KR102427785B1 - 프로스타사이클린 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

프로스타사이클린 화합물 및 이를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 특히, 선형의 C5-C18 알킬, 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐, 분지형의 C3-C18 알케닐, 아릴, 아릴-C1-C18 알킬 또는 아미노산 또는 펩티드 (예를 들어, 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드)에 공유적으로 연결된 트레프로스티닐을 포함하는 프로스타사이클린이 기재된다. 한 구체예에서, 연결은 카르바메이트, 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 이루어진다. 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물은 또한, 적어도 하나의 중수소 원자로 치환된 적어도 하나의 수소 원자를 포함할 수 있다. 폐 고혈압 (예를 들어, 폐 동맥 고혈압) 및 문맥폐 고혈압을 치료하기 위한 방법이 또한 제공된다.

Description

프로스타사이클린 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법 {PROSTACYLIN COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 8월 26일 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/042,123; 2014년 7월 24일 출원된 62/028,758; 2014년 3월 11일 출원된 61/950,967; 2013년 12월 2일 출원된 61/910,703; 2013년 10월 25일 출원된 61/895,680으로부터의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체 내용이 모든 목적상 참조로서 본원에 통합된다.
발명의 배경
폐 고혈압(pulmonary hypertension)(PH)은 폐 혈관구조에서의 비정상적으로 높은 혈압을 특징으로 한다. 이는 심장기능상실을 초래하는 진행성의 치명적 질환이며, 폐 동맥, 폐 정맥, 또는 폐 모세혈관에서 발생할 수 있다. 증상적으로, 환자는 숨참, 현기증, 실신, 및 다른 증상을 경험하며, 이들 모두는 운동에 의해 악화된다. 다수의 원인이 존재하고, 이는 공지되지 않은 기원, 특발성의 원인일 수 있고, 이는 다른 계통에서의 고혈압, 예를 들어, 환자가 문맥 고혈압 및 폐 고혈압 둘 모두를 갖는 문맥 폐 고혈압을 초래할 수 있다.
폐 고혈압은 세계보건기구(WHO)에 의해 5개의 그룹으로 분류되었다. 그룹 I은 폐 동맥 고혈압(PAH)으로 언급되며, 이는 공지되지 않은 원인을 갖는(특발성) PAH, 유전적 PAH(즉, 가족성 PAH 또는 FPAH), 약물 또는 독소에 의해 야기되는 PAH, 및 결합조직 질병, HIV 감염, 간 질환, 및 선천심장병과 같은 질환에 의해 야기되는 PAH를 포함한다. 그룹 II 폐 고혈압은 좌심 질병과 관련된 폐 고혈압을 특징으로 한다. 그룹 III 폐 고혈압은 폐 질환, 예를 들어, 만성 폐쇄 폐병 및 간질성 폐질환과 관련된 PH 뿐만 아니라 수면-관련 호흡 장애(예를 들어, 수면무호흡)와 관련된 PH를 특징으로 한다. 그룹 IV PH는 만성 혈전 및/또는 색전 질병으로 인한 PH, 예를 들어, 폐에서의 혈병 또는 혈액 응고 장애에 의해 야기되는 PH이다. 그룹 V는 다른 장애 또는 질환, 예를 들어, 혈액 장애(예를 들어, 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증), 전신 장애(예를 들어, 사코이드증, 혈관염), 대사 장애(예를 들어, 갑상선 질병, 글리코겐 축적병)에 의해 야기된 PH를 포함한다.
폐 동맥 고혈압 (PAH)은 세계적으로 대략 200,000 명의 사람이 앓고 있으며, 이들 환자 중 대략 30,000-40,000 명이 미국에서 앓고 있다. PAH 환자는 폐 동맥의 협착을 겪으며 이는 높은 폐 동맥 압을 초래하여, 심장이 혈액을 폐로 펌핑하기 어렵게 한다. 환자는 숨참 및 피로로 고통받으며, 이는 종종 신체 활동을 수행하는 능력을 심각하게 제한한다.
뉴욕 심장 학회 (NYHA)는 PAH 환자를 4개의 기능적 부류로 분류하는데, 질병의 중증도를 평가하는데 사용된다. NYHA에 의해 분류된 클래스 I PAH 환자는 통상적인 신체 활동이 과도한 호흡곤란 또는 피로, 가슴통증, 또는 준실신(near syncope)을 야기하지 않기 때문에 신체 활동의 제한을 갖지 않는다. 클래스 I PAH 환자는 치료가 필요하지 않다. NYHA에 의해 분류된 클래스 II PAH 환자는 신체 활동에 대한 약간의 제한을 갖는다. 이들 환자는 휴식 시에는 편안하나, 통상적인 신체 활동이 과도한 호흡곤란 또는 피로, 가슴통증 또는 준신실을 야기시킨다. NYHA에 의해 분류된 클래스 III PAH 환자는 신체 활동의 현저한 제한을 갖는다. 휴식 시에는 편안하나, 클래스 III PAH 환자는 통상적인 것보다 덜한 신체 활동의 결과로서 과도한 호흡곤란 또는 피로, 가슴통증 또는 준실신을 경험한다. NYHA에 의해 분류된 클래스 IV PAH 환자는 증상 없이 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없다. 클래스 IV PAH 환자는 휴식 시에 호흡곤란 및/또는 피로를 경험할 수 있고, 불편함이 임의의 신체 활동에 의해 증가된다. 우심실부전의 징후가 종종 클래스 IV PAH 환자에 의해 나타난다.
PAH에 걸린 환자는 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (ERA), 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE-5) 억제제, 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타노이드 (예를 들어, 프로스타사이클린), 또는 이의 조합물로 처리된다. ERA는 아브리센탄 (abrisentan) (Letairis®), 시탁센탄(sitaxentan), 보센탄(bosentan) (Tracleer®), 및 마시텐탄(macitentan) (Opsumit®)을 포함한다. PAH의 치료에 대해 지시된 PDE-5 억제제는 실데나필(sildenafil) (Revatio®), 타달라필(tadalafil) (Adcirca®)을 포함한다. PAH의 치료에 대한 지시된 프로스타노이드는 일로프로스트, 에포프로센톨 및 트레프로스티닐 (Remodulin®, Tyvaso®)을 포함한다. 하나의 승인된 구아닐레이트 사이클라제 자극제는 리오시구아트(riociguat) (Adempas®)이다. 또한, 환자는 상기 언급된 화합물의 조합물로 종종 처리된다.
문맥 폐 고혈압은 문맥 고혈압 및 폐 고혈압의 공존에 의해 정의되며, 이는 간 질환의 심각한 합병증이다. 문맥 폐 고혈압의 진단은 (1) 문맥 고혈압 및/또는 간 질환(임상 진단-복수/정맥류/비장비대), (2) 휴식시의 > 25 mmHg의 평균 폐동맥압, (3) > 240 다인 s/cm-5의 폐혈관 저항, (4) < 15mmHg의 폐 동맥 폐색 압력 또는 > 12 mmHg의 경폐 압력차의 혈류역학 기준을 기초로 한다. PPH는 간 질환의 심각한 합병증이며, 경화증으로부터 고통받는 환자의 0.25 내지 4%에 존재한다. 오늘날, PPH는 간 이식에 대한 언급된 것의 4-6%의 동반이환이다.
PAH 및 PPH에 대한 치료제가 존재하지만, 현 프로스타사이클린 요법은 심각한 독성 및 내성(tolerability) 문제는 물론 불편한 투약 스케줄의 필요와 관련된다. 본 발명은 더 낮은 독성, 더욱 우수한 내성 및 더욱 편리한 투약 스케줄을 제공하는 화합물 및 치료 스케줄을 제공함으로써 이들 요소들을 다루고 극복한다.
발명의 요약
본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00001
화학식 (I)
상기 식에서, R1이 NH, O 또는 S이며; R2는 H, 선형의 C5-C18 알킬, 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐, 분지형의 C3-C18 알케닐, 아릴; 아릴-C1-C18 알킬; 아미노 산 또는 펩티드이며; R3은 H, OH, O-알킬 또는 O-알케닐이며; R4는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며; n은 0 내지 5의 정수이며, 단 프로스타사이클린 화합물은 트레프로스티닐이 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하기 화학식 (II)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00002
화학식 (II)
상기 식에서, R1은 NH, O 또는 S이며; R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐 또는 분지형의 C3-C18 알케닐, 아릴, 아릴-C1-C18 알킬, 아미노 산 또는 펩티드이며; n은 0 내지 5의 정수이다.
한 구체예에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물이 제공되며, 여기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환된다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 화학식 (I) 및/또는 (II)의 동위이성질체에 관한 것이다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 동위이성질체는 생물학적 유체 중 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 농도를 정확하게 측정하고 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 및 이의 동위이성질체의 대사 패턴을 측정하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 중수소화된 동위이성질체를 포함하는 조성물 및 본원에 제시된 바와 같은 질환 및 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기에서 R1은 N이며, n은 1이다. 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C5-C18 알킬 또는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C6-C12 알킬 또는 분지형의 C6-C12 알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공하며, 여기에서 R1은 O이고 n은 1이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 제공되며, 여기에서 R1은 S이며 n은 1이다. 본 발명의 추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 제공되며, 여기에서 R1은 N이며 n은 0이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I) 또는 (II)의 프로스타사이클린 화합물을 제공하며, 여기에서 R2는 선형의 C5-C18 알킬이다. 추가의 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 더욱 추가의 구체예에서, R1은 N 또는 O이다. 여전히 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C6-C16 알킬이다. 추가의 또 다른 구체예는 화학식 (I) 또는 (II)의 프로스타사이클린 화합물을 제공하며, 여기에서 R1은 N이며, R2는 선형의 C6-C18 알킬이고, n은 1이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C6, C8, C10, C12, 또는 C14 알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I) 또는 (II)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기에서 R2는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 추가의 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 여전히 추가의 구체예에서, R1은 N 또는 O이다. 더욱 추가의 구체예에서, 분지된 알킬은 헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실 또는 옥타데실이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기에서 R2는 선형의 C5-C18 알케닐이다. 추가의 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 여전히 추가의 구체예에서, R1은 N 또는 O이다. 더욱 추가의 구체예에서, 분지된 알킬은 헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실 또는 옥타데실이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기에서 R2는 분지형의 C5-C18 알케닐이다. 추가의 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 여전히 추가의 구체예에서, R1은 N 또는 O이다. 여전히 추가의 구체예에서, 분지된 알케닐은 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐 또는 옥타데세닐이다.
한 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기에서 R2는 분지된 알킬 사슬이며 이는 대칭형의 분지된 알킬 또는 비대칭형의 분지된 알킬이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 한 구체예에서, R1은 O 또는 N이며, R2는
Figure 112021098216834-pat00003
또는
Figure 112021098216834-pat00004
이며, 여기에서 m1 및 m2는 독립적으로 1 내지 9로부터 선택되 정수이며, 각각의 경우의 R'는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형의 C1-C8 알킬, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C8 알케닐이다. m1 및/또는 m2가 2-9의 정수인 경우, 탄소 사슬의 말단에서의 m1/m2는 CH3인 반면, 나머지 m1/m2 기는 CH2이다. 추가의 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 더욱 추가의 구체예에서, n은 1이며, R1은 O이고, R2는
Figure 112021098216834-pat00005
이고, 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00006
한 구체예에서, m1 및 m2 둘 모두는 4이다. 또 다른 구체예에서, m1은 3이고, m2는 4이다. 더욱 추가의 구체예에서, n은 1이다.
한 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 제공되며, R1은 O이고 R2는
Figure 112021098216834-pat00007
이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 추가의 또 다른 구체예에서, R1은 O이며 R2는
Figure 112021098216834-pat00008
Figure 112021098216834-pat00009
또는
Figure 112021098216834-pat00010
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 제공되며, R1은 N이고 R2는
Figure 112021098216834-pat00011
이다. 화학식 (I) 또는 (II)의 추가의 또 다른 구체예에서, R1은 N이고 R2는
Figure 112021098216834-pat00012
Figure 112021098216834-pat00013
또는
Figure 112021098216834-pat00014
이다.
추가의 구체예에서, n은 1이고 하기 화합물이 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00015
(5-노나닐-트레프로스티닐 또는 5C9-TR로서 본원에서 언급됨).
한 구체예에서, 위치 R2에서 분지된 알킬 또는 분지된 알케닐을 갖는 본원에 제공된 화학식의 프로스타사이클린 화합물 (예를 들어, 본원에 제공된 화학식의 R2가 5-노나닐, 3-헵틸, 4-헵틸, 4-옥틸, 3-옥틸, 2-옥틸, 2-디메틸-1-프로필, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 3-펜틸임)은 위치 R2에서 선형의 알콜 사슬을 갖는 프로스타사이클린 화합물에 비해 더 느린 전환 속도를 나타내며, 높은 가용성의 추가의 이점을 갖는다.
본 발명의 추가의 또 다른 구체예는 화학식 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112021098216834-pat00016
화학식 (III)
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의되며,
R5 및 R6은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐로부터 선택되며, 단 화학식 (III)의 프로스타사이클린 화합물은 트레프로스티닐이 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물을 포함하는 프로스타사이클린 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 프로스타사이클린 조성물은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물 및 소수성 첨가제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 소수성 첨가제는 탄화수소, 테르펜 또는 소수성 지질이다. 또 다른 구체예에서, 소수성 첨가제는 콜레스테릴 아세테이트, 에틸 스테아레이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 팔미틸 팔미테이트, 토코페릴 아세테이트, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 유사 팔미테이트, 미리스테이트, 도데카노에이트, 데카노에이트, 옥타노에이트 또는 스쿠알란이다. 더욱 추가의 구체예에서, 소수성 첨가제가 스쿠알란이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 및 양친매성 제제를 포함하는 조성물이 제공된다. 한 구체예에서, 양친매성 제제는 페길화된 지질, 계면활성제 또는 블록 코폴리머이다. 추가의 구체예에서, 프로스타사이클린 조성물은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 및 페길화된 지질을 포함한다. 추가의 구체예에서, 페길화된 지질은 PEG400, PEG500, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000, 또는 PEG5000을 포함한다. 추가의 구체예에서, 페길화된 지질의 지질 성분이 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일 포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디미리스토일글리세롤 글리세롤 (DMG), 디포스파티딜글리세롤 (DPG), 디스테라로일글리세롤 (DSG)에 공유적으로 연결된 PEG를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 소수성 첨가제 및 양친매성 제제를 포함하는 조성물이 제공된다. 한 구체예에서, 양친매성 제제는 페길화된 지질, 계면활성제 또는 블록 코폴리머이다. 추가의 구체예에서, 소수성 첨가제는 스쿠알란이다. 추가의 구체예에서, 페길화된 지질은 조성물에 존재하며 PEG400, PEG500, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000 또는 PEG5000을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 폐 고혈압 (PH)을 치료하는 방법이 제공된다. 치료 방법은 그룹 I (PAH), 그룹 II, 그룹 III, 그룹 IV 또는 그룹 V PH의 치료를 포함한다. 한 구체예에서, PH을 치료하는 방법은 폐 동맥 고혈압 (PAH)의 치료가 필요한 환자에서 폐 동맥 고혈압의 치료를 포함한다. 한 구체예에서, PAH를 치료하는 방법은 치료가 필요한 환자에 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 투여가 피하, 경구, 비, 정맥내 또는 폐 경로 투여이다. 폐 투여의 경우에, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물을 포함하는 조성물이 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기를 통해 환자에 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 문맥폐 고혈압 (PPH)의 치료가 필요한 환자에서 문맥폐 고혈압을 치료하는 방법이 제공된다. 한 구체예에서, PPH를 치료하는 방법은 치료가 필요한 환자에 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 투여는 피하, 경구, 비, 정맥내 또는 폐 경로의 투여이다. 폐 투여의 경우에, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물을 포함하는 조성물은 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기를 통해 환자에 투여된다.
본 발명의 한 구체예에서, 분사제를 포함하는 정량 흡입기를 통해 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자의 폐에 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에서 PH, PAH 또는 PPH를 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 분사제는 플루오로카본이다. 한 구체예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 PH, PAH 또는 PPH 치료가 필요한 환자의 폐에 정량 흡입기를 통해 투여되며, 투여는 1일 1회, 2회 또는 3회 발생한다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물이 경구, 비, 피하, 정맥내 또는 폐 (예를 들어, 분무화, 건조 분말 흡입기 또는 정량 흡입기를 통해) 투여되는 구체예에서, 환자로의 투여는 1일 1회 또는 2회다. 한 구체예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물이 치료가 필요한 환자에 1일 1회 투여되며, 투여는 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기를 이용한 분무화를 통해 피하, 정맥내, 경구, 비, 또는 폐로의 투여이다.
한 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법으로 PH, PAH 또는 PPH에 대해 치료된 환자는, 트레프로스티닐이 환자에 투여되는 경우 겪게 되는 부작용(들)의 수 또는 부작용(들)의 중증도와 비교하여, 감소된 수의 부작용(들) 또는 감소된 중증도의 부작용(들)을 겪는다. 한 구체예에서, 부작용은 환자의 기침 반응이며, 트레프로스티닐이 투여될 때 환자가 겪게 되는 기침 반응의 빈도 및/또는 중증도와 비교하여 빈도 및/또는 중증도가 감소된다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 PH, PAH 또는 PPH 치료 방법에 의해 폐 경로를 통해 프로스타사이클린 화합물이 필요한 환자에 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에 폐 경로 (예를 들어, 분무화, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기에 의해)를 통해 투여될 때 트레프로스티닐의 폐 소진 반감기 (t1/2)와 비교하여, 프로스타사이클린 화합물 및/또는 이의 대사산물 트레프로스티닐의 더 큰 폐 소진 반감기 (t1/2)를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 PH, PAH 또는 PPH 치료 방법을 통해 프로스타사이클린 화합물을 필요로 하는 환자에 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에 투여될 때 트레프로스티닐의 전신 소진 반감기 (t1/2)와 비교하여, 프로스타사이클린 화합물 및/또는 이의 대사산물 트레프로스티닐의 더 큰 전신 반감기 (t1/2)를 제공한다. 추가의 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 및 트레프로스티닐의 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 포함한다.
또 다른 구체예에서, PH, PAH 또는 PPH 치료가 필요한 환자에 투여된 프로스타사이클린 화합물은 트레프로스티닐이 환자에 투여될 때 트레프로스티닐의 각 폐 또는 혈장 Cmax와 비교하여, 환자에 대한 트레프로스티닐의 더 큰 폐 Cmax 및/또는 더 낮은 혈장 Cmax를 제공한다.
또 다른 구체예에서, PH (예를 들어, PAH) 또는 PPH 치료를 필요로 하는 환자에 투여된 프로스타사이클린 화합물은 트레프로스티닐이 환자에 투여될 때 트레프로스티닐의 폐 또는 혈장 평균 곡선하 면적 (AUC0-t)과 비교하여, 프로스타사이클린 화합물 및/또는 이의 대사산물 트레프로스티닐의 더 큰 폐 또는 혈장 평균 곡선하 면적 (AUC0-t)을 제공한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물을 필요로 하는 환자에 투여되는 프로스타사이클린은 트레프로스티닐이 환자에 투여될 때 트레프로스티닐의 폐 또는 혈장 최고 농도 도달 시간 (tmax)과 비교하여, 프로스타사이클린 화합물 및/또는 이의 대사산물 트레프로스티닐의 더 큰 폐 또는 혈장 최고 농도 도달 시간 (tmax)을 제공한다.
도 1a는 트레프로스티닐 화합물의 자발적 가수분해 vs. 시간을 보여주는 그래프이다. (C3: 프로필 에스테르, C4: 부틸 에스테르, C5: 펜틸 에스테르, C6: 헥실 에스테르, C8: 옥틸 에스테르 및 C10: 데실 에스테르).
도 1b는 수성 완충제 중에 용해된 트레프로스티닐 화합물 및 페길화된 지질을 포함하는 트레프로스티닐 조성물의 다양한 시점 (15 분, 30 분, 60 분)에서의 알킬 사슬의 에스테라제-매개된 가수분해를 보여주는 그래프이다.
도 2는 알킬 에스테르 사슬 길이의 함수로서 페길화된 지질을 포함하는 제형에서 다양한 트레프로스티닐 알킬 에스테르에 대한 평균 입자 직경의 그래프이다. 알킬 사슬은 트레프로스티닐의 카르복실 산 모이어티에 존재한다. PD는 다분산성이다.
도 3a, 3b 및 3c는 10 μM (도 3a), 1 μM (도 3b) 또는 0.1 μM (도 3c) 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물에 대한 반응에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. 시간의 그래프이다. (C6: 헥실 에스테르, C8: 옥틸 에스테르, C10: 데실 에스테르).
도 4는 5 μM 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물에 대한 반응에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. 시간의 그래프이다. (C6: 헥실 에스테르, C8: 옥틸 에스테르, C10: 데실 에스테르, C12: 도데실 에스테르).
도 5는 5 μM에서의 트레프로스티닐 및 다양한 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물로의 자극에 대한 반응에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. 시간의 그래프이다.
도 6은 변형된 GloSensor 검정에 의해 측정한 경우, 트레프로스티닐 및 분무된 및 비분무된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물로의 자극에 대한 반응에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 활성 vs. 시간의 그래프이다. "(N)"은 분무된 조성물을 나타낸다.
도 7은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. 자유 트레프로스티닐의 그래프이다.
도 8은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. T554 (C2-TR) 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 자극의 그래프이다.
도 9는 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. T568 (C12-TR) 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 자극의 그래프이다.
도 10은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. T631 (C14-TR) 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 자극의 그래프이다.
도 11은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. T623 (C16-TR) 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 자극의 그래프이다.
도 12는 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 (C2) 화합물 자극의 그래프이다.
도 13은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 (C12) 화합물 자극의 그래프이다.
도 14는 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1-P4 세포 (2.5 x 104 세포/웰)의 상대적 cAMP 반응 vs. 트레프로스티닐 에틸 에스테르 (C2) 조성물의 그래프이다.
도 15a는 인산염 완충된 염수 (PBS), 트레프로스티닐, 및 프로스타사이클린 조성물 (T554 (C2) 및 T-568 (C12))로의 동물 자극에 대한 반응에서 폐 동맥 압 (출발 저산소증 값의 퍼센트로서 나타냄) vs. 시간의 그래프이다. 트레프로스티닐 및 프로스타사이클린 알킬 에스테르에 대한 표적 용량은 76.8 nmole/kg이며; 달성된 증착된 용량은 표적 값보다 5x 낮을 수 있다.
도 15b는 PAH의 생체내 급성 저산소증 래트 모델에서 PAP에 대한 트레프로스티닐 및 C2, C8, C10, 및 C12 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물의 효과를 보여주는 점도표 (출발 저산소증 값의 퍼센트로서 나타냄)이다. 용량은 표적 값이며, 실제의 달성된 폐 용량은 대략 5x 낮을 수 있다.
도 16은 PAH의 생체내 급성 저산소증 래트 모델에서 PBS, 트레프로스티닐, 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 (T554 (C2-TR) 및 T-568 (C12-TR))로의 동물 자극 반응에서 전신 동맥압 (출발 저산소증 값의 퍼센트로서 나타냄) vs. 시간의 그래프이다. 수직의 점선은 x-축 시간 증가를 표시한다. 트레프로스티닐 및 프로스타사이클린 알킬 에스테르에 대한 표적 용량은 76.8 nmole/kg이며; 달성된 증착된 용량은 표적 값보다 5x 낮을 수 있다.
도 17은 PAH의 생체내 급성 저산소증 래트 모델에서 PBS, 트레프로스티닐, 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 (T554 (C2) 및 T-568 (C12))로의 동물 자극에 대한 반응에서 생체내 심박수 (출발 저산소증 값의 퍼센트로서 나타냄) vs. 시간의 그래프이다. 수직의 파선은 x-축 시간 증가를 표시한다. 트레프로스티닐 및 프로스타사이클린 알킬 에스테르에 대한 표적 용량은 76.8 nmole/kg이며; 달성된 증착된 용량은 이들 표적 값보다 5x 낮을 수 있다.
도 18의 상위 패널은 다양한 투여량 및 시점에서 5C9-TR (5-노나닐-트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물) 자극의 함수로서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응의 그래프이다. 도 18 하위 패널은 CHO-K1 세포의 cAMP 반응으로부터 계산된 시간에 걸친 5C9-TR의 EC50 vs. 5C9-TR을 보여준다.
도 19 상위 패널은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. C14-TR (C14 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물) 자극의 그래프이다. 도 19 하위 패널은 CHO-K1 세포의 cAMP 반응으로부터 계산된 시간에 걸친 C14-TR의 EC50 vs. C14-TR을 보여준다.
도 20 상단은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. C16-TR (C16 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물) 자극의 그래프이다. 도 20 하단은 CHO-K1 세포의 cAMP 반응으로부터 계산된 시간에 걸친 C16-TR의 EC50 vs. C16-TR을 보여준다.
도 21은 10 μM (상위 패널) 또는 5 μM (하위 패널)에서의 C12-TR, C14-TR, C16-TR, 또는 5-노나닐-TR (5C9-TR)로의 자극에 대한 반응에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. 시간의 그래프이다.
도 22 (상위 패널)는 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. T679 (C14-TR 45 mol %, 스쿠알란 45 mol%, chol-PEG2k 10 %) 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 자극의 그래프이다. 도 22 (하위 패널)는 CHO-K1 세포의 cAMP 반응으로부터 계산된 시간에 걸친 T679의 EC50 vs. T679을 보여준다.
도 23은 10 μM (상위 패널) 또는 5 μM (하위 패널)에서의 트레프로스티닐, T631 (C14-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %), 또는 T679 (C14-TR 45 mol %, 스쿠알란 45 mol %, chol-PEG2k 10 mol %)로의 자극에 대한 반응에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. 시간의 그래프이다.
도 24 상위 패널은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. T647 (C14-TR 90 mol %, chol-PEG2k 10 mol %) 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물 자극의 그래프이다. 도 24 하위 패널은 CHO-K1 세포의 cAMP 반응로부터 계산된 시간에 걸친 T647의 EC50 vs. T647-TR을 보여준다.
도 25는 10 μM (상위 패널) 또는 5 μM (하위 패널)에서의 트레프로스티닐, T631 (C14-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %), 또는 T647 (C14-TR 90 mol %, chol-PEG2k 10 mol %)로의 자극에 대한 반응에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. 시간의 그래프이다.
도 26은 상위 패널은 다양한 투여량 및 시점에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. T637 (C18-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %) 트레프로스티닐 알킬 에스테르 지질 나노입자 조성물 자극의 그래프이다. 도 26 하위 패널은 CHO-K1 세포의 cAMP 반응으로부터 계산된 시간에 걸친 T637-TR의 EC50 vs. T637-TR을 보여준다.
도 27은 10 μM (상위 패널) 또는 5 μM (하위 패널)에서의 트레프로스티닐, T555 (C8-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %), T556 (C10-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %), T568 (C12-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %), T631 (C14-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %), T623 (C16-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %), 또는 T637 (C18-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %)로의 자극에 대한 반응에서 CHO-K1 세포의 상대적 cAMP 반응 vs. 시간의 그래프이다.
도 28은 선형의 (C8TR) 대 분지된 (2-디메틸-1-프로파닐-TR, 3,3-디메틸-1-부타닐-TR, 2-에틸-1-부타닐-TR, 5-노나닐-TR, 또는 3-펜타닐-TR) 프로스타사이클린 화합물에 대한 시간 (시)에 따른 전환율 (전체 %)의 그래프이다.
도 29는 옥틸 모이어티 (R2 = C8)로 유도체화된 트레프로스티닐 화합물의 전환에 비해, 다양한 선형의 알킬 사슬로 유도체화된 트레프로스티닐 화합물의 전환을 보여주는 그래프이다. 전환은 에스테라제와의 인큐베이션 후 1 hr에서 측정하였다.
도 30은 옥틸 모이어티 (R2 = C8)로 유도체화된 트레프로스티닐 화합물의 전환에 비해, 다양한 분지된 알킬 사슬로 유도체화된 트레프로스티닐 화합물의 전환을 보여주는 그래프이다. 전환은 에스테라제와의 인큐베이션 후 1 hr에서 측정하였다.
도 31은 24-시간 약물동태학 연구에 사용된 예거 (Jaeger)-NYU 코 전용 지시된-흐름 흡입 노출 시스템 (CH Technologies, Westwood, NJ, www.onares.org)의 도식이다.
도 32 왼쪽은 트레프로스티닐 및 다양한 흡입된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 제형에 대한 시간의 함수로서 트레프로스티닐 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다. 도 32 오른쪽은 트레프로스티닐 및 다양한 흡입된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 마이셀 제형에 대한 시간의 함수로서 트레프로스티닐 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다.
도 33은 분무된 트레프로스티닐 용액 또는 제형화된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 현탁액으로 투여 후 폐에서 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 농도의 그래프이다. 투여 후 6 시간에 폐를 수집하였다. 트레프로스티닐 알킬 에스테르 농도는 몰 베이스에 대한 트레프로스티닐 당량으로서 제시된다.
도 34 상단은 분무된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 제형의 코 전용 흡입 후 래트에서 시간의 함수로서 트레프로스티닐 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다. 도 34 하단은 분무된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 제형의 코로 전용 흡입 후 래트에서 시간의 함수로서 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다.
도 35 상단은 다양한 농도의 C16-TR 제형 (코 전용 투약)의 분무 후 시간의 함수로서 트레프로스티닐 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다. 도 35 하단은 다양한 농도의 C16-TR 제형 (코 전용 투약)의 분무 후 시간의 함수로서 트레프로스티닐 및 C16-TR 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다.
도 36은 트레프로스티닐 또는 T623 지질 나노입자 제형 (C16-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %)의 투여 후 시간의 함수로서 삽관된 개에서 트레프로스티닐의 혈장 농도 (ng/mL)의 그래프이다.
도 37 왼쪽은 래트 폐 조직 호모게네이트에 노출된 다양한 트레프로스티닐 알킬 에스테르에 대한 시간의 함수로서 트레프로스티닐로의 트레프로스티닐 알킬 에스테르 전환의 그래프이다. 도 37 오른쪽은 래트, 개 및 원숭이 폐 조직 호모게네이트에서 시간의 함수로서 트레프로스티닐로의 C12-트레프로스티닐 전환의 그래프이다.
도 38은 PBS, 트레프로스티닐, T568 (C12-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %) 또는 T623 (C16-TR 40 mol %, 스쿠알란 40 mol %, chol-PEG2k 10 mol %, DOPC 10 mol %)로 처리된 래트에서 시간의 함수로서 평균 폐 동맥 압 (mPAP)의 그래프이다.
도 39 상단은 PBS, 트레프로스티닐, T568 또는 T623으로 처리된 래트에서 시간의 함수로서 평균 전신 동맥 압 (mSAP)의 그래프이다. 도 39 하단은 PBS, 트레프로스티닐, T568 또는 T623으로 처리된 래트에서 시간의 함수로서 심박수의 그래프이다.
도 40은 자유 트레프로스티닐, T568 또는 T623의 투여 후 래트에서 시간의 함수로서 트레프로스티닐 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다.
도 41은 조성물 T763 i의 투여 후 래트에서 시간의 함수로서 트레프로스티닐 혈장 수준 (ng/mL)의 그래프이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 알킬 (여기에서 알킬 사슬 길이는 수 범위로 나타냄) 및 분지된 알킬 (여기에서 사슬의 분지 점이 존재함) 둘 모두를 나타내며, 사슬에서 전체 탄소 수는 수 범위로 나타낸다. 예시적 구체에에서, "알킬"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16개 탄소 (즉, C6-C16 알킬)를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소 사슬을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 사이클릭 탄화수소를 나타내며, 여기에서 고리는 고리 구성원 중에서 공유된 비편재화된 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하며, 고리 원자의 수는 수 범위를 나타낸다. 예시적 구체예에서, "아릴"은 6, 7, 8, 9, 또는 10개 고리 원자 (즉, C6-C10 아릴)를 함유하는 상기 기술된 바와 같은 사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 아릴 기의 예는 비제한적으로, 벤젠, 나프탈렌, 테트랄린, 인덴, 및 인단을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 나타내며, 여기에서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은 모이어티와 관련하여 용어 "치환된"은 모이어티의 임의의 허용가능한 위치에서 모이어티에 부착된 추가의 치환기를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 모이어티는 탄소, 질소, 산소, 황 또는 임의의 다른 허용되는 원자를 통해 결합할 수 있다.
용어 "아미노 산"은 천연 (유전적으로 엔코딩됨) 및 비천연 (비-유전적으로 엔코딩됨) 아미노 산 둘 모두, 및 이의 모이어티를 나타낸다. 20개의 천연 아미노 산 중, 19개는 일반 구조
Figure 112021098216834-pat00017
를 가지며, 여기에서 R은 아미노 산 측쇄이다. 20번째 아미노 산 프롤린 또한 본 발명의 범위내에 있으며, 하기 구조
Figure 112021098216834-pat00018
를 갖는다. 20개 천연 아미노 산 중, 글리신을 제외한 모두는 키랄이며, D- 및 L-아미노 산 이성질체 둘 모두는 물론 이들의 혼합물은 본원에 기술된 프로스타사이클린 화합물과 사용하기에 적합하다. 또한, 아미노 산 모이어티가 용어 "아미노 산"에 의해 내포됨이 또한 주지된다. 예를 들어, 아미노 산 모이어티
Figure 112021098216834-pat00019
는 용어 "아미노 산"에 포함된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 비-천연 아미노 산의 예는 β-알라닌 (β-Ala); 2,3-디아미노프로피온 산 (Dpr); 니페코트 산 (Nip); 피페콜 산 (Pip); 오르니틴 (Om); 시트룰린 (Cit); t-부틸알라닌 (t-BuA); 2-t부틸글리신 (t-BuG); N-메틸이소류신 (MeIle); 페닐글리신 (PhG); 사이클로헥실알라닌 (ChA); 노르류신 (Nle); 나프틸알라닌 (Nal); 4-클로로페닐알라닌 (Phe(4-Cl)); 2-플루오로페닐알라닌 (Phe(2-F)); 3-플루오로페닐알라닌 (Phe(3-F)); 4-플루오로페닐알라닌 (Phe( 4-F)); 페니실라민 (Pen); 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실 산 (Tic); β-2-티에닐알라닌 (Thi); 메티오닌 설폭시드 (MSO); 호모아르기닌 (hArg); N-아세틸리신 (AcLys); 2,4-디아미노부티르 산 (Dbu); 2,3-디아미노부티르 산 (Dab); p-아미노페닐알라닌 (Phe (pNH2)); N-메틸 발린 (MeVal); 호모시스테인 (hCys), 호모페닐알라닌 (hPhe); 호모세린 (hSer); 하이드록시프롤린 (Hyp); 호모프롤린 (hPro); 및 상기 각각의 상응하는 D-거울상이성질체를 포함한다. 기타 비-유전적으로 엔코딩된 아미노 산 잔기는 3-아미노프로피온 산; 4-아미노부티르 산; 이소니페코트산 (Inp); 아자-피페콜 산 (azPip); 아자-프롤린 (azPro); α-아미노이소부티르 산 (Aib); ε-아미노헥사노 산 (Aha); δ-아미노발레르 산 (Ava); N-메틸글리신 (MeGly)을 포함한다.
"펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노 산 (또는 이의 모이어티)의 폴리머이다. 본 발명에 사용하기 위한 펩티드는 약 2개 내지 약 15개 아미노 산 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 아미노 산 (또는 이의 모이어티)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "염" 또는 "염들"은 자유 산의 알칼리 금속 염을 형성하고 자유 염기의 부가 염을 형성하는데 통상적으로 사용된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 염의 특성은 중요하지 않으며, 단 이는 약제학적으로 허용가능해야 한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 약제학적 염은 문헌 [Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002]에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 무기 산의 특정한 비제한적 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기 산은 비제한적으로, 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로사이클릴 함유 카르복실 산 및 설폰 산 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉(파모익)산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토테닉산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알게닉산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산 또는 갈락투로닉산을 포함한다. 본원에 기재된 자유 산-함유 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 비제한적으로 금속 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적인 금속 염은 비제한적으로, 적합한 알칼리 금속 (제 Ia 족) 염, 알칼리 토 금속 (제 IIa 족) 염, 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속을 포함한다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 소듐 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 유기 염은 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민 및 사차 암모늄 염 예를 들어, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 프로스타사이클린 화합물, 예를 들어, 트레프로스티닐 유도체, 또는 이를 포함하는 조성물을 제공하며, 이는 예를 들어, 치료가 필요한 환자에서 폐 동맥 고혈압 또는 문맥폐 고혈압의 치료를 위한 1일-1회, 1일-2회 또는 1일-3회 투약 요법에 사용되는 경우 효과적이다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물은 트레프로스티닐보다 덜 빈번하게, 동일하거나 더 큰 효능으로 투여될 수 있다. 게다가, 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물의 부작용 프로파일은 트레프로스티닐 투여로부터 발생한 부작용 프로파일보다 덜 해롭다. 한 구체예에서, 이들 이점은 더 큰 환자 순응도를 허용한다. 한 구체예에서 치료는 예를 들어, 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기를 통해 본원에 제공된 화합물 중 하나의 폐 투여를 통해 발생한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 중 하나를 포함하는 조성물은 PH 치료가 필요한 환자에 네뷸라이저를 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 분사제에 현탁되며 정량 흡입기를 통해 환자에 전달된다.
본원에 기술된 본 발명의 일 양태에서, 하기 화학식 (I)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00020
화학식 (I)
상기 식에서, R1은 NH, O 또는 S이며;
R2는 H, 선형의 C5-C18 알킬, 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐, 분지형의 C3-C18 알케닐, 아릴, 아릴-C1-C18 알킬; 아미노 산 또는 펩티드이며;
R3은 H, OH, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알키옥시, O-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐 , O(C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 O(C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며;
R4는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며;
n은 0 내지 5의 정수이며, 단 화학식 (I)의 프로스타사이클린 화합물은 트레프로스티닐이 아니다.
추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며, 여기에서 R3은 OH이며 n은 0 또는 1이다. 더욱 추가의 구체예에서, R4는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬이다. 더욱 추가의 구체예에서, R1은 NH 또는 O이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며, 여기에서 R1은 NH, O 또는 S이며; R2는 선형의 C5-C18 알킬, 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐, 분지형의 C3-C18 알케닐이며; R3은 H, OH 또는 O-알킬이며; R4는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며; n은 0 내지 5의 정수이다. 더욱 추가의 구체예에서, R1은 NH 또는 O이고 R2는 선형의 C5-C18 알킬 또는 분지형의 C5-C18 알킬이다.
한 구체예에서, R2는 아릴 또는 아릴-C1-C18 알킬이며; R3은 OH이고 n은 0 또는 1이다. 더욱 추가의 구체예에서, R4는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 프로스타사이클린 화합물을 제공하며, 여기에서 화합물은 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021098216834-pat00021
화학식 (Ia) 화학식 (Ib) 화학식 (Ic) 화학식 (Id)
상기 식에서, R2는 H, 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐, 또는 분지형의 C3-C18 알케닐이며;
R3은 H, OH, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알키옥시, O-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, -O(C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 -O(C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이고;
R4는
Figure 112021098216834-pat00022
, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며, 여기에서 R5는 H, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이다. 추가의 구체예에서, R4는
Figure 112021098216834-pat00023
이며, 단 화합물은 트레프로스티닐이 아니며, 즉, R2 및 R5는 둘 모두가 H일 수는 없다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic) 및 화학식 (Id)의 한 구체예에서, R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00024
또는
Figure 112021098216834-pat00025
이며, 여기에서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 9로부터 선택된 정수이며, 각 경우의 R'는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형의 C1-C8 알킬, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C8 알케닐이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00026
이며, m1 및 m2는 둘 모두 4이다. 또 다른 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00027
이며, m1은 3이고 m2는 4이거나, m1은 2이고 m2는 3이다.
m1 및/또는 m2가 2-9의 정수인 경우, 탄소 사슬 말단에서 m1/m2는 CH3인 반면, 나머지 m1/m2 기는 CH2이다.
화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic) 및 화학식 (Id)의 한 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00028
Figure 112021098216834-pat00029
또는
Figure 112021098216834-pat00030
이다. 추가의 구체예에서, R3은 OH이고 R4는
Figure 112021098216834-pat00031
이며, 여기에서 R5는 H, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 한 구체예에서, R2는 H이며, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00032
이고, R5는
Figure 112021098216834-pat00033
또는
Figure 112021098216834-pat00034
이며, 여기에서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 9로부터 선택된 정수이며, 각 경우의 R'는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형의 C1-C8 알킬, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C8 알케닐이다. m1 및/또는 m2가 2-9의 정수인 경우, 탄소 사슬의 말단에서 m1/m2는 CH3인 반면, 나머지 m1/m2 기는 CH2이다.
또 다른 구체예에서, 하기 화학식 (Ia'), (Ib'), (Ic') 또는 (Id') 중 하나로 제공된 바와 같이, R3이 OH인 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 하나의 프로스타사이클린 화합물이 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00035
화학식 (Ia') 화학식 (Ib') 화학식 (Ic') 화학식 (Id')
상기 식에서, R2는 H, 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 또는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알케닐이며; R4는
Figure 112021098216834-pat00036
, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며, 여기에서 R5는 H, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며, 단 R2 및 R5 둘 모두가 H는 아니다. 화학식 (Ia'), 화학식 (Ib'), 화학식 (Ic') 및 화학식 (Id')의 한 구체예에서, R4는
Figure 112021098216834-pat00037
이고, R2는
Figure 112021098216834-pat00038
또는
Figure 112021098216834-pat00039
이거나, R5는
Figure 112021098216834-pat00040
또는
Figure 112021098216834-pat00041
이며, 여기에서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 9로부터 선택된 정수이며, 각 경우의 R'는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형의 C1-C8 알킬, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C8 알케닐이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00042
Figure 112021098216834-pat00043
Figure 112021098216834-pat00044
또는
Figure 112021098216834-pat00045
이다.
본 발명의 추가의 또 다른 구체예는 하기 화학식 (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id") 중 하나의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112021098216834-pat00046
화학식 (Ia") 화학식 (Ib")
Figure 112021098216834-pat00047
화학식 (Ic") 화학식 (Id")
상기 식에서,
R2는 H, 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐, 분지형의 C3-C18 알케닐, 아릴, 아릴-C1-C18 알킬; 아미노 산 또는 펩티드이며;
R3은 H, OH, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알키옥시, O-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, O-(C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 O-(C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이고;
R5는 H, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐이며, 단 R2 및 R5 둘 모두가 H는 아니다. 추가의 구체예에서, R3은 OH이며 R2는 5-노나닐, 4-헵틸, 4-옥틸, 3-옥틸, 2-디메틸-1-프로필, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 3-펜틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는 선형 알킬이다.
본 발명의 한 구체예는 화학식 (Ic), (Ic') 및 (Ic")의 화합물에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C5-C18 알킬 또는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C6-C18 알킬 또는 분지형의 C6-C18 알킬이다. 여전히 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C6-C14 알킬, 예를 들어, 선형의 C6 알킬, C8 알킬, C10 알킬, C12 알킬 또는 C14 알킬이다.
한 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며, 여기에서 R2는 선형의 C5-C18 알킬이며; R3은 OH이고 R5는 H이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며, 여기에서 R2는 선형의 C6-C18 알킬이며; R3은 OH이며 R5는 H이다. 추가의 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 선형의 C6-C16 알킬이며; R3은 OH이고 R5는 H이다. 심지어 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 선형의 C8-C14 알킬이며; R3은 OH이고 R5는 OH이다.
한 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 선형의 C5-C18 알킬이고; R3은 OH이며 R5는 H이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 분지형의 C6-C18 알킬이며; R3은 OH이며 R5는 H이다. 추가의 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 분지형의 C6-C16 알킬이며; R3은 OH이며 R5는 H이다. 심지어 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ic")의 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 분지형의 C8-C14 알킬이며; R3은 OH이며 R5는 H이다.
더욱 추가의 구체예에서, 화학식 (Ic), (Ic') 및 (Ic")의 화합물이 정량 흡입기를 통해 PH 치료가 필요한 환자에 투여된다.
화학식 (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id")의 추가의 또 다른 구체예에서, R3은 OH이고, R5는 H이며 R2는
Figure 112021098216834-pat00048
또는
Figure 112021098216834-pat00049
이며, 여기에서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 9로부터 선택된 정수이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00050
Figure 112021098216834-pat00051
Figure 112021098216834-pat00052
또는
Figure 112021098216834-pat00053
이다.
화학식 (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id")의 추가의 또 다른 구체예에서, R2는 H이고, R3는 OH이며 R5는
Figure 112021098216834-pat00054
또는
Figure 112021098216834-pat00055
이며, 여기에서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 9로부터 선택된 정수이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00056
Figure 112021098216834-pat00057
Figure 112021098216834-pat00058
또는
Figure 112021098216834-pat00059
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며, 여기에서 R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 추가의 구체예에서, R2는 5-노나닐, 4-헵타닐, 4-옥타닐, 3-옥타닐, 2-디메틸-1-프로파닐, 3,3-디메틸-1-부타닐, 2-에틸-1-부타닐, 3-펜타닐, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id")의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C5-C18 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00060
또는
Figure 112021098216834-pat00061
이며, 여기에서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 9로부터 선택된 정수이며 각 경우의 R'는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형의 C1-C8 알킬, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C8 알케닐이다. 더욱 추가의 구체예에서, R2는
Figure 112021098216834-pat00062
Figure 112021098216834-pat00063
또는
Figure 112021098216834-pat00064
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 추가의 구체예에서, R2는 5-노나닐, 4-헵틸, 4-옥틸, 3-옥틸, 2-디메틸-1-프로필, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 3-펜틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실이다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 프로스타사이클린 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112021098216834-pat00065
상기 식에서, R1은 NH, O 또는 S이다.
예를 들어, R1은 O 또는 N이며, 하기 화합물 (5-노나닐 트레프로스티닐 (알킬 에스테르, 5C9-TR) 또는 5-노나닐 트레프로스티닐 (아미드 결합됨; 5C9-TR-A) 중 하나가 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00066
또는
Figure 112021098216834-pat00067
.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 여기에서 R2는
Figure 112021098216834-pat00068
또는
Figure 112021098216834-pat00069
이며 여기에서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 내지 9로부터 선택된 정수이며 각 경우의 R'는 독립적으로 H, 선형 또는 분지형의 C1-C8 알킬, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C8 알케닐이다.
m1 및/또는 m2가 2-9로부터의 정수인 경우, 탄소 사슬의 말단의 m1/m2는 CH3인 반면, 나머지는 m1/m2 기는 CH2이다.
더욱 추가의 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id")의 화합물이 제공되며 R2는
Figure 112021098216834-pat00070
,
Figure 112021098216834-pat00071
Figure 112021098216834-pat00072
또는
Figure 112021098216834-pat00073
이다.
본원에 제공된 화합물은 R2 모이어티로서 대칭형의 분지된 알킬 또는 비대칭형의 분지된 알킬을 포함할 수 있다. 예를 들어, R2가
Figure 112021098216834-pat00074
인 경우, m1 및 m2는 동일한 정수이며 따라서 R2는 대칭형의 분지된 알킬이다. m1 및 m2가 상이한 경우 R2는 비대칭의 분지된 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id")의 화합물이 제공되며, R2는
Figure 112021098216834-pat00075
이며, m1은 2이고 m2는 3이며, m1 및 m2는 각각 독립적으로 4이거나, m1 및 m2는 각각 독립적으로 3이다.
또 다른 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물은 R2 위치에서 비대칭형의 분지된 알킬, 예컨대, 예를 들어, 3-헥사닐 (3C6), 2-헵타닐 (2C7), 3-헵타닐 (3C7), 2-옥타닐 (2C8), 3-옥타닐 (3C8), 또는 4-옥타닐 (4C8)을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 2,2-디에틸-1-펜틸, 3-펜틸, 4-옥틸, 5-노나닐, 2-에틸-1-부틸, 2-프로필-1-펜틸, 12-부틸-1-옥틸, 2-디메틸-1-프로필, 및 3,3-디메틸-1-부틸로부터 선택된 분지될 알킬이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic') 또는 (Id')의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알케닐이다. 예를 들어, 한 구체예에서, R2는 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐 또는 옥타데세닐로부터 선택된 선형의 C5-C18 알케닐이다. 추가의 구체예에서, R3은 OH이다. 또 다른 구체예에서, R2는 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐 또는 옥타데세닐로부터 선택된 분지형의 C5-C18 알케닐이다. 추가의 구체예에서, R3은 OH이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 R4는
Figure 112021098216834-pat00076
이다. 추가의 구체예에서, R4는
Figure 112021098216834-pat00077
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 R2는 선형의 C5-C18 알킬이고, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00078
이다. 추가의 구체예에서, R2는 5-노나닐, 4-헵틸, 4-옥타닐, 3-옥타닐, 2-디메틸-1-프로필, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 3-펜틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며, R2는 헥실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 5-노나닐, 4-헵타닐, 4-옥타닐, 3-옥타닐, 2-디메틸-1-프로필, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 3-펜틸이며, R3은 OH이고 R4는
Figure 112021098216834-pat00079
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며, R2는 헥실이며, R3은 OH이고 R4는
Figure 112021098216834-pat00080
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 R2는 헥실이며, R3은 OH이고 R4는
Figure 112021098216834-pat00081
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id")의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며, R2는 헥실이며, R3은 OH이며 R4는 H이다. 추가의 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic")의 화합물이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (Ia"), (Ib"), (Ic") 또는 (Id")의 프로스타사이클린 화합물이 제공되며 R2는 도데실, 테트라데실, 펜타데실 또는 헥사데실이며, R3은 OH이며 R4는 H이다. 추가의 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia")의 화합물이다. 더욱 추가의 구체예에서, 화합물은 하기 더욱 상세히 기술된 바와 같이 지질 나노입자 제형에 존재한다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 헵틸이고, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00082
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 옥틸이고, R3은 OH이고 R4는
Figure 112021098216834-pat00083
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 노닐이며, R3은 OH이고 R4는
Figure 112021098216834-pat00084
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 데실이고, R3은 OH이고 R4는
Figure 112021098216834-pat00085
이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 운데실이고, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00086
이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 도데실이고, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00087
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 트리데실이고, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00088
이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 테트라데실이고, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00089
이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, R2는 펜타데실이고, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00090
이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기에서 R2는 헥사데실이며, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00091
이다.
여전히 본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기에서 R2는 헵타데실이며, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00092
이다.
여전히 본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기에서 R2는 옥타데실이며, R3은 OH이며 R4는
Figure 112021098216834-pat00093
이다.
한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 치환된다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 동위이성질체에 관한 것이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 동위이성질체는 생물학적 유체 중의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물의 농도를 정확하게 측정하고 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물 및 이의 동위이성질체의 대사 패턴을 측정하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 중수소화된 동위이성질체를 포함하는 조성물 및 본원에 제시된 질병 및 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 (II)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021098216834-pat00094
화학식 (II)
상기 식에서, R1은 NH, O 또는 S이며;
R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐, 분지형의 C3-C18 알케닐, 아릴, 아릴-C1-C18 알킬, 아미노 산 또는 펩티드이며;
n은 0 내지 5의 정수이다.
한 구체예에서, 화학식 (II)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기에서 R1은 NH, O 또는 S이며; R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐 또는 분지형의 C3-C18 알케닐이며; n은 0 내지 5의 정수이다. 추가의 구체예에서, n은 1이고 R1은 NH 또는 O이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 프로스타사이클린 화합물에 관한 것이며, 여기에서 화합물은 하기 화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112021098216834-pat00095
Figure 112021098216834-pat00096
화학식 (IIa) 화학식 (IIb)
Figure 112021098216834-pat00097
Figure 112021098216834-pat00098
화학식 (IIc) 화학식 (IId)
상기 식에서, R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐 또는 분지형의 C3-C18 알케닐, 아릴, 아릴-C1-C18 알킬, 아미노 산 또는 펩티드이다. 추가의 구체예에서, 화학식 (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이 제공되며 여기에서 R2는 선형 또는 분지형의 C5-C18 알킬, 선형의 C2-C18 알케닐 또는 분지형의 C3-C18 알케닐이다. 한 구체예에서, 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물이 제공되며, 여기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환된다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 동위이성질체에 관한 것이다. 따라서, 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 동위이성질체는 생물학적 유체 중의 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물의 농도를 정확히 측정하고 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 또는 (IId)의 화합물 및 이의 동위이성질체의 대사 패턴을 측정하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 이들 중수소화된 동위이성질체를 포함하는 조성물 및 본원에 제시된 바와 같은 질환 및 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
한 구체예에서, 프로스타사이클린 유도체는 화학식 (IIc)의 화합물이다. 추가의 구체예에서, R2는 선형의 C5-C18 알킬 또는 분지형의 C5-C18 알킬이다. 예를 들어, 한 구체예에서, R2는 선형의 C6-C18 알킬이다. 화학식 (IIc)의 또 다른 구체예에서, R2는 선형의 C6-C10 알킬이다. 화학식 (IIc)의 더욱 추가의 구체예에서, R2는 헥실, 헵틸 또는 옥틸이다.
화학식 (IIa) 및 화학식 (IId)의 화합물이 하기 표 A 및 B에 제공된다.
Figure 112021098216834-pat00099
Figure 112021098216834-pat00100
여전히 본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112021098216834-pat00101
(화학식 III)
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I) 및 (II)에 대해 제공된 바와 같이 정의되며,
R5 및 R6은 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐, (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C1-C15 알킬, 또는 (C=O)-치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 C2-C15 알케닐로부터 선택되며, 단 화학식 (III)의 프로스타사이클린 화합물은 트레프로스티닐이 아니다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 분지된 사슬 프로스타사이클린 화합물은 선형의 사슬 유도체화된 프로스타사이클린 화합물에 비해 트레프로스티닐로의 더 느린 효소 전환 및 더 높은 용해성 둘 모두를 나타낸다. 한 구체예에서, 비대칭형의 분지된 사슬 프로스타사이클린 화합물이 제공되며, 여기에서 비대칭형의 분지된 사슬 프로스타사이클린 화합물은 상응하는 대칭형의 분지된 사슬 프로스타사이클린 화합물보다 더욱 안정적이다.
한 구체예에서, 본 발명은 R2, R5 및/또는 R6 위치 중 하나 이상에서 키랄 모이어티를 함유하는 프로스타사이클린 화합물을 제공한다. 예를 들어, 위치 R2에서 모이어티는 한 구체예에서, 키랄 모이어티이며 R 이성질체, S 이성질체, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 위치 R2, R5 및/또는 R6에서 광학 이성질체는 또한 D/L 명명법으로 분류될 수 있다. 예를 들어, R2가 아미노 산 또는 아미노 산 모이어티인 경우, 아미노 산 또는 아미노 산 모이어티는 D-이성질체, L-이성질체, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
한 구체예에서, R2, R5 및/또는 R6 모이어티 중 하나 이상은 R 이성질체 또는 S 이성질체이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 R2, R5 및/또는 R6 모이어티 중 하나 이상은 R 및 S 모이어티의 혼합물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "R 이성질체" 또는 "S 이성질체"는 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체를 나타낸다. "거울상이성질체적으로 순수한 이성질체"는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 순수한 R- 또는 S- 이성질체 또는 D/L 명명법을 사용할 경우, D- 또는 L-이성질체를 갖는다. 라세미체 화합물은 동일량의 거울상이성질체 둘 모두의 혼합물을 갖는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 프로스타사이클린 화합물은 예를 들어, 폐 고혈압 (PH)의 치료를 위해 환자에 전달하기 위한 조성물에 제공된다. 조성물은 화합물, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, PH는 폐 동맥 고혈압 (PAH)이다. 프로스타사이클린 조성물 (소위 "지질 나노입자 조성물") 및 프로스타사이클린, 양이온성 화합물, 및 계면활성제를 포함하는 제형이 PCR 공개 번호 WO 2014/085813에 기술되어 있으며, 이의 기재내용은 모든 목적상 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. WO 2014/085813에 기술된 조성물은 본원에 제공된 프로스타사이클린 유도체 화합물과 사용하기에 적합하다.
한 구체예에서, 조성물은 본원에 기술된 프로스타사이클린 화합물 중 하나 즉, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 및 양친매성 제제를 포함한다. 함께 제형화되는 경우 한 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 및 양친매성 제제는 마이크로- 또는 나노입자를 형성한다. 한 구체예에서, 양친매성 제제는 페길화된 지질, 계면활성제 또는 블록 코폴리머이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 프로스타사이클린 조성물은 본원에 기술된 프로스타사이클린 화합물 중 2개 이상 (예를 들어, 중수소화된 화합물을 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물) 및 양친매성 제제 (예를 들어, 페길화된 지질, 지질, 계면활성제 또는 블록 코폴리머)를 포함한다. 한 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 성분 및 양친매성 제제를 포함하는 프로스타사이클린 조성물은 함께 제형화되는 경우, 복수의 나노입자를 포함한다. 추가의 구체예에서, 복수의 나노입자의 평균 직경은 약 20 nm 내지 약 700 nm, 예를 들어 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 100 nm 내지 약 600 nm 또는 약 100 nm 내지 약 500 nm이다. 양친매성 제제가 지질, 예를 들어, 페길화된 지질 예컨대, 콜레스테롤-PEG 또는 디스테아로일포스파티딜에탄올아민-PEG (DSPE-PEG)를 포함하는 경우, 지질 나노입자를 포함하는 조성물이 기술된다.
추가의 구체예에서, 프로스타사이클린 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 및 양친매성 제제로서 페길화된 지질을 포함한다. 추가의 구체예에서, 페길화된 지질은 PEG400-PEG5000를 포함한다. 예를 들어, 한 구체예에서, 페길화된 지질은 PEG400, PEG500, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000, 또는 PEG5000을 포함한다. 추가의 구체예에서, 페길화된 지질의 지질 성분은 콜레스테롤, 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디팔미토일 포스포에탄올아민 (DPPE), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디미리스토일글리세롤 글리세롤 (DMG), 디포스파티딜글리세롤 (DPG) 또는 디스테라로일글리세롤 (DSG)을 포함한다. 더욱 추가의 구체예에서, 페길화된 지질은 콜레스테롤-PEG2000 또는 DSPE-PEG2000이다.
이의 분자량 (MW)에 따라, PEG는 또한 당해분야에서 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO) 또는 폴리옥시에틸렌 (POE)으로서 언급된다. 페길화된 지질은 분지된 또는 비분지된 PEG 분자를 포함할 수 있으며, 특정 PEG MW에 의해 제한되지 않는다.
예를 들어, 한 구체예에서, 페길화된 지질은 300 g/mol, 400 g/mol, 500 g/mol, 1000 g/mol, 1500 g/mol, 2000 g/mol, 2500 g/mol, 3000 g/mol, 3500 g/mol, 4000 g/mol, 4500 g/mol, 5000 g/mol 또는 10,000 g/mol의 분자량을 갖는 PEG 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PEG는 1000 g/mol 또는 2000 g/mol의 MW를 갖는다.
페길화된 지질의 지질 성분은 순수-전하(예를 들어, 양이온성 또는 음이온성)를 가질 수 있거나, 순수-중성일 수 있다. 본 발명의 페길화된 지질 성분에서 사용되는 지질은 인지질, 스핑고지질, 당지질, 세라미드, 토코페롤, 스테롤, 지방산, 또는 당단백질, 예를 들어, 알부민을 포함하는 합성, 반-합성 또는 자연 발생 지질일 수 있다. 한 구체예에서, 지질은 스테롤이다. 추가의 구체예에서, 스테롤은 콜레스테롤이다. 또 다른 구체예에서, 지질은 인지질이다. 인지질은 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜에탄올아민(PE), 및 포스파티드산(PA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 구체예에서, 인지질은 난(egg) 인지질, 콩 인지질 또는 수소처리된 난 및 콩 인지질이다. 한 구체예에서, 페길화된 지질은 인지질을 포함한다. 추가 구체예에서, 인지질은 콜린, 글리세롤, 이노시톨, 세린, 에탄올아민, 뿐만 아니라 상응하는 포스파티드산을 포함하는 12 내지 26개의 탄소 원자의 사슬을 함유하는 글리세롤의 2 및 3 위치에서 지방산의 에스테르 결합 및 글리세롤의 1 위치에서 다양한 헤드 그룹을 포함한다. 이들 지방산 상의 사슬은 포화 또는 불포화될 수 있으며, 인지질은 다양한 사슬 길이 및 다양한 정도의 불포화의 지방산으로 구성될 수 있다. 특히, 한 구체예에서, 본원에 제공된 프로스타사이클린 조성물의 페길화된 지질은 디스테아로일포스포에탄올아민(DSPE), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디팔미토일포스포에탄올아민(DPPE), 디스테아로일포스파티딜에탄올아민(DSPE), 디미리스토일글리세롤(DMG), 디포스파티딜글리세롤(DPG) 또는 디스테아로일글리세롤(DSG)을 포함한다.
본원에 개시된 페길화된 지질을 포함하는 조성물에서 사용하기 위한 지질의 다른 예는 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 디올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 및 혼합된 인지질, 예를 들어, 팔미토일스테아로일포스파티딜콜린(PSPC) 및 팔미토일스테아로일포스파티딜글리세롤(PSPG), 트리아실글리세롤, 디아실글리세롤, 세라미드, 스핑고신, 스핑고미엘린 및 단일 아실화된 인지질, 예를 들어, 단일-올레오일-포스파티딜에탄올아민(MOPE)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 페길화된 지질의 지질 부분은 지방산의 암모늄 염, 인지질, 글리세리드, 인지질 및 글리세리드, 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티드산(PA), 포스포티딜콜린(PC), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 또는 이들의 조합물을 포함한다. 한 구체예에서, 지방산은 포화되거나 불포화된 12 내지 26개의 탄소 원자의 탄소 사슬 길이의 지방산을 포함한다. 일부 특정한 예는 미리스틸아민, 팔미틸아민, 라우릴아민 및 스테아릴아민, 디라우로일 에틸포스포콜린(DLEP), 디미리스토일 에틸포스포콜린(DMEP), 디팔미토일 에틸포스포콜린(DPEP) 및 디스테아로일 에틸포스포콜린(DSEP), N-(2,3-디-(9(Z)-옥타데세닐옥시-프로프-1-일-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA) 및 1,2-비스(올레오일옥시)-3-(트리메틸암모니오)프로판(DOTAP)을 포함한다. 본원에 제공된 조성물에서 사용하기 위한 스테롤의 예는 콜레스테롤 및 에르고스테롤을 포함한다. 본원에 제공된 조성물에서 사용하기 위한 PG, PA, PI, PC 및 PS의 예는 DMPG, DPPG, DSPG, DMPA, DPPA, DSPA, DMPI, DPPI, DSPI, DMPS, DPPS 및 DSPS, DSPC, DPPG, DMPC, DOPC, 난 PC 및 콩 PC를 포함한다.
한 구체예에서, 페길화된 지질은 콜레스테롤-PEG2000, DSPE-PEG1000 또는 DSG-PEG2000이다.
또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 프로스타사이클린 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 및 소수성 첨가제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 양친매성 제제, 예를 들어, 상기 기술된 바와 같은 페길화된 지질을 포함한다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본원에 기술된 프로스타사이클린 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물)중 2개 이상, 양친매성 제제 (예를 들어, 페길화된 지질, 지질, 계면활성제 또는 블록 코폴리머) 및 소수성 첨가제가 조성물에 제공된다.
한 구체예에서, 프로스타사이클린 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물 및 페길화된 지질을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 프로스타사이클린 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물 및 계면활성제를 포함한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 프로스타사이클린 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 소수성 첨가제 및 양친매성 제제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 양친매성 제제는 계면활성제, 페길화된 지질 또는 블록 코폴리머이다. 더욱 추가의 구체예에서, 양친매성 제제는 페길화된 지질이다.
한 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물은 조성물에 5 mol% - 99 mol%로 존재한다. 추가의 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물은 조성물에 40 mol% - 95 mol%로 존재한다. 추가의 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물은 조성물에 40 mol% - 60 mol%로 존재한다. 한 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물은 조성물에 약 40 mol% 또는 약 45 mol%로 존재한다.
양친매성 제제, 예를 들어, 페길화된 지질은, 조성물에 존재하는 경우, 한 구체예에서, 10 mol% - 30 mol%, 예를 들어, 10 mol% - 20 mol% 또는 15 mol% - 25 mol%로 존재한다. 더욱 추가의 구체예에서, 페길화된 지질은 조성물에 약 10 mol% 또는 20 mol%로 존재한다.
소수성 첨가제는, 조성물에 존재하는 경우, 한 구체예에서, 조성물에 25 mol% - 50 mol%, 예를 들어, 30 mol% - 50 mol%, 35 mol% - 45 mol%로 존재한다. 더욱 추가의 구체예에서, 소수성 첨가제는 조성물에 약 40 mol% 또는 약 45 mol%로 존재한다.
프로스타사이클린 조성물은, 한 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 양친매성 제제 및 소수성 첨가제를 포함한다. 한 구체예에서, 소수성 첨가제 (예를 들어, 적어도 부분적으로 소수성인 첨가제)는 탄화수소, 테르펜 화합물 또는 소수성 지질 (예를 들어, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 스테롤, 스테롤 에스테르, 알킬 에스테르, 비타민 A 아세테이트, 트리글리세리드, 인지질)이다. 한 구체예에서, 조성물은 프로스타사이클린 화합물, 예를 들어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 양친매성 제제, 및 탄화수소를 포함한다. 탄화수소는 방향족, 알칸, 알켄, 사이클로알칸 또는 알킨일 수 있다. 한 구체예에서, 탄화수소는 알칸 (즉, 포화된 탄화수소)이다. 또 다른 구체예에서, 탄화수소는 C15-C50 탄화수소이다. 추가의 구체예에서, 탄화수소는 C15, C20, C25, C30, C35, C40, C45 또는 C50 탄화수소이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 소수성 첨가제는 C15-C25 탄화수소, C15-C35 탄화수소, C15-C45 탄화수소, C15-C20 탄화수소, C20-C25 탄화수소, C25-C30 탄화수소, C30-C35 탄화수소, C35-C40 탄화수소, C40-C45 탄화수소 또는 C45-C50 탄화수소이다.
한 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물, 양친매성 제제 및 테르펜 화합물 (예를 들어, 소수성 첨가제)을 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은, 추가의 구체예에서, 양친매성 제제로서 페길화된 지질을 포함한다. 그러나, 상기 주지된 바와 같이, 블록 코폴리머 뿐만 아니라 계면활성제가 조성물의 양친매성 성분으로서 사용될 수 있다. 테르펜 화합물 (소수성 첨가제)은, 한 구체예에서, 탄화수소 (예를 들어, 이소프렌, 스쿠알란 또는 스쿠알렌)이다. 또 다른 구체예에서, 테르펜 화합물은 헤미테르펜(C5H8), 모노테르펜(C10H16), 세스퀴테르펜(C15H24), 디테르펜(C20H32)(예를 들어, 카페스톨(cafestol), 카훼올(kahweol), 셈브렌(cembrene), 탁사디엔(taxadiene)), 세스테르테르펜(C25H40), 트리테르펜(C30H48), 세스콰테르펜(C35H56), 테트라테르펜(C40H64), 폴리테르펜(예를 들어, 트랜스 이중결합을 갖는 폴리이소프렌) 또는 노르이소프레노이드(예를 들어, 3-옥소-α-이오놀, 7,8-디하이드로이오논 유도체)이다. 또 다른 구체예에서, 테르펜 화합물은 하기 표 1에 제공된 화합물 중 하나로부터 선택된다. 한 구체예에서, 소수성 첨가제는 스쿠알란이다.
Figure 112021098216834-pat00102
상기 제공된 바와 같이, 본원에 제공된 조성물은 한 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 및 하나 이상의 페길화된 지질을 포함한다. 추가의 구체예에서, 조성물은 상기 기술된 바와 같은 소수성 첨가제를 포함한다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III) 중 하나의 프로스타사이클린 화합물, 소수성 첨가제 및 페길화된 지질을 포함한다. 추가의 구체예에서, 소수성 첨가제는 탄화수소 예를 들어, 테르펜 화합물을 포함한다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 트레프로스티닐 유도체 조성물은 하기 표 C에 제공된 성분을 포함한다.
Figure 112021098216834-pat00103
Figure 112021098216834-pat00104
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본 발명은 또한 본원에 기술된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 중 하나로 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 치료 방법에서 프로스타사이클린 화합물에 대한 언급은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 포함함이 이해된다. 유사하게는, 프로스타사이클린 화합물을 포함하는 프로스타사이클린 조성물의 투여는 조성물에서 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다.
일 양태에서, 폐 고혈압 (PH) 치료를 위한 방법이 제공된다. 본 방법은 한 구체예에서, 본원에 제공된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 조성물의 이를 필요로 하는 환자로의 투여를 포함한다. 투여는 한 구체예에서, 폐 투여이며, 예를 들어, 정량 흡입기 (MDI), 건조 분말 흡입 (DPI), 또는 네뷸라이저로 이루어질 수 있다. 세계보건기구(WHO)는 PH를 5개의 그룹으로 분류하였다. WHO 그룹 I PH는 폐 동맥 고혈압(PAH), 특발성 폐 동맥 고혈압(IPAH), 가족성 폐 동맥 고혈압(FPAH), 및 다른 질병과 관련된 폐 동맥 고혈압(APAH)을 포함한다. 예를 들어, 콜라겐 혈관 질병(예를 들어, 피부경화증), 전신 및 폐 순환 사이의 선천성 션트(congenital shunt), 문맥 고혈압 및/또는 HIV 감염과 관련된 폐 동맥 고혈압이 그룹 I PH에 포함된다. 본원에 제공된 방법은 한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 WHO 그룹 I PH 환자 예를 들어, PAH 환자, IPAH 환자, FPAH 환자 또는 APAH 환자를 칠하기 위해 제공된다. WHO 그룹 II PH는 좌심 질병, 예를 들어, 심방 또는 심실 질병, 또는 판막 질병(예를 들어, 승모판협착증)과 관련된 폐 고혈압을 포함한다. 본원에 제공된 방법은 한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 WHO 그룹 II 환자를 치료하기 위해 제공된다. WHO 그룹 III 폐 고혈압은 폐 질병, 예를 들어, 만성폐쇄폐병(COPD), 간질성 폐질환(ILD), 및/또는 저산소혈증과 관련된 폐 고혈압을 특징으로 한다. 본원에 제공된 방법은 한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 WHO 그룹 III 환자를 치료하기 위해 제공된다. 그룹 IV 폐 고혈압은 만성 혈전 및/또는 색전 질병으로 인한 폐 고혈압이다. 그룹 IV PH는 또한 만성 혈전색전성 폐 고혈압으로 언급된다. 그룹 IV PH 환자는 혈병으로 인해 폐색되거나 협소화된 혈관을 경험한다. 본원에 제공된 방법은 한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 WHO 그룹 IV 환자를 치료하기 위해 제공된다. WHO는 그룹 V PH를 "달리 분류되지 않은 여러가지" 부류로서 분류하며, 이는 혈액 장애(예를 들어, 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증), 전신 장애(예를 들어, 사코이드증, 혈관염) 및/또는 대사 장애(예를 들어, 갑상선 질병, 글리코겐 축적병)에 의해 야기된 PH를 포함한다. 본원에 제공된 방법은 한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 WHO 그룹 V 환자를 치료하기 위해 제공된다.
예를 들어, 본원에 제공된 방법은 WHO 그룹 I(즉, 폐 동맥 고혈압 또는 PAH), 그룹 II, 그룹 III, 그룹 IV 또는 그룹 V PH 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. PH를 치료하기 위한 방법의 한 구체예에서, 폐 동맥 고혈압(PAH)을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 만성 혈전색전성 폐 고혈압 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 한 구체예에서, PH(예를 들어, PAH)를 치료하기 위한 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 하나를 이를 필요로 하는 환자에 폐(예를 들어, MDI 또는 네뷸라이저 또는 건조 분말 흡입기를 통한 흡입), 피하, 경구, 비 또는 정맥내 경로의 투여를 통해 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 투여는 MDI 또는 네뷸라이저를 통한 흡입을 통해 이루어진다. 한 구체예에서, 화합물 전달이 네뷸라이저를 통해 이루어지는 경우, 화합물은 조성물 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이 지질 나노입자 조성물로서 환자에 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 문맥 폐 고혈압(PPH)을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 본원에 기재된 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 중 하나를 폐(흡입), 피하, 경구, 비 또는 정맥내 경로의 투여를 통해 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 투여는 MDI 또는 네뷸라이저를 통한 흡입을 통해 이루어진다. 한 구체예에서, 화합물 전달이 네뷸라이저를 통해 이루어지는 경우, 화합물은 조성물 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이 지질 나노입자 조성물로서 환자에 제공된다.
폐 고혈압의 치료를 위해 트레프로스티닐 및 이의 유사체를 투여하는 방법은 각각의 개시가 모든 목적상 그 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,153,222; 6,521,212; 7,544,713 및 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0076083에 기재되어 있다.
PH (예를 들어, PAH) 또는 PPH에 대해 환자를 치료하기 위한 방법은 한 구체예에서, 이를 필요로 하는 환자에 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 중 하나를 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, PH (예를 들어, PAH) 또는 PPH를 치료하는 방법은 이를 필요로 하는 환자에 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물 중 하나를 투여하는 것을 포함한다. 환자로의 투여 경로는 폐 (흡입), 피하, 경구, 비 및 정맥내를 포함한다. 한 구체예에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 MDI 또는 네뷸라이저를 통한 흡입에 의해 이루어진다. 한 구체예에서, 화합물 전달이 네뷸라이저를 통해 이루어지는 경우, 화합물은 조성물 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이 지질 나노입자 조성물로서 환자에 제공된다.
한 구체예에서, PH, PAH 또는 PPH를 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 환자에 유효량의 본원에 기술된 프로스타사이클린 화합물 또는 프로스타사이클린 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구체예에서, 화합물, 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 폐 (흡입), 피하, 경구, 비 또는 정맥내 경로의 투여를 통해 환자에 투여된다. 추가의 구체예에서, 투여는 흡입을 통해 이루어지며, 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물은 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 또는 MDI로 투여된다. 더욱 추가의 구체예에서, 프로스타사이클린 조성물 또는 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 프로스타사이클린 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
한 구체예에서, 흡입, 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여를 통한 PH, PAH 또는 PPH의 치료를 위한 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 투여는, 유효량의 트레프로스티닐이 흡입, 경구, 비, 피하, 또는 정맥내 투여를 통해 투여되는 경우 유효량의 트레프로스티닐의 투여와 비교하여, 감소된 수의 부작용, 또는 감소된 중증도의 하나 이상의 부작용 (또한, 본원에서 "유해 사례"로 언급됨)을 유도한다. 예를 들어, 한 구체예에서, PH, PAH 또는 PPH 환자는 트레프로스티닐의 환자로의 흡입 투여에 의해 유발된 기침 또는 기침 반응의 중증도 및/또는 빈도와 비교하여, 흡입 (예를 들어, 분무화, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기를 통해)을 통해 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물을 투여하는 경우 감소된 중증도 및/또는 빈도의 기침 또는 감소된 기침 반응을 겪는다.
또 다른 구체예에서, 트레프로스티닐의 경구, 비, 피하, 정맥내 또는 흡입 투여와 비교하여, 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 경구, 비, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여가 두통, 인후 과민성/인후두 동통, 구역, 홍조 및/또는 실신의 유해 사례 주 하나 이상의 중증도를 감소시키거나, 상기 유해 사례 중 하나 이상의 발생을 감소시킨다.
또 다른 구체예에서, 트레프로스티닐의 경구, 비, 피하, 정맥내 또는 흡입 투여와 비교하여 PH, PAH 또는 PPH의 치료를 위한 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 경구, 비, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여는 전신 유해 사례의 중증도를 감소시키거나, 전신 유해 사례의 발생을 감소시킨다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 트레프로스티닐에 비해 환자가 나타낸 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 및 조성물의 개선된 유해 사례 프로파일이 환자의 순응도를 개선시키는 것으로 생각된다.
한 구체예에서, 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 및 조성물은 실질적으로 동등하거나 더 나은 치료 반응을 여전히 달성하면서 PH, PAH(예를 들어, Tyvaso®, Remodulin®) 또는 PPH에 대한 현재 승인된 요법과 비교하여 덜 빈번하게 투여된다. 환자로의 투여 경로는 폐 (흡입), 피하, 경구, 비 및 정맥내를 포함한다. 한 구체예에서, 환자의 치료 반응은 처리전 값으로부터의 폐혈관 저항 지수(PVRI)의 감소, 처리전 값으로부터의 평균 폐동맥 압력의 감소, 처리전 값으로부터의 저산소혈증 스코어의 증가, 처리전 값으로부터의 산소화 지수의 감소, 처리전에 비해 개선된 우심 기능, 또는 처리전에 비해 개선된 운동 능력(예를 들어, 6분 보행 시험에 의해 측정됨)이다. 한 구체예에서, 치료 반응은 처리전 값에 비해 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%의 개선이다. 또 다른 구체예에서, 치료 반응은 처리전 수준에 비해 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 60% 또는 약 10% 내지 약 50%의 개선이다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 및 조성물의 덜 빈번한 투여는 다양한 PH, PAH 또는 PPH 치료제(예를 들어, 트레프로스티닐 - Tyvaso®, Remodulin®)가 투여된 환자의 순응도와 비교하여 개선된 환자 순응도를 가능케 한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물 또는 화합물은 PH, PAH 또는 PPH 치료가 필요한 환자에 정량 흡입기 (MDI)를 통해 투여된다. 조성물 또는 화합물은, 한 구체예에서, 분사제, 예를 들어, 클로로-플루오로카본 (CFC) 또는 플루오로카본의 사용에 의해 MDI를 통해 전달된다. 한 구체예에서, 전달이 MDI를 통해 이루어지는 경우, 화합물은 지질 나노입자 조성물로서 제형화되지 않으며, 대신에 분사제 용액 중에 직접적으로 현탁되거나 용해된다. 한 구체예에서, 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물이 투여된다. 한 구체예에서, 투여는 음식과 함께 이루어진다. 한 구체예에서, 각각의 투여는 MDI로부터의 1 내지 5 용량(퍼프(puff)), 예를 들어, 1 용량(1 퍼프), 2 용량(2 퍼프), 3 용량(3 퍼프), 4 용량(4 퍼프) 또는 5 용량(5 퍼프)를 포함한다. 한 구체예에서, MDI는 소형이고 환자가 휴대할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 또는 프로스타사이클린 조성물은 네뷸라이저를 통해 PH, PAH 또는 PPH 치료가 필요한 환자에 투여된다. 투여는 한 구체예에서, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 또는 매 격일마다 1회 발생한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물 또는 화합물은 PH, PAH 또는 PPH 치료가 필요한 환자에 건조 분말 흡입기 (DPI)를 통해 투여된다. 한 구체예에서, 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물이 투여된다. 한 구체예에서, 투여는 음식과 함께 이루어진다. 한 구체예에서, 각각의 투여는 DPI로부터의 1 내지 5 용량(퍼프), 예를 들어, 1 용량(1 퍼프), 2 용량(2 퍼프), 3 용량(3 퍼프), 4 용량(4 퍼프) 또는 5 용량(5 퍼프)를 포함한다. 한 구체예에서, DPI는 소형이고 환자가 휴대할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 PH, PAH 또는 PAH 치료 방법에 의해 폐 경로를 통해 프로스타사이클린 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 조성물은, 트레프로스티닐이 PH, PAH 또는 PPH 치료를 필요로 하는 환자에게 폐 경로(예를 들어, 분무화, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기에 의함)를 통해 투여되는 경우의 트레스포스티닐의 폐 소실 반감기(t1/2)와 비교하여 프로스타사이클린 화합물 또는 이의 트레프로스티닐 대사산물의 더 큰 폐 소실 반감기(t1/2)를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 PH, PAH 또는 PPH 치료 방법에 의해 프로스타사이클린 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에 투여될 때 트레프로스티닐의 전신 소실 반감기(t1/2)와 비교하여, 프로스타사이클린 화합물 또는 이의 트레프로스티닐 대사산물의 더 큰 전신 반감기(t1/2)를 제공한다. 추가 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 및 트레프로스티닐의 투여는 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여를 포함한다.
또 다른 구체예에서, PH, PAH 또는 PPH 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에게 투여되는 경우의 트레프로스티닐의 각각의 폐 또는 혈장 Cmax에 비해 환자에 대한 트레프로스티닐의 더 큰 평균 폐 Cmax 및/또는 더 낮은 혈장 Cmax를 제공한다. 추가 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 및 트레프로스티닐의 투여는 정맥내 투여를 포함한다.
또 다른 구체예에서, PH, PAH 또는 PPH 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에게 투여되는 경우의 트레프로스티닐의 폐 또는 혈장 평균 곡선하 면적(AUC0-t)에 비해 프로스타사이클린 화합물 또는 이의 트레프로스티닐 대사산물의 더 큰 폐 또는 혈장 평균 곡선하 면적(AUC0-t)을 제공한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에게 투여되는 경우의 트레프로스티닐의 폐 또는 혈장 최대 농도 도달 시간(time to peak concentration)(tmax)에 비해 트레프로스티닐의 더 큰 폐 또는 혈장 최대 농도 도달 시간(tmax)을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, PH, PAH 또는 PPH 이외의 질병, 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,153,222호에는 폐 고혈압의 치료를 위한 트레프로스티닐의 용도가 기재되어 있다. 트레프로스티닐은 정맥내 뿐만 아니라 피하 경로에 대해 승인되어 있으며, 피하 경로는 연속 정맥내 카테터와 관련된 잠재적 패혈 사건을 피한다. 전체내용이 참조로서 본원에 각각 포함되는 미국 특허 번호 6,521,212호 및 6,756,033호에는 폐 고혈압, 말초혈관병 및 다른 질병 및 질환의 치료를 위한 흡입에 의한 트레프로스티닐의 투여가 기재되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,803,386호에는 암, 예를 들어, 폐암, 간암, 뇌암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 두경부암을 치료하기 위한 트레프로스티닐의 투여가 개시되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0165111호에는 허혈 병변의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 7,199,157호에는 트레프로스티닐 치료가 신장 기능을 개선시키는 것이 개시되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 7,879,909호에는 신경병증성 족부 궤양의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0280986호에는 폐섬유증, 트레프로스티닐을 이용한 간질성 폐질환 및 천식의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,054,486호에는 트레프로스티닐을 이용한 말초혈관병의 치료가 개시되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0036465호에는 트레프로스티닐 포함하는 조합 요법이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0200449호에는 정량 흡입기를 이용한 트레프로스티닐의 전달이 개시되어 있다. 전체내용이 참조로서 본원에 각각 포함되는 미국 특허 번호 7,417,070호, 7,384,978호 및 7,544,713호 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0078095호, 2005/0282901호, 및 2008/0249167호에는 트레프로스티닐 및 다른 프로스타사이클린 유사체의 경구 제형 뿐만 아니라 다양한 질환의 치료를 위한 이들의 용도가 기재되어 있다. 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0004307호에는 레이노 현상, 전신경화증 및 가락 허혈 병변의 치료를 위한 경구 투여되는 트레프로스티닐의 용도가 개시되어 있다. 상기 언급된 각각의 징후는 본원에 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다. 치료가 필요한 환자로의 투여 경로는 폐 (흡입), 피하, 경구, 비 및 정맥내를 포함한다.
추가적으로, 하기 참고문헌은 본 발명의 구체예를 실시하기 위한 모든 목적상 그 내용이 참조로서 포함된다: 문헌[J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 번호 5,153,222호, 6,054,486호, 6,521,212호, 6,756,033호, 6,803,386호, 및 7,199,157호, 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0165111호, 2005/0282903호, 2008/0200449호, 2008/0280986호, 2009/0036465호 및 2012/0010159호.
한 구체예에서, 울혈심장기능상실, 말초혈관병, 천식, 중증 간헐 파행, 면역억제, 증식성 질병, 예를 들어, 암, 예를 들어, 폐암, 간암, 뇌암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암, 및 두경부암, 허혈 병변, 신경병증성 족부 궤양, 및 폐섬유증, 신장 기능 및/또는 간질성 폐질환의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 투여는 흡입(예를 들어, 네뷸라이저 또는 정량 흡입기를 이용함), 피하, 경구, 비 또는 정맥내를 통해 이루어진다. 일부 구체예에서, 약제학적 제형은 트레프로스티닐 모노하이드레이트에 더하여 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 간질성 폐질환(예를 들어, 폐섬유증) 또는 천식, 또는 간질성 폐질환 또는 천식과 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 조성물 또는 화합물은 분사제, 예를 들어, 클로로-플루오로카본(CFC) 또는 플루오로카본의 사용에 의해 MDI를 통해 전달된다. 한 구체예에서, 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회로 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물이 투여된다. 한 구체예에서, 투여는 음식과 함께 이루어진다. 한 구체예에서, 각각의 투여는 MDI로부터의 1 내지 5 용량(퍼프), 예를 들어, 1 용량(1 퍼프), 2 용량(2 퍼프), 3 용량(3 퍼프), 4 용량(4 퍼프) 또는 5 용량(5 퍼프)를 포함한다. 한 구체예에서, MDI는 소형이고 환자가 휴대할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투여는 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여이다. 또 다른 구체예에서, 트레프로스티닐의 경구, 비, 피하, 정맥내 또는 흡입 투여와 비교하여, 간질성 폐질환(예를 들어, 폐섬유증) 또는 천식, 또는 간질성 폐질환 또는 천식과 관련된 질환의 치료를 위한 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 경구, 비, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여는 전신 유해 사례의 중증도를 감소시키거나, 전신 유해 사례의 발생을 감소시킨다.
한 구체예에서, 허혈 질병 또는 질환, 예를 들어, 피부경화증, 예를 들어, 전신경화증, 또는 레이노 현상의 치료를 필요로 하는 환자에서 허혈 질병 또는 질환, 예를 들어, 피부경화증, 예를 들어, 전신경화증, 또는 레이노 현상을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 추가 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 투여는 흡입(예를 들어, 네뷸라이저 또는 정량 흡입기를 이용함), 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여를 통해 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 트레프로스티닐의 경구, 비, 피하, 정맥내 또는 흡입 투여와 비교하여, 허혈 질병 또는 질환, 예를 들어, 피부경화증, 예를 들어, 전신경화증, 또는 레이노 현상의 치료를 위한 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 경구, 비, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여는 전신 유해 사례의 중증도를 감소시키거나, 전신 유해 사례의 발생을 감소시킨다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물, 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물은 가락 허혈 병변, 예를 들어, 가락 궤양 또는 괴사 병변에 대해 환자를 치료하거나, 가락 허혈 병변과 관련된 증상 및/또는 기능 결핍(들)을 개선시키고/거나 가락 허혈 병변과 관련된 증상 및/또는 기능 결핍(들)의 수를 감소시키기 위해 사용된다. 용어 "가락 허혈 병변"은 대상체, 예를 들어, 인간의 가락, 즉, 발가락 또는 손가락 상의 병변을 나타낸다. 한 구체예에서, 가락 허혈 병변은 허혈 질병 또는 질환, 예를 들어, 피부경화증, 예를 들어, 전신경화증, 또는 레이노 현상에 의해 야기될 수 있거나 이들과 관련될 수 있다. 개선되고/되거나 감소될 수 있는 증상은, 예를 들어, 가락 허혈 궤양 및/또는 피부경화증과 관련된 동통일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물을 투여하는 것은 가락 허혈 병변과 관련된 하나 이상의 기능적 결핍의 개선 또는 감소를 제공한다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물은 손 기능 결핍을 개선시키거나 감소시키며, 즉, 처리된 환자의 손 기능에서의 개선을 제공한다. 한 구체예에서, 투여는 흡입(예를 들어, 네뷸라이저 또는 정량 흡입기를 이용함), 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여를 통해 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 트레프로스티닐의 경구, 비, 피하, 정맥내 또는 흡입 투여와 비교하여 가락 허혈 병변의 치료를 위한 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 경구, 비, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여는 전신 유해 사례의 중증도를 감소시키거나, 전신 유해 사례의 발생을 감소시킨다.
한 구체예에서, 신장 기능을 개선시키거나, 신장 기능장애 또는 기능상실과 관련된 증상을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에서 신장 기능을 개선시키거나, 신장 기능장애 또는 기능상실과 관련된 증상을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 추가 구체예에서, 상기 방법은 유효량의 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체 환자에 투여하는 것을 포함한다. 감소된 신장 기능과 관련된 특정 증상은, 예를 들어, 비정상적으로 낮은 배뇨, 크레아티닌 및 요소 질소의 증가된 혈액 수준, 소변에서의 단백질 누출 및/또는 동통을 포함한다. 한 구체예에서, 투여는 흡입(예를 들어, 네뷸라이저 또는 정량 흡입기), 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여를 통해 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 트레프로스티닐의 경구, 비, 피하, 정맥내 또는 흡입 투여와 비교하여, 신장 기능의 개선 또는 신장 기능장애 또는 기능상실과 관련된 증상의 개선을 위한 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 경구, 비, 정맥내, 피하 또는 흡입 투여는 전신 유해 사례의 중증도를 감소시키거나, 전신 유해 사례의 발생을 감소시킨다.
한 구체예에서, 울혈심장기능상실을 포함하는 심장혈관병을 치료하는 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 투여는 흡입(예를 들어, 네뷸라이저 또는 정량 흡입기), 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여를 통해 이루어진다.
한 구체예에서, 말초 동맥폐쇄병 및 간헐 파행을 포함하는 말초혈관병을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 및 조성물에 더하여, 말초혈관병을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 다른 약리학적 활성 물질이 본 발명의 제형에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적혈구 세포 가변형성(deformability)을 증가시키는 것으로 공지된 물질인 트렌탈(trental)과 조합하여 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 투여는 흡입(예를 들어, 네뷸라이저 또는 정량 흡입기), 경구, 비, 피하 또는 정맥내 투여를 통해 이루어진다.
한 구체예에서, 신경병증성 당뇨 족부 궤양을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 상기 방법은 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 중수소화된 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 투여는 흡입(예를 들어, 네뷸라이저 또는 정량 흡입기), 피하, 경구, 비 또는 정맥내 투여를 통해 이루어진다. 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 및 조성물에 더하여, 당뇨신경병증을 갖는 환자에서 족부 궤양을 치료하고/하거나 예방하는데 유용한 것으로 공지된 다른 약리학적 활성 물질이 본 발명의 제형에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 동통을 치료하기 위한 진통제, 드레싱 교환, 혈관확장제 약물, 및 국소 또는 경구 항생제와 조합하여 존재할 수 있다.
한 구체예에서, 흡입, 피하, 경구, 비 또는 정맥내 투여에 의해 명세서 전반에 기술된 다양한 질병 및 징조의 치료를 위한 유효량의 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물의 투여는, 유효량의 트레프로스티닐이 흡입, 피하, 경구, 비 또는 정맥내 투여에 의해 투여될 때 유효량의 트레프로스티닐의 투여와 비교하여, 부작용의 수를 감소시키거나, 하나 이상의 부작용(본원에서 "유해 사례"로도 언급됨)의 중증도를 감소시킨다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본원에 제공된 방법에 의해 치료된 환자는, 환자로의 트레프로스티닐의 흡입 투여에 의해 유도된 기침 중증도 및/또는 빈도 또는 기침 반응과 비교하여, 흡입(예를 들어, 분무화, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기를 통함)을 통해 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물이 투여될 때의 기침에서의 감소된 중증도 및/또는 빈도 또는 감소된 기침 반응을 겪는다.
또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에게 투여되는 경우의 트레프로스티닐의 각 폐 또는 혈장 Cmax와 비교하여, 환자에 트레프로스티닐의 더 큰 평균 폐 Cmax 및/또는 더 낮은 혈장 Cmax를 제공한다. 추가 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물 및 트레프로스티닐의 투여는 정맥내 투여를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에게 투여되는 경우의 트레프로스티닐의 폐 또는 혈장 평균 곡선하 면적(AUC0-t)과 비교하여, 프로스타사이클린 화합물 또는 이의 트레프로스티닐 대사산물의 더 큰 폐 또는 혈장 평균 곡선하 면적(AUC0-t)을 제공한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여된 프로스타사이클린 화합물은, 트레프로스티닐이 환자에게 투여되는 경우의 트레프로스티닐의 폐 또는 혈장 최대 농도 도달 시간(tmax)과 비교하여, 트레프로스티닐의 더 큰 폐 또는 혈장 최대 농도 도달 시간(tmax)을 제공한다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 예를 들어, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 중수소화된 버젼, 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (Id'), (Ia"), (Ib"), (Ic"), (Id"), (II), (IIa), (IIb), (IIc) (IId), 또는 (III)의 화합물 또는 이의 중수소화된 버젼을 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가 활성제와 조합하여 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 추가 활성제는 또한 정량 흡입기를 이용하여 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물과 함께 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 하나 이상의 추가 활성제는 별도로, 즉, 본원에 제공된 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물 전 또는 후에 투여될 수 있다. 트레프로스티닐과 조합하여 투여될 수 있는 특정한 추가 활성제는 트레프로스티닐이 투여되는 치료 또는 예방을 위한 특정 질병 또는 질환에 좌우될 수 있다. 일부 경우에, 추가 활성제는 심장혈관 작용제, 예를 들어, cox-2 억제제, 로(rho) 키나제 억제제, 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 내피 안타고니스트, 또는 항혈소판제일 수 있다.
상기 제공된 바와 같이, 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 및 조성물은 경구, 비, 폐, 정맥내 또는 피하 경로를 통해 이를 필요로 하는 환자에게 전달될 수 있다. 폐 경로와 관련하여, 본 발명의 프로스타사이클린 화합물 및 조성물은 상기 투여에 적합화된 임의의 투여량 분배 장치에서 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 장치는 최적 계량 정확성 및 이의 구성 요소, 예를 들어, 용기, 밸브 및 작동기의 제형과의 상용성을 확인하도록 구성되며, 이는 기계 펌프 시스템, 예를 들어, 정량 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 연무 흡입기, 또는 네뷸라이저의 기계 펌프 시스템을 기초로 할 수 있다. 예를 들어, 폐 전달 장치는 제트 네뷸라이저, 전자 네뷸라이저, 연무 흡입기, 및 캡슐-기반 건조 분말 흡입기를 포함한다.
예를 들어, MDI 전달에 적합한 분사제는 플루오로카본, 클로로플루오로카본 (CFC), 탄화수소, 하이드로플루오로알칸 분사제 (예를 들어, HFA-134a 및 HFA-227), 질소 및 산화이질소 또는 이의 혼합물로서 이러한 가스 중에서 선택될 수 있다.
흡입 전달 장치는 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기, 또는 정량 흡입기(MDI), 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 적합한 흡입 전달 장치일 수 있다. 상기 장치는 단일 용량의 프로스타사이클린 조성물을 함유하고, 이를 전달하는데 이용될 수 있거나, 상기 장치는 본 발명의 조성물의 다중-용량을 함유하고, 이를 전달하기 위해 이용될 수 있다.
네뷸라이저 타입 흡입 전달 장치는 본 발명의 조성물을 용액, 일반적으로 수용액, 또는 현탁액으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 프로스타사이클린 화합물 또는 조성물은 염수에 현탁되고, 흡입 전달 장치로 로딩될 수 있다. 흡입을 위한 조성물의 분무된 비말을 생성시키는데 있어서, 네뷸라이저 전달 장치는 초음파적으로, 압축 공기에 의해, 다른 기체에 의해, 전자적으로 또는 기계적으로(예를 들어, 진동 메시 또는 개구 플레이트) 구동될 수 있다. 진동 메시 네뷸라이저는 미세 입자의 저속 에어로졸을 발생시키며, 통상적인 제트 또는 초음파 네뷸라이저보다 빠른 속도로 치료 용액 및 현탁액을 분무시킨다. 따라서, 제트 또는 초음파 네뷸라이저에 비해 진동 메시 네뷸라이저를 이용하여 처리 기간이 단축될 수 있다. 본원에 기재된 방법과 함께 사용하기에 적합한 진동 메시 네뷸라이저는 Philips Respironics I-Neb®, Omron MicroAir, Nektar Aeroneb®, 및 Pari eFlow®을 포함한다.
네뷸라이저는 휴대할 수 있고, 설계에 있어서 소형일 수 있고, 자가 함유된 전기 유닛이 장착될 수 있다. 네뷸라이저 장치는 액체 제형화가 촉진될 수 있는 규정된 개구 크기의 2개의 부합하는 배출 채널을 갖는 노즐을 포함할 수 있다. 이는 2개의 스트림의 충돌 및 제형의 분무화를 발생시킨다. 네뷸라이저는 규정된 개구 크기(들)의 다중구멍(multiorifice) 노즐을 통해 액체 제형을 강제로 이동시켜 흡입을 위한 제형의 에어로졸을 생성시키는 기계적 작동기를 이용할 수 있다. 단일 용량 네뷸라이저의 설계에서, 단일 용량의 제형을 함유하는 수포 팩이 이용될 수 있다.
본 발명에서, 예를 들어, 폐 막 내에서의 입자의 위치결정에 최적인 입자의 크기를 보장하기 위해 네뷸라이저가 이용될 수 있다.
분무시, 분무된 조성물("에어로졸화된 조성물"로도 언급됨)은 에어로졸화된 입자의 형태이다. 에어로졸화된 조성물은, 예를 들어, 에어로졸화된 조성물과 관련된 "공기역학적 질량 중앙 지름" 또는 "미세 입자 분획"을 측정함으로써 에어로졸의 입자 크기에 의해 특성규명될 수 있다. "공기역학적 질량 중앙 지름" 또는 "MMAD"는 액체 에어로졸 비말의 공기역학적 분리와 관련하여 표준화되며, 충격기 측정, 예를 들어, 앤더슨 캐스캐이드 임팩터 (Anderson Cascade Impactor (ACI)) 또는 넥스트 제너레이션 임팩터 (Next Generation Impactor (NGI))에 의해 결정된다. 한 구체예에서, 기체 유속은 ACI에 대해 분당 28 리터이고, NGI에 대해 분당 15리터이다.
"기하 표준 편차" 또는 "GSD"는 공기역학적 입자 크기 분포의 확산의 척도이다. 낮은 GSD는 협소한 비말 크기 분포(균일한 크기의 비말)를 특징으로 하며, 이는 에어로졸을 호흡계통으로 표적화시키는데 유리하다. 한 구체예에서, 본원에 제공된 분무된 조성물의 평균 비말 크기는 5 ㎛ 미만 또는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛이며, 1.0 내지 2.2, 또는 약 1.0 내지 약 2.2, 또는 1.5 내지 2.2, 또는 약 1.5 내지 약 2.2의 범위 내의 GSD를 갖는다.
본원에서 사용되는 "미세 입자 분획" 또는 "FPF"는 다단 충돌에 의해 측정시 5 ㎛ 미만의 직경의 입자 크기를 갖는 에어로졸의 분획을 나타낸다. FPF는 일반적으로 백분율로 표현된다.
한 구체예에서, 분무된 조성물의 질량 중위 공기역학적 직경 (MMAD)은 앤더슨 캐스캐이드 임팩터 (ACI) 또는 넥스트 제너레이션 임팩터 (NGI)에 의해 측정할 경우 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 또는 약 1 ㎛ 내지 약 2 ㎛이다. 또 다른 구체예에서, 분무된 조성물의 MMAD는 다단 충돌에 의해 예를 들어, ACI 또는 NGI에 의해 측정할 경우 약 5 ㎛ 또는 그 미만, 약 4 ㎛ 또는 그 미만, 약 3 ㎛ 또는 그 미만, 약 2 ㎛ 또는 그 미만, 또는 약 1 ㎛ 또는 그 미만이다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물의 에어로졸의 MMAD는 다단 충돌에 의해 측정할 경우 약 4.9 ㎛ 미만, 약 4.5 ㎛ 미만, 약 4.3 ㎛ 미만, 약 4.2 ㎛ 미만, 약 4.1 ㎛ 미만, 약 4.0 ㎛ 미만 또는 약 3.5 ㎛ 미만이다.
한 구체예에서, 약제학적 조성물의 에어로졸의 MMAD는 다단 충돌에 의해 (예를 들어, ACI 또는 NGI에 의해) 측정할 경우 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 4.5 ㎛, 약 2.5 ㎛ 내지 약 4.0 ㎛, 약 3.0 ㎛ 내지 약 4.0 ㎛ 또는 약 3.5 ㎛ 내지 약 4.5 ㎛이다.
한 구체예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 50% 또는 그 초과, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 60% 또는 그 초과, 또는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 70% 또는 그 초과이다. 또 다른 구체예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 70% 또는 약 50% 내지 약 60%이다.
한 구체예에서, 정량 흡입기 (MDI)는 본 발명의 조성물에 대한 흡입 전달 장치로서 사용된다. 추가의 구체예에서, 프로스타사이클린 화합물이 MDI로의 부하 전에 분사제 (예를 들어, 하이드로플루오로카본)에 현탁된다. MDI의 기본 구조는 계량 밸브, 작동기 및 용기를 포함한다. 분사제는 장치로부터 제형을 방출시키는데 사용된다. 조성물은 가압된 분사제(들) 액체에 현탁된 규정된 크기의 입자로 구성될 수 있거나, 조성물은 가압된 액체 분사제(들)의 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있다. 사용된 분사제는 주로 대기 친화적 하이드로플루오로카본 (HFC) 예컨대, 134a 및 227이다. 흡입 시스템의 장치는 예를 들어, 블리스터 팩을 통해 단일 용량을 전달할 수 있거나, 이는 다중 용량 설계될 수 있다. 흡입 시스템의 가압된 정량 흡입기는 호흡 작동되어 정확한 용량의 지질-함유 제형을 전달할 수 있다. 투약의 정확성을 보장하기 위해, 제형의 전달은 마이크로프로세서를 통해 프로그래밍되어 흡입 사이클의 특정 지점에서 발생할 수 있다. MDI는 휴대용 및 소형일 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물에 대한 흡입 전달 장치로서 건조 분말 흡입기(DPI)가 사용된다. 한 구체예에서, DPI는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 9 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 8 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 7 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 6 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 4 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 3 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 내지 약 2 ㎛ 직경의 MMAD를 갖는 입자를 발생시킨다. 또 다른 구체예에서, DPI는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 2 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 3 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 4 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 6 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 7 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 8 ㎛ 내지 약 10 ㎛, 또는 약 9 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 MMAD를 갖는 입자를 발생시킨다.
한 구체예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 1 ㎛ 또는 그 미만, 약 9 ㎛ 또는 그 미만, 약 8 ㎛ 또는 그 미만, 약 7 ㎛ 또는 그 미만, 6 ㎛ 또는 그 미만, 5 ㎛ 또는 그 미만, 약 4 ㎛ 또는 그 미만, 약 3 ㎛ 또는 그 미만, 약 2 ㎛ 또는 그 미만, 또는 약 1 ㎛ 또는 그 미만이다.
한 구체예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 9.9 ㎛ 미만, 약 9.5 ㎛ 미만, 약 9.3 ㎛ 미만, 약 9.2 ㎛ 미만, 약 9.1 ㎛ 미만, 약 9.0 ㎛ 미만, 약 8.5 ㎛ 미만, 약 8.3 ㎛ 미만, 약 8.2 ㎛ 미만, 약 8.1 ㎛ 미만, 약 8.0 ㎛ 미만, 약 7.5 ㎛ 미만, 약 7.3 ㎛ 미만, 약 7.2 ㎛ 미만, 약 7.1 ㎛ 미만, 약 7.0 ㎛ 미만, 약 6.5 ㎛ 미만, 약 6.3 ㎛ 미만, 약 6.2 ㎛ 미만, 약 6.1 ㎛ 미만, 약 6.0 ㎛ 미만, 약 5.5 ㎛ 미만, 약 5.3 ㎛ 미만, 약 5.2 ㎛ 미만, 약 5.1 ㎛ 미만, 약 5.0 ㎛ 미만, 약 4.5 ㎛ 미만, 약 4.3 ㎛ 미만, 약 4.2 ㎛ 미만, 약 4.1 ㎛ 미만, 약 4.0 ㎛ 미만 또는 약 3.5 ㎛ 미만이다.
한 구체예에서, DPI에 의해 발생된 입자의 MMAD는 약 1.0 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 9.5 ㎛, 약 2.5 ㎛ 내지 약 9.0 ㎛, 약 3.0 ㎛ 내지 약 9.0 ㎛, 약 3.5 ㎛ 내지 약 8.5 ㎛ 또는 약 4.0 ㎛ 내지 약 8.0 ㎛이다.
한 구체예에서, DPI에 의해 발생된 프로스타사이클린 미립자 조성물의 FPF는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 40% 또는 그 초과, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 50% 또는 그 초과, ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 60% 또는 그 초과, 또는 ACI 또는 NGI에 의해 측정시 약 70% 또는 그 초과이다. 또 다른 구체예에서, 에어로졸화된 조성물의 FPF는 NGI 또는 ACI에 의해 측정시 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 또는 약 40% 내지 약 60%이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 예시된다. 그러나, 상기 기재된 구체예와 같이 이들 실시예는 예시이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어선 안되는 것이 인지되어야 한다.
실시예 1 - 트레프로스티닐 알킬 에스테르의 합성
카르복실산 모이어티에서 알킬기로 유도체화된 트레프로스티닐 화합물을 제조하였다. 구체적으로, 트레프로스티닐은 다양한 에스테르 사슬 길이의 트레프로스티닐 알킬 에스테르를 제조하기 위해 C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10, C12, C16, 및 C18 알킬 사슬 (즉, 하기 화학식 (A)의 R2는 C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10, C12, C16 또는 C18 알킬이다)로 카르복실산 모이어티에서 유도체화되었다. 트레프로스티닐은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,765,117 및 8,497,393에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있다. 프로스타글란딘 유도체의 합성은 미국 특허 번호 4,668,814에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6,765,117; 8,497,393; 및 4,668,814의 개시는 모든 목적상 전체내용이 참조로서 각각 포함된다.
Figure 112021098216834-pat00106
화학식 (A)
반응식 1:
트레프로스티닐 에스테르화는 강력한 산성 수지 Amberlyst® 15 (Rohm and Haas)에 의해 촉매화되었다. 트레프로스티닐 산을 10 mg/mL (전형적으로 4 mL)의 농도로 무수 디옥산/알콜에 용해시켰다. 첨가된 알콜 (R2-OH)은 R2 기에서 상응하는 사슬 길이를 만들기에 적절하였다. 예로서, C2 (에틸 에스테르) 화합물의 경우, 알콜은 에탄올이었다. 용매 중 알콜의 몰 량은 트레프로스티닐의 몰 량의 10배였다.
디옥산/알콜 용액 중 트레프로스티닐을 세척되고 건조된 Amberlyst 수지에 첨가하였다. 각 40 mg 트레프로스티닐 당, 1 g 수지를 유리 바이알에서 첨가하였다. 혼합물을 진탕기 상에 두고 밤새 40℃에서 인큐베이션시켰다. 이후, 액체 부분을 바이알에서 취하여, 3 mL의 디옥산으로 2회 세척하였다. 회수된 모든 용매를 이어서 수집하였다. 증발이 중단될 때까지 용매를 질소 스트림에 의해 건조시켰다. 남아 있는 트레프로스티닐 알킬 에스테르 및 비휘발성 알콜 (장쇄 알콜이 이용된 경우)을 2 mL의 1:1 헥산 헥산/에틸 아세테이트에 용해시키고, 액체-액체 추출 vs. 동량의 포스페이트 완충제에 이어 물로 세정하였다. 이후, 유기층을 분리시키고, 질소 스트림에 의해 및 추가로 진공에서 건조시켰다. 장쇄 알콜이 이용된 경우, 액체 크로마토그래피에 의해 알콜을 분리하기 위해 추가 정제 단계가 요구되었다. 헥산/프로판올 98:2%의 이동상과 함께, ACE CN, 5 μm, Ultra-Inert HPLC 컬럼, 100x21.2 mm를 이용하였다.
반응식 2:
1,4-디옥산 (2.0 mL)에 용해된 (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산 (트레프로스티닐) (78.1 mg, 200 μmoles)의 용액에 Amberlyst® 15 수지 (2.0 g) 및 알콜 R2-OH (2.0 mmoles, 10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열시키고, 약 100 rpm에서 18-196시간 동안 진탕되게 하였다. 용매를 제거하고, 수지를 아세토니트릴로 세척하였다 (MeCN) (3 x 3 mL). 1,4-디옥산 및 MeCN 추출물을 합치고, 가온된 N2 가스의 완만한 스트림 및 완만한 가열을 이용하여 건조시켜 걸쭉한 왁스 고형물을 수득하였다. 미정제 물질을 20% n PrOH/헥산에 용해시키고, 분취용 HPLC 정제에 제공하였다. 정제된 물질로부터 가온된 N2 가스의 완만한 스트림 및 완만한 가열을 이용하여 용매를 제거시켜 오프-화이트 왁스 고형물을 수득하였다. 순수한 물질을 저장을 위해 에틸 락테이트에 현탁시키고, 농도 결정을 위해 분석용 HPLC에 제공하였다.
예로서, 화학식 (A)의 하기 화합물은 반응식 2의 방법에 의해 합성되었다.
Figure 112021098216834-pat00107
Figure 112021098216834-pat00108
트레프로스티닐의 에틸 에스테르의 합성을 위한 일반 다이어그램이 하기 반응식 1에 도시된다. 알콜은 요망되는 알킬 에스테르 사슬 길이 (예컨대, 짝수 또는 홀수 사슬 길이, 직쇄 또는 분지쇄의 C5-C18 알킬 에스테르)에 기반하여 변형될 수 있다.
Figure 112021098216834-pat00109
반응식 1: 알킬 에스테르-TR 화합물에 대한 에스테르화 메커니즘
실시예 2 - 트레프로스티닐 알킬 에스테르의 자발적 및 에스테라제-매개된 가수분해
자발적 및/또는 에스테라제-매개된 가수분해를 표 2에 제공된 프로스타사이클린 알킬 에스테르 조성물에 대해 측정하였다. Cx는 상기 제공된, 화학식 (A)의 화합물의 위치 R2에서 알킬 사슬 길이를 나타낸다.
Figure 112021098216834-pat00110
추가로, 자발적 가수분해를 6개 시점 (0 hr., 1 hr., 2 hr., 4 hr., 6 hr., 24 hr.)에 40℃에서 20% 에탄올 중 C3, C4, C5, C6, C8 또는 C10 알킬기로 카르복실산기에서 유도체화된 200 μM의 트레프로스티닐 화합물에 대해 측정하였다.
각각의 샘플을 20% 에탄올에서 200 μM 용액으로서 제조하였다. 각 시점에, 분취량을 HPLC 분석을 위해 제거하여, 남아 있는 반응물 (C3, C4, C5, C6, C8 또는 C10) 또는 이들의 분해 생성물(트레프로스티닐)을 분석하였다. 각각의 샘플에 대해, 측정된 반응물 및 생성물 피크 면적으로부터 가수분해를 계산하였다:
% 가수분해 = (생성물 피크 면적/(반응물 피크 면적 + 생성물 피크 면적)*100).
시간 경과 실험의 결과는 도 1a에 제공된다. 상기 결과는 가수분해율이 알킬 에스테르 모이어티의 길이와 관련됨을 나타낸다.
트레프로스티닐 화합물 및 조성물의 에스테라제 매개된 가수분해를 C2, C4, C6, C8 및 C10 알킬기로 카르복실산기에서 유도체화된 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 대해 측정하였다. 실험은 37℃에서 수행되었고, 가수분해는 에스테라제를 화합물 용액에 첨가한 지 15분, 30분, 및 1시간 후에 측정되었다. 각 샘플에 대한 반응 혼합물을 200 μM 트레프로스티닐 화합물, 0.05 U 에스테라제, 20% 에탄올, 및 PBS를 함유하는 500 μL의 최종 부피로 제조하였다. 가수분해는 상기 기재된 대로 측정되었다.
이 실험의 결과는 도 1b에 제공된다. 상기 결과는 알킬 에스테르 사슬 길이를 증가시킴에 의해 화합물 분해율이 감소함을 나타낸다.
트레프로스티닐 알킬 에스테르에서 트레프로스티닐로의 전환은 또한 37℃에서 래트, 개, 및 원숭이 폐 조직 균질화물의 존재하에 측정되었다. 여기서, 데이터는 최대치로의 지수적 증가 핏에 기반하여 계산되었다 (실험은 이중으로 수행됨). 이 연구의 결과는 표 2A 및 도 37에 하기 제공된다. 구체적으로, 도 37 좌측은 트레프로스티닐로의 전환이 알킬 사슬 길이에 의존함을 나타낸다. 이 실험에서, 트레프로스티닐 알킬 에스테르를, 물에서 제조되고 10 mg/mL의 단백질로 표준화된 1 mL의 조직 균질화물 중 200 nM의 최종 농도로 4시간 동안 인큐베이션시켰다.
도 37 우측은 래트, 개 또는 원숭이 폐 조직 균질화물의 존재하에 C12-TR에서 트레프로스티닐로의 전환 (백분율)을 도시한다. C12-TR을, 물에서 제조되고 10 mg/mL의 단백질로 표준화된 1 mL의 조직 균질화물 중 200 nM의 최종 농도로 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 둘 모두의 도 37 실험 (좌측 및 우측 그래프)은 이중으로 수행되었고, 선들은 1상 붕괴를 가정한 비선형 지수 회귀를 나타낸다.
Figure 112021098216834-pat00111
실시예 3 - 트레프로스티닐 조성물의 입자 크기 특성규명
표 3의 조성물의 입자 크기를 특성화하였다. Cx는 상기 제공된, 화학식 (A)의 위치 R2에서의 알킬 사슬 길이를 나타낸다.
Figure 112021098216834-pat00112
모든 입자 크기 측정을 준-탄성 광 산란(Quasi-elastic light scattering)(QELS) 모드의 Wyatt Technology Mobius™ Zeta Potential/Particle Sizing Instrument를 이용하여 수행하였다. 조성물 분취액을 미리 여과된(0.02 ㎛ 포어 필터) 초순수 탈이온 H2O에 10배 희석시켰다. 광산란 데이터를 수집하고, Dynamics® v. 7.2.4 기계 소프트웨어를 이용하여 입자 크기 및 크기 분포로 전환시켰다. 보고된 평균 입자 크기 직경은 입자 크기 평균 및 평균 직경 주위의 입자 크기의 분포를 수득하기 위해 입자 확산 상수(현탁액 중에서의 입자의 미가공 산란 강도에 의해 결정됨)를 수학적으로 적합화시키는 누적률 모델을 기초로 하였다.
트레프로스티닐 조성물의 입자 크기 (평균 입자 직경)는 C2-C5 알킬 에스테르 유도체화된 트레프로스티닐을 포함하는 조성물에서 크기가 증가하고, C6-C12 알킬 에스테르 유도체화된 트레프로스티닐을 포함하는 조성물에서 크기가 감소하는 것이 발견되었다. 이러한 결과가 도 2에 제공된다. 가장 큰 평균 입자 직경은 트레프로스티닐 펜틸 에스테르 (즉, C5 알킬 에스테르로 유도체화된 트레프로스티닐) (316 nm)를 포함하는 조성물에 대해 발견되었다. 트레프로스티닐 에틸 에스테르를 포함하는 조성물은 41 nm의 평균 입자 직경을 가졌다. 가공 파라미터의 조작을 통해 동일한 조성물이 상이한 평균 직경 및 크기 분포로 생성될 수 있었음이 인지되어야 한다. 다양한 크기의 입자를 생성하기 위해 가공 파라미터의 조작과 함께 조성물의 조작이 또한 수행될 수 있다.
여기에 사용된 조건하에, 보다 긴 사슬 유도체화된 트레프로스티닐 화합물이 더 짧은 알킬 에스테르 사슬을 지닌 화합물보다 더욱 균일한 입자를 형성하였음이 또한 발견되었다. 입자 균일성은 소프트웨어-계산된 다분산성 (%PD)을 이용하여 결정되었다. 다분산성은 평균 입자 크기 값으로부터 입자 크기 분포의 표준 편차로서 정의된다. %PD는 평균 직경을 평균 크기로 나누고 여기에 100을 곱하여 다분산성을 표준화한다. 이러한 파라미터는 입자 현탁액이 입자의 하나 이상의 크기 집단을 지니는 지를 나타낸다 (모노모달 대 멀티모달). 이는 또한 개개의 입자 집단에 대한 평균 주위 입자 크기 분포 (또는 입자 균일도)의 폭에 대한 통찰력을 제공한다.
Dynamics® 다분산성 파라미터는, %PD ≤ 15인 경우, 입자의 단분산성 집단을 나타낸다. 계산된 %PD ≥ 57%는 입자의 다분산성 집단을 나타낸다. 예를 들어, 도 2에 플로팅된 %PD 데이터는 시험된 트레프로스티닐 화합물로부터 입자 크기 집단의 균일성에 대한 정보를 제공한다. C8-TR (TR=트레프로스티닐), C10-TR, C12-TR, 및 C14-TR 알킬 에스테르는 15 또는 약 15의 %PD를 지닌 단분산성에 가까운 입자를 제공하였다. C2-TR, C6-TR, C16-TR, 및 C18-TR 알킬 에스테르는 15를 약간 초과하는 %PD를 갖는 입자를 제공하였는데, 이는 한 입자 집단이 존재함을 시사한다. 그러나, 이러한 입자는 C8-TR, C10-TR, C12-TR, 및 C14-TR에 비해 평균 입자 크기 주위에 더 넓은 입자 크기 분포를 보유하였다. C3-TR, C4-TR, 및 C5-TR은 15를 훨씬 초과하는 %PD를 나타내었고 일부는 ≥ 57이었다. 이러한 값은 넓은 입자 크기 분포를 보유하는 다수의 입자 집단이 존재함을 나타낸다.
실시예 4 - 트레프로스티닐 조성물에 반응하는 CHO-K1 세포에서의 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 수준의 측정
GloSensor™ cAMP 검정(Promega)을 기초로 한 세포 기반 차이니즈 햄스터 난소-K1(CHO-K1) 검정을 이용하여 cAMP 수준에 대한 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물의 효과를 특성규명하였다.
cAMP는 Gα-s 및 Gα-i 단백질을 통해 작용하는 G-단백질 결합된 수용체(GPCR)의 신호전달과 관련된 이차 메신저이다. 트레프로스티닐 수용체는 GPCR이므로, 상기 검정은 각각의 프로스타사이클린 화합물 (또는 이의 대사산물)이 이의 수용체에 결합하고, GPCR 세포 신호전달 캐스케이드를 활성화시키는지의 여부의 지표를 제공한다.
GloSensor™ 검정은 cAMP-결합 단백질 모이어티가 삽입된 개똥벌레 루시페라제의 유전적으로 변형된 형태를 이용한다. cAMP의 결합시, 형태 변화가 유도되어 광출력을 증가시킨다.
EP2 프로스타노이드 수용체를 하기에 따라 CHO-K1 세포로 GloSensor™ 플라스미드(Promega)와 함께 공동 트랜스펙션시켰다. 단층이 50-90% 컨플루언스(confluence)인 경우에 CHO-K1 세포를 수거하였다. 먼저, 세포를 5 mL PBS로 세척하였다. 2 mL의 미리 가온된(37℃) 0.05% 트립신-EDTA(Life Technologies, Cat #: 25300054)를 첨가하고, 세포를 측면 상의 플라스크를 가볍게 두드려 떼어냈다. 다음으로, 10% 소 태아 혈청(FBS; Hyclone, Cat #: SH30071.03)을 함유하는 10 mL의 항생제 비함유 성장 배지(Life Tech, Cat #: 31765092)를 첨가하고, 세포를 실온에서 5분 동안 250 x g에서 원심분리시켰다. 배지를 흡인하고, 세포 펠렛을 10 mL의 성장 배지에 재현탁시켰다. 세포수를 혈구계를 이용하여 결정하였다. 배양 처리된 96 웰 편평 바닥 플레이트(Costar, Cat #: 3917)의 각각의 웰에 100 μL 항생제-비함유 성장 배지 당 1 x 104개 세포로 시딩하였다. 세포를 워터-재킷 인큐베이터(water-jacketed incubator)에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
20개 이하의 웰의 소규모 트랜스펙션에 대해, pGLoSensor-22F cAMP 플라스미드(Promega, Cat #: E2301)(2 ㎍):(EP2)(10 ng)(Origene, Cat #: SC126558):pGEM-3Zf(+)(10 ng)(Promega, Cat #: P2271) 비를 Opti-MEM I 환원-혈청 배지(Life Technologies, Cat #: 1985062)에 12.6 ng/μL(전체 플라스미드)의 최종 농도로 희석시켰다. 다음으로, 6 μL의 FuGENE HD 트랜스펙션 시약(Promega, Cat #: E2311)을 160 μL의 희석 플라스미드에 첨가하고, 가벼운 피펫팅에 의해 조심스럽게 혼합하였다. 복합체를 0 내지 10분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 96웰 화이트 검정(white assay) 플레이트(Costar, Cat #: 3917)의 웰 당 8 μL의 복합체를 첨가하고, 세포 단층을 휘젓지 않고 가볍게 혼합하였다. 플레이트를 워터-재킷 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 20-24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 처리하고, 분석하였다.
더 큰 규모의 트랜스펙션을 위해, 상기 언급된 단계를 그에 맞게 규모를 확장시키고, 세포를 마지막 인큐베이션 후에 동결시켰다. 동결된 트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 제조하기 위해, 배지를 배양 플라스크로부터 흡인시키고, 세포를 5 mL PBS로 헹구었다. 상기와 같이, 2 mL의 미리 가온된(37℃) 0.05% 트립신-EDTA(Life Technologies, Cat #: 25300054)를 첨가하고, 측면 상의 플라스크를 가볍게 두드려 세포를 떼어냈다. 다음으로, 10% FBS(Hyclone, Cat #: SH30071.03)를 함유하는 10 mL의 항생제 비함유 성장 배지(Life Technologies, Cat #: 31765092)를 첨가하고, 세포를 실온에서 5분 동안 250 x g에서 원심분리시켰다. 세포수를 혈구계를 이용하여 결정하였다. 배지를 흡인하고, 세포 펠렛을 2.5 x 106개 세포/바이얼로 동결 배지(Millipore, cat #: S-002-5F)에 재현탁시켰다. 트랜스펙션된 세포를 -80℃에서 밤새 인큐베이션시킨 후, 장기간 저장을 위해 액체 질소로 옮겼다. 이후, 동결된 스톡을 검정을 위해 사용 하루 전에 해동시키고, 세포를 100 μL의 항생제-비함유 완전 배지(F12(Life Technologies, Cat # : 31765092) +10%FBS(Hyclone, Cat #: SH30071.03)) 중 웰 당 2.5 x 104개 세포로 시딩하였다. 워터-재킷 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션 후, 세포를 cAMP 반응 검정에서 사용하기 위해 준비하였다.
cAMP 측정을 위한 준비에서, 세포를 처리 전에 GloSensor cAMP 시약으로 평형화시켰다. 평형화를 위해, 배지를 개별적 웰로부터 조심스럽게 제거하였다. 다음으로, 96-웰 플레이트의 웰 당 100 μL의 평형화 배지(6%v/v의 Glosensor 시약 스톡 용액(Promega, Cat #: E291), 10% FBS(Hyclone, Cat #: SH30071.03) 및 88% CO2 독립 배지(Life Technologies, Cat #: 18045088))를 첨가하고, 각 웰의 측면에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 판독기(MicroLumat Plus)를 이용하여 첫번째 사전-판독 측정을 수행하였다. 플레이트를 실온에서 추가 10분 동안 인큐베이션한 후, 두번째 사전-판독 측정을 수행하였다.
자유 트레프로스티닐 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물의 작업 용액을, 세포로의 첨가시 최종 농도가 1X가 되도록 10X 농도로 제조하였다. 처리 후, 각각의 플레이트를 마이크로플레이트 판독기(MicroLumat Plus)를 이용하여 검정 기간 동안 5분마다 판독하였다. 대조군에 비한 cAMP에서의 배수 변화를 결정하기 위해, 두번째 사전-판독 측정을 상응하는 사전-판독 측정의 평균으로 나누어 트랜스펙션 효율을 먼저 결정하였다. 다음으로, 플레이트 판독 측정을 트랜스펙션 효율로 나누어 샘플의 표준화된 상대 발광 단위(RLU)를 결정하였다. 이후, 샘플의 표준화된 RLU를 대조군의 표준화된 RLU로 나누어 대조군에 비한 cAMP에서의 배수 변화를 결정하였다.
자유 트레프로스티닐을 이용한 cAMP 검정의 확인
자유 트레프로스티닐을 이용하여 cAMP 검정을 확인하였다. 트레프로스티닐(10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM, 0.00001 μM, 및 0.000001 μM)을 평형화된 CHO-K1 세포에 첨가한 후, 세포를 30분 동안 인큐베이션하였다. 이후, 발광을 실온에서 측정하였다.
알킬 에스테르 트레프로스티닐 조성물
EP2 수용체 및 GloSensor™ 플라스미드로 공동-트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 자유 트레프로스티닐(10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM, 0.00001 μM, 0.000001 μM) 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물, 즉 상기 도시된, 화학식 (A)의 화합물의 R2 위치에 C6, C8 또는 C10 직쇄 알킬기를 갖는 화합물로 공격하였다.
화합물의 하기 농도가 측정되었다: 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.0001 μM, 0.00001 μM, 0.000001 μM. 이후 cAMP 수준을 8시간의 시간 경과 동안 5분마다 측정하였다. 3개의 가장 높은 농도로부터의 결과가 도 3a (10 μM), 도 3b (1 μM) 및 도 3c (0.1 μM)에서 제공된다. 도 3a, 3b 및 3c에 개시된 트레프로스티닐 조성물의 구성요소가 하기 표 4에 도시된다.
트레프로스티닐 데실 에스테르 (C10-TR) (10 μM)에 반응한 cAMP 수준은 자유 트레프로스티닐과 동등하였고, 상기 수준은 적어도 6시간 동안 지속되었다. 지속된 cAMP 수준은 자유 트레프로스티닐에 대하여 나타나지 않았다.
EP2 수용체 및 GloSensor™ 플라스미드로 공동-트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 자유 트레프로스티닐 (5 μM) 및 상기 화합물의 R2 위치에서 C2, C6, C8, C10, 또는 C12 직쇄기로 유도체화된 트레프로스티닐 (5 μM)을 갖는 트레프로스티닐 조성물로 공격하였다. 트레프로스티닐 조성물의 구성요소는 하기 표 5에 제공된다. 이후 cAMP 수준을 8시간의 시간 경과 동안 5분마다 측정하였다.
5 μM 용량을 이용한 이러한 실험의 결과는 도 4 및 도 5에 제공된다. C2 및 C10 트레프로스티닐 알킬 에스테르 (5 μM)에 대한 cAMP 반응은 자유 트레프로스티닐에 의해 유도된 반응보다 크거나 동등하였다 (도 4). C2 및 C10 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물에 반응하는 cAMP 수준은 자유 트레프로스티닐 및 C6, C8, 및 C12 트레프로스티닐 유도체보다 현저하게 길게 유지되었다.
Figure 112021098216834-pat00113
Figure 112021098216834-pat00114
트레프로스티닐 화합물
세포 기반 (CHO-K1) cAMP 검정을 또한 이용하여 cAMP 수준에 대한 제형화되지 않은 트레프로스티닐 화합물 (즉, 페길화된(PEGylated) 지질과 같은 양친매성 작용제 및/또는 소수성 첨가제가 없는 화합물)의 효과를 특성규명하였다.
EP2 수용체 및 GloSensor™ 플라스미드로 공동-트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 자유 트레프로스티닐 (5 μM) 및 C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10, 또는 C12 직쇄 알킬 에스테르 모이어티를 지닌 트레프로스티닐 유도체 (5 μM)로 공격하였다. 이후 cAMP 수준을 8시간의 시간 경과 동안 5분마다 측정하였다.
이러한 실험의 결과는 도 5에 제공된다. C2 및 C10 트레프로스티닐 알킬 에스테르는 자유 트레프로스티닐과 동등한 cAMP 반응 수준을 유도하였다. C12 유도체화된 트레프로스티닐 화합물은 최소 cAMP 반응을 유도하는 것이 발견되었다.
분무된 트레프로스티닐 에스테르 조성물
상기 기재된 세포 기반(CHO-K1) cAMP 검정을 또한 cAMP 수준에 대한 다양한 트레프로스티닐 조성물의 분무의 효과를 특성규명하기 위해 이용하였다.
EP2 수용체 및 GloSensor™ 플라스미드로 공동-트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 10 μM 자유 트레프로스티닐 (대조군 또는 분무됨) 및 상기 제공된, 화학식 (A)의 화합물의 R2 위치에서 C2, C8, C10, 또는 C12 직쇄 알킬기로 유도체화된 화합물을 포함하는 10 μM 트레프로스티닐 조성물 (대조군 또는 분무됨)로 공격하였다.
이 실험에서 시험된 조성물은 하기 표 6에 제공된다 (도 6 생성). 이후 cAMP 수준을 8시간의 시간 경과 동안 5분마다 측정하였다.
트레프로스티닐 유도체 조성물을 분무시키기 위해 네뷸라이저 Aeroneb Pro(Aerogen)을 이용하였다. 요망되는 부피의 제형(일반적으로, 3 mL)을 네뷸라이저의 메쉬 헤드(mesh head)에 로딩하였다. 헤드를 공기가 새지 않는 밀봉으로 유리 집진장치에 직접 연결시켰다. 전체 샘플이 분무될 때까지 제조소 설정(factory setting)을 이용하여 분무를 수행하였다. 분무가 완료된 후, 헤드를 분리시키고, 집진장치에 마개를 하고, 600 x g에서 5분 원심분리시켜, 집진장치 내의 에어로졸을 가라앉혔다. 상기 절차는 분무된 샘플을 수거하는데 있어서 거의 100% 수율을 제공하였다.
도 6에 도시된 대로, 유도체화된 트레프로스티닐 조성물의 분무는 cAMP 반응 수준, 또는 반응 지속에 대해 유해한 효과를 갖지 않았다.
Figure 112021098216834-pat00115
트레프로스티닐 화합물 및 이를 포함하는 조성물의 비교
다양한 트레프로스티닐 화합물의 반 최대 유효 농도 (EC50)를 cAMP 검정으로부터의 결과를 이용하여 결정하였다. 표 7 (하기)은 하기 조성물 및 화합물에 대해 CHO-K1 세포에서의 cAMP 반응에 대한 EC50 데이터를 요약한다:
T554 (C2-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T612 (C2-TR 10 몰%, DMPE-P1K 90 몰%),
T501 (C5-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 20 몰%),
T601 (C6-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T555 (C8-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T556 (C10-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T568 (C12-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T621 (C12-TR 10 몰%, DPPE-P2K 90 몰%),
T623 (C16-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰% , DOPC 10 몰%,),
T622 (C16-TR 10 몰%, DPPE-P2K 90 몰%),
C2-TR (100 몰%),
C8-TR (100 몰%),
C12-TR (100 몰%) 및
자유 트레프로스티닐.
선택된 트레프로스티닐 화합물 및 조성물에 대한 용량 반응 곡선의 서브세트가 도 7-14에 제공된다. 자유 트레프로스티닐의 경우, 효능은 인큐베이션 시간이 증가함에 따라 감소하지만 (즉각적 반응을 지지함), 모든 다양한 트레프로스티닐 조성물은 인큐베이션 시간에 따라 증가하는 효능을 나타낸다 (지연-방출형 프로파일 제안).
Figure 112021098216834-pat00116
실시예 5 - 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 화합물의 효과의 결정
세포 증식에 대한 트레프로스티닐 화합물의 임의의 효과를 결정하기 위해, CHO-K1 세포 및 래트 폐포 세포(NR8383 세포)를 이용한 세포 기반 검정을 수행하였다.
CHO-K1 세포
세포 단층이 50-90% 컨플루언스(계대 4-11 이용)인 경우에 CHO-K1 세포를 수거하였다. 플라스크에서 배지를 흡인하고, 세포를 2 mL의 F12 배지로 헹구었다. 다음으로, 1 mL의 미리 가온된(37℃) 0.25% 트립신-EDTA(Life Technologies, Cat#: 25300054)을 첨가하고, 세포를 측면 상의 플라스크를 두드려 플라스크로부터 떼어냈다. 이후, 완전 성장 배지(F12(Life Technologies, Cat #: 31765092) + 10%FBS(Hyclone, Cat #: SH30071.03) + 1X Pen-Strep(Life Technologies, cat # 15140-122))를 10 mL의 부피로 첨가하였다. 세포를 실온에서 5분 동안 250 x g에서 원심분리시키고, 배지를 흡인하였다. 세포 펠렛을 10 mL 완전 성장 배지에 재현탁시켰다. 세포 수를 혈구계를 이용하여 결정하였다. 이후, 세포를 100 μL의 완전 성장 배지 중 96-웰 플레이트의 웰 당 2000개 세포로 시딩하였다. 플레이트를 워터-재킷 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 80 μL의 새로운 완전 배지를 각각의 웰에 첨가하고, CHO-K1 세포를 트레프로스티닐 화합물 및 조성물 처리로 공격하였다. 작업 용액을 10X 농도로 제조하고, 2배 연속 희석 후, 20 μL의 분취액을 웰 당 첨가하여 최종 1X 농도를 달성하였다. 워터-재킷 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 인큐베이션 후, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였다. 플레이트를 웰 당 20 μL의 Presto Blue 시약(Life Technologies, cat #: A13262)을 이용하여 분석하였다. 시약을 혼합하고, 플레이트를 워터-재킷 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 방출 λ: 590 nm 및 여기 λ: 560 nm를 이용하여 CytoFluor Series 4000(PerSeptive BioSystems) 또는 Synergy Neo 마이크로플레이트 판독기(BioTek)를 이용하여 판독하였다. 억제 백분율을 다음과 같은 식을 이용하여 결정하였다: 억제 % = 100% - (처리된 샘플/대조군 x 100%).
NR8383 세포
단층이 50-90% 컨플루언스(계대 5-11 이용)인 경우에 래트 폐포 NR8383 세포를 수거하였다. NR8383 세포가 부착 및 비-부착 세포 둘 모두를 포함하므로, 배지를 50 mL Falcon 튜브로 옮겼다. 플라스크에 남아있는 세포를 수득하기 위해, 2 mL의 순수한 배지를 첨가하고, 남아있는 세포를 세포 스크레이퍼를 이용하여 75 cm2 플라스크에서 긁어내고, 50 mL 튜브에 첨가하였다. 세포를 실온에서 5분 동안 200 x g에서 원심분리시키고, 배지를 흡인하였다. 세포 펠렛을 10 mL 완전 성장 배지(F12(Life Technologies, Cat #: 31765092) + 15% FBS - 열 불활성화(Hyclone, Cat #: SH30071.03) + 1XPen-Strep(Life Technologies, cat #: 15410 - 122))에 재현탁시켰다. 세포수를 혈구계를 이용하여 결정하였다. 이후, 세포를 100 μL의 완전 성장 배지 중에 96-웰 플레이트의 웰 당 4000개 세포로 시딩하였다. 플레이트를 워터-재킷 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
다음날, 80 μL의 새로운 완전 배지를 각각의 웰에 첨가하고, NR8383 세포를 트레프로스티닐 화합물 처리로 공격하였다. 워터-재킷 인큐베이터에서 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 인큐베이션 후, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였다. CHO-K1 세포에 대해 상기 기재된 바와 같이 측정 및 계산을 하였다.
CHO-K1 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물의 효과
CHO-K1 세포를 하기 트레프로스티닐 알킬 에스테르 유도체를 포함하는 조성물로 공격하였다:
T554 (C2-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T543 (C6-TR 40 몰%, Toco Acet 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%),
T555 (C8-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T556 (C10-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T568 (C12-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T623 (C16-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
0.55 μM 내지 125 μM 범위의 농도. 48시간 인큐베이션 기간 이후, 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 유도체 조성물의 억제 효과를 결정하였다.
하기 표 8은 CHO-K1 세포 증식에 대한 상기 트레프로스티닐 조성물의 효과를 요약한다. 100 μM의 최고 농도에서는, T543 (C6-TR) 및 T623 (C16-TR)만이 세포 증식에 대해 현저한 억제 효과를 나타내었다.
Figure 112021098216834-pat00117
NR8383 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 조성물의 효과
래트 폐포 NR8383 세포를 동일한 트레프로스티닐 유도체 조성물로 공격하였다:
T543 (C6-TR 40 몰%, Toco Ace 40 몰%, Chol-PEG2k 20 몰%),
T554 (C2-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T555 (C8-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T556 (C10-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
T568 (C12-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%), 및
T623 (C16-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%),
상기 CHO-K1 세포와 동일한 농도 (0.55 μM 내지 125 μM). 72시간의 인큐베이션 기간 후에, 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 유도체 조성물의 억제 효과를 결정하였다.
상기 표 8은 NR8383 세포 증식에 대한 상기 트레프로스티닐 조성물의 효과를 요약한다. 100 μM의 최고 용량에서, 모든 트레프로스티닐 유도체 조성물은 세포 증식의 일부 억제를 나타내었고, T543 (C6-TR)은 가장 큰 억제 효과를 나타내었다.
세포 증식에 대한 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물의 효과
세포 증식에 대한 트레프로스티닐 유도체 화합물 (제형화되지 않음)의 임의의 효과를 결정하기 위해, CHO-K1 세포 및 래트 폐포 세포 (NR8383 세포)를 이용한, 상기 기재된 세포 기반 검정을 수행하였다.
CHO-K1 세포 증식 검정
CHO-K1 세포를 0.098 μM 내지 25 μM 범위의 투여량의 하기 R2 기를 갖는 트레프로스티닐 알킬 에스테르, 즉 화학식 (A)의 TR 화합물로 공격하였다:
C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10 또는 C12 직쇄 알킬. 48시간 인큐베이션 기간 후에, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였다.
하기 표 9는 CHO-K1 및 NR8383 세포 증식에 대한 상기 트레프로스티닐 알킬 에스테르의 효과를 요약한다. 최고 농도에서는, 트레프로스티닐 옥틸 에스테르 화합물만이 세포 증식에 대한 억제를 나타내었다.
Figure 112021098216834-pat00118
NR8383 세포 증식 검정
래트 폐포 NR8383 세포를 0.195 μM 내지 25 μM 범위의 농도의 화학식 (A)의 R2 위치에서 C2, C3, C4, C5, C6, C8, C10 또는 C12 직쇄 알킬 모이어티로 유도체화된 트레프로스티닐 화합물로 공격하였다. 72시간 인큐베이션 기간 후에, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였다.
상기 표 11은 NR8383 세포 증식에 대한 상기 트레프로스티닐 알킬 에스테르의 효과를 요약한다. CHO-K1 세포 검정과 유사하게, 트레프로스티닐 옥틸 에스테르만이 최고 농도에서 세포 증식의 일부 억제를 나타내었다.
트레프로스티닐 유도체 조성물 - 세포 증식에 대한 효과
세포 증식에 대한 트레프로스티닐 유도체 조성물의 효과를 결정하기 위해, CHO-K1 세포 및 래트 폐포 세포 (NR8383 세포)를 이용한 세포 기반 검정을 수행하였다.
CHO 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 조성물의 효과
CHO-K1 세포를 하기 트레프로스티닐 유도체 조성물로 공격하였다:
0.23 μM 내지 29 μM 범위의 농도의 T596 (C2-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T597 (C6-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T598 (C8-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T599 (C10-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), 및 T600 (C12-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T612 (C2-TR 10 몰%, DMPE-P1K 90 몰%), T613 (C8-TR 10 몰%, DMPE-P1K 90 몰%). 72시간 인큐베이션 기간 후에, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였다. 48시간 인큐베이션 기간 후에, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였다.
하기 표 10은 CHO-K1 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 조성물의 효과를 요약한다. 시험된 어떤 조성물도 CHO-K1 세포 증식에 대해 현저한 억제 효과를 나타내지 않았다.
Figure 112021098216834-pat00119
유사하게, CHO-K1 세포를 1.41 μM 내지 180 μM 범위의 농도의 트레프로스티닐 조성물 T612 (R2 = C2), T613 (R2 = C8)로 공격하였다. 48시간 후에, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였고, 4개 모두의 트레프로스티닐 조성물은 더 높은 농도에서 100% 세포 증식 억제를 나타내었다.
NR8383 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 조성물의 효과
래트 폐포 NR8383 세포를 동일한 트레프로스티닐 조성물 (상기) 뿐만 아니라 T596 (C2-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T612 (C2-TR 10 몰%, DMPE-P1K 90 몰%), T597 (C6-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T598 (C8-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T613 (C8-TR 10 몰%, DMPE-P1K 90 몰%), T599 (C10-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), T600 (C12-TR 45 몰%, DSG-P2K 55 몰%), 및 상기 CHO-K1 세포와 동일한 농도 (0.23 μM 내지 29 μM)로 공격하였다. 72시간 인큐베이션 기간 후에, 세포 증식에 대한 억제 효과를 결정하였다.
상기 표 10은 NR8383 세포 증식에 대한 트레프로스티닐 조성물의 효과를 요약한다. 모든 트레프로스티닐 조성물은 NR8383 세포 증식의 일부 (≤ 10%) 억제를 나타내었다.
실시예 6 - 생체내 트레프로스티닐 화합물
생체내 트레프로스티닐 유도체 화합물의 효과를 래트 모델을 이용하여 결정하였다. 어린 수컷 래트 스프라그 돌리(Sprague Dawley)(Charles River)를 연구에 이용하였다. 래트를 케타민/크실라진으로 마취시키고, 가열 패드에 두고, 기관의 외과적 분리 및 카테터삽입 후, 연구 전체에 걸쳐 기계적으로 환기시켰다.
카테터를 수축기 혈압(sys) 및 확장기 혈압(dias)의 측정을 위해 대퇴동맥에 배치하였다. 개흉술을 수행하고, 카테터를 우심실에 삽입하고, 폐동맥 수축기 혈압 및 확장기 혈압의 측정을 위해 폐동맥에 위치시켰다. 발에 위치된 맥박산소측정기를 이용하여 산소 포화도(SaO2)를 측정하였다.
래트를 실내 공기(FIO2 = 0.21)에서 환기시키면서, 상기 노르목식(normoxic) 조건하에서 심혈관 측정을 하였다. 저산소증을 유도하기 위해, SaO2가 50 내지 60%의 값으로 떨어질 때까지 FIO2를 30분의 기간에 걸쳐 감소시키고, 각각의 파라미터에 대한 기준선 저산소증 값을 결정하였다.
각각 4마리 래트로 된 그룹은 PBS, 자유 트레프로스티닐 (1.7 μg/kg 및 10 μg/kg), 또는 C2-TR (T554); C8-TR (T555: C8-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%) (38.6 μg/kg), C10-TR (T556: C10-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, Chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%) (40.8 μg/kg)), C12-TR (T568)을 포함하는 조성물을 수용하였다.
목표 용량은 하기 표 11에 제시된 바와 같이 트레프로스티닐 유도체 조성물의 분자량에서의 차이로 인해 중량을 기준으로 약간 다양하였다. 실제 달성된 폐 용량은 표 11에 제공된 것보다 약 5x 더 낮았다(예를 들어, 10 ㎍/kg의 투여는 폐에서 약 2 ㎍/kg를 발생시켰다). 다양한 치료제가 분무된 약물의 흡입을 통해 래트의 폐에 전달되었다. 래트의 폐 동맥압 (PAP), 전신 동맥압 (SAP), 및 심박수를 180분 동안 연속하여 측정하였다. PAP 신호를 초당 200 포인트에서 수집하였다.
Figure 112021098216834-pat00120
평균 PAP(mPAP)의 표준화된 변동은 도 15에서 (T=0)에서의 저산소 기준선 값으로부터의 백분율로 제시된다. 저산소 기준선 PAP 값은 100%였고, 압력에서의 변화를 저산소 기준선과 비교하여 측정하였다. 평균 SAP(mSAP)의 표준화된 변동은 도 16에서 저산소 기준선 값으로부터의 백분율로 제시된다. 심박수가 시간 경과에 따른 저산소 기준선 값의 백분율로 도 17에 제시된다.
실시예 7 - 5-노나닐-TR에 반응하는 CHO-K1 세포에서 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 수준의 측정
GloSensor™ cAMP 검정(Promega)을 기초로 한 세포 기반 차이니즈 햄스터 난소-K1(CHO-K1) 검정을 이용하여 실시예 4에 상기 기재된 대로 cAMP 수준에 대한 하기 화합물의 효과를 특성규명하였다.
● 5-노나닐-TR, 즉, R2 = 5-노나닐
Figure 112021098216834-pat00121
인 화학식 (A)의 화합물,
● C12-TR, 즉, R2 = C12 알킬
Figure 112021098216834-pat00122
인 화학식 (A)의 화합물,
● C14-TR, 즉, R2 = C14 알킬
Figure 112021098216834-pat00123
인 화학식 (A)의 화합물,
● C16-TR, 즉, R2 = C16 알킬
Figure 112021098216834-pat00124
인 화학식 (A)의 화합물.
EP2 수용체 및 GloSensor™ 플라스미드로 공동-트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 5-노나닐-트레프로스티닐 (분지쇄, 5C9-TR) 또는 상기 화합물의 R2 위치에 C12, C14 또는 C16 직쇄 알킬기를 갖는 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물로 공격하였다. 그 후 cAMP 수준을 8시간의 시간 경과 동안 5분마다 측정하였다. 5-노나닐-TR, C14-TR, 및 C16-TR에 대한 0.5hr, 1hr, 2hr, 3hr, 4hr, 5hr, 6hr, 7hr, 및 8hr 인큐베이션 시간에서의 용량 반응 곡선이 도 18, 19, 및 20에 각각 제공된다. C14-TR 및 C16-TR과 같이, 5-노나닐-TR의 효능은 인큐베이션 시간에 따라 증가하는데, 이는 지연-방출형 프로파일을 나타낸다. 트레프로스티닐 화합물의 반 최대 유효 농도 (EC50)는 cAMP 검정으로부터의 결과를 이용하여 결정되었다. 5-노나닐-TR, C14-TR, 및 C16-TR에 대한 EC50은 도 18, 19, 및 20에 각각 도시된다.
10 μM (상위 패널) 및 5 μM (하위 패널) 농도의 C12-TR, C14-TR, C16-TR, 또는 5-노나닐-TR로부터의 역학 프로파일 결과는 도 21에 제공된다. 두 농도 모두의 C12-TR, C14-TR, 및 5-노나닐-TR에 반응하는 cAMP 수준은 처음 1-1.5시간 동안 증가하였고 적어도 8시간 동안 지속되었다. 트레프로스티닐 화합물의 활성 순위는 C12-TR > C14-TR > 5-노나닐-TR > C16-TR이었다.
연구 결과는 C12, C14 또는 C16 직쇄 알킬 에스테르 기를 갖는 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물과 같이, 5-노나닐-TR이 기능적이고 지속된 cAMP 활성을 나타냄을 제시하였다. 따라서, 자유 트레프로스티닐 (실시예 4를 참조하라)과 달리, 5-노나닐-TR은 지연된 방출형 프로파일을 지닌다.
실시예 8 - C 14 -TR 제형에 반응하는 CHO-K1 세포에서 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 활성화의 비교
GloSensor™ cAMP 검정(Promega)을 기초로 한 세포 기반 차이니즈 햄스터 난소-K1(CHO-K1) 검정을 이용하여 실시예 4에 상기 기재된 대로 cAMP 수준에 대한 상이한 C14-TR 제형의 효과를 특성규명하였다. C14-TR 제형은 하기 표 12에 제시된다. 조성물 T679는 DOPC를 포함하지 않고; 조성물 T647은 DOPC 또는 스쿠알란을 포함하지 않는다.
C14-TR의 구조는 다음과 같다:
Figure 112021098216834-pat00125
.
Figure 112021098216834-pat00126
EP2 수용체 및 GloSensor™ 플라스미드로 공동-트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 표 12에 지시된 구성요소를 갖고 카르복실산 위치에 C14 직쇄 알킬 에스테르기를 갖는 트레프로스티닐 알킬 에스테르 제형으로 공격하였다. 그 후 cAMP 수준을 8시간의 시간 경과 동안 5분마다 측정하였다.
화합물 T679에 대한 0.5hr, 1hr, 2hr, 3hr, 4hr, 5hr, 6hr, 7hr, 및 8hr 인큐베이션 시간에서의 용량 반응 곡선이 도 22에 제공된다. T679의 효능은 인큐베이션 시간 동안 증가하는데, 이는 지연-방출형 프로파일을 나타낸다. T679의 반 최대 유효 농도 (EC50)는 cAMP 검정으로부터의 결과를 이용하여 결정되었고, 또한 도 22에 도시된다.
10 μM (상위 패널) 및 5 μM (하위 패널)의 자유 트레프로스티닐, T631, 및 T679에 대한 역학 프로파일 비교는 도 23에 제공된다. 둘 모두의 T631 및 T679는 자유 트레프로스티닐에 비해 덜 효능이었다. 그러나, 자유 트레프로스티닐과 달리, cAMP 활성화는 T631 및 T679 둘 모두에 반응하여 시간 경과에 따라 증가하였고 적어도 8시간 동안 지속되었다. DOPC가 없는 C14-TR인, T679 제형은 기능적이고 C14-TR T631의 프로파일과 유사한 지연된 방출형 프로파일을 나타냄이 상기 연구 결과로부터 밝혀졌다.
화합물 T647에 대한 0.5hr, 1hr, 2hr, 3hr, 4hr, 5hr, 6hr, 7hr, 및 8hr 인큐베이션 시간에서의 용량 반응 곡선이 도 24에 제공된다. T679와 같이, T647의 효능은 인큐베이션 시간 동안 증가하는데, 이는 지연-방출형 프로파일을 나타낸다. T647의 반 최대 유효 농도 (EC50)는 cAMP 검정으로부터의 결과를 이용하여 결정되었고, 또한 도 24에 도시된다.
10 μM (상위 패널) 및 5 μM (하위 패널)의 자유 트레프로스티닐, T631, 및 T647에 대한 역학 프로파일 비교는 도 25에 제공된다. 둘 모두의 T631 및 T647은 자유 트레프로스티닐에 비해 덜 효능이었다. 그러나, 자유 트레프로스티닐과 달리, cAMP 활성화는 T631 및 T647 둘 모두에 반응하여 시간 경과에 따라 증가하였고 적어도 8시간 동안 지속되었다. DOPC 또는 스쿠알란이 없는 C14-TR인, T647 제형은 기능적이고 C14-TR T631의 프로파일과 유사한 지연된 방출형 프로파일을 나타냄이 상기 연구 결과로부터 밝혀졌다.
실시예 9 - 트레프로스티닐 알킬 에스테르 나노입자 제형에 대한 기능성 cAMP 연구
GloSensor™ cAMP 검정(Promega)을 기초로 한 세포 기반 차이니즈 햄스터 난소-K1(CHO-K1) 검정을 이용하여 실시예 4에 상기 기재된 대로 cAMP 수준에 대한 트레프로스티닐 조성물의 효과를 특성규명하였다. 하기 트레프로스티닐 조성물의 cAMP 프로파일을 본 연구에서 시험하였다 (또한 표 13을 찹조하라):
● T555: C8-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00127
인 화학식 (A)의 화합물)
● T556: C10-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00128
인 화학식 (A)의 화합물)
● T568: C12-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00129
인 화학식 (A)의 화합물)
● T631: C14-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00130
인 화학식 (A)의 화합물)
● T623: C16-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00131
인 화학식 (A)의 화합물)
● T637: C18-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00132
인 화학식 (A)의 화합물)
Figure 112021098216834-pat00133
EP2 수용체 및 GloSensor™ 플라스미드로 공동-트랜스펙션된 CHO-K1 세포를 상기 나열된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 조성물로 공격하였다. 그 후 cAMP 수준을 8시간의 시간 경과 동안 5분마다 측정하였다.
조성물 T637 (C18-TR)에 대한 0.5hr, 1hr, 2hr, 3hr, 4hr, 5hr, 6hr, 7hr, 및 8hr 인큐베이션 시간에서의 용량 반응 곡선이 도 26에 제공된다. T679의 효능은 초기 인큐베이션 시간 동안 증가한 다음 적어도 8시간 동안 지속적인 수준을 유지하는데, 이는 지연-방출형 프로파일을 나타낸다. T637의 반 최대 유효 농도 (EC50)를 cAMP 검정으로부터의 결과를 이용하여 결정하였고, 이는 또한 도 26에 도시된다.
10 μM (상위 패널) 및 5 μM (하위 패널)의 자유 트레프로스티닐, T555, T556, T568, T631, T623, 및 T637에 대한 역학 프로파일 비교는 도 27에 제공된다. 각각의 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물은 자유 트레프로스티닐에 비해 덜 효능이었다. 그러나, 자유 트레프로스티닐과 달리, cAMP 활성화는 증가하였고 그 후 각각의 트레프로스티닐 알킬 에스테르 화합물에 반응하여 적어도 8시간 동안 지속적인 수준으로 유지되었는데, 이는 각각의 이러한 화합물이 기능적이고 지연된 방출형 프로파일을 나타냄을 지시한다. 이러한 화합물에 대한 활성의 순위 순서는 T555/T556 > T568 > T631 > T623 > T637이었다.
실시예 10 - 분지된 트레프로스티닐 화합물의 효소적 전환 속도론
선형 트레프로스티닐 화합물 대 분지된 트레프로스티닐 화합물의 트레프로스티닐로의 전환 속도론을 결정하기 위해 한 세트의 연구를 수행하였다. 0.4mM의 선형 C8-TR 또는 분지된 트레프로스티닐 화합물 2-디메틸-1-프로파닐-TR, 3,3-디메틸-1-부타닐-TR, 2-에틸-1-부타닐-TR, 5-노나닐-TR, 또는 3-펜타닐-TR (구조에 대해서는 하기 참조)을 0.2 U 에스테라제와 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 전환율 (전체의 %)을 0.25, 0.5, 0.75, 또는 1시간 인큐베이션 시간에 계산하였다.
● C8-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00134
인 화학식 (A)의 화합물)
● 2-디메틸-1-프로파닐-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00135
인 화학식 (A)의 화합물)
● 3,3-디메틸-1-부타닐-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00136
인 화학식 (A)의 화합물)
● 2-에틸-1-부타닐-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00137
인 화학식 (A)의 화합물)
● 5-노나닐-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00138
인 화학식 (A)의 화합물)
● 3-펜타닐-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00139
인 화학식 (A)의 화합물)
도 28은 5-노나닐-TR이 선형 C8-TR 보다 더 느린 전환율을 나타내었음을 도시한다.
도 29는 하기 트레프로스티닐 화합물에서 트레프로스티닐로의 에스테라제 매개된 전환을 도시한다: 즉, R2가 하기 화학식에 대해 다음과 같은, C8-TR, C9-TR, C10-TR, C12-TR, C14-TR 및 C16-TR. 전환율은 C8-TR 화합물에 상대적이고 전환은 에스테라제 인큐베이션 1시간 후에 측정되었다.
● C8-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00140
인 화학식 (A)의 화합물)
● C9-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00141
인 화학식 (A)의 화합물)
● C10-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00142
인 화학식 (A)의 화합물)
● C12-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00143
인 화학식 (A)의 화합물)
● C14-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00144
인 화학식 (A)의 화합물)
● C16-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00145
인 화학식 (A)의 화합물).
도 30은 에스테라제 매개된 C8-TR에서 트레프로스티닐로의 전환에 비해 에스테라제 매개된 분지된 트레프로스티닐 화합물 (하기)에서 트레프로스티닐로의 전환을 도시한다. 상기 전환은 에스테라제 인큐베이션 1시간 후에 측정되었다.
● 4C7-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00146
인 화학식 (A)의 화합물)
● 4C8-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00147
인 화학식 (A)의 화합물)
● 3C8-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00148
인 화학식 (A)의 화합물)
● 2C8-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00149
인 화학식 (A)의 화합물)
● 5C9-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00150
인 화학식 (A)의 화합물)
● 2C9-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00151
인 화학식 (A)의 화합물).
각각의 분지된 화합물 4C7-TR, 4C8-TR, 및 5C9-TR은 선형 화합물 C8-TR 보다 더 느린 전환율을 나타내었다. 비대칭 분지된 화합물 (4C8-TR)은 대칭 화합물 (4C7-TR 및 5C9-TR) 보다 더 느린 전환율을 나타내었다. 추가로, 2C8-TR의 R 및 S 이성질체 ((R)-2C8-TR 대 (S)-2C8-TR)의 전환율 간에 현저한 차이는 없었다.
실시예 11 - 래트에서 트레프로스티닐 약동학의 측정
표 14는 본 연구에 이용된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 제형을 제공한다. 처음 3개 조성물 (T568, T631 및 T623)은 지질 나노입자를 형성한다고 여겨지는 반면, 뒤에 3개 조성물 (T630, T635 및 T636)은 마이셀을 형성한다고 여겨진다.
Figure 112021098216834-pat00152
T568 및 T630: C12-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00153
인 화학식 (A)의 화합물).
T631 및 T635: C14-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00154
인 화학식 (A)의 화합물).
T623 및 T636: C16-TR (즉, R2 =
Figure 112021098216834-pat00155
인 화학식 (A)의 화합물).
분무된 트레프로스티닐 (TRE) 용액 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 제형을 코-전용 흡입에 의해 (24시간 연구) 마취-환기된 래트 (6시간 연구) 또는 의식이 있는 래트에 투여하였다 (15 nmol/kg, 또는 6 mg/kg TRE 당량으로). 혈액 및 폐 샘플을 명시된 시점에 수집하였다. 혈장 및 폐 조직 중 TRE 및 트레프로스티닐 알킬 에스테르 농도를 HPLC/MS/MS 분석에 의해 측정하였다.
마취, 환기된 래트
수컷 스프라그 돌리 래트를 마취시키고, 환기를 위해 기관내 튜브를 준비하였다. 채혈을 촉진하기 위해 우측 대퇴 정맥에 삽관하였다. 투여한 지 단 6시간 후에 분석을 위해 말단 폐 샘플을 취하였다. Aeroneb® 네뷸라이저 및 제어기 (Aerogen, Galway, Ireland)를 이용하여 2.5 μm 내지 4 μm의 질량 중간 공기역학 직경 (MMAD)의 에어로졸을 0.1 mL/분의 유량으로 생성함으로써, 6 μg/kg의 추정된 폐 용량을 제공하였다. 8 mL/kg의 벤틸레이터 일호흡량 (VT), 90회 호흡/분의 속도로 설정된 SAR-830/AP 소형 동물 벤틸레이터 (CWE Inc., Ardmore, PA)를 이용하여 부피 250 μL의 분무된 시험 물품을 전달하였다. 전신 혈압 (mSAP), 심박수 (HR), 및 동맥 산소 포화도 (SaO2). 생리적 파라미터를 노르목식 동안 (흡입 산소의 분획 [FrO2] = 0.21, SaO2
Figure 112021098216834-pat00156
90%) 그리고 저산소증 동안 2 내지 3시간 동안 (FrO2 = 0.10, SaO2
Figure 112021098216834-pat00157
50%) 측정하였다.
의식적 코-전용 흡입
수컷 스프라그 돌리 래트를 구속 튜브에 놓고 Jaeger-NYU 코-전용 지시된-흐름 흡입 노출 시스템 (CH Technologies, Westwood, NJ)을 통해 분무된 약물에 노출시켰다 (도 31). 시험 물품 (명시된 농도의 6 mL)을 Aeroneb 네뷸라이저를 이용하여 분무시켜 소정의 추정된 폐 용량을 전달하였다. 약물의 분무 후 24시간의 기간 동안 선택된 시간에 혈액 및 폐 조직 샘플을 취하였다.
분무된 TRE 용액으로 처리된 환기된 래트는 가장 높은 혈장 농도 (Cmax) (3.5 ng/mL)를 지녔고, 이는 투여 직후 발생하였다 (도 32, 좌측). 측정가능한 TRE 수준은 혈장에서 4시간을 넘어서도 그리고 폐에서는 6시간까지 보여지지 않았다. 대조적으로, 분무된 TPD-LNP로 처리된 환기된 래트는 0.2 ng/mL 내지 0.6 ng/mL 범위의, 보다 낮은 혈장 TRE Cmax 값을 지녔다 (표 15, 도 32, 좌측). 6시간에, 트레프로스티닐 알킬 에스테르는 100 ng/조직g 내지 400 ng/조직g의 TRE 당량 범위의 수준으로 폐에 남아 있었다 (도 33). 폐에서 검출된 트레프로스티닐은 샘플 제조 동안 트레프로스티닐 알킬 에스테르 가수분해로 인해 생성되는 것으로 추측되었다. 마이셀 TPD로 투여될 때, TRE의 혈장 수준은 TPD 지질 나노입자 제형 보다 높았는데, 이는 나노입자가 서방 효과에 있어서 추가적인 역할을 담당한다는 것을 나타낸다 (도 32, 좌측 및 우측 그래프의 비교). TPD-지질 나노입자 제형(코-전용 흡입)이 투여된 래트에서의 24시간 연구에서, TRE Cmax는 환기된 동물에서보다 높았고 1차 지수적 감소에 가까운 감소를 나타내었다. C14- 및 C16-트레프로스티닐 알킬 에스테르 지질 나노입자 제형의 투여를 수용한 래트에서의 TRE의 혈장 농도는 최대 24시간 동안 0.1 ng/mL 초과로 유지되었다 (급성 저산소증 연구에서의 활성에 상응하는 수준)(도 34, 상부). 총 TRE + TPD의 폐 수준은 혈장 TRE 보다 약 103배 더 높았고 또한 트레프로스티닐 알킬 에스테르 지질 나노입자 제형이 투여된 래트에서 지수적 감소를 나타내었다 (도 34, 하부). 표 16은 6 μg/kg의 추정된 폐 용량의 분무된 트레프로스티닐 알킬 에스테르 지질 나노입자 제형으로 코-전용 시스템에 의해 투여 후 래트에서 트레프로스티닐의 약동학을 추가로 나타낸다. 도 35는 24시간 동안 흡입된 C16-TR 제형으로부터 트레프로스티닐의 방출 동역학이 용량과 무관함을 추가로 보여준다 (코 전용 투여). 도 35에서의 시간은 6 mL 현탁액의 분무 개시 후 시간에 해당한다 (분무 기간은 30분 내지 60분이었다). 도 38은 T568 및 T623으로 처리된 동물이 자유 트레프로스티닐 또는 PBS로 처리된 동물에 비해 생존 이익 (200분을 넘어서 생존함)을 지녔음을 나타낸다. 구체적으로, 도 38은 다양한 지질 나노입자 제형, PBS 및 트레프로스티닐로 처리된 동물에서 폐 동맥압을 도시한다. 또한, T568 및 T623으로의 처리는 전신 혈류역학에 거의 영향이 없는 것으로 나타났다 (도 39). 마지막으로, 트레프로스티닐 알킬 에스테르 나노입자 제형은 천천히(sloly) 트레프로스티닐로 전환되어, 감소된 피크 값을 지닌 일관된 혈장 수준을 제공하는 것으로 나타났다 (도 40).
Figure 112021098216834-pat00158
Figure 112021098216834-pat00159
흡입된 TPD는 연장된 기간 동안 폐에 존재하며, 혈액으로의 TRE의 느린, 지속적인 방출과 관련된다. 이러한 활성 지속은 지질 나노입자에 제형화된 TPD에 의해 증가한다.
실시예 12 - 개에서 C 16 -TR 알킬 에스테르 지질 나노입자 제형의 약동학 프로파일
어느 한쪽 성의 12마리 비글 개를 상이한 흡입 용량의 PBS 중 트레프로스티닐 또는 PBS에 현탁된 지질 나노입자 제형 (T623)에 제형화된 화학식 (A)의 화합물 (여기서 R2 =
Figure 112021098216834-pat00160
이다) (C16-TR)로 무작위 배정하였고 (표 14를 참조하라), 둘 모두는 네뷸라이저에 의해 제공되었다. 제형은 500 ml의 팽창 챔버로 전달되는 Aeroneb 네뷸라이저 (MMAD: 2.5-4 μm)로 분무되었다. 제형은 90 ml/호흡, 15회 호흡/분 (전달 부피 = 2.7 L)의 벤틸레이터 설정으로 2분 동안 분무되었고, 필터 상에 수집되었다. 필터 상의 약물 양 (μg)을 HPLC에 의해 측정하여 벤틸레이터 서킷을 통해 전달되는 약물의 농도를 계산하였다 (μg/L).
선량 측정은 분무된 약물이 개 호흡기의 흡기 사지 상에 끼워진 혼합 챔버로 도입되는 프로포폴-마취된 개에서 수행되었다. 각 호흡 동안 전달되는 약물의 농도 (μg/L)를 측정하기 위해 각 실험 전에 기술 시험을 수행하였다. 흡입된 약물 용량 (μg/kg)을 다음 식을 이용하여 계산하였다: 흡입된 약물 용량 (μg/kg) = 약물 농도 (μg/L) × 분당 환기량 (L/min.) × 시간 (분) / 체중 (kg). 약물의 전달 후에, 개에서 호흡기를 분리하고 혈액 샘플을 72시간 기간 동안 수집하여 HPLC/MS/MS에 의해 트레프로스티닐 혈장 농도를 측정하였다. 임상 징후를 72시간 기간 동안 모니터하였다.
마취되고, 삽관되고 환기되는 접근법의 이용은 트레프로스티닐 (5 ± 1 및 16 ± 2 μg/kg) 및 C16-TR (7 ± 1, 22 ± 1, 46 ± 1 및 95 ± 1 μg/kg) 둘 모두에 대해 표적화된 흡입 용량을 달성하기 위해 개들 사이에 재현성을 제공하였다. 5 및 16 μg/kg의 흡입 용량에서, 트레프로스티닐 (각각 2.7 및 5.9 ng/ml)이 투여된 개에 대한 트레프로스티닐 혈장 Cmax 값은 T623 제형 (각각 0.2 및 0.3 ng/mL)으로 유사한 흡입 용량 (7 및 22 μg/kg)의 C16-TR가 투여될 때 달성되는 트레프로스티닐 수준에 비해 15-20배 더 높았다 (도 36). 또한, 트레프로스티닐의 혈장 수준은 T623의 흡입에 의해 48시간 기간 동안 지속되었으나 트레프로스티닐의 흡입 후 수 시간 내에 사라졌다 (도 36). 마취, 환기된 개에 트레프로스티닐의 전달 동안 기침 및 빠른 얕은 호흡은 없었으나, 회복 기간 동안에는 존재하였다. T623을 수용한 개는 46 μg/kg만큼 높은 흡입 용량에서도 호흡 곤란의 징후를 나타내지 않았다.
C 16 알킬 에스테르 지질 나노입자 트레프로스티닐 제형과 C 12 및 C 14 알킬 에스테르 지질 나노입자 트레프로스티닐 제형의 비교
12마리의 비글 개를 흡입 트레프로스티닐 및 3개의 트레프로스티닐 알킬 에스테르 지질 나노입자 제형: T568 (도데실-트레프로스티닐, C12-TR), T631 (테트라데실-트레프로스티닐, C14-TR) 및 T623 (헥사데실-트레프로스티닐, C16-TR)에 노출시켰다. 각 제형의 구성요소는 상기 표 14에 제공된다.
선량 측정은 분무된 약물이 개 호흡기의 흡기 사지 상에 끼워진 혼합 챔버로 도입되는 프로포폴-마취되고, 인위적으로 환기된 개에서 수행되었다. 호흡별 약물의 농도 (μg/L), 분당 환기량 및 표적화된 폐 용량을 달성하는데 필요한 시간을 측정하는 기술 시험을 각 실험 전에 수행하였다. 마취에서 회복 후에, 혈액 샘플을 72시간 동안 수집하고 TRE의 혈장 수준을 HPLC/MS/MS에 의해 측정하였다. 임상 징후 (기침, 빠른 얕은 호흡, 구토 및 창백한 잇몸)도 모니터하였다.
18 μg/kg의 표적화된 폐 용량에서, 트레프로스티닐의 혈장 수준은 투여 직후에 자유 트레프로스티닐에 대해 가장 높았지만 (Cmax = 5.9 ± 0.6 ng/ml), C12-TR, C14-TR 및 C16-TR에 대한 상응하는 Cmax 값은 5배, 13배 및 20배 더 낮았다. 혈장 트레프로스티닐은 자유 트레프로스티닐 흡입 이후 4시간 까지 정량 수준 이하였지만, 트레프로스티닐 알킬 에스테르 제형 흡입 이후 48-72시간 동안 지속되었다.
Cmax 및 AUC에서의 용량-의존적 증가는 보다 높은 용량에서 72시간까지 혈장 중 트레프로스티닐의 장기간 존재와 함께 흡입된 C16-TR (6-90 μg/kg)에서 나타났다. 불리한 임상 징후는 18 μg/kg의 표적화된 용량에서 자유 트레프로스티닐 및 C12-TR에 의해 나타났지만, C14-TR 및 C16-TR에 의해서는 나타나지 않았다. C16-TR을 이용한 용량-반응 연구에서, 불리한 임상 징후는 90 μg/kg의 표적화된 폐 용량에서 단 1마리의 개에서 나타났다.
개에서의 이러한 PK 연구를 기초로 하여, 나노입자 제형의 흡입 C16-TR은 혈장에 지속적으로 존재하는 트레프로스티닐 및 유사한 용량으로 흡입된 자유 트레프로스티닐 보다 낮은 부작용 가능성을 제공한다.
실시예 13 - 지질 나노입자 C 16 알킬 에스테르 트레프로스티닐 제형의 특성규명
하기 구성요소를 갖는 지질 나노입자 C16 알킬 에스테르 트레프로스티닐 제형인 T748을 특성규명하였다.
Figure 112021098216834-pat00161
래트 투여된 T748 지질 나노입자 제형에서 트레프로스티닐의 관용성 및 약동학 (PK)의 평가
흡입되는 C16-TR의 반복 투여가 잘 관용되고 PK를 변경시키는 지를 평가하기 위해, 래트를 연속 14일 동안 C16-TR에 노출시켰다.
5 그룹 (n = 그룹 당 4마리)의 스프라그 돌리 래트를 흡입되는 포스페이트 완충된 염수 (PBS) 또는 코-전용 흡입 챔버에서 분무에 의해 제공된 4개 용량의 C16-TR (0.6, 1.8, 6 및 18 μg/kg)에 노출시켰다. 래트의 코호트를 C16-TR의 1, 7 및 14일 일일 흡입 투여 후 연구하고, 혈액 샘플을 1, 3, 6 및 24시간에 수집하고, 폐를 마지막 약물 투여 24시간 후에 회수하였다. 혈장 및 폐에서 트레프로스티닐 및 C16-TR의 농도를 HPLC/MS/MS에 의해 측정하였다. 체중을 매일 기록하고 장기 중량 (폐, 심장, 간)을 마지막 약물 투여 24시간 후에 측정하였다.
연속 14일 동안 C16-TR의 흡입 후 체중 및 장기 중량에서의 현저한 변화 (PBS에 비해) 또는 관용성 문제는 없었다. C16-TR (0.6-18 μg/kg)의 흡입 용량의 증가는 혈장 Cmax 및 AUC를 증가시켰지만, 이것은 일관되게 반복 투여의 영향을 받지 않았다. 1일 내지 14일 사이에 상이한 용량 그룹 내에서 AUC에 약간의 변화가 있었는데, 4개 용량 중 2개 (1.8 및 18 μg/kg)는 차이가 없었고, 나머지 2개 용량 (0.6 및 6 μg/kg)은 14일까지 AUC에서의 3 내지 4배 증가를 나타내었다. C16-TR의 존재는 어떤 용량에서도 혈장에서 검출되지 않았다. 그러나, 비교적 높은 농도의 C16-TR (혈장 트레프로스티닐 보다 약 1000배 높음)이 폐에서 발견되었다. 흡입된 C16-TR은 폐의 C16-TR 농도에서의 용량-의존적 증가를 생성하였지만, 이는 연속 14일 동안의 반복 투여에 의해 변화되지 않았다.
흡입된 C16-TR (0.6-18 μg/kg)은 연속 14일 동안의 투여 후 체중 및 장기 중량 변화의 증거 없이 잘 관용되었다.
기니 피그에서 기침 반사에 대한 C 16 알킬 에스테르 지질 나노입자 트레프로스티닐 제형의 효과
이 연구에서, 흡입된 트레프로스티닐 및 알킬 에스테르 헥사데실-트레프로스티닐의 지질 나노입자 제형 (C16-TR)의 기침 효과를 기니 피그에서 연구하였다.
3 그룹의 수컷 던킨 하틀리(Dunkin Hartley) 기니 피그를 전신 체적변동기록계에 놓고 각각 에어로졸화 포스페이트 완충된 염수 (PBS), TRE (1-300 μg/ml) 및 C16-TR 지질 나노입자 제형 T748 (30 μg/ml)에 노출시켰다. T623은 하기 구성요소를 지닌다:
2 L/분의 유량으로 전달되는 취입된 공기와 혼합된 에어로졸은 Ultra-Neb Pro 네뷸라이저 (네뷸라이저 출력 0.36 mL/분)에 의해 생성되었다. PBS 또는 약물을 10분 동안 전달하고, 전달 동안 그리고 전달 후 20분 동안 기침 횟수를 기록하였다. 기침은 시각적 관찰, 체적변동기록계 기록 및 기침 소리에 의해 발견되었다.
에어로졸화된 PBS로의 노출은 기침을 유발하지 않았다. TRE 노출은 일관되게 노출 농도가 30 μg/mL와 같거나 초과할 때까지 시험된 동물에서 기침을 유발하지 않았다. 기침 반응은 시트르산 또는 캡사이신에 의해 유도되는 전형적인 기침 소리에 비해 낮아진 기침 소리를 갖는 더 잦은 기침의 발작에 의해 특성화되었다. 30 μg/mL의 분무된 농도의 TRE는 1-4회의 기침 발작 및 평균 36 ± 9회 기침의 총 기침 횟수로 7마리 기니 피그 중 7마리에서 일관된 기침을 발생시켰다. 대조적으로, 30 μg/mL의 분무된 농도의 흡입된 C16-TR 지질 나노입자 제형은 6마리 기니 피그 중 6마리에서 기침 및 어떤 사건도 유발하지 않았다.
이 연구의 결과는 흡입된 TRE가 기니 피그에서 기침을 유발하였고, 그 프로파일이 흡입된 프로스타글란딘에 의해 기니 피그에서 이전에 기재된 것 (타입 II 기침)과 다소 유사함을 입증한다 (Maher and Belvisi, 2010). 반면, 흡입된 C16-TR 지질 나노입자 제형은 기침을 유발하지 않았고, 이는 상기 제형이 인간에서 흡입된 TRE 요법에 의해 보여진 기침과 같은 국소 부작용 중 일부를 제거할 수 있음을 시사한다.
실시예 14 - 트레프로스티닐 유도체의 아실화
트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 에스테르 유도체 (예컨대, 실시예 1에서 제조된 대로 카르복실산 모이어티에서 알킬 또는 알케닐기로 유도체화됨)는 다음과 같이 아실화된다.
실시예 1의 화합물 (0.05 mol) 또는 트레프로스티닐을 10 mL의 디클로로메탄에 0℃에서 용해시켰다. 디메틸아미노피리딘을 첨가한 다음 (20 몰%), 아실 클로라이드 R(CO)Cl (2.1 당량)의 용액을 0℃에서 (식에서, R은 본원에 기재된 바와 같은 R5 또는 R6이다) 실시예 1의 화합물 또는 트레프로스티닐에 첨가하였다. 용액을 교반하고 1시간 동안 23℃로 가온시켰다. 반응을 박막 크로마토그래피에 의해 모니터하고, 더 이상 변화가 관찰되지 않을 때, 반응을 NaHCO3 (sat)로 켄칭시키고, 켄칭된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합친 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 이용한 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
아실화된 트레프로스티닐-유도체의 합성을 위한 일반 반응식이 하기 도시된다 (R2는, 예를 들어 H 또는 선형 또는 분지된 알킬기로서 본원에 기재된다):
Figure 112021098216834-pat00162
각 이차 알콜의 선택적인 아실화를 포함하는, 당 분야에 공지된 다른 아실화 기법이 이용될 수 있다. 또한, R2는 R2 기가 이차 하이드록실 작용기의 아실화 후에 실시예 11의 화합물로부터 선택적으로 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 상기 보호기 전략은 당분야 숙련자에게 널리 알려져 이고, 예컨대 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함되는 문헌[Peter G.M. Wutes and Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2006)]에 기재되어 있다. 상기 공정의 예시적인 반응식이 하기에 도시된다:
Figure 112021098216834-pat00163
C 16 TR-OAc의 합성:
Figure 112021098216834-pat00164
1,4-디옥산 (2.0 mL)에 용해된 (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산 (트레프로스티닐) (78.1 mg, 200 μmoles)의 용액에 트리에틸아민 (TEA) (98 μL, 700 μmoles, 3.5 당량), 무수 아세트산 (166 μL, 1,760 μmoles, 8.8 당량), 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 진탕시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 걸쭉한 무색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 헥산에 용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다 (3 x 5 mL). 유기층을 합치고, 용매를 가온된 N2 가스의 완만한 스트림 및 완만한 가열을 이용하여 제거시켜 걸쭉한 무색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 20% n PrOH/헥산에 용해시키고, 0.45 μm 주사기 필터를 통해 통과시키고, 분취용 HPLC 정제에 제공하였다. 용매를 N2 가스의 완만한 스트림 및 완만한 가열을 이용하여 정제된 물질로부터 제거시켜 걸쭉한 무색 오일을 수득하였다. 순수한 물질을 저장을 위해 에틸 락테이트에 현탁시키고, 농도 결정을 위해 분석용 HPLC에 제공하였다.
C16-TR-OAc: 73% 전체 수율. 화합물은 또한 NMR 분광학에 의해 특성규명되었다.
Figure 112021098216834-pat00165
실시예 15 - 트레프로스티닐 아미드 유도체의 합성
트레프로스티닐은 시판되며, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,765,117 및 8,497,393에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 프로스타글란딘 유도체의 합성은 미국 특허 번호 4,668,814에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6,765,117; 8,497,393 및 4,668,814의 기재는 각각 모든 목적을 위해 전문이 참조로서 포함된다.
1,4-디옥산 (2.0 mL)에 용해된 (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산 (즉, 트레프로스티닐) (78.1 mg, 200 μmoles)의 용액에 트리에틸아민 (TEA) (98 μL, 700 μmoles, 3.5 당량), 알킬아민 R1-NH2 (240 μmoles, 1.2 당량), 및 2.0 mL의 MeCN (아세토니트릴)에 용해된 PyBOP (364 mg, 700 μmoles, 3.5 당량)의 용액을 첨가하였다.
반응 혼합물을 40℃로 가열시키고, 약 100 rpm에서 밤새 진탕되게 하였다. 용매를 감압하에 제거시켜 미정제 생성물을 걸쭉한 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 20% n PrOH/헥산을 이용한 반복 세척에 의해 (3 x 3 mL) 오일로부터 추출하였다 (l-l 추출). 용매를 가온된 N2 가스의 완만한 스트림 및 완만한 가열을 이용하여 유기 추출물로부터 제거시켜 걸쭉한, 약간 황색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 20% n PrOH/헥산에 용해시키고, 0.45 μm 주사기 필터를 통해 통과시키고, 분취용 HPLC 정제에 제공하였다. 용매를 정제된 물질로부터 가온된 N2 가스의 완만한 스트림 및 완만한 가열을 이용하여 제거시켜 걸쭉한 무색 오일을 수득하였다. 순수한 물질을 저장을 위해 에틸 락테이트에 현탁시키고, 농도 결정을 위해 분석용 HPLC에 제공하였다.
하기 화학식 B의 트레프로스티닐 아미드 유도체를 상기 제공된 합성 반응식에 의해 제조하였다 (표 17). 수율 백분율도 괄호 안에 제공된다.
Figure 112021098216834-pat00166
화학식 (B)
Figure 112021098216834-pat00167
Figure 112021098216834-pat00168
C6-TR-A 및 C12-TR-A를 NMR 분광학에 의해 특성규명하였다.
C6-TR-A의 NMR 특성규명
Figure 112021098216834-pat00169
C12-TR-A의 NMR 특성규명
HRMS (ESI, 2:2:1 MeCN, MeOH, H2O): m/z = 558.45099 ([M+H]+).
실시예 16 - 하이드로플루오로알칸 추진제 중 트레프로스티닐 아미드 유도체 용해성
선택된 트레프로스티닐 유도체를 계량식 용량 흡입기 (MDI)에서의 사용을 위해 평가하였다. 4개의 에스테르 유도체인 도데실-트레프로스티닐 (C12-TR), 테트라데실-트레프로스티닐 (C14-TR), 헥사데실-트레프로스티닐 (C16-TR), 및 분지쇄 노나닐-트레프로스티닐 (5C9-TR), 및 2개의 아미드 유도체인 C16-TR-A 및 C12-TR-A (표 17을 참조하라)를 에탄올이 첨가된 하이드로플루오로알칸 추진제 HFA-134a 및 HFA-227에서의 용해성에 대해 시험하였다.
5 mg의 각 트레프로스티닐 화합물을 유리병에 첨가하였다. 특정량의 에탄올을 중량 기준으로 첨가하였다. MDI 밸브를 각 병에 크림핑하고, 그 밸브를 통해 HFA 추진제를 총 5 mL의 부피로 첨가하였다. 화합물이 실온에서 24시간 동안 용해되게 하였다. 용해성에 대해 제형을 시각적으로 평가하였다. 목표는 추진제에서 각 화합물을 용해시키는데 필요한 최소한의 에탄올 농도를 추정하는 것이었다.
용해성 샘플은 투명한 무색 용액으로서 제공되었다. 덜 용해성인 샘플은 액체-증기 계면에서 병 표면에 보이는 다양한 밀도의 얇은 액체-증기 고리를 지녔다. 비용해성 샘플은 형성된 백색 침전물 또는 결정을 지녔다. 에탄올을 용해성 보조제로서 첨가하였다. 하기 용해성 표에서 볼 수 있는 바와 같이 (표 18 및 표 19), 첨가된 3% 에탄올에 용해되지 않은 화합물은 첨가된 10 또는 13% 에탄올에 용해되었다.
Figure 112021098216834-pat00170
Figure 112021098216834-pat00171
실시예 17 - 환기된 래트에서 C 12 아미드 연결된 트레프로스티닐 나노입자 제형의 흡입 후 혈장 트레프로스티닐의 약동학
수컷 스프라그 돌리 래트 (N=3)를 마취시키고, 환기를 위해 기관내 튜브를 준비하였다. 채혈을 촉진하기 위해 우측 대퇴 정맥에 삽관하였다. 래트에 다음 구성요소를 갖는 지질 나노입자 제형 T763을 투여하였다: (C12-TR-A 45 몰%, 스쿠알란 45 몰%, DSPE-PEG2000 10 몰%).
Aeroneb® 네뷸라이저 및 제어기 (Aerogen, Galway, Ireland)를 이용하여 2.5 μm 내지 4 μm의 질량 중간 공기역학 직경 (MMAD)의 에어로졸을 0.1 mL/분의 유량으로 생성하였다.
8 mL/kg의 벤틸레이터 일호흡량 (VT), 90회 호흡/분의 속도로 설정된 SAR-830/AP 소형 동물 벤틸레이터 (CWE Inc., Ardmore, PA)를 이용하여 부피 300 μL의 분무된 시험 물품을 전달하였다. 표적화된 용량은 6 ug/kg의 트레프로스티닐 당량이었다.
트레프로스티닐의 혈장 수준은 C12-TR 알킬 에스테르를 함유하는 나노입자 제형 T568 (C12-TR 40 몰%, 스쿠알란 40 몰%, chol-PEG2k 10 몰%, DOPC 10 몰%)을 동일한 용량으로 이용했을 때보다 현저하게 낮았다. 이는 아미드 전구약물의 전환율이 트레프로스티닐의 에스테르 전구약물에 대한 속도보다 훨씬 느림을 시사한다.
기재된 본 발명은 이의 특정 구체예를 참조로 하여 기재되었으나, 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 변화가 이루어질 수 있고, 동등물이 대체될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 기재된 발명의 객관적 사상 및 범위에 대한 물질, 과정, 과정 단계 또는 단계들의 특정 상황, 요소, 조성을 채택하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 모든 상기 변형은 본원에 첨부된 청구항의 범위 내인 것으로 의도된다.
본원에 참조된 특허, 특허 출원, 특허 출원 공보, 저널 문헌 및 프로토콜은 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다.

Claims (180)

  1. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 환자에서 폐 고혈압(pulmonary hypertension)(PH)을 치료하기 위한 약학적 조성물로서:
    Figure 112022009313611-pat00232
    화학식 (II)
    상기 식에서,
    R1은 O이고;
    R2는 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 또는 옥타데실이고;
    n은 1이고,
    상기 조성물이 건조 분말 형태인, 약학적 조성물.
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  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R2가 테트라데실인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 펜타데실인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 헥사데실인 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서, R2가 선형의 헥사데실인 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 헵타데실인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, R2가 옥타데실인 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 페길화된 지질(PEGylated lipid)을 함유하지 않는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 DSPE-PEG2000을 포함하는 페길화된 지질을 함유하지 않는 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, 폐 투여되는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 폐 투여가 건조 분말 흡입기를 통한 투여인 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 환자가 세계 보건 기구(WHO) 그룹 I PH 환자, WHO 그룹 II PH 환자, WHO 그룹 III PH 환자, WHO 그룹 IV PH 환자, 또는 WHO 그룹 V PH 환자인 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 환자가 WHO 그룹 I PH 환자인 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 환자가 WHO 그룹 III PH 환자인 약학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 상기 폐 고혈압이 폐 동맥 고혈압(PAH)인 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 환자가 뉴욕 심장 학회(New York Heart Association (NYHA))에 의해 분류했을 때, 클래스 I PAH 환자, 클래스 II PAH 환자, 클래스 III PAH 환자, 또는 클래스 IV PAH 환자인 약학적 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 상기 폐 고혈압이 만성 혈전 색전성 폐 고혈압인 약학적 조성물.
  23. 제16항에 있어서, 상기 폐 고혈압이 문맥폐 고혈압인 약학적 조성물.
  24. 제16항에 있어서, 상기 폐 고혈압이 특발성 폐 동맥 고혈압인 약학적 조성물.
  25. 제16항에 있어서, 상기 폐 고혈압이 가족성 폐 동맥 고혈압인 약학적 조성물.
  26. 제16항에 있어서, 상기 폐 고혈압이 간질성 폐질환과 관련된 약학적 조성물.
  27. 제19항에 있어서, 상기 폐 고혈압이 간질성 폐질환과 관련된 약학적 조성물.
  28. 제20항에 있어서, 1일 1회 투여되는 약학적 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 1일 1회 투여되는 약학적 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 1일 1회 투여되는 약학적 조성물.
  31. 제20항에 있어서, 1일 2회 이상 투여되는 약학적 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 1일 2회 이상 투여되는 약학적 조성물.
  33. 제27항에 있어서, 1일 2회 이상 투여되는 약학적 조성물.
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