JP6967111B2 - プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年8月26日に出願された米国仮出願第62/042,123号;2014年7月24日に出願された米国仮出願第62/028,758号;2014年3月11日に出願された米国仮出願第61/950,967号;2013年12月2日に出願された米国仮出願第61/910,703号;2013年10月25日に出願された米国仮出願第61/895,680号に基づく優先権を主張し、その各々は、すべての目的についてその全体が参照によって組み込まれる。
(式中、R1はNH、OまたはSであり;R2は、H、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール;アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;R3は、H、OH、O−アルキルまたはO−アルケニルであり;R4は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、ただし、プロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
(式中、R1はNH、OまたはSであり;R2は、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニルもしくは分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル、アミノ酸またはペプチドであり;nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。
であり、m1およびm2は独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルケニルである。m1および/またはm2が2〜9の整数である場合、炭素鎖の末端でのm1/m2はCH3であり、残りのm1/m2基はCH2である。他の実施形態では、nは0または1である。さらに他の実施形態では、nは1であり、R1はOであり、R2は
であり、以下の化合物:
またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、m1およびm2はどちらも4である。別の実施形態では、m1は3であり、m2は4である。さらに他の実施形態では、nは1である。
(式中、R1およびR2は上記定義の通りであり、
R5およびR6は、独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関し、ただし、式(III)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
(式中、R1はNH、OまたはSであり;
R2は、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R3は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、O(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたはO(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
R4は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目2)
式(II):
(式中、R1はNH、OまたはSであり;
R2は、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目3)
R2が、直鎖状C5〜C18アルキルまたは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニルであり、nが0または1である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目4)
R2が、アミノ酸、または2〜10個のアミノ酸を含むペプチドである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目5)
R1がNである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目6)
R1がOである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目7)
R1がSである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目8)
nが0である、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目9)
nが1である、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目10)
R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目11)
R2が直鎖状C5〜C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目12)
R2が分枝状C5〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目13)
R2が、分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目14)
R2が、アリールまたはアリール−C1〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目15)
R2がアリールである、項目14に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目16)
前記アリールがC5〜C10アリールである、項目15に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目17)
前記アリールがフェニル、ナフチル、チエニル、インドリルまたはアントラセニルである、項目16に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目18)
アリール基が縮合環構造を含む、項目15または16に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目19)
R2がアリール−C1〜C18アルキルである、項目14に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目20)
R2がアリール−C5〜C18である、項目19に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目21)
前記アリール−C1〜C18アルキルがC5〜C10アリールを含む、項目19または20に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目22)
R2がペンチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目23)
R2がヘキシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目24)
R2がヘプチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目25)
R2がオクチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目26)
R2がノニルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目27)
R2がデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目28)
R2がウンデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目29)
R2がドデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目30)
R2がトリデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目31)
R2がテトラデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目32)
R2がペンタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目33)
R2がヘキサデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目34)
R2がヘプタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目35)
R2がオクタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目36)
R2が、直鎖状C5アルケニル、直鎖状C6アルケニル、直鎖状C8アルケニル、直鎖状C10アルケニル、直鎖状C12アルケニル、直鎖状C14アルケニル、直鎖状C16アルケニルまたは直鎖状C18アルケニルである、項目1〜3、5〜9および11のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目37)
R3がOHである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目38)
R3がHである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目39)
R4がO−アルキルである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目40)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目41)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目42)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目43)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目44)
R2が、直鎖状C5アルキル、直鎖状C6アルキル、直鎖状C8アルキル、直鎖状C10アルキル、直鎖状C12アルキル、直鎖状C14アルキル、直鎖状C16アルキルまたは直鎖状C18アルキルである、項目40〜43のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目45)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状C10〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目46)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目47)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目48)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目49)
R4がヒドロキシル置換C5〜C10アルキルであり、前記ヒドロキシルがR4基のC2位に存在する、項目45〜48のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目50)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目51)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目52)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目53)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目54)
R2が、直鎖状C5アルキル、直鎖状C6アルキル、直鎖状C8アルキル、直鎖状C10アルキル、直鎖状C12アルキル、直鎖状C14アルキル、直鎖状C16アルキルまたは直鎖状C18アルキルである、項目50〜53のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目55)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目56)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目57)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目58)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目59)
R2が、直鎖状もしくは分枝状C5アルキル、直鎖状C6アルキル、直鎖状C8アルキル、直鎖状もしくは分枝状C10アルキル、直鎖状もしくは分枝状C12アルキル、直鎖状もしくは分枝状C14アルキル、直鎖状もしくは分枝状C16アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目60)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目61)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目62)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目63)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目64)
R2が、直鎖状もしくは分枝状C5アルケニル、直鎖状C6アルケニル、直鎖状C8アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C10アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C12アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C14アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C16アルケニルまたは直鎖状もしくは分枝状C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目65)
1個または複数の水素原子が重水素原子で置き換えられている、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目66)
R1がOであり、R2が対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目67)
5−ノナニル−トレプロスチニル(5C9−TR)である、項目66に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目68)
R2部分がR異性体とS異性体の混合物である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目69)
R2部分がR異性体またはS異性体である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目70)
R2が
である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目71)
式(II)
(式中、nは1であり、R1はNH、OまたはSであり、R2は
である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目72)
R1がOであり、前記化合物が以下の構造:
を有する、項目163に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目73)
nが1であり、R1がNH、OまたはSであり、R2が5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチルおよび3−ペンチルからなる群から選択される、項目2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目74)
R1がOであり、R2が5−ノナニルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目75)
R1がOであり、R2が4−ヘプチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目76)
R1がOであり、R2が4−オクチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目77)
R1がOであり、R2が3−オクチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目78)
R1がOであり、R2が2−ジメチル−1−プロピルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目79)
R1がOであり、R2が3,3−ジメチル−1−ブチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目80)
R1がOであり、R2が2−エチル−1−ブチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目81)
R1がOであり、R2が3−ペンチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目82)
式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)
(式中、R3はOHであり;R2はH、
および直鎖状C6〜C16アルキルからなる群から選択される)
によるプロスタサイクリン化合物。
(項目83)
式(III)
(式中、
R1はNH、OまたはSであり;
R2は、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R5およびR6は独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物であって、ただし、トレプロスチニルではない式(III)のプロスタサイクリン化合物。
(項目84)
R1がNHであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R5がHであり、R6がHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目85)
R1がOであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R5がHであり、R6がHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目86)
R2が直鎖状C6〜C12アルキルである、項目84に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目87)
R2が直鎖状C10〜C18アルキルである、項目85に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目88)
R2が直鎖状C6〜C10アルキルである、項目86に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目89)
R1がSであり、R2が直鎖状C6〜C18アルキルであり、R5がHであり、R6がHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目90)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物の薬学的に許容される塩。
(項目91)
項目1〜90のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩、および両親媒性物質を含む組成物。
(項目92)
前記両親媒性物質が、ペグ化された脂質、界面活性剤、脂肪酸またはブロックコポリマーである、項目91に記載の組成物。
(項目93)
前記両親媒性物質が界面活性剤である、項目92に記載の組成物。
(項目94)
前記界面活性剤が非イオン性である、項目93に記載の組成物。
(項目95)
前記両親媒性物質が脂肪酸である、項目91に記載の組成物。
(項目96)
前記ブロックコポリマーが、PEO−PPO−PEOまたはPEO−ポリ(イソプレン)−PEOである、項目92に記載の組成物。
(項目97)
前記両親媒性物質がペグ化された脂質である、項目92に記載の組成物。
(項目98)
前記ペグ化された脂質が、PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000またはPEG5000を含む、項目97に記載の組成物。
(項目99)
前記ペグ化された脂質がPEG1000を含む、項目98に記載の組成物。
(項目100)
前記ペグ化された脂質がPEG2000を含む、項目98に記載の組成物。
(項目101)
前記脂質がコレステロールである、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。(項目102)
前記脂質がリン脂質である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目103)
前記脂質がジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目104)
前記脂質がジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目105)
前記脂質がジステアロイルグリセロール(DSG)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目106)
前記ペグ化された脂質がコレステロール−PEG2000、DSPE−PEG1000またはDSG−PEG2000である、項目97に記載の組成物。
(項目107)
疎水性添加剤をさらに含む、項目91〜106のいずれか一項に記載の組成物。
(項目108)
前記疎水性添加剤が、炭化水素、テルペンまたは疎水性脂質、アルキルエステル、コレステリルエステル、モノ、ジ、トリアルキル−グリセリドである、項目107に記載の組成物。
(項目109)
前記疎水性添加剤が炭化水素である、項目107または108に記載の組成物。
(項目110)
前記疎水性添加剤がテルペンである、項目107または108に記載の組成物。
(項目111)
前記疎水性添加剤が疎水性脂質である、項目107または108に記載の組成物。
(項目112)
前記テルペンがスクアランである、項目110に記載の組成物。
(項目113)
水性媒体中のナノ粒子懸濁液を含む、項目91〜112のいずれか一項に記載の組成物。
(項目114)
乾燥粉末として処方された、項目91〜112のいずれか一項に記載の組成物。
(項目115)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む乾燥粉末組成物。
(項目116)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩および噴霧剤を含む組成物。
(項目117)
前記噴霧剤がヒドロフルオロアルカンである、項目90に記載の組成物。
(項目118)
肺高血圧症(PH)の治療を必要とする患者における肺高血圧症(PH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目119)
前記患者がWHOの第I群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記患者がWHOの第II群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目121)
前記患者がWHOの第III群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目122)
前記患者がWHOの第IV群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目123)
前記患者がWHOの第V群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目124)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目118に記載の方法。
(項目125)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目118〜123のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目118〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目124に記載の方法。
(項目128)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目118〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目118〜124および126〜128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目125に記載の方法。
(項目131)
前記副作用の重症度の低下が、咳嗽応答の頻度または重症度の低下である、項目129に記載の方法。
(項目132)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日1回投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日2回投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、1日3回またはそれ超投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目128に記載の方法。
(項目136)
肺動脈高血圧症(PAH)の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
(項目137)
肺動脈高血圧症(PAH)の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目138)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目139)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目140)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIIIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目141)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIVのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目142)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目136または137に記載の方法。
(項目143)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目136〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目136に記載の方法。
(項目145)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目136に記載の方法。
(項目146)
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目137に記載の方法。
(項目147)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目136〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目136〜147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日1回投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日2回投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、1日3回またはそれ超投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目147に記載の方法。
(項目154)
慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療を必要とする患者における慢性血栓塞栓性肺高血圧症を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩または項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目155)
門脈肺高血圧症(PPH)の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
(項目156)
門脈肺高血圧症(PPH)の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目157)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩または組成物を前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩、またはプロスタサイクリン組成物を前記患者に経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目154または155に記載の方法。
(項目160)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目154または155に記載の方法。
(項目161)
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目154〜162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目163に記載の方法。
(項目165)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日1回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日2回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日3回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目162に記載の方法。
(項目169)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする前記患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺曲線下面積AUC0〜tまたは血漿曲線下面積AUC0〜tと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより大きい平均肺曲線下面積(AUC0〜t)または血漿曲線下面積(AUC0〜t)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間tmaxと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより大きい肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルの肺排出半減期t1/2と比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより長い肺排出半減期(t1/2)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
エアゾール化された形態の項目91〜117のいずれか一項に記載の組成物。
(項目173)
エアゾール粒子のMMADが、アンダーソンカスケードインパクタ(ACI)または次世代インパクタ(NGI)で測定して、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmである、項目172に記載の組成物。
(項目174)
エアゾール粒子のMMADが、カスケードインパクションで、例えばACIまたはNGIで測定して、約5μmもしくはそれ未満、約4μmもしくはそれ未満、約3μmもしくはそれ未満、約2μmもしくはそれ未満または約1μmもしくはそれ未満である、項目172に記載の組成物。
(項目175)
エアゾール粒子のFPFが、ACIまたはNGIで測定して約50%より大きいまたはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%より大きいまたはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%より大きいまたはそれに等しい、項目172〜174のいずれか一項に記載の組成物。
(項目176)
エアゾール粒子のFPFが、NGIまたはACIで測定して、約50%〜約80%、約50%〜約70%または約50%〜約60%である、項目172〜174のいずれか一項に記載の組成物。
(項目177)
噴霧化組成物のMMADが、ACIまたはNGIで測定して、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmである、項目128、147および162のいずれか一項に記載の方法。
(項目178)
噴霧化組成物のFPFが、ACIまたはNGIで測定して約50%より大きいまたはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%より大きいまたはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%より大きいまたはそれに等しい、項目128、147および162のいずれか一項に記載の方法。
(項目179)
投与された乾燥粉末組成物のMMADが、NGIまたはACIで測定して、約1μm〜約10μm、または約1μm〜約9μm、または約1μm〜約8μm、または約1μm〜約7μm、または約1μm〜約6μm、または約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmの直径である、項目127、145、146および160のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
投与された乾燥粉末のFPFが、ACIまたはNGIで測定して、約40%〜約80%、約40%〜約70%、約40%〜約60%または約40%〜約50%である、項目127、145、146および160〜161のいずれか一項に記載の方法。
の部分上の任意の許容される位置でその部分と結合している他の置換基を指す。別段の指定のない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄または任意の他の許容される原子を介して結合することができる。
(式中、Rはアミノ酸側鎖である)を有する。20番目のアミノ酸のプロリンも本発明の範囲内であり、これは以下の構造:
を有する。20個の天然アミノ酸のうち、グリシンのほかはすべてキラルであり、D−アミノ酸異性体とL−アミノ酸異性体の両方ならびにその混合物は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物で使用するのに受け入れられる。アミノ酸部分が、「アミノ酸」という用語によって包含されることにも留意される。例えば、アミノ酸部分
は、「アミノ酸」という用語によって包含される。
(式中、R1はNH、OまたはSであり;
R2は、H、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R3は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルコキシ(alkyoxy)、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、O−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたはO−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
R4は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ただし、式(I)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
(式中、R2は、H、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニルまたは分枝状C3〜C18アルケニルであり;R3は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、−O(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは−O(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;R4は、
、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり、R5は、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルである)
の1つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、式(I)のプロスタサイクリン化合物を提供する。他の実施形態では、R4は
であり、ただし、この化合物はトレプロスチニルではない、すなわちR2とR5がどちらもHであることはあり得ない。
または
であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルケニルである。さらに他の実施形態では、R2は
であり、m1およびm2はどちらも4である。別の実施形態では、R2は
であり、m1は3であり、m2は4である、またはm1は2であり、m2は3である。
である。他の実施形態では、R3はOHであり、R4は
であり、R5は、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルである。
であり、R5は
または
であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルケニルである。m1および/またはm2が2〜9の整数である場合、炭素鎖の末端でのm1/m2はCH3であり、残りのm1/m2基はCH2である。
(式中、R2は、H、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルケニルであり;R4は
、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり、R5は、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり、ただし、R2とR5がどちらもHであることはない)
の1つで提供されるような、R3がOHである式(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の1つのプロスタサイクリン化合物が提供される。式(Ia’)、式(Ib’)、式(Ic’)および式(Id’)の一実施形態では、R4は
であり、R2は
である、またはR5は
もしくは
であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルケニルである。さらに他の実施形態では、R2は
である。
(式中、
R2は、H、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R3は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、O−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたはO−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
R5は、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり、ただし、R2とR5がどちらもHであることはない)
の1つのプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、R3はOHであり、R2は、5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、R2はデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、R2は、直鎖状アルキルである。
であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数である。さらに他の実施形態では、R2は
である。
であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数である。さらに他の実施形態では、R2は
である。
であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルケニルである。さらに他の実施形態では、R2は
である。
の1つが提供される。
であり、m1およびm2がそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’が出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルケニルである、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供される。
である。
である場合、m1およびm2は同じ整数であってよく、したがってR2は対称性分枝状アルキルである。m1およびm2が異なっている場合、R2は非対称性(assymetrical)分枝状アルキルである。
であり、m1は2であり、m2は3であり、m1およびm2はそれぞれ独立に4である、またはm1およびm2はそれぞれ独立に3である。
である。他の実施形態では、R2は、5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクタニル、3−オクタニル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
である。
である。
である。
である式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
である式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
(式中、R1はNH、OまたはSであり;
R2は、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニルもしくは分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル、アミノ酸またはペプチドであり;
nは0〜5の整数である)
が提供される。
(式中、R2は、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニルもしくは分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル、アミノ酸またはペプチドである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である式(II)のプロスタサイクリン化合物に関する。他の実施形態では、R2が直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニルまたは分枝状C3〜C18アルケニルである式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物が提供される。一実施形態では、1個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、1個または複数の重水素原子で置き換えられている式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の同位体種に関する。式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の同位体種は、生体液中の式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物の濃度を正確に決定し、式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物およびその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
(式中、R1およびR2は式(I)および(II)のために提供したのと同様に定義され、R5およびR6は独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ただし、式(III)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
血液障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症)、全身性障害(例えば、サルコイドーシス、血管炎)および/または代謝性障害(例えば、甲状腺疾患、糖原病)によって引き起こされるPHが含まれる。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするWHOの第V群患者を治療するために提供される。
によって誘発される咳嗽または咳嗽応答の重症度および/または頻度と比較して、咳嗽の重症度および/もしくは頻度の低下または咳嗽応答の低下を経験する。
タ(NGI)によって決定される。一実施形態では、ガス流量は、ACIについて28リットル/分であり、NGIについて15リットル/分である。
(実施例1)
トレプロスチニルアルキルエステルの合成
(実施例2)
トレプロスチニルアルキルエステルの自発的なエステラーゼ媒介加水分解率
加水分解率%=(生成物ピーク面積/(反応物ピーク面積+生成物ピーク面積)*100)。
(実施例3)
トレプロスチニル組成物の粒径特性評価
(実施例4)
トレプロスチニル組成物に応答したCHO−K1細胞中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルの測定
ランスフェクション効率で除すことによって決定した。次いで、対照に対するcAMPの倍率変化を、試料の正規化RLUを対照の正規化RLUで除すことによって決定した。
遊離トレプロスチニルを使用したcAMPアッセイの検証
トレプロスチニル化合物
噴霧化されたトレプロスチニルエステル組成物
T554(C2−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T612(C2−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)、
T501(C5−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
20mol%)、
T601(C6−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T555(C8−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T621(C12−TR 10mol%、DPPE−P2K 90mol%)、
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T622(C16−TR 10mol%、DPPE−P2K 90mol%)、
C2−TR(100mol%)、
C8−TR(100mol%)、
C12−TR(100mol%)および
遊離トレプロスチニル。
選択されたトレプロスチニル化合物および組成物についての用量応答曲線のサブセットを図7〜14に示す。遊離トレプロスチニルでは、効能は、インキュベーション時間を増大させるとともに減少するが(即時応答を支持している)、種々のトレプロスチニル組成物はすべて、インキュベーション時間とともに効能の増大を示す(遅延放出プロファイルを示唆している)。
(実施例5)
細胞増殖に対するトレプロスチニル化合物の効果の判定
CHO−K1細胞
NR8383細胞
CHO−K1細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル組成物の効果
T554(C2−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T543(C6−TR 40mol%、Toco Acet 40mol%、Chol−PEG2k 10mol%)、
T555(C8−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)を含む組成物でチャレンジさせた。48時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
NR8383細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
T543(C6−TR 40mol%、Toco Ace 40mol%、Chol−PEG2k 20mol%)、
T554(C2−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T555(C8−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)および
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル化合物の効果
CHO−K1細胞増殖アッセイ
NR8383細胞増殖アッセイ
トレプロスチニル誘導体組成物−細胞増殖に対する効果
CHO細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
T596(C2−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T597(C6−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T598(C8−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T599(C10−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)およびT600(C12−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T612(C2−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)、T613(C8−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)で、0.23μM〜29μMの範囲の濃度でチャレンジさせた。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。48時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
NR8383細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
(実施例6)
in vivoでのトレプロスチニル化合物
(実施例7)
5−ノナニル−TRに応答したCHO−K1細胞における環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルの測定
・ 5−ノナニル−TR、すなわちR2=5−ノナニル
である式(A)の化合物、
・ C12−TR、すなわちR2=C12アルキル
である式(A)の化合物、
・ C14−TR、すなわちR2=C14アルキル
である式(A)の化合物、
・ C16−TR、すなわちR2=C16アルキル
である式(A)の化合物。
(実施例8)
C14−TR処方物に応答したCHO−K1細胞における環状アデノシン一リン酸(cAMP)活性化の比較
C14−TRの構造は以下の通りである:
(実施例9)
トレプロスチニルアルキルエステルナノ粒子処方物についての機能的cAMP研究
・ T555:C8−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ T556:C10−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ T568:C12−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ T631:C14−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ T623:C16−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ T637:C18−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
(実施例10)
分枝状トレプロスチニル化合物の酵素的転換の動力学
・ C8−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 2−ジメチル−1−プロパニル−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 3,3−ジメチル−1−ブタニル−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 2−エチル−1−ブタニル−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 5−ノナニル−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 3−ペンタニル−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ C8−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ C9−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ C10−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ C12−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ C14−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ C16−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)。
・ 4C7−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 4C8−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 3C8−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 2C8−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 5C9−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)
・ 2C9−TR(すなわち、R2=
である式(A)の化合物)。
(実施例11)
ラットにおけるトレプロスチニル薬物動態の測定
TRE相当で)。血液および肺試料を特定の時点で採取した。血漿および肺組織の中のTREおよびトレプロスチニルアルキルエステルの濃度をHPLC/MS/MS分析により測定した。
麻酔し通気したラット
意識下のノーズオンリーでの吸入
(実施例12)
イヌにおけるC16−TRアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物の薬物動態プロファイル
)(C16−TR)(T623)(表14を参照されたい)にランダムに割り当てた。処方物をAeroneb噴霧器(MMAD:2.5〜4μm)で噴霧化し、500ml霧箱(expansion chamber)中に送った。処方物を、90ml/呼吸、15呼吸数/min(送出体積=2.7L)のベンチレータ設定で2min噴霧化し、フィルターで収集した。フィルター上の薬物量(μg)をHPLCで測定して、ベンチレータ回路を介して送達された薬物の濃度(μg/L)を計算した。
C16アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物とC12およびC14アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の比較
(実施例13)
脂質ナノ粒子C16アルキルエステルトレプロスチニル処方物の特性評価
テンジクネズミにおける咳反射に対するC16アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の効果
Pro噴霧器(噴霧器出力0.36mL/min)で発生させた。PBSまたは薬物を10min送達し、咳の数を送達の間、および送達後20min記録した。咳は、目視観察、プレチスモグラフ記録および咳音により検出した。
(実施例14)
トレプロスチニル誘導体のアシル化
(実施例15)
トレプロスチニルアミド誘導体の合成
C6−TR−AのNMR特性評価
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (q, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.17 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.30-1.70 (m, 18 H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.20 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.16 (六重線, J = 4.0 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.2, 14.3, 22.8, 22.9, 25.6, 26.4, 26.7(2), 28.8, 29.7, 31.6, 32.1, 33.0, 33.8, 35.1, 37.7, 39.2, 41.4, 41.6, 46.5, 52.4, 68.4, 72.8, 110.4, 122.2, 126.8, 127.3, 141.2, 154.5, 168.7 ppm; HRMS (ESI, 2:2:1 MeCN, MeOH, H2O): m/z = 474.35717 ([M+H]+).
C12−TR−AのNMR特性評価
HRMS(ESI、2:2:1 MeCN、MeOH、H2O):m/z=558.45099([M+H]+)。
(実施例16)
ヒドロフルオロアルカン噴霧剤中のトレプロスチニルアミド誘導体の溶解性
(実施例17)
通気したラットにおける、C12アミド結合トレプロスチニルナノ粒子処方物の吸入後の血漿トレプロスチニルの薬物動態
Claims (24)
- R 2 が直鎖状テトラデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R 2 が直鎖状ペンタデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R 2 が直鎖状ヘキサデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R 2 が直鎖状ヘプタデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R 2 が直鎖状オクタデシルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、ペグ化された脂質を含まない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 肺高血圧症(PH)患者を治療するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 肺投与される、請求項8に記載の組成物。
- 前記肺投与が、乾燥粉末吸入器(DPI)による投与である、請求項9に記載の組成物。
- 前記DPIによって生成された組成物の粒子が、約1μm〜約5μmの空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記患者が、世界保健機関(WHO)の第I群のPH患者、WHOの第II群のPH患者、WHOの第III群のPH患者、WHOの第IV群のPH患者、またはWHOの第V群のPH患者である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、WHOの第I群のPH患者である、請求項12に記載の組成物。
- 前記患者が、WHOの第III群のPH患者である、請求項12に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症(PAH)である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類される、クラスIのPAH患者、クラスIIのPAH患者、クラスIIIのPAH患者、またはクラスIVのPAH患者である、請求項15に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が、慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が、門脈肺高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が、特発性肺動脈高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が、家族性肺動脈高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が、間質性肺疾患と関連している、請求項8〜12および14のいずれか一項に記載の組成物。
- 1日1回投与される、請求項8〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 1日2回以上投与される、請求項8〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 肺線維症を治療するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
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US9505737B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
WO2014110491A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Theratrophix Llc | Prodrugs of treprostinil |
US9469600B2 (en) | 2013-10-25 | 2016-10-18 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2016081658A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
US9643911B2 (en) | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
US9394227B1 (en) | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
EP3452170A4 (en) | 2016-05-05 | 2020-04-01 | Liquidia Technologies, Inc. | DRY POWDER OF TREPROSTINIL FOR THE TREATMENT OF PULMONARY HYPERTENSION |
WO2017223400A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds and compositions for treating sarcoidosis |
KR102541885B1 (ko) * | 2016-09-26 | 2023-06-12 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 트레프로스티닐 프로드럭 |
BR112021021775A2 (pt) * | 2019-04-29 | 2022-01-04 | Insmed Inc | Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas |
EP4017588A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-06-29 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
US10781160B1 (en) * | 2019-10-04 | 2020-09-22 | Chirogate International Inc. | Hexadecyl Treprostinil crystals and methods for preparation thereof |
US11339110B2 (en) | 2019-12-19 | 2022-05-24 | Chirogate International Inc. | Efficient crystallization process for preparing ultrapure Treprostinil and crystal prepared therefrom |
JP2023519199A (ja) * | 2020-03-25 | 2023-05-10 | インスメッド インコーポレイテッド | トレプロスチニルプロドラッグの医薬製剤及びその使用方法 |
IL296567A (en) | 2020-04-17 | 2022-11-01 | United Therapeutics Corp | Terfostinil for use in the treatment of interstitial lung disease |
WO2021252446A1 (en) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | United Therapeutics Corporation | Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil |
CA3196252A1 (en) * | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Ju Du | Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof |
US11447440B2 (en) | 2020-10-29 | 2022-09-20 | Chirogate International Inc. | Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof |
WO2022132655A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating disease with treprostinil prodrugs |
CA3209987A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Hitesh Batra | A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp) |
WO2022194195A1 (zh) * | 2021-03-16 | 2022-09-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种曲前列环素衍生物及其用途 |
CN115850686A (zh) * | 2021-09-27 | 2023-03-28 | 广州谷森制药有限公司 | 新型氘代peg脂质化合物、其制备方法、组合物和应用 |
CN116444377A (zh) * | 2022-01-07 | 2023-07-18 | 广州楷石医药有限公司 | 一种氧化氮供体型曲前列尼尔类衍生物及其药物组合物和用途 |
KR20240141319A (ko) | 2022-02-08 | 2024-09-26 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 트레프로스티닐 일로프로스트 조합 치료 요법 |
CN115894240A (zh) * | 2022-10-14 | 2023-04-04 | 广州楷石医药有限公司 | 曲前列尼尔的前体药物及其应用 |
CN115448839A (zh) * | 2022-10-14 | 2022-12-09 | 广州楷石医药有限公司 | 一种曲前列尼尔的前体药物 |
WO2024155752A1 (en) | 2023-01-19 | 2024-07-25 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil analogs |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2947526A1 (de) * | 1978-11-29 | 1980-06-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostacyclin-analoge |
US4668814A (en) | 1984-03-08 | 1987-05-26 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
JPS61289034A (ja) | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
US4837342A (en) | 1986-02-28 | 1989-06-06 | Sagami Chemical Research Center | Prostacyclin analogue, and blood circulation improving agent and anti-ulcer composition containing it as active ingredient |
GB8814438D0 (en) | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
US6165500A (en) | 1990-08-24 | 2000-12-26 | Idea Ag | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
CA2056039A1 (en) | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Philip L. Fuchs | Carbacyclin analogs |
US5190972A (en) | 1992-01-27 | 1993-03-02 | The University Of Melbourne | Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs |
CA2091152C (en) | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
CN1055835C (zh) * | 1993-09-29 | 2000-08-30 | 姜春 | 一种连黄松丸、胶囊及其制备方法 |
US6638621B2 (en) * | 2000-08-16 | 2003-10-28 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Coated particles, methods of making and using |
US6441245B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-08-27 | United Therapeutics Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
KR100638684B1 (ko) | 1997-11-14 | 2006-10-27 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 말초 혈관 질환의 치료를 위한 9-데옥시-2',9-알파-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 에프1의 용도 |
EP1043031A4 (en) | 1997-12-26 | 2007-05-02 | Astellas Pharma Inc | MEDICINAL COMPOSITIONS WITH PROLONGED RELEASE |
JP2002521423A (ja) | 1998-07-31 | 2002-07-16 | コリア インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロージ | 遺伝子又は薬物運搬体としての脂質エマルジョン及び固形脂質微粒子 |
US6265495B1 (en) | 1998-09-22 | 2001-07-24 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Method for production of esterified product |
US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
CN1354622A (zh) * | 1999-03-31 | 2002-06-19 | 联合治疗公司 | 前列腺素类化合物、组合物和治疗外周血管疾病和肺动脉高压的方法 |
US6242482B1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-06-05 | United Therapeutics Corporation | Prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of congestive heart failure |
US6306435B1 (en) * | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
WO2003000236A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-03 | Lyotropic Therapeutics, Inc | Particles with improved solubilization capacity |
US20030108512A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Robert Shorr | Modified prostaglandin compounds and analogs thereof, compositions containing the same useful for the treatment of cancer |
US6803386B2 (en) | 2002-01-16 | 2004-10-12 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer |
US20040156816A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-08-12 | David Anderson | Lipid-drug complexes in reversed liquid and liquid crystalline phases |
CA2524538A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-12-02 | Baxter International Inc. | Solid particles comprising an anticonvulsant or an immunosuppressive coated with one or more surface modifiers |
ATE341312T1 (de) | 2003-05-20 | 2006-10-15 | Ethypharm Sa | Orale pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter freisetzung |
EP2792353B1 (en) * | 2003-05-22 | 2018-02-28 | United Therapeutics Corporation | Polymorph of Treprostinil diethanolamine salt |
CA2549801C (en) | 2003-12-16 | 2012-10-16 | United Therapeutics Corporation | Use of treprostinil to improve kidney functions |
KR101161889B1 (ko) | 2003-12-16 | 2012-07-02 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도 |
DE602005020269D1 (de) | 2004-04-12 | 2010-05-12 | United Therapeutics Corp | Verwendung von treprostinil zur behandlung von neuropathischen diabetischen fussgeschwüren |
GB0416328D0 (en) | 2004-07-21 | 2004-08-25 | Univ Cardiff | Use of dry powder compositions for pulmonary delivery |
KR20070054644A (ko) | 2004-07-26 | 2007-05-29 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 |
JP4893999B2 (ja) * | 2004-10-22 | 2012-03-07 | 小野薬品工業株式会社 | 吸入用医薬組成物 |
EP1973523A2 (en) | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
KR101390579B1 (ko) | 2006-05-15 | 2014-05-19 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐 투여 |
WO2008049000A2 (en) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for pulmonary arterial hypertension |
EP2120961A1 (en) | 2007-02-09 | 2009-11-25 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil treatment for interstitial lung disease and asthma |
US20090074828A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(amino acid) targeting moieties |
ES2728785T3 (es) | 2007-09-07 | 2019-10-28 | United Therapeutics Corp | Soluciones tampón con actividad bactericida selectiva contra las bacterias gramnegativas y métodos para usarlas |
KR20160048222A (ko) | 2007-12-17 | 2016-05-03 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법 |
KR20110010753A (ko) | 2008-05-08 | 2011-02-07 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 트레프로스티닐 일수화물 |
WO2009152160A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhaled carbaprostacyclin and prostacyclin prodrugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
US20110294815A1 (en) | 2008-06-27 | 2011-12-01 | Harbeson Scott L | Prostacyclin analogs |
WO2010039531A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds |
EP2330893A4 (en) | 2008-09-25 | 2013-01-09 | Aradigm Corp | DEEP PULMONARY ADMINISTRATION OF TREPROSTINIL |
US20100216877A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Micro Labs Limited | Storage Stable Prostaglandin Product |
US8349892B2 (en) | 2009-05-07 | 2013-01-08 | United Therapeutics Corporation | Solid formulations of prostacyclin analogs |
US8519178B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-08-27 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for the purification of prostaglandins |
WO2011003058A1 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Prostacyclin derivatives |
CA2770066C (en) | 2009-08-07 | 2018-10-23 | Scipharm Sarl | Prostacyclin, analogue or derivative thereof for the treatment of cystic fibrosis |
GB2486371A (en) | 2009-08-21 | 2012-06-13 | Targeted Delivery Technologies Ltd | Vesicular formulations |
CN101669904B (zh) | 2009-09-29 | 2011-06-22 | 北京中海康医药科技发展有限公司 | 一种依前列醇脂质纳米粒及制备方法 |
WO2011089215A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
WO2011089216A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
JP5681276B2 (ja) | 2010-03-15 | 2015-03-04 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 肺高血圧症のための治療 |
WO2011153363A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil production |
US20120004307A1 (en) | 2010-06-15 | 2012-01-05 | United Therapeutics Corporation | Oral treatment of digital ischemic lesions |
WO2012006273A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | United Therapeutics Corporation | Combination therapies with cox-2 inhibitors and treprostinil |
CA2710726C (en) | 2010-07-22 | 2016-02-23 | Alphora Research Inc. | Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein |
WO2012107364A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Scipharm Sàrl | Novel composition for the treatment of cystic fibrosis |
JP5780775B2 (ja) | 2011-02-18 | 2015-09-16 | 株式会社Lttバイオファーマ | プロスタグランジンi2誘導体を含有するナノ粒子 |
CA2828958C (en) | 2011-03-02 | 2015-11-03 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediate for treprostinil production |
EP2687204B1 (en) | 2011-03-14 | 2020-10-14 | National University Corporation Hokkaido University | Vector for pulmonary delivery, inducing agent, and uses |
AU2012296949B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-09-15 | Ascendis Pharma A/S | High-loading water-soluble carrier-linked prodrugs |
EP2741738A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Ascendis Pharma A/S | Sustained release composition of prostacyclin |
US20140243254A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-08-28 | Ascendis Pharma A/S | Polymeric Hyperbranched Carrier-Linked Prodrugs |
WO2013024052A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked treprostinil prodrugs |
WO2013024053A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages |
US20140323402A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-10-30 | Ascendis Phama A/S | Protein Carrier-Linked Prodrugs |
US8524939B2 (en) | 2011-08-24 | 2013-09-03 | Chirogate International Inc. | Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof |
US9387214B2 (en) | 2012-01-13 | 2016-07-12 | United Therapeutics Corporation | Method of identifying therapies for pulmonary hypertension |
PL2674413T3 (pl) | 2012-06-15 | 2018-05-30 | Scipharm Sàrl | Sposób wytwarzania treprostynilu i jego pochodnych |
CA2880811C (en) | 2012-08-01 | 2021-12-07 | United Therapeutics Corporation | Treatment of pulmonary arterial hypertension with prostacyclin-treated endothelial progenitor cells |
WO2014022373A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | United Therapeutics Corporation | Treatment of pulmonary arterial hypertension with mesenchymal stem cells |
BR112015012547A2 (pt) | 2012-11-30 | 2017-07-11 | Insmed Inc | composições de prostaciclina e métodos de sua utilização |
EP3878452B1 (en) | 2013-01-09 | 2023-09-20 | United Therapeutics Corporation | Treatment of vasculopathy with prostacyclin and mesenchymal stem cells |
WO2014110491A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Theratrophix Llc | Prodrugs of treprostinil |
US9505737B2 (en) * | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
CN105164098A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-16 | 联合治疗公司 | 曲前列环素的固体形式 |
CN109608326A (zh) | 2013-03-15 | 2019-04-12 | 联合治疗公司 | 曲前列环素的盐 |
JP6263604B2 (ja) | 2013-03-25 | 2018-01-17 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | チオールリンカーを持つ、ペグ化型のプロスタサイクリン化合物の製造方法 |
WO2014179295A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | United Therapeutics Corporation | Controlled release pharmaceutical formulations |
WO2014203278A2 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Msn Laboratories Private Limited | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-HEXAHYDRO-2-HYDROXY-1-[(3S)-3-HYDROXYOCTYL]-1H-BENZ[f]INDEN-5-YL]OXY]ACETIC ACID |
CA2926793C (en) | 2013-10-11 | 2022-11-22 | Lawrence S. ZISMAN | Spray-dry formulations for treating pulmonary arterial hypertension |
US9469600B2 (en) | 2013-10-25 | 2016-10-18 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2015138423A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Insmed Incorporated | Prostacylin compositions and methods for using the same |
CA2952223C (en) | 2014-06-13 | 2023-08-01 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil formulations |
CN107108427A (zh) | 2014-10-20 | 2017-08-29 | 联合治疗学有限公司 | 用于制备前列环素衍生物的中间体的合成 |
WO2016081658A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
WO2016176555A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
ES2898340T3 (es) | 2015-07-09 | 2022-03-07 | Insmed Inc | Composiciones y métodos para tratar neumopatías y lesión pulmonar |
EP3452170A4 (en) | 2016-05-05 | 2020-04-01 | Liquidia Technologies, Inc. | DRY POWDER OF TREPROSTINIL FOR THE TREATMENT OF PULMONARY HYPERTENSION |
WO2017223400A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Insmed Incorporated | Prostacyclin compounds and compositions for treating sarcoidosis |
KR102541885B1 (ko) | 2016-09-26 | 2023-06-12 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 트레프로스티닐 프로드럭 |
CA3102967A1 (en) | 2018-06-07 | 2019-12-12 | Mannkind Corporation | Composition and method for inhalation |
EP3673895A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-01 | Université Libre de Bruxelles | Dry powder inhalation formulation and its use for the therapeutic treatment of lungs |
BR112021021775A2 (pt) | 2019-04-29 | 2022-01-04 | Insmed Inc | Composições de pó seco de pró-fármacos de treprostinil e métodos de uso destas |
JP2023519199A (ja) | 2020-03-25 | 2023-05-10 | インスメッド インコーポレイテッド | トレプロスチニルプロドラッグの医薬製剤及びその使用方法 |
CA3196252A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Ju Du | Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof |
-
2014
- 2014-10-24 US US14/523,538 patent/US9469600B2/en active Active
- 2014-10-24 PL PL14855785T patent/PL3060041T3/pl unknown
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