비교예 1-1에서 사용한 중합체를 사용한 것 이외에는, 참고예 1과 동일하게 하여 코팅량 71 mg/㎡의 필터를 얻었다. 동일한 용출물 시험을 실시한 결과, 과망간산칼륨 환원성은 소비량의 차가 0.36 mL, 증발 잔류물은 0.20 mg이었다.
참고예 1, 2의 비교에 의해 본 발명에서 사용되는 필터는 용출량이 적어 보다 안전성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 혈액 처리용 필터를 사용하면 적혈구 제제 또는 전혈로부터 혈장 및 적혈구의 손실을 낮게 억제하면서 수혈 후의 여러가지 부작용의 원인이 되는 백혈구와 혈소판을 효율적으로 선택 제거할 수 있다. 본 발명의 혈액 처리용 필터는 의약 용도, 의료 용도 및 일반 공업 용도를 위한 혈액 제제의 제조에 매우 유리하게 사용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 중합체로 피복된 필터 기재를 포함하고, 이 중합체는 상기 필터 기재 전체 표면 단위 면적당 O.5 내지 10 mg/㎡ 함유되고, 이 중합체의 겔 투과 크로마토그램에 있어서 피크 톱 분자량의 1/4 이하의 분자량을 갖는 저분자량 성분의 함유량이 20 ％ 이하인 분자량 분포를 갖는 것을 특징으로 하는, 적혈구 제제 또는 전혈 제제로부터 백혈구 및 혈소판을 제거하기 위한 필터.
  2. 제1항에 있어서, 필터 기재의 전체 표면에 대한 중합체의 피복율이 70 ％ 미만인 것을 특징으로 하는 필터.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체가 비이온성 친수기와 염기성 질소 함유 관능기를 갖는 것을 특징으로 하는 필터.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 300,000 내지 3,000,000인 것을 특징으로 하는 필터.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 필터 기재가 열가소성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 필터.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 필터 기재가 부직포인 것을 특징으로 하는 필터.
  7. 미반응 단량체 및 저중합체를 함유하는 중합체 및 1종 이상의 용제를 포함하는 중합체 용액을 열 유기 상분리법 및(또는) 비용제 유기 상분리법에 의해서 중합체 농후상 용액과 중합체 희박상 용액으로 액상 분리한 후, 분별 회수한 중합체 농후상 용액을 용제로 희석하여 필터 기재에 피복하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 필터의 제조 방법.
  8. 제3항에 있어서, 중합체의 중량 평균 분자량이 300,000 내지 3,000,000인 것을 특징으로 하는 필터.
  9. 제3항에 있어서, 필터 기재가 부직포인 것을 특징으로 하는 필터.
  10. 제4항에 있어서, 필터 기재가 부직포인 것을 특징으로 하는 필터.
  11. 제8항에 있어서, 필터 기재가 부직포인 것을 특징으로 하는 필터.
  12. 미반응 단량체 및 저중합체를 함유하는 중합체 및 1종 이상의 용제를 포함하는 중합체 용액을 열 유기 상분리법 및(또는) 비용제 유기 상분리법에 의해서 중합체 농후상 용액과 중합체 희박상 용액으로 액상 분리한 후, 분별 회수한 중합체 농후상 용액을 용제로 희석하여 필터 기재에 피복하는 것을 특징으로 하는, 제3항의 필터의 제조 방법.
  13. 미반응 단량체 및 저중합체를 함유하는 중합체 및 1종 이상의 용제를 포함하는 중합체 용액을 열 유기 상분리법 및(또는) 비용제 유기 상분리법에 의해서 중합체 농후상 용액과 중합체 희박상 용액으로 액상 분리한 후, 분별 회수한 중합체 농후상 용액을 용제로 희석하여 필터 기재에 피복하는 것을 특징으로 하는, 제4항의 필터의 제조 방법.
  14. 미반응 단량체 및 저중합체를 함유하는 중합체 및 1종 이상의 용제를 포함하는 중합체 용액을 열 유기 상분리법 및(또는) 비용제 유기 상분리법에 의해서 중합체 농후상 용액과 중합체 희박상 용액으로 액상 분리한 후, 분별 회수한 중합체 농후상 용액을 용제로 희석하여 필터 기재에 피복하는 것을 특징으로 하는, 제6항의 필터의 제조 방법.
  15. 삭제
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