JP6967111B2 - プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 - Google Patents

プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2014年8月26日に出願された米国仮出願第62/042,123号;2014年7月24日に出願された米国仮出願第62/028,758号;2014年3月11日に出願された米国仮出願第61/950,967号;2013年12月2日に出願された米国仮出願第61/910,703号;2013年10月25日に出願された米国仮出願第61/895,680号に基づく優先権を主張し、その各々は、すべての目的についてその全体が参照によって組み込まれる。
肺高血圧症(PH)は、肺血管系での異常に高い血圧を特徴とする。これは、心不全をもたらし、肺動脈、肺静脈または肺毛細管において起こり得る進行性の致死的疾患である。症状的には、患者は、そのすべてが、労作(exertion)によって悪化する息切れ、目まい、失神および他の症状を経験する。多くの原因があり、それはその由来が不明で特発性である可能性があり、他の系における高血圧症、例えば患者が門脈高血圧症と肺高血圧症の両方を有する、門脈肺高血圧症をもたらす恐れがある。
肺高血圧症は、世界保健機関(WHO)によって5つの群に分類されている。第I群は肺動脈高血圧症(PAH)と称され、これには、原因が知られていない(特発性)PAH、遺伝性PAH(すなわち、家族性のPAHまたはFPAH)、薬物または毒素によって引き起こされるPAH、ならびに結合組織病、HIV感染症、肝疾患および先天性心疾患などの状態によって引き起こされるPAHが含まれる。第II群肺高血圧症は、左心疾患と関係した肺高血圧症を特徴とする。第III群肺高血圧症は、肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患および間質性肺疾患と関係したPHならびに睡眠関連呼吸障害(例えば、睡眠時無呼吸)と関係したPHを特徴とする。第IV群PHは、慢性の血栓性および/または塞栓性疾患に起因したPH、例えば肺内での血液凝固または血液凝固障害によって引き起こされるPHである。第V群には、他の障害または状態、例えば血液障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症)、全身性障害(例えば、サルコイドーシス、血管炎)、代謝性障害(例えば、甲状腺疾患、糖原病)によって引き起こされるPHが含まれる。
肺動脈高血圧症(PAH)は、世界的に約200,000の人々を苦しめており、これらの患者のうちの約30,000〜40,000人は米国におけるものである。PAH患者は、高い肺動脈圧をもたらし、心臓が肺へ血液を送り出すのを困難にする、肺動脈の狭窄を経験する。患者は息切れおよび疲労に苦しみ、これは、しばしば、身体活動を遂行する能力を大幅に制限する。
ニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)(NYHA)は、PAH患者を、その疾患の重症度を等級付けるために使用される、4つの機能クラスに分類している。NYHAによって分類されるクラスIのPAH患者は、普通の身体活動が過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を引き起こさないので、身体活動に制限はない。クラスIのPAH患者には治療は必要ない。NYHAによって分類されるクラスIIのPAH患者は、身体活動に軽度の制限がある。これらの患者は、安静時には快適であるが、普通の身体活動は過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を引き起こす。NYHAによって分類されるクラスIIIのPAH患者は、身体活動に著しい制限がある。安静時には快適であるが、クラスIIIのPAH患者は、普通未満の身体活動の結果として、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を経験する。NYHAによって分類されるクラスIVのPAH患者は、症状なしでは身体活動を遂行することが全くできない。クラスIVのPAH患者は、安静時に呼吸困難および/または疲労を経験する可能性があり、身体活動によって不快症状が増大する。クラスIVのPAH患者では、しばしば右心不全の徴候が現れる。
PAHを有する患者は、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)、5型ホスホジエステラーゼ(PDE−5)阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタノイド(例えば、プロスタサイクリン)またはそれらの組合せで治療される。ERAには、アンブリセンタン(abrisentan)(Letairis(登録商標))、シタキセンタン、ボセンタン(Tracleer(登録商標))およびマシテンタン(Opsumit(登録商標))が含まれる。PAHの治療に適応となるPDE−5阻害剤には、シルデナフィル(Revatio(登録商標))、タダラフィル(Adcirca(登録商標))が含まれる。PAHの治療に適応となるプロスタノイドには、イロプロスト、エポプロステノール(epoprosentol)およびトレプロスチニル(Remodulin(登録商標)、Tyvaso(登録商標))が含まれる。認可されている1つのグアニル酸シクラーゼ刺激剤はリオシグアト(Adempas(登録商標))である。さらに、患者はしばしば、上記化合物の組合せで治療される。
門脈肺高血圧症は、門脈高血圧症と肺高血圧症の共存によって定義され、肝疾患の重篤な合併症である。門脈肺高血圧症の診断は、血行力学的基準:(1)門脈高血圧症および/または肝疾患(臨床診断−腹水症/静脈瘤/脾腫)、(2)安静時で>25mmHgの平均肺動脈圧、(3)>240ダインs/cmの肺血管抵抗、(4)<15mmHgの肺動脈閉塞圧または>12mmHgの肺内外勾配をもとにする。PPHは、肝疾患の重篤な合併症であり、肝硬変に苦しむ患者の0.25〜4%に存在している。今日、PPHは肝臓移植を紹介されるもののうちの4〜6%における併存症である。
PAHおよびPPHに対する治療があるにもかかわらず、現在のプロスタサイクリン療法は、強い毒性および忍容性の問題ならびに不便な服薬スケジュールの必要性を伴う。本発明は、より少ない毒性、より良好な忍容性およびより好都合な服薬スケジュールを提供する化合物および治療スケジュールを提供することによって、これらの要素への対処を克服する(overcomes addresses)。
本発明の一態様では、式(I):
Figure 0006967111

(式中、RはNH、OまたはSであり;Rは、H、直鎖状C〜C18アルキル、分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニル、アリール;アリール−C〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;Rは、H、OH、O−アルキルまたはO−アルケニルであり;Rは、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、ただし、プロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
本発明の別の態様では、式(II):
Figure 0006967111

(式中、RはNH、OまたはSであり;Rは、直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニルもしくは分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル、アミノ酸またはペプチドであり;nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、1個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式(I)および/または(II)の化合物が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、1個または複数の重水素原子で置き換えられている式(I)および/または(II)の同位体種に関する。式(I)および/または(II)の同位体種は、生体液中の式(I)および/または(II)の化合物の濃度を正確に決定し、式(I)および/または(II)の化合物ならびにその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態では、RがNであり、nが1である式(I)もしくは(II)の化合物または薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、Rは、直鎖状C〜C18アルキルまたは分枝状C〜C18アルキルである。他の実施形態では、Rは、直鎖状C〜C12アルキルまたは分枝状C〜C12アルキルである。
本発明の別の実施形態は、RがOであり、nが1である式(I)または(II)の化合物を提供する。別の実施形態では、RがSであり、nが1である式(I)または(II)の化合物が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、RがNであり、nが0である式(I)または(II)の化合物が提供される。
本発明の別の実施形態は、Rが直鎖状C〜C18アルキルである式(I)または(II)のプロスタサイクリン化合物を提供する。他の実施形態では、nは0または1である。さらに他の実施形態では、RはNまたはOである。さらに他の実施形態では、Rは直鎖状C〜C16アルキルである。さらに別の実施形態は、RがNであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、nが1である式(1)または(II)のプロスタサイクリン化合物を提供する。さらに他の実施形態では、Rは直鎖状C、C、C10、C12またはC14アルキルである。
本発明の別の実施形態は、Rが分枝状C〜C18アルキルである式(I)もしくは(II)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態では、nは0または1である。さらに他の実施形態では、RはNまたはOである。さらに他の実施形態では、分枝状アルキルは、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルである。
さらに別の実施形態では、Rが直鎖状C〜C18アルケニルである式(I)もしくは(II)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、nは0または1である。さらに他の実施形態では、RはNまたはOである。さらに他の実施形態では、分枝状アルキルは、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルである。
さらに別の実施形態では、Rが分枝状C〜C18アルケニルである式(I)もしくは(II)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、nは0または1である。さらに他の実施形態では、RはNまたはOである。さらに他の実施形態では、分枝状アルケニルは、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルである。
一実施形態では、Rが対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルである分枝鎖アルキルである式(I)もしくは(II)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。式(I)または(II)の一実施形態では、RはOまたはNであり、R
Figure 0006967111

であり、m1およびm2は独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルケニルである。m1および/またはm2が2〜9の整数である場合、炭素鎖の末端でのm1/m2はCHであり、残りのm1/m2基はCHである。他の実施形態では、nは0または1である。さらに他の実施形態では、nは1であり、RはOであり、R
Figure 0006967111

であり、以下の化合物:
Figure 0006967111

またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、m1およびm2はどちらも4である。別の実施形態では、m1は3であり、m2は4である。さらに他の実施形態では、nは1である。
一実施形態では、式(I)または(II)の化合物が提供され、RはOであり、R
Figure 0006967111

である。式(I)または(II)のさらに別の実施形態では、RはOであり、R
Figure 0006967111

である。
一実施形態では、式(I)または(II)の化合物が提供され、RはNであり、R
Figure 0006967111

である。式(I)または(II)のさらに別の実施形態では、RはNであり、R
Figure 0006967111

である。
他の実施形態では、nは1であり、以下の化合物:
Figure 0006967111

(本明細書では5−ノナニル−トレプロスチニルまたは5C9−TRと称する)が提供される。
一実施形態では、R位に分枝状アルキルまたは分枝状アルケニル(例えば、本明細書で提供する式のRは、5−ノナニル、3−ヘプチル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチルである)を有する本明細書で提供する式のプロスタサイクリン化合物は、R位に直鎖アルコール鎖を有するプロスタサイクリン化合物に対してより遅い転換速度を示し、高い溶解性というさらなる利点を有する。
本発明のさらに別の実施形態は、式(III):
Figure 0006967111

(式中、RおよびRは上記定義の通りであり、
およびRは、独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関し、ただし、式(III)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
本発明の別の態様は、式(I)、(II)または(III)のプロスタサイクリン化合物を含むプロスタサイクリン組成物に関する。一実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式(I)、(II)または(III)のプロスタサイクリン化合物および疎水性添加剤を含む。他の実施形態では、疎水性添加剤は、炭化水素、テルペンまたは疎水性脂質である。別の実施形態では、疎水性添加剤は、酢酸コレステリル、エチルステアレート、パルミテート、ミリステート、パルミチン酸パルミチル、酢酸トコフェロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、例えばパルミテート、ミリステート、ドデカノエート、デカノエート、オクタノエートまたはスクアランである。さらに他の実施形態では、疎水性添加剤はスクアランである。
本発明の別の態様では、式(I)、(II)または(III)のプロスタサイクリン化合物および両親媒性物質を含む組成物が提供される。一実施形態では、両親媒性物質は、ペグ化された脂質、界面活性剤またはブロックコポリマーである。他の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式(I)、(II)または(III)のプロスタサイクリン化合物およびペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質は、PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000またはPEG5000を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質の脂質成分は、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスホエタノールアミン(DPPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジミリストイルグリセロールグリセロール(DMG)、ジホスファチジルグリセロール(DPG)、ジステアロイルグリセロール(disteraroylglycerol)(DSG)と共有結合したPEGを含む。
本発明の別の実施形態では、式(I)、(II)または(III)のプロスタサイクリン化合物、疎水性添加剤および両親媒性物質を含む組成物が提供される。一実施形態では、両親媒性物質は、ペグ化された脂質、界面活性剤またはブロックコポリマーである。他の実施形態では、疎水性添加剤はスクアランである。他の実施形態では、ペグ化された脂質は、組成物中に存在し、PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000またはPEG5000を含む。
本発明の別の態様では、肺高血圧症(PH)を治療する方法が提供される。治療方法は、第I群(PAH)、第II群、第III群、第IV群または第V群のPHの治療を含む。一実施形態では、PHを治療する方法は、それを必要とする患者における肺動脈高血圧症(PAH)の治療を含む。一実施形態では、PAHを治療する方法は、治療を必要とする患者に、式(I)、(II)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは式(I)、(II)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む。他の実施形態では、投与は、皮下、経口、経鼻、静脈内または肺の投与経路である。肺投与の場合、式(I)、(II)もしくは(III)の化合物または式(I)、(II)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物を含む組成物を、噴霧器、乾燥粉末吸入器または定量式(metered dose)吸入器によって患者に投与する。
本発明の別の態様では、それを必要とする患者における門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法が提供される。一実施形態では、PPHを治療する方法は、治療を必要とする患者に、式(I)、(II)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは式(I)、(II)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む。他の実施形態では、投与は、皮下、経口、経鼻、静脈内または肺の投与経路である。肺投与の場合、式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは式(I)、(II)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物を含む組成物を、噴霧器、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって患者に投与する。
本発明の一実施形態では、噴霧剤を含む定量式吸入器によって患者の肺に式(I)、(II)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、それを必要とする患者におけるPH、PAHまたはPPHを治療する方法が提供される。他の実施形態では、噴霧剤はフルオロカーボンである。一実施形態では、式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって、PH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者の肺に投与し、投与は、1日に1回、2回または3回行う。式(I)、(II)もしくは(III)の化合物または式(I)、(II)もしくは(III)の化合物を含む組成物を、経口、経鼻、皮下、静脈内で、または肺に(例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって)投与する実施形態では、患者への投与は、1日に1回または2回である。一実施形態では、式(I)、(II)もしくは(III)の化合物または式(I)、(II)もしくは(III)の化合物を含む組成物を、治療を必要とする患者に1日に1回投与し、投与は、皮下、静脈内、経口、経鼻、または噴霧器、乾燥粉末吸入器もしくは定量式吸入器を使用したエアゾール化による肺への投与である。
一実施形態では、本明細書で記載される化合物、組成物および方法でPH、PAHまたはPPHの治療を受ける患者は、トレプロスチニルを投与された場合に患者が経験する副作用の数または副作用の重症度と比較して、副作用の数の減少または副作用の重症度の低下を経験する。一実施形態では、副作用は患者の咳嗽応答(cough response)であり、頻度および/または重症度は、トレプロスチニルを投与された場合に患者が経験する咳嗽応答の頻度および/または重症度と比較して低下する。
別の実施形態では、本明細書で記載されるPH、PAHまたはPPH治療方法によって肺経路でそれを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルが肺経路によって(例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって)患者に投与される場合のトレプロスチニルの肺排出半減期(t1/2)と比較して、プロスタサイクリン化合物および/またはその代謝産物トレプロスチニルの、より長い肺排出半減期(t1/2)を提供する。
別の実施形態では、本明細書で記載されるPH、PAHまたはPPH治療方法によってそれを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの全身排出半減期(t1/2)と比較して、プロスタサイクリン化合物および/またはその代謝産物トレプロスチニルの、より長い全身半減期(t1/2)を提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は、皮下または静脈内投与を含む。
別の実施形態では、PH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルのそれぞれの肺または血漿Cmaxと比較して、トレプロスチニルの、より高い平均肺Cmaxおよび/またはより低い血漿Cmaxを患者に提供する。
別の実施形態では、PH(例えば、PAH)またはPPH治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺または血漿曲線下面積(AUC0〜t)と比較して、プロスタサイクリン化合物および/またはその代謝産物トレプロスチニルの、より大きい平均肺または血漿曲線下面積(AUC0〜t)を提供する。さらに別の実施形態では、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)と比較して、プロスタサイクリン化合物および/またはその代謝産物トレプロスチニルの、より長い肺または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
Figure 0006967111


(式中、RはNH、OまたはSであり;
は、直鎖状C〜C18アルキル、分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、O(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたはO(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;
は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目2)
式(II):
Figure 0006967111


(式中、RはNH、OまたはSであり;
は、直鎖状C〜C18アルキル、分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目3)
が、直鎖状C〜C18アルキルまたは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニルであり、nが0または1である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目4)
が、アミノ酸、または2〜10個のアミノ酸を含むペプチドである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目5)
がNである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目6)
がOである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目7)
がSである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目8)
nが0である、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目9)
nが1である、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目10)
が直鎖状C〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目11)
が直鎖状C〜C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目12)
が分枝状C〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目13)
が、分枝状C〜C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目14)
が、アリールまたはアリール−C〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目15)
がアリールである、項目14に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目16)
前記アリールがC〜C10アリールである、項目15に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目17)
前記アリールがフェニル、ナフチル、チエニル、インドリルまたはアントラセニルである、項目16に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目18)
アリール基が縮合環構造を含む、項目15または16に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目19)
がアリール−C〜C18アルキルである、項目14に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目20)
がアリール−C〜C18である、項目19に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目21)
前記アリール−C〜C18アルキルがC〜C10アリールを含む、項目19または20に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目22)
がペンチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目23)
がヘキシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目24)
がヘプチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目25)
がオクチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目26)
がノニルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目27)
がデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目28)
がウンデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目29)
がドデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目30)
がトリデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目31)
がテトラデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目32)
がペンタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目33)
がヘキサデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目34)
がヘプタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目35)
がオクタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目36)
が、直鎖状Cアルケニル、直鎖状Cアルケニル、直鎖状Cアルケニル、直鎖状C10アルケニル、直鎖状C12アルケニル、直鎖状C14アルケニル、直鎖状C16アルケニルまたは直鎖状C18アルケニルである、項目1〜3、5〜9および11のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目37)
がOHである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目38)
がHである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目39)
がO−アルキルである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目40)
nが1であり、RがOであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目41)
nが1であり、RがSであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目42)
nが1であり、RがNであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目43)
nが0であり、RがNであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目44)
が、直鎖状Cアルキル、直鎖状Cアルキル、直鎖状Cアルキル、直鎖状C10アルキル、直鎖状C12アルキル、直鎖状C14アルキル、直鎖状C16アルキルまたは直鎖状C18アルキルである、項目40〜43のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目45)
nが1であり、RがOであり、Rが直鎖状C10〜C18アルキルであり、RがOHであり、Rがヒドロキシル置換C〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目46)
nが1であり、RがSであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、RがOHであり、Rがヒドロキシル置換C〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目47)
nが1であり、RがNであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、RがOHであり、Rがヒドロキシル置換C〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目48)
nが0であり、RがNであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、RがOHであり、Rがヒドロキシル置換C〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目49)
がヒドロキシル置換C〜C10アルキルであり、前記ヒドロキシルがR基のC位に存在する、項目45〜48のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目50)
nが1であり、RがOであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目51)
nが1であり、RがSであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目52)
nが1であり、RがNであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目53)
nが0であり、RがNであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目54)
が、直鎖状Cアルキル、直鎖状Cアルキル、直鎖状Cアルキル、直鎖状C10アルキル、直鎖状C12アルキル、直鎖状C14アルキル、直鎖状C16アルキルまたは直鎖状C18アルキルである、項目50〜53のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目55)
nが1であり、RがOであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目56)
nが1であり、RがSであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目57)
nが1であり、RがNであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目58)
nが0であり、RがNであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目59)
が、直鎖状もしくは分枝状Cアルキル、直鎖状Cアルキル、直鎖状Cアルキル、直鎖状もしくは分枝状C10アルキル、直鎖状もしくは分枝状C12アルキル、直鎖状もしくは分枝状C14アルキル、直鎖状もしくは分枝状C16アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目60)
nが1であり、RがOであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目61)
nが1であり、RがSであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目62)
nが1であり、RがNであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目63)
nが0であり、RがNであり、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目64)
が、直鎖状もしくは分枝状Cアルケニル、直鎖状Cアルケニル、直鎖状Cアルケニル、直鎖状もしくは分枝状C10アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C12アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C14アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C16アルケニルまたは直鎖状もしくは分枝状C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目65)
1個または複数の水素原子が重水素原子で置き換えられている、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目66)
がOであり、Rが対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目67)
5−ノナニル−トレプロスチニル(5C9−TR)である、項目66に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目68)
部分がR異性体とS異性体の混合物である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目69)
部分がR異性体またはS異性体である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目70)

Figure 0006967111


である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目71)
式(II)
Figure 0006967111


(式中、nは1であり、RはNH、OまたはSであり、R
Figure 0006967111


Figure 0006967111


である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目72)
がOであり、前記化合物が以下の構造:
Figure 0006967111

を有する、項目163に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目73)
nが1であり、RがNH、OまたはSであり、Rが5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチルおよび3−ペンチルからなる群から選択される、項目2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目74)
がOであり、Rが5−ノナニルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目75)
がOであり、Rが4−ヘプチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目76)
がOであり、Rが4−オクチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目77)
がOであり、Rが3−オクチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目78)
がOであり、Rが2−ジメチル−1−プロピルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目79)
がOであり、Rが3,3−ジメチル−1−ブチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目80)
がOであり、Rが2−エチル−1−ブチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目81)
がOであり、Rが3−ペンチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目82)
式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)
Figure 0006967111


(式中、RはOHであり;RはH、
Figure 0006967111

Figure 0006967111


Figure 0006967111


および直鎖状C〜C16アルキルからなる群から選択される)
によるプロスタサイクリン化合物。
(項目83)
式(III)
Figure 0006967111


(式中、
はNH、OまたはSであり;
は、直鎖状C〜C18アルキル、分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
およびRは独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物であって、ただし、トレプロスチニルではない式(III)のプロスタサイクリン化合物。
(項目84)
がNHであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、RがHであり、RがHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目85)
がOであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、RがHであり、RがHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目86)
が直鎖状C〜C12アルキルである、項目84に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目87)
が直鎖状C10〜C18アルキルである、項目85に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目88)
が直鎖状C〜C10アルキルである、項目86に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目89)
がSであり、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、RがHであり、RがHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目90)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物の薬学的に許容される塩。
(項目91)
項目1〜90のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩、および両親媒性物質を含む組成物。
(項目92)
前記両親媒性物質が、ペグ化された脂質、界面活性剤、脂肪酸またはブロックコポリマーである、項目91に記載の組成物。
(項目93)
前記両親媒性物質が界面活性剤である、項目92に記載の組成物。
(項目94)
前記界面活性剤が非イオン性である、項目93に記載の組成物。
(項目95)
前記両親媒性物質が脂肪酸である、項目91に記載の組成物。
(項目96)
前記ブロックコポリマーが、PEO−PPO−PEOまたはPEO−ポリ(イソプレン)−PEOである、項目92に記載の組成物。
(項目97)
前記両親媒性物質がペグ化された脂質である、項目92に記載の組成物。
(項目98)
前記ペグ化された脂質が、PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000またはPEG5000を含む、項目97に記載の組成物。
(項目99)
前記ペグ化された脂質がPEG1000を含む、項目98に記載の組成物。
(項目100)
前記ペグ化された脂質がPEG2000を含む、項目98に記載の組成物。
(項目101)
前記脂質がコレステロールである、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。(項目102)
前記脂質がリン脂質である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目103)
前記脂質がジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目104)
前記脂質がジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目105)
前記脂質がジステアロイルグリセロール(DSG)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目106)
前記ペグ化された脂質がコレステロール−PEG2000、DSPE−PEG1000またはDSG−PEG2000である、項目97に記載の組成物。
(項目107)
疎水性添加剤をさらに含む、項目91〜106のいずれか一項に記載の組成物。
(項目108)
前記疎水性添加剤が、炭化水素、テルペンまたは疎水性脂質、アルキルエステル、コレステリルエステル、モノ、ジ、トリアルキル−グリセリドである、項目107に記載の組成物。
(項目109)
前記疎水性添加剤が炭化水素である、項目107または108に記載の組成物。
(項目110)
前記疎水性添加剤がテルペンである、項目107または108に記載の組成物。
(項目111)
前記疎水性添加剤が疎水性脂質である、項目107または108に記載の組成物。
(項目112)
前記テルペンがスクアランである、項目110に記載の組成物。
(項目113)
水性媒体中のナノ粒子懸濁液を含む、項目91〜112のいずれか一項に記載の組成物。
(項目114)
乾燥粉末として処方された、項目91〜112のいずれか一項に記載の組成物。
(項目115)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む乾燥粉末組成物。
(項目116)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩および噴霧剤を含む組成物。
(項目117)
前記噴霧剤がヒドロフルオロアルカンである、項目90に記載の組成物。
(項目118)
肺高血圧症(PH)の治療を必要とする患者における肺高血圧症(PH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目119)
前記患者がWHOの第I群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記患者がWHOの第II群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目121)
前記患者がWHOの第III群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目122)
前記患者がWHOの第IV群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目123)
前記患者がWHOの第V群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目124)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目118に記載の方法。
(項目125)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目118〜123のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目118〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目124に記載の方法。
(項目128)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目118〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目118〜124および126〜128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目125に記載の方法。
(項目131)
前記副作用の重症度の低下が、咳嗽応答の頻度または重症度の低下である、項目129に記載の方法。
(項目132)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日1回投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日2回投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、1日3回またはそれ超投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目128に記載の方法。
(項目136)
肺動脈高血圧症(PAH)の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
(項目137)
肺動脈高血圧症(PAH)の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目138)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目139)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目140)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIIIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目141)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIVのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目142)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目136または137に記載の方法。
(項目143)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目136〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目136に記載の方法。
(項目145)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目136に記載の方法。
(項目146)
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目137に記載の方法。
(項目147)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目136〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目136〜147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日1回投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日2回投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、1日3回またはそれ超投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目147に記載の方法。
(項目154)
慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療を必要とする患者における慢性血栓塞栓性肺高血圧症を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩または項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目155)
門脈肺高血圧症(PPH)の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
(項目156)
門脈肺高血圧症(PPH)の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目157)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩または組成物を前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩、またはプロスタサイクリン組成物を前記患者に経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目154または155に記載の方法。
(項目160)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目154または155に記載の方法。
(項目161)
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目154〜162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目163に記載の方法。
(項目165)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日1回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日2回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日3回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目162に記載の方法。
(項目169)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする前記患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺曲線下面積AUC0〜tまたは血漿曲線下面積AUC0〜tと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより大きい平均肺曲線下面積(AUC0〜t)または血漿曲線下面積(AUC0〜t)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間tmaxと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより大きい肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルの肺排出半減期t1/2と比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより長い肺排出半減期(t1/2)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
エアゾール化された形態の項目91〜117のいずれか一項に記載の組成物。
(項目173)
エアゾール粒子のMMADが、アンダーソンカスケードインパクタ(ACI)または次世代インパクタ(NGI)で測定して、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmである、項目172に記載の組成物。
(項目174)
エアゾール粒子のMMADが、カスケードインパクションで、例えばACIまたはNGIで測定して、約5μmもしくはそれ未満、約4μmもしくはそれ未満、約3μmもしくはそれ未満、約2μmもしくはそれ未満または約1μmもしくはそれ未満である、項目172に記載の組成物。
(項目175)
エアゾール粒子のFPFが、ACIまたはNGIで測定して約50%より大きいまたはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%より大きいまたはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%より大きいまたはそれに等しい、項目172〜174のいずれか一項に記載の組成物。
(項目176)
エアゾール粒子のFPFが、NGIまたはACIで測定して、約50%〜約80%、約50%〜約70%または約50%〜約60%である、項目172〜174のいずれか一項に記載の組成物。
(項目177)
噴霧化組成物のMMADが、ACIまたはNGIで測定して、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmである、項目128、147および162のいずれか一項に記載の方法。
(項目178)
噴霧化組成物のFPFが、ACIまたはNGIで測定して約50%より大きいまたはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%より大きいまたはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%より大きいまたはそれに等しい、項目128、147および162のいずれか一項に記載の方法。
(項目179)
投与された乾燥粉末組成物のMMADが、NGIまたはACIで測定して、約1μm〜約10μm、または約1μm〜約9μm、または約1μm〜約8μm、または約1μm〜約7μm、または約1μm〜約6μm、または約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmの直径である、項目127、145、146および160のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
投与された乾燥粉末のFPFが、ACIまたはNGIで測定して、約40%〜約80%、約40%〜約70%、約40%〜約60%または約40%〜約50%である、項目127、145、146および160〜161のいずれか一項に記載の方法。
図1Aは、トレプロスチニル化合物の自然加水分解率vs.時間を示すグラフである。(C3:プロピルエステル、C4:ブチルエステル、C5:ペンチルエステル、C6:ヘキシルエステル、C8:オクチルエステルおよびC10:デシルエステル)。
図1Bは、水性緩衝液に溶解したトレプロスチニル化合物、およびペグ化された脂質を含むトレプロスチニル組成物の種々の時点(15min、30min、60min)でのアルキル鎖のエステラーゼ媒介加水分解率を示すグラフである。
図2は、アルキルエステル鎖長の関数としての、ペグ化された脂質を含む処方物中の種々のトレプロスチニルアルキルエステルについての平均粒径のグラフである。アルキル鎖は、トレプロスチニルのカルボン酸部分に存在する。PDは多分散度である。
図3A、3Bおよび3Cは、10μM(図3A)、1μM(図3B)または0.1μM(図3C)のトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。(C6:ヘキシルエステル、C8:オクチルエステル、C10:デシルエステル)。 図3A、3Bおよび3Cは、10μM(図3A)、1μM(図3B)または0.1μM(図3C)のトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。(C6:ヘキシルエステル、C8:オクチルエステル、C10:デシルエステル)。 図3A、3Bおよび3Cは、10μM(図3A)、1μM(図3B)または0.1μM(図3C)のトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。(C6:ヘキシルエステル、C8:オクチルエステル、C10:デシルエステル)。
図4は、5μMトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。(C6:ヘキシルエステル、C8:オクチルエステル、C10:デシルエステル、C12:ドデシルエステル)。
図5は、5μMでのトレプロスチニルおよび種々のトレプロスチニルアルキルエステル化合物によるチャレンジに応答した、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。
図6は、修正GloSensorアッセイで測定した、トレプロスチニルならびに噴霧化および非噴霧化トレプロスチニルアルキルエステル組成物によるチャレンジに応答した、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP活性vs.時間のグラフである。「(N)」は噴霧化組成物を示す。
図7は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.遊離トレプロスチニルのグラフである。
図8は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.T554(C−TR)トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図9は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.T568(C12−TR)トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図10は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.T631(C14−TR)トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図11は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.T623(C16−TR)トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図12は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.トレプロスチニルエチルエステル(C))化合物チャレンジのグラフである。
図13は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.トレプロスチニルエチルエステル(C12)化合物チャレンジのグラフである。
図14は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1−P4細胞(2.5×10細胞/ウェル)の相対cAMP応答vs.トレプロスチニルエチルエステル(C)組成物のグラフである。
図15Aは、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、トレプロスチニルおよびプロスタサイクリン組成物(T554(C)およびT−568(C12))での動物チャレンジに応答した、肺動脈圧(出発低酸素値のパーセントで表す)vs.時間のグラフである。トレプロスチニルおよびプロスタサイクリンアルキルエステルについての目標用量は76.8nmol/kgであった;達成された固着用量(deposited dose)は、これらの目標値より5×低い可能性がある。
図15Bは、in vivoでのPAHの急性低酸素ラットモデルにおけるPAP(出発低酸素値のパーセントで表す)に対するトレプロスチニルならびにC、C、C10およびC12トレプロスチニルアルキルエステル組成物の効果を示すドットプロットである。用量は目標値であり、実際に達成された肺用量は約5×低い可能性がある。
図16は、in vivoでのPAHの急性低酸素ラットモデルにおいて、PBS、トレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物(T554(C−TR)およびT−568(C12−TR))での動物チャレンジに応答した、全身動脈圧(出発低酸素値のパーセントで表す)vs.時間のグラフである。垂直の点線は、x軸の時間増分の変化を表す。トレプロスチニルおよびプロスタサイクリンアルキルエステルについての目標用量は76.8nmol/kgであった;達成された固着用量は、これらの目標値より5×低い可能性がある。
図17は、in vivoでのPAHの急性低酸素ラットモデルにおいて、PBS、トレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物(T554(C)およびT−568(C12))での動物チャレンジに応答した、in vivoでの心拍数(出発低酸素値のパーセントで表す)vs.時間のグラフである。垂直の点線は、x軸の時間増分の変化を表す。トレプロスチニルおよびプロスタサイクリンアルキルエステルについての目標用量は76.8nmol/kgであった;達成された固着用量は、これらの目標値より5×低い可能性がある。
図18の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、5C9−TR(5−ノナニル−トレプロスチニルアルキルエステル組成物)チャレンジの関数としての、CHO−K1細胞の相対cAMP応答のグラフである。図18の下部パネルは、CHO−K1細胞のcAMP応答vs.5C9−TRから計算した、経時的な5C−TRのEC50を示す。
図19の上部パネルは、種々の投薬量および時点でのCHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.C14−TR(C14トレプロスチニルアルキルエステル組成物)チャレンジのグラフである。図19の下部パネルは、CHO−K1細胞のcAMP応答vs.C14−TRから計算した、経時的なC14−TRのEC50を示す。
図20の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.C16−TR(C16トレプロスチニルアルキルエステル組成物)チャレンジのグラフである。図20の下部パネルは、CHO−K1細胞のcAMP応答vs.C16−TRから計算した、経時的なC16−TRのEC50を示す。
図21は、10μM(上部パネル)または5μM(下部パネル)で、C −TR、C14−TR、C16−TRまたは5−ノナニル−TR(5C−TR)によるチャレンジに応答した、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。
図22(上部パネル)は、種々の投薬量および時点での、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.T679(C14−TR 45mol%、スクアラン45mol%、chol−PEG2k 10%)トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。図22(下部パネル)は、CHO−K1細胞のcAMP応答vs.T679から計算した、経時的なT679のEC50を示す。
図23は、10μM(上部パネル)または5μM(下部パネル)でのトレプロスチニル、T631(C14−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)またはT679(C14−TR 45mol%、スクアラン45mol%、chol−PEG2k 10mol%)によるチャレンジに応答した、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。
図24の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.T647(C14−TR 90mol%、chol−PEG2k 10mol%)トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。図24の下部パネルは、CHO−K1細胞のcAMP応答vs.T647−TRから計算した、経時的なT647のEC50を示す。
図25は、10μM(上部パネル)または5μM(下部パネル)でのトレプロスチニル、T631(C14−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)またはT647(C14−TR 90mol%、chol−PEG2k 10mol%)によるチャレンジに応答した、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。
図26の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.T637(C18−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)トレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子組成物チャレンジのグラフである。図26の下部パネルは、CHO−K1細胞のcAMP応答vs.T637−TRから計算した、経時的なT637のEC50を示す。
図27は、10μM(上部パネル)または5μM(下部パネル)で、トレプロスチニル、T555(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、T631(C14−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)またはT637(C18−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)によるチャレンジに応答した、CHO−K1細胞の相対cAMP応答vs.時間のグラフである。
図28は、直鎖状(C8TR)対分枝状(2−ジメチル−1−プロパニル−TR、3,3−ジメチル−1−ブタニル−TR、2−エチル−1−ブタニル−TR、5−ノナニル−TRまたは3−ペンタニル−TR)プロスタサイクリン化合物についての、経時的(時間)な転換速度(全体の%)のグラフである。
図29は、オクチル部分(R=C)で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率に対する、種々の直鎖状アルキル鎖で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率を示すグラフである。転換率は、エステラーゼでインキュベーションした1時間後に測定した。
図30は、オクチル部分(R=C)で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率に対する、種々の分枝状アルキル鎖で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率を示すグラフである。転換率は、エステラーゼでインキュベーションした1時間後に測定した。
図31は、24時間の薬物動態研究のために使用したJaeger−NYUノーズオンリー型の定方向フロー(directed-flow)吸入曝露システム(CH Technologies、Westwood、NJ、www.onares.org)の概略図である。
図32の左側は、トレプロスチニルおよび種々の吸入トレプロスチニルアルキルエステル処方物の、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル(ng/mL)のグラフである。図32の右側は、トレプロスチニルおよび種々の吸入トレプロスチニルアルキルエステルミセル処方物の、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル(ng/mL)のグラフである。
図33は、噴霧化されたトレプロスチニル溶液または処方されたトレプロスチニルアルキルエステル懸濁液で投与した後の、肺内でのトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル濃度のグラフである。肺は、投与の6時間後に収集した。トレプロスチニルアルキルエステル濃度は、モルベースでのトレプロスチニル相当量として提示する。
図34の上部は、噴霧化されたトレプロスチニルアルキルエステル処方物のノーズオンリーでの吸入後のラットにおける時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル(ng/mL)のグラフである。図34の下部は、噴霧化されたトレプロスチニルアルキルエステル処方物のノーズオンリーでの吸入後のラットにおける時間の関数としてのトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル血漿レベル(ng/mL)のグラフである。
図35の上部は、種々の濃度のC16−TR処方物の噴霧(ノーズオンリーでの投与)後の、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル(ng/mL)のグラフである。図35の下部は、種々の濃度のC16−TR処方物の噴霧(ノーズオンリーでの投与)後の、時間の関数としてのトレプロスチニルおよびC16−TR血漿レベル(ng/mL)のグラフである。
図36は、トレプロスチニルまたはT623脂質ナノ粒子処方物(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)の投与後の、時間の関数としての挿管されたイヌにおけるトレプロスチニルの血漿濃度(ng/mL)のグラフである。
図37左側は、ラットの肺組織ホモジネートに曝露された種々のトレプロスチニルアルキルエステルについての、時間の関数としてのトレプロスチニルへのトレプロスチニルアルキルエステルの転換率のグラフである。図37右側は、ラット、イヌおよびサルの肺組織ホモジネートにおける、時間の関数としてのトレプロスチニルへのC12−トレプロスチニルの転換率のグラフである。
図38は、PBS、トレプロスチニル、T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)またはT623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)で処置されたラットにおける、時間の関数としての平均肺動脈圧(mPAP)のグラフである。
図39上部は、PBS、トレプロスチニル、T568またはT623で処置されたラットにおける、時間の関数としての平均全身動脈圧(mSAP)のグラフである。図39下部は、PBS、トレプロスチニル、T568またはT623で処置されたラットにおける、時間の関数としての心拍数のグラフである。
図40は、遊離トレプロスチニル、T568またはT623投与後のラットにおける、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル(ng/mL)のグラフである。
図41は、組成物T763i投与後のラットにおける、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル(ng/mL)のグラフである。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、アルキル鎖長が数値の範囲で示される直鎖状アルキルと、その鎖の中に分岐点が存在し、鎖の中の全炭素数が数値の範囲で示される分枝状アルキルの両方を指す。例示的な実施形態では、「アルキル」は、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16個の炭素を含む上記に定義したようなアルキル鎖(すなわち、C〜C16アルキル)を指す。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を指す。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、環が、環員間で共有される非局在化したπ電子(芳香族性)によって特徴付けられ、環原子の数が数値の範囲で示される環状炭化水素を指す。例示的な実施形態では、「アリール」は、6、7、8、9または10個の環原子を含む上記したような環状炭化水素(すなわち、C〜C10アリール)を指す。アリール基の例には、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデンおよびインダンが含まれる。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、「アルキル」が上記に定義した通りである−O−(アルキル)を指す。
部分の関連で、本明細書で使用する「置換された(substituted)」という用語は、そ
の部分上の任意の許容される位置でその部分と結合している他の置換基を指す。別段の指定のない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄または任意の他の許容される原子を介して結合することができる。
「アミノ酸」という用語は、天然(遺伝学的にコードされている)アミノ酸と非天然(遺伝学的にコードされていない)アミノ酸の両方およびその部分を指す。20個の天然アミノ酸のうち、19個は一般構造:
Figure 0006967111

(式中、Rはアミノ酸側鎖である)を有する。20番目のアミノ酸のプロリンも本発明の範囲内であり、これは以下の構造:
Figure 0006967111

を有する。20個の天然アミノ酸のうち、グリシンのほかはすべてキラルであり、D−アミノ酸異性体とL−アミノ酸異性体の両方ならびにその混合物は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物で使用するのに受け入れられる。アミノ酸部分が、「アミノ酸」という用語によって包含されることにも留意される。例えば、アミノ酸部分
Figure 0006967111

は、「アミノ酸」という用語によって包含される。
本発明で使用するのに受け入れられる非天然アミノ酸の例には、β−アラニン(β−Ala);2,3−ジアミノプロピオン酸(Dpr);ニペコチン酸(Nip);ピペコリン酸(Pip);オルニチン(Om);シトルリン(Cit);t−ブチルアラニン(t−BuA);2−tブチルグリシン(t−BuG);N−メチルイソロイシン(MeIle);フェニルグリシン(PhG);シクロヘキシルアラニン(ChA);ノルロイシン(Nle);ナフチルアラニン(Nal);4−クロロフェニルアラニン(Phe(4−Cl));2−フルオロフェニルアラニン(Phe(2−F));3−フルオロフェニルアラニン(Phe(3−F));4−フルオロフェニルアラニン(Phe(4−F));ペニシラミン(Pen);1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸(Tic);β−2−チエニルアラニン(Thi);メチオニンスルホキシド(MSO);ホモアルギニン(hArg);N−アセチルリシン(AcLys);2,4−ジアミノ酪酸(Dbu);2,3−ジアミノ酪酸(Dab);p−アミノフェニルアラニン(Phe(pNH));N−メチルバリン(MeVal);ホモシステイン(hCys)、ホモフェニルアラニン(hPhe);ホモセリン(hSer);ヒドロキシプロリン(Hyp);ホモプロリン(hPro);および上記のそれぞれの対応するD−エナンチオマーが含まれる。他の遺伝学的にコードされていないアミノ酸残基には、3−アミノプロピオン酸;4−アミノ酪酸;イソニペコチン酸(Inp);アザ−ピペコリン酸(azPip);アザ−プロリン(azPro);α−アミノイソ酪酸(Aib);ε−アミノヘキサン酸(Aha);δ−アミノ吉草酸(Ava);N−メチルグリシン(MeGly)が含まれる。
「ペプチド」は、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸のポリマー(またはその部分)である。本発明で使用するためのペプチドは、約2〜約15個のアミノ酸、例えば2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸(またはその部分)を含む。
本明細書で使用する「塩」または「塩(複数)」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成し、遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。例示的な薬剤用塩は、Stahl, P.H.、Wermuth, C.G.編、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use;Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH:Zurich、2002年に開示されており、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。無機酸の具体的な非限定的例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸には、限定されないが、脂肪酸、環状脂肪酸、芳香族酸(aromatic)、アリール脂肪酸ならびにカルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸(algenic)、3−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸またはガラクツロン酸を含むヘテロシクリルが含まれる。本明細書で開示する遊離酸含有化合物の適切な薬学的に許容される塩には、限定されないが、金属塩および有機塩が含まれる。例示的な金属塩には、これらに限定されないが、適切なアルカリ金属(第Ia族)塩、アルカリ土類金属(第IIa族)塩および他の生理学的に許容される金属が含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製することができる。例示的な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−N−メチルアンモニウム、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインから作製することができる。
一態様では、本発明は、例えば、それを必要とする患者における肺動脈高血圧症または門脈肺高血圧症の治療のために、1日1回、1日2回または1日3回の投与レジメンに用いた場合に有効である、プロスタサイクリン化合物、例えばトレプロスチニル誘導体またはそれを含む組成物を提供する。一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物は、同等またはより高い効力で、トレプロスチニルより少ない頻度で投与することができる。さらに、一実施形態では、本明細書で提供する化合物の副作用プロファイルは、トレプロスチニル投与によってもたらされる副作用プロファイルより有害性が少ない。一実施形態では、これらの利点は、より高い患者のコンプライアンスを可能にする。一実施形態では、治療を、例えば噴霧器、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器による、本明細書で提供する化合物の1つの肺投与によって行う。一部の実施形態では、本明細書で提供する化合物の1つを含む組成物を、PH治療を必要とする患者に、噴霧器によって投与する。一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物を、噴霧剤に懸濁させ、定量式吸入器によって患者に送達する。
本明細書で記載される本発明の一態様では、式(I):
Figure 0006967111

(式中、RはNH、OまたはSであり;
は、H、直鎖状C〜C18アルキル、分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルコキシ(alkyoxy)、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、O−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたはO−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;
は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ただし、式(I)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
他の実施形態では、RがOHであり、nが0または1である式(I)のプロスタサイクリン化合物が提供される。さらに他の実施形態では、Rは、任意選択で置換された直鎖状または分枝状C〜C15アルキルである。さらに他の実施形態では、RはNHまたはOである。
一実施形態では、RがNH、OまたはSであり;Rが、直鎖状C〜C18アルキル、分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニルであり;RがH、OHまたはO−アルキルであり;Rが、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;nが0〜5の整数である式(I)のプロスタサイクリン化合物が提供される。さらに他の実施形態では、RはNHまたはOであり、Rは直鎖状C〜C18アルキルまたは分枝状C〜C18アルキルである。
一実施形態では、Rはアリールまたはアリール−C〜C18アルキルであり;RはOHであり、nは0または1である。さらに他の実施形態では、Rは、任意選択で置換された直鎖状または分枝状C〜C15アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id):
Figure 0006967111

(式中、Rは、H、直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニルまたは分枝状C〜C18アルケニルであり;Rは、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、−O(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは−O(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;Rは、
Figure 0006967111

、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり、Rは、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルである)
の1つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、式(I)のプロスタサイクリン化合物を提供する。他の実施形態では、R
Figure 0006967111

であり、ただし、この化合物はトレプロスチニルではない、すなわちRとRがどちらもHであることはあり得ない。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)および式(Id)の一実施形態では、Rは直鎖状または分枝状C〜C18アルキルである。さらに他の実施形態では、R
Figure 0006967111

または
Figure 0006967111

であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルケニルである。さらに他の実施形態では、R
Figure 0006967111

であり、m1およびm2はどちらも4である。別の実施形態では、R
Figure 0006967111

であり、m1は3であり、m2は4である、またはm1は2であり、m2は3である。
m1および/またはm2が2〜9の整数である場合、炭素鎖の末端でのm1/m2はCHであり、残りのm1/m2基はCHである。
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)および式(Id)の一実施形態では、R
Figure 0006967111

Figure 0006967111

である。他の実施形態では、RはOHであり、R
Figure 0006967111

であり、Rは、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルである。
式(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の一実施形態では、RはHであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

であり、R
Figure 0006967111

または
Figure 0006967111

であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルケニルである。m1および/またはm2が2〜9の整数である場合、炭素鎖の末端でのm1/m2はCHであり、残りのm1/m2基はCHである。
別の実施形態では、式(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)または(Id’):
Figure 0006967111

(式中、Rは、H、直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルケニルであり;R
Figure 0006967111

、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり、Rは、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり、ただし、RとRがどちらもHであることはない)
の1つで提供されるような、RがOHである式(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の1つのプロスタサイクリン化合物が提供される。式(Ia’)、式(Ib’)、式(Ic’)および式(Id’)の一実施形態では、R
Figure 0006967111

であり、R
Figure 0006967111

である、またはR
Figure 0006967111

もしくは
Figure 0006967111

であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルケニルである。さらに他の実施形態では、R
Figure 0006967111

Figure 0006967111

である。
本発明のさらに別の実施形態は、式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)もしくは(Id’’):
Figure 0006967111

(式中、
は、H、直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニル、分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、O−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたはO−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり;
は、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルであり、ただし、RとRがどちらもHであることはない)
の1つのプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、RはOHであり、Rは、5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、Rはデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、Rは、直鎖状アルキルである。
本発明の一実施形態は、式(Ic)、(Ic’)および(Ic’’)の化合物を対象とする。他の実施形態では、Rは、直鎖状C〜C18アルキルまたは分枝状C〜C18アルキルである。さらに他の実施形態では、Rは、直鎖状C〜C18アルキルまたは分枝状C〜C18アルキルである。さらに他の実施形態では、Rは、直鎖状C〜C14アルキル、例えば直鎖状Cアルキル、Cアルキル、C10アルキル、C12アルキルまたはC14アルキルである。
一実施形態では、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり;RがOHであり、RがHである式(Ic’’)の化合物が提供される。別の実施形態では、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり、RがOHであり、RがHである式(Ic’’)の化合物が提供される。さらなる実施形態では、Rが直鎖状C〜C16アルキルであり;RがOHであり、RがHである式(Ic’’)の化合物が提供される。さらに別の実施形態では、Rが直鎖状C〜C14アルキルであり;RがOHであり、RがOHである式(Ic’’)の化合物が提供される。
一実施形態では、Rが直鎖状C〜C18アルキルであり;RがOHであり、RがHである式(Ic’’)の化合物が提供される。別の実施形態では、Rが分枝状C〜C18アルキルであり;RがOHであり、RがHである式(Ic’’)の化合物が提供される。さらなる実施形態では、Rが分枝状C〜C16アルキルであり;RがOHであり、RがHである式(Ic’’)の化合物が提供される。さらに別の実施形態では、Rが分枝状C〜C14アルキルであり;RがOHであり、RがHである式(Ic’’)の化合物が提供される。
さらに他の実施形態では、式(Ic)、(Ic’)および(Ic’’)の化合物を、定量式吸入器によってPH治療を必要とする患者に投与する。
式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)のさらに別の実施形態では、RはOHであり、RはHであり、R
Figure 0006967111

であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数である。さらに他の実施形態では、R
Figure 0006967111

Figure 0006967111

である。
式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)のさらに別の実施形態では、RはHであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数である。さらに他の実施形態では、R
Figure 0006967111

Figure 0006967111

である。
一実施形態では、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルキルである、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供される。他の実施形態では、Rは、5−ノナニル、4−ヘプタニル、4−オクタニル、3−オクタニル、2−ジメチル−1−プロパニル、3,3−ジメチル−1−ブタニル、2−エチル−1−ブタニル、3−ペンタニル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
一実施形態では、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルキルである、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)のプロスタサイクリン化合物が提供される。さらに他の実施形態では、Rは直鎖状C〜C18アルキルである。別の実施形態では、R
Figure 0006967111

であり、m1およびm2はそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’は出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルケニルである。さらに他の実施形態では、R
Figure 0006967111

Figure 0006967111

である。
別の実施形態では、Rが分枝状C〜C18アルキルである式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供される。他の実施形態では、Rは、5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
本発明の一実施形態では、本発明のプロスタサイクリン化合物は以下の構造:
Figure 0006967111

(式中、RはNH、OまたはSである)
を有する。
例えば、RはOまたはNであり、以下の化合物(5−ノナニルトレプロスチニル(アルキルエステル、5C−TR)または5−ノナニルトレプロスチニル(アミド結合している;5C9−TR−A):
Figure 0006967111

の1つが提供される。
一実施形態では、R
Figure 0006967111

であり、m1およびm2がそれぞれ独立に、1〜9から選択される整数であり、R’が出現ごとに、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C〜Cアルケニルである、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供される。
m1および/またはm2が2〜9の整数である場合、炭素鎖の末端でのm1/m2はCHであり、残りのm1/m2基はCHである。
さらに別の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)の化合物が提供され、R
Figure 0006967111

Figure 0006967111

である。
本明細書で提供する化合物は、R部分として対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルを含むことができる。例えば、R
Figure 0006967111

である場合、m1およびm2は同じ整数であってよく、したがってRは対称性分枝状アルキルである。m1およびm2が異なっている場合、Rは非対称性(assymetrical)分枝状アルキルである。
別の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)の化合物が提供され、R
Figure 0006967111

であり、m1は2であり、m2は3であり、m1およびm2はそれぞれ独立に4である、またはm1およびm2はそれぞれ独立に3である。
別の実施形態では、プロスタサイクリン化合物は、R位で非対称性の分枝状アルキル、例えば3−ヘキサニル(3C)、2−ヘプタニル(2C)、3−ヘプタニル(3C)、2−オクタニル(2C)、3−オクタニル(3C)または4−オクタニル(4C)などを含む。
別の実施形態では、Rが、2,2−ジエチル−1−ペンチル、3−ペンチル、4−オクチル、5−ノナニル、2−エチル−1−ブチル、2−プロピル−1−ペンチル、12−ブチル−1−オクチル、2−ジメチル−1−プロピルおよび3,3−ジメチル−1−ブチルから選択される分枝状アルキルである、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供される。
別の実施形態では、Rが直鎖状または分枝状C〜C18アルケニルである式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)または(Id’)のプロスタサイクリン化合物が提供される。例えば、一実施形態では、Rは、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルから選択される直鎖状C〜C18アルケニルである。他の実施形態では、RはOHである。別の実施形態では、Rは、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルから選択される分枝状C〜C18アルケニルである。他の実施形態では、RはOHである。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供され、R
Figure 0006967111

である。他の実施形態では、R
Figure 0006967111

である。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供され、Rは直鎖状C〜C18アルキルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。他の実施形態では、Rは、5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクタニル、3−オクタニル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供され、Rはヘキシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、5−ノナニル、4−ヘプタニル、4−オクタニル、3−オクタニル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供され、Rはヘキシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)のプロスタサイクリン化合物が提供され、Rはヘキシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
別の実施形態では、式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)のプロスタサイクリン化合物が提供され、Rはヘキシルであり、RはOHであり、RはHである。他の実施形態では、化合物は式(Ic’’)の化合物である。さらに別の実施形態では、式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)のプロスタサイクリン化合物が提供され、Rはドデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘキサデシルであり、RはOHであり、RはHである。他の実施形態では、化合物は式(Ia’’)の化合物である。さらに他の実施形態では、化合物は、以下でより詳細に述べるように脂質ナノ粒子処方物中に存在する。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはヘプチルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはオクチルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはノニルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
別の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはデシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
さらに別の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはウンデシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
さらに別の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはドデシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはトリデシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
別の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはテトラデシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
さらに別の実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Rはペンタデシルであり、RはOHであり、R
Figure 0006967111

である。
本発明の別の実施形態は、Rがヘキサデシルであり、RがOHであり、R
Figure 0006967111

である式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Rがヘプタデシルであり、RがOHであり、R
Figure 0006967111

である式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Rがオクタデシルであり、RがOHであり、R
Figure 0006967111

である式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態では、1個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)の化合物または薬学的に許容される塩が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、1個または複数の重水素原子で置き換えられている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の同位体種に関する。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の同位体種は、生体液中の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物の濃度を正確に決定し、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物およびその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
本発明の別の態様では、式(II)のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩:
Figure 0006967111

(式中、RはNH、OまたはSであり;
は、直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニルもしくは分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル、アミノ酸またはペプチドであり;
nは0〜5の整数である)
が提供される。
一実施形態では、RがNH、OまたはSであり;Rが、直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニルまたは分枝状C〜C18アルケニルであり;nが0〜5の整数である式(II)のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、nは1であり、RはNHまたはOである。
一実施形態では、本発明は、式(IIa)、(IIb)、(IIc)もしくは(IId):
Figure 0006967111

Figure 0006967111

(式中、Rは、直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニルもしくは分枝状C〜C18アルケニル、アリール、アリール−C〜C18アルキル、アミノ酸またはペプチドである)
の化合物または薬学的に許容されるその塩である式(II)のプロスタサイクリン化合物に関する。他の実施形態では、Rが直鎖状もしくは分枝状C〜C18アルキル、直鎖状C〜C18アルケニルまたは分枝状C〜C18アルケニルである式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物が提供される。一実施形態では、1個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、1個または複数の重水素原子で置き換えられている式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の同位体種に関する。式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の同位体種は、生体液中の式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物の濃度を正確に決定し、式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物およびその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
一実施形態では、プロスタサイクリン誘導体は式(IIc)の化合物である。他の実施形態では、Rは直鎖状C〜C18アルキルまたは分枝状C〜C18アルキルである。例えば、一実施形態では、Rは直鎖状C〜C18アルキルである。式(IIc)の別の実施形態では、Rは直鎖状C〜C10アルキルである。式(IIc)のさらに他の実施形態では、Rはヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである。
式(IIa)および式(IId)の化合物を、以下の表AおよびBに示す。
Figure 0006967111

Figure 0006967111
本発明のさらに別の実施形態は、式(III):
Figure 0006967111

(式中、RおよびRは式(I)および(II)のために提供したのと同様に定義され、RおよびRは独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ただし、式(III)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
一実施形態では、本明細書で提供する分枝鎖プロスタサイクリン化合物は、直鎖誘導化プロスタサイクリン化合物に対して、より高い溶解性と、トレプロスチニルへのより遅い酵素的転換の両方を示す。一実施形態では、対応する対称性分枝鎖プロスタサイクリン化合物より安定である非対称性分枝鎖プロスタサイクリン化合物が提供される。
一実施形態では、本発明は、R、Rおよび/またはR位の1つまたは複数でキラル部分を含むプロスタサイクリン化合物を提供する。例えば、一実施形態では、R位の部分は、キラル部分であり、R異性体、S異性体またはそれらの混合物を含む。R、Rおよび/またはR位の光学異性体は、D/L命名法で分類することもできる。例えば、Rがアミノ酸またはアミノ酸部分である場合、そのアミノ酸またはアミノ酸部分は、D異性体、L異性体またはそれらの混合物であってよい。
一実施形態では、R、Rおよび/またはR部分の1つまたは複数は、R異性体またはS異性体である。別の実施形態では、本明細書で提供するR、Rおよび/またはR部分の1つまたは複数は、R部分とS部分の混合物を含む。本明細書で使用する「R異性体」または「S異性体」は、エナンチオマー的に純粋な異性体を指す。「エナンチオマー的に純粋な異性体」は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%の純度のR−またはS−異性体、あるいはD/L命名法を使用した場合、D−またはL−異性体を有する。ラセミ化合物は、両方のエナンチオマーが等量である混合物を有する化合物である。
本発明の別の態様では、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物を、例えば肺高血圧症(PH)を治療するのに患者に送達するための組成物で提供される。組成物は、化合物、化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの組合せを含むことができる。一実施形態では、PHは肺動脈高血圧症(PAH)である。プロスタサイクリン組成物(いわゆる「脂質ナノ粒子組成物」)ならびにプロスタサイクリン、カチオン性化合物および界面活性剤を含む製剤が、PCT公開第WO2014/085813号に記載されており、この開示は、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。WO2014/085813に記載されている組成物は、本明細書で提供するプロスタサイクリン誘導体化合物で使用するのに受け入れられる。
一実施形態では、組成物は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物の1つ、すなわち式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)の化合物および両親媒性物質を含む。一実施形態では、一緒に処方した場合、プロスタサイクリン化合物および両親媒性物質は、ミクロまたはナノ粒子を形成する。一実施形態では、両親媒性物質はペグ化された脂質、界面活性剤またはブロックコポリマーである。別の実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン組成物は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物(例えば、重水素化合物を含む式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)の化合物)の2つまたはそれ超および両親媒性物質(例えば、ペグ化された脂質、脂質、界面活性剤またはブロックコポリマー)を含む。一実施形態では、一緒に処方した場合、プロスタサイクリン化合物成分および両親媒性物質を含むプロスタサイクリン組成物は、複数のナノ粒子を含む。他の実施形態では、複数のナノ粒子の平均径は、約20nm〜約700nm、例えば約50nm〜約500nm、約100nm〜約600nmまたは約100nm〜約500nmである。両親媒性物質が、脂質、例えばペグ化された脂質、例えばコレステロール−PEGまたはジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−PEG(DSPE−PEG)を含む場合、組成物は、脂質ナノ粒子を含むと記載される。
他の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)のプロスタサイクリン化合物および両親媒性物質(amphilphilic agent)としてのペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質は、PEG400〜PEG5000を含む。例えば、一実施形態では、ペグ化された脂質は、PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000またはPEG5000を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質の脂質成分は、コレステロール、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスホエタノールアミン(DPPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジミリストイルグリセロールグリセロール(DMG)、ジホスファチジルグリセロール(DPG)またはジステアロイルグリセロール(DSG)を含む。さらに他の実施形態では、ペグ化された脂質はコレステロール−PEG2000またはDSPE−PEG2000である。
その分子量(MW)に応じて、PEGは、当業界では、ポリエチレンオキシド(PEO)またはポリオキシエチレン(POE)とも称される。ペグ化された脂質は、分枝状または非分枝状PEG分子を含むことができ、特定のPEG MWによって限定されない。
例えば、一実施形態では、ペグ化された脂質は、300g/mol、400g/mol、500g/mol、1000g/mol、1500g/mol、2000g/mol、2500g/mol、3000g/mol、3500g/mol、4000g/mol、4500g/mol、5000g/molまたは10,000g/molの分子量を有するPEG分子を含む。一実施形態では、PEGは1000g/molまたは2000g/molのMWを有する。
ペグ化された脂質の脂質成分は、正味荷電(例えば、陽イオン性または陰イオン性)を有していてもよく、正味中性であってもよい。本発明のペグ化された脂質成分で使用される脂質は、リン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、セラミド、トコフェロール、ステロール、脂肪酸または糖タンパク質、例えばアルブミンを含む、合成、半合成または天然由来の脂質であってよい。一実施形態では、脂質はステロールである。他の実施形態では、ステロールはコレステロールである。別の実施形態では、脂質はリン脂質である。リン脂質には、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)およびホスファチジン酸(PA)が含まれる。一実施形態では、リン脂質は、卵リン脂質、大豆リン脂質または水素化された卵および大豆リン脂質である。一実施形態では、ペグ化された脂質はリン脂質を含む。他の実施形態では、リン脂質は、グリセロールの2位および3位に、12〜26個の炭素原子の鎖を含む脂肪酸のエステル結合、ならびにグリセロールの1位に、コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンおよび対応するホスファチジン酸を含む異なる頭部基を含む。これらの脂肪酸上の鎖は飽和であっても不飽和であってもよく、リン脂質は、異なる鎖長および異なる不飽和度の脂肪酸でできていてよい。特に、一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン組成物のペグ化された脂質は、ジステアロイルホスホエタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスホエタノールアミン(DPPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジミリストイルグリセロール(DMG)、ジホスファチジルグリセロール(DPG)またはジステアロイルグリセロール(DSG)を含む。
本明細書で開示するペグ化された脂質を含む組成物で使用するための脂質の他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(dimyristoyiphosphatidylglycerol)(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ならびに混合リン脂質、例えばパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)とパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール(PSPG)、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、セラミド、スフィンゴシン、スフィンゴミエリンおよび単一のアシル化リン脂質、例えばモノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(MOPE)が含まれる。別の実施形態では、ペグ化された脂質の脂質部分は、脂肪酸のアンモニウム塩、リン脂質、グリセリド、リン脂質およびグリセリド、ステロール(例えば、コレステロール)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジン酸(PA)、ホスファチジルコリン(phosphotidylcholine)(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルセリン(PS)またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、脂肪酸は、飽和されているかまたは飽和されていない12〜26個の炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸を含む。いくつかの具体的な例には:ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミンおよびステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン(DLEP)、ジミリストイルエチルホスホコリン(DMEP)、ジパルミトイルエチルホスホコリン(DPEP)およびジステアロイルエチルホスホコリン(DSEP)、N−(2,3−ジ−(9(Z)−オクタデセニルオキシ)−プロパ−1−イル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)ならびに1,2−ビス(オレオイルオキシ)−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン(DOTAP)が含まれる。本明細書で提供する組成物において使用するためのステロールの例には、コレステロールおよびエルゴステロールが含まれる。本明細書で提供する組成物において使用するためのPG、PA、PI、PCおよびPSの例には、DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPSおよびDSPS、DSPC、DPPG、DMPC、DOPC、卵PCおよび大豆PCが含まれる。
一実施形態では、ペグ化された脂質はコレステロール−PEG2000、DSPE−PEG1000またはDSG−PEG2000である。
別の実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)のプロスタサイクリン化合物および疎水性添加剤を含む。他の実施形態では、組成物は、両親媒性物質、例えば上記したようなペグ化された脂質を含む。
さらに別の実施形態では、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物(例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)の化合物)の2つまたはそれ超、両親媒性物質(例えば、ペグ化された脂質、脂質、界面活性剤またはブロックコポリマー)および疎水性添加剤が組成物中に提供される。
一実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)のプロスタサイクリン化合物およびペグ化された脂質を含む。別の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)のプロスタサイクリン化合物および界面活性剤を含む。さらに別の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)のプロスタサイクリン化合物、疎水性添加剤および両親媒性物質を含む。他の実施形態では、両親媒性物質は界面活性剤、ペグ化された脂質またはブロックコポリマーである。さらに他の実施形態では、両親媒性物質はペグ化された脂質である。
一実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に5mol%〜99mol%存在する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に40mol%〜95mol%存在する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に40mol%〜60mol%存在する。一実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に約40mol%または約45mol%存在する。
組成物中に存在する場合、一実施形態では、両親媒性物質、例えばペグ化された脂質は、10mol%〜30mol%、例えば10mol%〜20mol%または15mol%〜25mol%存在する。さらに他の実施形態では、ペグ化された脂質は組成物中に約10mol%または20mol%存在する。
組成物中に存在する場合、一実施形態では、疎水性添加剤は組成物中に25mol%〜50mol%、例えば30mol%〜50mol%、35mol%〜45mol%存在する。さらに他の実施形態では、疎水性添加剤は組成物中に約40mol%または約45mol%存在する。
一実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、本明細書で記載されるような式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、両親媒性物質および疎水性添加剤を含む。一実施形態では、疎水性添加剤(例えば、少なくとも部分的に疎水性である添加剤)は、炭化水素、テルペン化合物または疎水性脂質(例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ステロール、ステロールエステル、アルキルエステル、ビタミンAアセテート、トリグリセリド、リン脂質)である。一実施形態では、組成物は、プロスタサイクリン化合物、例えば式(I)または(II)の化合物、両親媒性物質および炭化水素を含む。炭化水素は芳香族、アルカン、アルケン、シクロアルカンまたはアルキンであってよい。一実施形態では、炭化水素は、アルカン(すなわち、飽和炭化水素)である。別の実施形態では、炭化水素は、C15〜C50炭化水素である。他の実施形態では、炭化水素は、C15、C20、C25、C30、C35、C40、C45またはC50炭化水素である。さらに別の実施形態では、疎水性添加剤は、C15〜C25炭化水素、C15〜C35炭化水素、C15〜C45炭化水素、C15〜C20炭化水素、C20〜C25炭化水素、C25〜C30炭化水素、C30〜C35炭化水素、C35〜C40炭化水素、C40〜C45炭化水素またはC45〜C50炭化水素である。
一実施形態では、プロスタサイクリン化合物、両親媒性物質およびテルペン化合物(例えば、疎水性添加剤)を含む組成物が提供される。他の実施形態では、組成物は、両親媒性物質としてペグ化された脂質を含む。しかし、上記したように、ブロックコポリマーならびに界面活性剤を、組成物の両親媒性成分として使用することができる。一実施形態では、テルペン化合物(疎水性添加剤)は炭化水素(例えば、イソプレン、スクアランまたはスクアレン)である。別の実施形態では、テルペン化合物は、ヘミテルペン(C)、モノテルペン(C1016)、セスキテルペン(C1524)、ジテルペン(C2032)(例えば、カフェストール、カーウェオール、センブレン、タキサジエン)、セスタテルペン(C2540)、トリテルペン(C3048)、セスクアテルペン(sesquaterpene)(C3556)、テトラテルペン(C4064)、ポリテルペン(例えば、trans二重結合を有するポリイソプレン)またはノルイソプレノイド(例えば、3−オキソ−α−イオノール、7,8−ジヒドロイオノン誘導体)である。別の実施形態では、テルペン化合物は、以下の表1に示す化合物の1つから選択される。一実施形態では、疎水性添加剤はスクアランである。
Figure 0006967111
上記に提供したように、一実施形態では、本明細書で提供する組成物は、プロスタサイクリン化合物および1つまたは複数のペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、組成物は、上記したような疎水性添加剤を含む。一実施形態では、本明細書で提供する組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(III)の1つのプロスタサイクリン化合物、疎水性添加剤およびペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、疎水性添加剤は炭化水素、例えばテルペン化合物を含む。
一実施形態では、本明細書で提供するトレプロスチニル誘導体組成物は、以下の表Cに示す成分を含む。
Figure 0006967111
本発明は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物または組成物の1つで、それを必要とする患者を治療する方法も提供する。治療方法におけるプロスタサイクリン化合物への参照は、化合物の薬学的に許容される塩の使用を含むことを理解されたい。同様に、プロスタサイクリン化合物を含むプロスタサイクリン組成物の投与は、組成物中における薬学的に許容される塩の使用を含む。
一態様では、肺高血圧症(PH)を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者への本明細書で提供する化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む。一実施形態では、投与は、肺投与であり、例えば定量式吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(dry powder inhaled)(DPI)または噴霧器を用いることができる。世界保健機関(WHO)はPHを5つの群に分類している。WHOの第I群のPHは、肺動脈高血圧症(PAH)、特発性肺動脈高血圧症(IPAH)、家族性肺動脈高血圧症(FPAH)および他の疾患と関係した肺動脈高血圧症(APAH)を含む。例えば、膠原病性脈管疾患(例えば、強皮症)、体循環と肺循環の間の先天的シャント、門脈高血圧症および/またはHIV感染症と関係した肺動脈高血圧症は、第I群のPHに含まれる。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするWHOの第I群のPH患者、例えばPAH患者、IPAH患者、FPAH患者またはAPAH患者を治療するために提供される。WHOの第II群のPHには、左心疾患、例えば心房性もしくは心室性疾患または弁膜疾患(例えば、僧帽弁狭窄症)と関係した肺高血圧症が含まれる。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするWHOの第II群患者を治療するために提供される。WHOの第III群肺高血圧症は、肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患(ILD)および/または低酸素血症と関係した肺高血圧症を特徴とする。一実施形態では、本明細書で提供する方法はそれを必要とするWHOの第III群患者を治療するために提供される。WHOの第IV群肺高血圧症は、慢性の血栓性および/または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症である。第IV群のPHは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症とも称される。第IV群のPH患者は、血液凝固に起因した血管の閉塞または狭窄を経験する。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするWHOの第IV群患者を治療するために提供される。WHOは、第V群のPHを、「種々雑多な(miscellaneous)」カテゴリーとして区分しており、それには、
血液障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症)、全身性障害(例えば、サルコイドーシス、血管炎)および/または代謝性障害(例えば、甲状腺疾患、糖原病)によって引き起こされるPHが含まれる。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするWHOの第V群患者を治療するために提供される。
本明細書で提供する方法を、WHOの第I群(すなわち、肺動脈高血圧症またはPAH)、第II群、第III群、第IV群または第V群のPH患者を治療するために使用することができる。PHを治療する方法の一実施形態では、肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法が提供される。別の実施形態では、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者を治療する方法が提供される。一実施形態では、PH(例えば、PAH)を治療する方法は、有効量の本明細書で記載される化合物の1つを、肺(例えばMDI、噴霧器または乾燥粉末吸入器による吸入)、皮下、経口、経鼻または静脈内の投与経路によってそれを必要とする患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与はMDIまたは噴霧器での吸入による。一実施形態では、化合物送達が噴霧器による場合、化合物は、組成物として、例えば上記したような脂質ナノ粒子組成物として患者に提供される。
本発明の別の態様では、門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、有効量の本明細書で記載される化合物の1つ(またはその薬学的に許容される塩)を、肺(吸入)、皮下、経口、経鼻または静脈内の投与経路によってそれを必要とする患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与はMDIまたは噴霧器での吸入による。一実施形態では、化合物送達が噴霧器による場合、化合物は、組成物として、例えば上記したような脂質ナノ粒子組成物として患者に提供される。
肺高血圧症の治療のためにトレプロスチニルおよびその類似体を投与する方法は、米国特許第5,153,222号、同第6,521,212号、同第7,544,713号および米国特許出願公開第2010/0076083号に記載されており、それぞれの開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照により組み込まれる。
一実施形態では、PH(例えば、PAH)またはPPHのために患者を治療する方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の1つ、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物、その薬学的に許容される塩、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、PH(例えば、PAH)またはPPHを治療する方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物の1つを投与するステップを含む。患者への投与経路には、肺(吸入)、皮下、経口、経鼻および静脈内が含まれる。一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、MDIまたは噴霧器での吸入による。一実施形態では、化合物送達が噴霧器による場合、化合物は、組成物として、例えば上記したような脂質ナノ粒子組成物として患者に提供される。
一実施形態では、PH、PAHまたはPPHを治療する方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む。他の実施形態では、化合物、または化合物の薬学的に許容される塩を、患者に、肺(吸入)、皮下、経口、経鼻または静脈内の投与経路により投与する。他の実施形態では、投与は吸入により、プロスタサイクリン化合物または組成物を、噴霧器、乾燥粉末吸入器またはMDIで投与する。さらに他の実施形態では、プロスタサイクリン組成物または組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)のプロスタサイクリン化合物もしくはその重水素化バージョンまたは化合物の薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、吸入、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による、PH、PAHまたはPPHの治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の投与は、有効量のトレプロスチニルを吸入、経口、経鼻、皮下または静脈内投与により投与した場合の有効量のトレプロスチニルの投与と比較して、副作用の数の減少、または1つもしくは複数の副作用(本明細書では「有害事象」とも称する)の重症度の低下をもたらす。例えば、一実施形態では、PH、PAHまたはPPH患者は、吸入によって(例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器、または定量式吸入器によって)本発明のプロスタサイクリン(prostacylin)化合物または組成物を投与した場合、患者へのトレプロスチニルの吸入投与
によって誘発される咳嗽または咳嗽応答の重症度および/または頻度と比較して、咳嗽の重症度および/もしくは頻度の低下または咳嗽応答の低下を経験する。
別の実施形態では、有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、以下の有害事象:頭痛、のどの炎症/咽喉頭疼痛、嘔気、潮紅および/または失神の1つまたは複数の重症度の低下、あるいは上記有害事象の1つまたは複数の発現の減少をもたらす。
別の実施形態では、PH、PAHまたはPPHの治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
理論に拘泥するわけではないが、患者によって示される(exhibited patients)本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物の有害事象プロファイルの改善は、トレプロスチニルと比較して、患者のコンプライアンスの改善をもたらすと考えられる。
一実施形態では、本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物を、PH、PAH(例えば、Tyvaso(登録商標)、Remodulin(登録商標))またはPPHのために現在承認されている療法と比較して、より頻度の低いベースで投与するが、それでも、実質的に同等またはより良好な治療応答が達成される。患者への投与経路には、肺(吸入)、皮下、経口、経鼻および静脈内が含まれる。一実施形態では、患者の治療応答は、治療前値からの肺血管抵抗係数(PVRI)の低下、治療前値からの平均肺動脈圧の低下、治療前値からの低酸素血症スコアの増大、治療前値からの酸素飽和指数の低下、治療前と比較した右心機能の改善、または治療前と比較した運動能力の改善(例えば、6分間歩行テストで測定して)である。一実施形態では、治療応答は、治療前値と比較して、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%または少なくとも50%の改善である。別の実施形態では、治療応答は、治療前レベルと比較して、約10%〜約70%、約10%〜約60%、約10%〜約50%、約10%〜約40%、約10%〜約30%、約10%〜約20%、約20%〜約70%、約20%〜約60%または約10%〜約50%の改善である。
理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物および組成物の投与頻度がより低いということは、異なるPH、PAHまたはPPH治療(例えば、トレプロスチニル−Tyvaso(登録商標)、Remodulin(登録商標))を投与された患者のコンプライアンスと比較して、改善された患者のコンプライアンスを可能にする。
一実施形態では、本発明の組成物または化合物を、定量式吸入器(MDI)によって、PH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者に投与する。一実施形態では、組成物または化合物を、噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン(CFC)またはフルオロカーボンを使用してMDIによって送達する。一実施形態では、送達がMDIによる場合、化合物は、脂質ナノ粒子組成物としては処方されず、その代わり、噴霧剤溶液中に直接懸濁または溶解される。一実施形態では、患者に、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を1日1回、1日2回または1日3回投与する。一実施形態では、投与を食物と一緒にする。一実施形態では、各投与は、MDIからの1〜5用量(吹き)、例えば1用量(1吹き)、2用量(2吹き)、3用量(3吹き)、4用量(4吹き)または5用量(5吹き)を含む。一実施形態では、MDIは、小さい、患者が持ち運び可能なものである。
別の実施形態では、プロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によってPH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者に投与する。一実施形態では、投与を1日1回、1日2回、1日3回または1日おきに行う。
一実施形態では、本発明の組成物または化合物を、乾燥粉末吸入器(DPI)によってPH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者に投与する。一実施形態では、患者に、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を1日1回、1日2回または1日3回投与する。一実施形態では、投与を食物と一緒にする。一実施形態では、各投与は、DPIからの1〜5用量(吹き)、例えば1用量(1吹き)、2用量(2吹き)、3用量(3吹き)、4用量(4吹き)または5用量(5吹き)を含む。一実施形態では、DPIは、小さい、患者が持ち運び可能なものである。
別の実施形態では、本明細書で記載されるPH、PAHまたはPAH治療方法によって、肺経路で、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを肺経路によって(例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって)PH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者に投与した場合の、トレプロスチニルの肺排出半減期(t1/2)と比較して、プロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物のより長い肺排出半減期(t1/2)を提供する。
別の実施形態では、本明細書で記載されるPH、PAHまたはPPH治療方法によってそれを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルの全身排出半減期(t1/2)と比較して、プロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物のより長い全身半減期(t1/2)を提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は、経口、経鼻、皮下または静脈内投与を含む。
別の実施形態では、PH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルのそれぞれの肺または血漿Cmaxと比較して、トレプロスチニルのより高い平均肺Cmaxおよび/またはより低い血漿Cmaxを患者に提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は、静脈内投与を含む。
別の実施形態では、PH、PAHまたはPPH治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺または血漿曲線下面積(AUC0〜t)と比較してプロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物の、より大きい平均肺または血漿曲線下面積(AUC0〜t)を提供する。さらに別の実施形態では、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルの肺または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)と比較して、トレプロスチニルの長い、肺または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)を提供する。
本発明の別の態様では、PH、PAHまたはPPH以外の疾患、障害または状態を治療する方法が提供される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,153,222号は、肺高血圧症の治療のためのトレプロスチニルの使用を記載している。トレプロスチニルは静脈内ならびに皮下経路について承認されており、後者は、持続的な静脈内カテーテルに付随する敗血症性事象の可能性を回避する。それらの全体が参照により本明細書にそれぞれ組み込まれる米国特許第6,521,212号および同第6,756,033号は、肺高血圧症、末梢血管疾患ならびに他の疾患および状態の治療のための吸入によるトレプロスチニルの投与を記載している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,803,386号は、肺、肝臓、脳、膵臓、腎臓、前立腺、胸部、結腸および頭頸部がんなどのがんを治療するためのトレプロスチニルの投与を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2005/0165111号は、虚血性病変のトレプロスチニル治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,199,157号は、トレプロスチニル治療が、腎臓機能を改善することを開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,879,909号は、神経障害性足部潰瘍のトレプロスチニル治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2008/0280986号は、肺線維症、間質性肺疾患およびぜんそくのトレプロスチニル治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,054,486号は、トレプロスチニルでの末梢血管疾患の治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009/0036465号は、トレプロスチニルを含む併用療法を開示している。米国特許出願公開第2008/0200449号は、定量式吸入器を使用するトレプロスチニルの送達を開示している。それらの全体が参照により本明細書にそれぞれ組み込まれる米国特許第7,417,070号、同第7,384,978号および同第7,544,713号ならびに米国特許出願公開第2007/0078095号、同第2005/0282901号および同第2008/0249167号は、トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン類似体の経口製剤ならびに様々な状態の治療のためのそれらの使用を記載している。参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0004307号は、レイノー現象、全身性硬化症および指の虚血性病変の治療のための経口投与によるトレプロスチニルの使用を開示している。上述した適応症のそれぞれは、本明細書で提供する化合物および組成物で治療することができる。治療を必要とする患者への投与経路には、肺(吸入)、皮下、経口、経鼻および静脈内が含まれる。
さらに、以下の参考文献は本発明の実施形態の実践のためのすべての目的で、それらの全体が参照により組み込まれる:J. Org. Chem. 2004年、69巻、1890〜1902頁、Drug of the Future、2001年、26巻(4号)、364〜374頁、米国特許第5,153,222号、同第6,054,486号、同第6,521,212号、同第6,756,033号、同第6,803,386号および同第7,199,157号、米国特許出願公開第2005/0165111号、同第2005/0282903号、同第2008/0200449号、同第2008/0280986号、同第2009/0036465号および同第2012/0010159号。
一実施形態では、うっ血性心不全、末梢血管疾患、ぜんそく、重度の間欠性跛行、免疫抑制、増殖性疾患、例えば肺、肝臓、脳、膵臓、腎臓、前立腺、胸部、結腸および頭頸部がんなどのがん、虚血性病変、神経障害性足部潰瘍および肺線維症、腎臓機能および/または間質性肺疾患のためにそれを必要とする患者を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の1つ、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物を、患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入(例えば、噴霧器または定量式吸入器で)、皮下、経口、経鼻または静脈内による。一部の実施形態では、薬剤処方物は、トレプロスチニル一水和物に加えて、1つまたは複数の活性成分を含むことができる。
一実施形態では、そのような治療を必要とする患者における、間質性肺疾患(例えば、肺線維症)もしくはぜんそく、または間質性肺疾患もしくはぜんそくと関係した状態を治療および/または防止する方法が提供される。他の実施形態では、本方法は、患者に、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の1つ、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、組成物または化合物を、噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン(CFC)またはフルオロカーボンを使用して、MDIにより送達する。一実施形態では、患者に、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を1日1回、1日2回または1日3回投与する。一実施形態では、投与を食物と一緒にする。一実施形態では、各投与は、MDIからの1〜5用量(吹き)、例えば1用量(1吹き)、2用量(2吹き)、3用量(3吹き)、4用量(4吹き)または5用量(5吹き)を含む。一実施形態では、MDIは、小さい、患者が持ち運び可能なものである。別の実施形態では、投与は経口、経鼻、皮下または静脈内である。別の実施形態では、間質性肺疾患(例えば、肺線維症)もしくはぜんそく、または間質性肺疾患もしくはぜんそくと関係した状態の治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
一実施形態では、そのような治療を必要とする患者における全身性硬化症を含む強皮症またはレイノー現象などの虚血性の疾患または状態を治療する方法が提供される。他の実施形態では、本方法は、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の1つ、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入(例えば、噴霧器または定量式吸入器を用いて)、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による。別の実施形態では、全身性硬化症を含む強皮症またはレイノー現象などの虚血性の疾患または状態の治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物は、一実施形態では、指の潰瘍または壊死性病変などの指の虚血性病変について患者を治療するため、あるいは、症状もしくは機能障害を改善するかつ/または指の虚血性病変と関係した症状および/または機能障害の数を減少させるために使用される。「指の虚血性病変」という用語は、ヒトなどの対象の指、すなわち足指または手指の病変を指す。一実施形態では、指の虚血性病変は、全身性硬化症を含む強皮症またはレイノー現象などの虚血性の疾患または状態によって引き起こされるあるいはそれに関係している可能性がある。改善されかつ/または低減され得る症状は、例えば指の虚血性潰瘍および/または強皮症に関係する疼痛である可能性がある。一部の実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物を投与するステップは、治療を必要とする患者に投与すると、指の虚血性病変と関係する1つもしくは複数の機能障害の改善または低減を提供する。例えば、一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物は、手の機能障害を改善または低減する、すなわち、治療を受ける患者の手の機能を改善する。一実施形態では、投与は、吸入(例えば、噴霧器または定量式吸入器で)、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による。別の実施形態では、指の虚血性病変の治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
一実施形態では、それを必要とする患者における腎臓機能を改善する、または腎臓の機能不全または不全に関係する症状を治療する方法が提供される。他の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。低下した腎臓機能に関係する具体的な症状には、例えば、異常に少ない排尿、クレアチニンおよび尿素窒素の高い血液レベル、尿中のタンパク質漏出および/または疼痛が含まれる。一実施形態では、投与は、吸入(例えば、噴霧器または定量式吸入器で)、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による。別の実施形態では、腎臓機能の改善または腎臓の機能不全もしくは不全に関係する症状の改善のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
一実施形態では、うっ血性心不全を含む心血管疾患を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入(例えば、噴霧器または定量式吸入器で)、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による。
一実施形態では、末梢性動脈閉塞性疾患および間欠性跛行を含む末梢血管疾患を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物および組成物に加えて、末梢血管疾患を治療するのに有用であることが公知である他の薬理学的に活性な物質が、本発明の処方物中に存在してよい。例えば、本発明の化合物は、赤血球変形能を増大させることが公知の物質であるtrentalと一緒に存在してよい。一実施形態では、投与は、吸入(例えば、噴霧器または定量式吸入器で)、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による。
一実施形態では、神経障害性糖尿病性足部潰瘍を治療および/または防止する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物を含む組成物、または式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入(例えば、噴霧器または定量式吸入器で)、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による。本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物および組成物に加えて、糖尿病性神経障害を有する患者における足部潰瘍を治療および/または防止するのに有用であることが公知である他の薬理学的に活性な物質が、本発明の処方物中に存在してよい。例えば、本発明の化合物は、疼痛を治療するための鎮痛剤、包帯交換、血管拡張薬物療法および局所または経口抗生物質と一緒に存在してよい。
一実施形態では、通して記載される種々の疾患および適応症の治療のための、吸入、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の投与は、有効量のトレプロスチニルを吸入、皮下、経口、経鼻または静脈内投与により投与した場合の有効量のトレプロスチニルの投与と比較して、副作用の数の減少、または1つもしくは複数の副作用(本明細書では「有害事象」とも称する)の重症度の低下をもたらす。例えば、一実施形態では、本明細書で提供する方法で治療された患者は、吸入により(例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器により)、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を投与した場合、患者へのトレプロスチニルの吸入投与によって誘発される咳嗽または咳嗽応答の重症度および/または頻度と比較して、咳嗽の重症度および/もしくは頻度の低下または咳嗽応答の低下を経験する。
別の実施形態では、治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルのそれぞれの肺または血漿Cmaxと比較して、トレプロスチニルのより高い平均肺Cmaxおよび/またはより低い血漿Cmaxを患者に提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は静脈内投与を含む。
別の実施形態では、治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺または血漿の曲線下面積(AUC0〜t)と比較して、プロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物のより大きい平均肺または血漿の曲線下面積(AUC0〜t)を提供する。さらに別の実施形態では、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)と比較して、トレプロスチニルのより長い肺または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)を提供する。
一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)、(Id’’)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)もしくは(III)の化合物またはその重水素化バージョンを含む組成物を、1つまたは複数の追加の活性薬剤と併用投与する。一部の実施形態では、そのような1つまたは複数の追加の活性薬剤は、定量式吸入器を使用して、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物と一緒に投与することもできる。一実施形態では、そのような1つまたは複数の追加の活性薬剤は、別個に、すなわち、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物に先行して、またはそれに続いて投与することができる。トレプロスチニルと併用投与することができる具体的な追加の活性薬剤は、そのトレプロスチニルを投与する治療または防止のための具体的な疾患または状態に依存する可能性がある。いくつかの場合、追加の活性薬剤は、心血管治療剤、例えばcox−2阻害剤、rhoキナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、内皮アンタゴニストまたは抗血小板剤であってよい。
上記に提供したように、本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物は、経口、経鼻、肺、静脈内または皮下経路によって、それを必要とする患者に送達することができる。肺経路に関して、本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物)は、そのような投与に適合された任意の投薬量分注デバイスで使用することができる。一実施形態では、デバイスは、最適の計量精度ならびに処方物との容器、弁およびアクチュエータなどのその構成要素の適合性を確実にするように構成され、機械的なポンプシステム、例えば定量式噴霧器、乾燥粉末吸入器、ソフトミスト吸入器または噴霧器でできたものをもとにすることができる。例えば、肺送達デバイスには、ジェット噴霧器、電子噴霧器、ソフトミスト吸入器およびカプセルベースの乾燥粉末吸入器が含まれる。
例えばMDI送達のための適切な噴霧剤は、フルオロカーボン、クロロフルオロカーボン(CFC),炭化水素、ヒドロフルオロアルカン噴霧剤(例えば、HFA−134aおよびHFA−227)、窒素および一酸化二窒素またはそれらの混合物などのガスの中から選択することができる。
吸入送達デバイスは、噴霧器、乾燥粉末吸入器もしくは定量式吸入器(MDI)または当業者に公知の任意の他の適切な吸入送達デバイスであってよい。デバイスは、単一用量のプロスタサイクリン組成物を含むことができ、それを送達するために使用することができる、またはデバイスは、複数用量の本発明の組成物を含むことができ、それを送達するために使用することができる。
噴霧器型の吸入送達デバイスは、本発明の組成物を、溶液、通常水溶液または懸濁溶液として含むことができる。例えば、プロスタサイクリン化合物または組成物を、生理食塩水中に懸濁させ、吸入送達デバイスに搭載することができる。吸入のための組成物の噴霧化したスプレーの発生において、噴霧器送達デバイスは、超音波的に、圧縮空気によって、他のガスによって、電子的または機械的に(例えば、振動メッシュまたは開口プレート)駆動させることができる。振動メッシュ噴霧器は、従来のジェットまたは超音波噴霧器より速い速度で、微粒子の低速エアゾールを発生させ、治療用液剤および懸濁剤を噴霧する。したがって、振動メッシュ噴霧器では、ジェットまたは超音波噴霧器と比較して、治療の期間を短縮することができる。本明細書で記載される方法で使用するのに受け入れられる振動メッシュ噴霧器には、Philips Respironics I−Neb(登録商標)、Omron MicroAir、Nektar Aeroneb(登録商標)およびPari eFlow(登録商標)が含まれる。
噴霧器は、携帯可能で、手で持てるように設計することができ、内蔵型の電気ユニットを備えることができる。噴霧器デバイスは、それを通して液体製剤を加速することができる、所定の開口サイズの2つの同時出口チャネルを有するノズルを含むことができる。これは、2つの流れの衝突(impaction)と製剤の噴霧化をもたらす。噴霧器は、機械的アクチュエータを使用して、液体製剤を、所定の開口サイズのマルチオリフィスノズルを通して強制的に通過させ、吸入用の処方物のエアゾールを作製することができる。単一用量噴霧器の設計において、単一用量の処方物を含むブリスターパックを使用することができる。
本発明において、噴霧器を使用して、確実に、粒子のサイズ決めが、例えば肺膜内にその粒子を配置するのに最適であるようにすることができる。
噴霧したら、噴霧化組成物(「エアゾール化組成物」とも称する)は、エアゾール化された粒子の形態である。エアゾール化組成物は、例えば、エアゾール化組成物に関係する「空気動力学的中央粒子径(mass median aerodynamic diameter)」または「微粒子割合(fine particle fraction)」を測定することによって、エアゾールの粒径で特性評価することができる。「空気動力学的中央粒子径」または「MMAD」は、アクアエアゾール液滴の空気力学分離に関して正規化され、インパクタ測定、例えばアンダーソンカスケードインパクタ(Anderson Cascade Impactor)(ACI)または次世代インパク
タ(NGI)によって決定される。一実施形態では、ガス流量は、ACIについて28リットル/分であり、NGIについて15リットル/分である。
「幾何学的標準偏差」または「GSD」は、空気力学粒径分布の拡がりの尺度である。低いGSDは狭い液滴サイズ分布(均一に細分化された(sized)液滴)を特徴とし、これは、エアゾールを呼吸器系の方へ向かわせるのに有利である。一実施形態では、本明細書で提供する噴霧化組成物の平均液滴サイズは、5μm未満または約1μm〜約5μmであり、1.0〜2.2または約1.0〜約2.2または1.5〜2.2または約1.5〜約2.2の範囲のGSDを有する。
本明細書で使用する「微粒子割合」または「FPF」は、カスケードインパクションで測定して直径で5μm未満の粒径を有するエアゾールの割合を指す。FPFは通常パーセンテージで表す。
一実施形態では、噴霧化組成物の空気動力学的中央粒子径(MMAD)は、アンダーソンカスケードインパクタ(ACI)または次世代インパクタ(NGI)で測定して、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmである。別の実施形態では、噴霧化組成物のMMADは、カスケードインパクションで、例えばACIまたはNGIで測定して、約5μmもしくはそれ未満、約4μmもしくはそれ未満、約3μmもしくはそれ未満、約2μmもしくはそれ未満または約1μmもしくはそれ未満である。
一実施形態では、医薬組成物のエアゾールのMMADは、カスケードインパクションで測定して、約4.9μm未満、約4.5μm未満、約4.3μm未満、約4.2μm未満、約4.1μm未満、約4.0μm未満または約3.5μm未満である。
一実施形態では、医薬組成物のエアゾールのMMADは、カスケードインパクションで(例えば、ACIまたはNGIで)測定して、約1.0μm〜約5.0μm、約2.0μm〜約4.5μm、約2.5μm〜約4.0μm、約3.0μm〜約4.0μmまたは約3.5μm〜約4.5μmである。
一実施形態では、エアゾール化組成物のFPFは、ACIまたはNGIで測定して約50%超またはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%超またはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%超またはそれに等しい。別の実施形態では、エアゾール化組成物のFPFは、NGIまたはACIで測定して約50%〜約80%、または約50%〜約70%または約50%〜約60%である。
一実施形態では、定量式吸入器(MDI)を、本発明の組成物のための吸入送達デバイスとして使用する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物を、MDIに搭載する前に、噴霧剤(例えば、ハイドロフルオロカーボン(hydroflourocarbon))中に懸濁させる。MDIの基本構造は、計量弁、アクチュエータおよび容器を含む。噴霧剤は、製剤をデバイスから放出するために使用される。組成物は加圧された噴霧剤液体中に懸濁された所定サイズの粒子からなっていてよい、または、組成物は、加圧された液体噴霧剤の溶液または懸濁液中にあってもよい。使用される噴霧剤は、主に、134aおよび227などの大気に優しいハイドロフルオロカーボン(HFC)である。吸入システムのデバイスは、例えばブリスターパックによって単一用量を送達することができ、または、それは、複数用量で設計されていてよい。吸入システムの加圧型定量式吸入器を、脂質含有製剤の正確な用量を送達するために、呼気で作動させることができる。投与の精度を確実にするために製剤の送達を、吸入サイクルでの特定のポイントで行われるように、マイクロプロセッサでプログラム化することができる。MDIは、携帯可能で、手で持てるものであってよい。
一実施形態では、乾燥粉末吸入器(DPI)を、本発明の組成物のための吸入送達デバイスとして使用する。一実施形態では、DPIは、NGIまたはACIで測定して、直径で約1μm〜約10μm、または約1μm〜約9μm、または約1μm〜約8μm、または約1μm〜約7μm、または約1μm〜約6μm、または約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmのMMADを有する粒子を生成させる。別の実施形態では、DPIは、NGIまたはACIで測定して、約1μm〜約10μm、または約2μm〜約10μm、または約3μm〜約10μm、または約4μm〜約10μm、または約5μm〜約10μm、または約6μm〜約10μm、または約7μm〜約10μm、または約8μm〜約10μmまたは約9μm〜約10μmのMMADを有する粒子を生成させる。
一実施形態では、DPIによって生成される粒子のMMADは、NGIまたはACIで測定して、約1μmもしくはそれ未満、約9μmもしくはそれ未満、約8μmもしくはそれ未満、約7μmもしくはそれ未満、6μmもしくはそれ未満、5μmもしくはそれ未満、約4μmもしくはそれ未満、約3μmもしくはそれ未満、約2μmもしくはそれ未満または約1μmもしくはそれ未満である。
一実施形態では、DPIによって生成される粒子のMMADは、NGIまたはACIで測定して、約9.9μm未満、約9.5μm未満、約9.3μm未満、約9.2μm未満、約9.1μm未満、約9.0μm未満、約8.5μm未満、約8.3μm未満、約8.2μm未満、約8.1μm未満、約8.0μm未満、約7.5μm未満、約7.3μm未満、約7.2μm未満、約7.1μm未満、約7.0μm未満、約6.5μm未満、約6.3μm未満、約6.2μm未満、約6.1μm未満、約6.0μm未満、約5.5μm未満、約5.3μm未満、約5.2μm未満、約5.1μm未満、約5.0μm未満、約4.5μm未満、約4.3μm未満、約4.2μm未満、約4.1μm未満、約4.0μm未満または約3.5μm未満である。
一実施形態では、DPIによって生成される粒子のMMADは、約1.0μm〜約10.0μm、約2.0μm〜約9.5μm、約2.5μm〜約9.0μm、約3.0μm〜約9.0μm、約3.5μm〜約8.5μmまたは約4.0μm〜約8.0μmである。
一実施形態では、DPIによって生成されるプロスタサイクリン微粒子組成物のFPFは、ACIまたはNGIで測定して約40%超またはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約50%超またはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%超またはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%超またはそれに等しい。別の実施形態では、エアゾール化組成物のFPFは、NGIまたはACIで測定して約40%〜約70%、または約50%〜約70%または約40%〜約60%である。
本発明を、以下の実施例を参照してさらに例示する。しかし、上記した実施形態と同様に、これらの実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるものでは全くないことに留意すべきである。
(実施例1)
トレプロスチニルアルキルエステルの合成
カルボン酸部分においてアルキル基で誘導化されたトレプロスチニル化合物を調製した。具体的には、トレプロスチニルを、カルボン酸部分において、C、C、C、C、C、C、C10、C12、C16およびC18アルキル鎖(すなわち、以下の式(A)においてRがC、C、C、C、C、C、C10、C12、C16またはC18アルキルである)で誘導化して、種々のエステル鎖長のトレプロスチニルアルキルエステルを作製した。トレプロスチニルは、例えば米国特許第6,765,117号および同第8,497,393号に開示されている方法で合成することができる。プロスタグランジン誘導体の合成は、米国特許第4,668,814号に記載されている。米国特許第6,765,117号、同第8,497,393号および同第4,668,814号の開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照によりそれぞれ組み込まれる。
Figure 0006967111
スキーム1:
トレプロスチニルエステル化を、強酸性樹脂Amberlyst(登録商標)15(Rohm and Haas)によって触媒作用させた。トレプロスチニル酸を、10mg/mLの濃度で無水のジオキサン/アルコール(ほぼ4mL)に溶解した。加えたアルコール(R−OH)は、R基で対応する鎖長を作製するのに妥当であった。一例として、C(エチルエステル)化合物については、アルコールはエタノールであった。溶媒中のアルコールのモル量は、トレプロスチニルのモル量の10倍であった。
ジオキサン/アルコール溶液中のトレプロスチニルを加えてAmberlyst樹脂を洗浄し乾燥した。各40mgのトレプロスチニル当たり、ガラスバイアル中に1gの樹脂を加えた。混合物を振とう器上に置き、40℃で終夜インキュベートした。次いで、バイアルから液体部分を取り出し、3mLジオキサンで2回洗浄した。次いで、回収した溶媒をすべて収集した。溶媒を、蒸発が止まるまで窒素流で乾燥した。残りのトレプロスチニルアルキルエステルおよび非揮発性アルコール(長鎖アルコールを使用した場合)を2mLのヘキサン/酢酸エチル1:1に溶解し、等容積のリン酸緩衝液に対して(vs.)液液抽出により清浄化し、次いで水で清浄化した。次に有機層を分離し、窒素流で乾燥し、真空下でさらに乾燥した。長鎖アルコールを使用した場合、液体クロマトグラフィーによりアルコールを分離するために、追加の精製ステップを必要とした。ヘキサン/プロパノール98:2%の移動相を用いて、ACE CN、5μm、Ultra−Inert HPLCカラム、100x21.2mmを使用した。
スキーム2:
1,4−ジオキサン(2.0mL)に溶解した(1R,2R,3aS,9aS)−[[2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(3S)−3−ヒドロキシオクチル]−1H−ベンズ[f]インデン−5−イル]オキシ]酢酸(トレプロスチニル)(78.1mg、200μmol)の溶液に、Amberlyst(登録商標)15樹脂(2.0g)およびアルコールR−OH(2.0mmol、10当量)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、約100rpmで18〜196時間振とうさせた。溶媒を除去し、樹脂をアセトニトリル(MeCN)(3×3mL)で洗浄した。1,4−ジオキサンとMeCN抽出物を一緒にし、温めたNガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して乾燥して濃厚なワックス状の固体を得た。粗製物質を20%PrOH/ヘキサンに溶解させ、分取HPLC精製にかけた。温めたNガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して、精製した物質から溶媒を除去して灰白色のワックス状の固体を得た。貯蔵するために、純粋な物質を乳酸エチル中に懸濁し、濃度決定のために分析用HPLCにかけた。
例として、以下の式(A)の化合物を、スキーム2の方法で合成した。
Figure 0006967111
トレプロスチニルのエチルエステルの合成のための一般的ダイアグラムを以下のスキーム1に示す。アルコールを、所望のアルキルエステル鎖長(例えば、偶数または奇数の鎖長の直鎖状または分枝状のC〜C18アルキルエステル)をもとにして改変することができる。
Figure 0006967111

(実施例2)
トレプロスチニルアルキルエステルの自発的なエステラーゼ媒介加水分解率
自発的および/またはエステラーゼ媒介加水分解率を、表2に示したプロスタサイクリンアルキルエステル組成物について測定した。Cxは、上記で示した式(A)の化合物のR位でのアルキル鎖長を示す。
Figure 0006967111
さらに、自然加水分解率を、カルボン酸基においてC、C、C、C、CまたはC10アルキル基で誘導化された200μMのトレプロスチニル化合物について、20%エタノール中、40℃で6つの時点(0時間、1時間、2時間、4時間、6時間、24時間)で測定した。
各試料を、20%エタノール中の200μM溶液として調製した。各時点で、一定分量をHPLC分析用に取り出し、残りの反応物(C、C、C、C、C、C10)またはそれらの分解生成物(トレプロスチニル)を溶解させた。各試料について、加水分解率を、測定された反応物および生成物のピーク面積から計算した:
加水分解率%=(生成物ピーク面積/(反応物ピーク面積+生成物ピーク面積)*100)。
時間的経過実験の結果を図1Aに示す。結果は、加水分解速度が、アルキルエステル部分の長さと相関していることを示している。
トレプロスチニル化合物および組成物のエステラーゼ媒介加水分解率を、カルボン酸基においてC、C、C、CおよびC10アルキル基で誘導化された化合物ならびにそれらを含む組成物について測定した。実験を37℃で実施し、加水分解率を、化合物溶液へのエステラーゼの添加後、15min、30minおよび1時間で測定した。各試料のための反応混合物を、200μMトレプロスチニル化合物、0.05Uエステラーゼ、20%エタノールおよびPBSを含む500μLの最終体積で調製した。加水分解率を上記のように測定した。
この実験の結果を図1Bに示す。結果は、アルキルエステル鎖長が増大するとともに化合物の分解速度が低下することを示している。
トレプロスチニルアルキルエステルのトレプロスチニルへの転換も、37℃でラット、イヌおよびサルの肺組織ホモジネートの存在下で測定した。ここで、データを、最大値までの指数的増大の当てはめをもとにして計算した(実験は2連で実施した)。この研究の結果を以下の表2Aおよび図37に示す。具体的には、図37の左側は、トレプロスチニルへの転換率がアルキル鎖長に依存することを示している。この実験では、トレプロスチニルアルキルエステルを、水の中で調製し、10mg/mLのタンパク質に対して正規化した1mLの組織ホモジネート中に200nMの最終濃度で4時間インキュベートした。
図37の右側は、ラット、イヌまたはサルの肺組織ホモジネートの存在下における、C12−TRのトレプロスチニルへの転換率(パーセンテージ)を示す。C12−TRを、水の中で調製し、10mg/mLのタンパク質に対して正規化した1mLの組織ホモジネート中に200nMの最終濃度で4時間インキュベートした。図37の両方の実験(左側と右側のグラフ)を2連で実施した。線は、1フェーズ減衰を仮定した非線形指数回帰を表す。
Figure 0006967111

(実施例3)
トレプロスチニル組成物の粒径特性評価
表3の組成物を粒径特性評価にかけた。Cxは上記に示した式(A)のR位でのアルキル鎖長を示す。
Figure 0006967111
すべての粒径測定は、Wyatt Technology Mobius(商標)ゼータ電位/粒子サイジング装置を使用して、準弾性光散乱(QELS)モードで実施した。組成物の一定分量を、予備濾過した(0.02μm細孔フィルター)超高純度の脱イオンHOに10倍希釈した。光散乱データを収集し、Dynamics(登録商標)v.7.2.4装置ソフトウェアを使用して、粒径およびサイズ分布に転換させた。報告される平均粒径は累積モデルをもとにしており、これは、粒子拡散定数(懸濁液中での粒子の生の散乱強度によって決定される)を数学的に当てはめて、平均粒径および平均径周りの粒径の分布を得る。
トレプロスチニル組成物の粒径(平均粒径)は、C〜Cアルキルエステル誘導化トレプロスチニルを含む組成物においてサイズが増大し、C〜C12アルキルエステル誘導化トレプロスチニルを含む組成物においてサイズが減少することが分かった。これらの結果を図2に示す。最も大きい平均粒径は、トレプロスチニルペンチルエステル(すなわち、Cアルキルエステルで誘導化されたトレプロスチニル)を含む組成物について見出された(316nm)。トレプロスチニルエチルエステルを含む組成物は41nmの平均粒径を有していた。処理パラメーターを操作することによって、異なる平均径およびサイズ分布を有する同じ組成物を作製できることを認識すべきである。処理パラメーターの操作と組み合わせた組成物の操作を行って、種々のサイズの粒子を作製することもできる。
ここで利用する条件下で、より長い鎖で誘導化されたトレプロスチニル化合物は、より短いアルキルエステル鎖を有する化合物より均一な粒子を形成することも分かった。粒子の均一性は、ソフトウェアにより算出される多分散度(PD%)を使用して決定した。多分散度は、平均粒径値からの粒径分布の標準偏差と定義される。PD%は、平均サイズで除し、100を乗ずることによって、多分散度を平均径に対して正規化する。これらのパラメーターは、粒子懸濁液が、粒子の1つまたは複数のサイズ集団(単峰性対多峰性)を有するかどうかを示す。これは、それぞれの粒子集団についての平均周りの粒径分布の幅(または粒子の均一性の度合い)に対する知見ももたらす。
PD%≦15である場合、Dynamics(登録商標)多分散性パラメーターは粒子の単分散性集団を表す。PD%計算値≧57%は粒子の多分散性集団を表す。例えば、図2でプロットされたPD%データは、試験したトレプロスチニル化合物からの粒径集団の均一性についての情報をもたらす。C−TR(TR=トレプロスチニル)、C10−TR、C12−TRおよびC14−TRアルキルエステルは、15またはおよそ15のPD%を有する単分散粒子に近いものをもたらした。C−TR、C−TR、C16−TRおよびC18−TRアルキルエステルは15をやや上回るPD%を有する粒子をもたらし、これは、粒子の1つの集団があることを示唆している。しかし、これらの粒子は、C−TR、C10−TR、C12−TRおよびC14−TRと比較して、平均粒径周りのより広い粒径分布を有していた。C−TR、C−TRおよびC−TRは15PD%よりずっと大きい値を示し、一部は≧57を示した。これらの値は、広い粒径分布を有する粒子の複数の集団があることを示している。
(実施例4)
トレプロスチニル組成物に応答したCHO−K1細胞中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルの測定
GloSensor(商標)cAMPアッセイ(Promega)にもとづいた、細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−K1(CHO−K1)アッセイを使用して、cAMPレベルに対するトレプロスチニルアルキルエステル化合物の影響を特性評価した。
cAMPは、Gα−sおよびGα−iタンパク質を介して作用するG−タンパク質共役型受容体(GPCR)のシグナル変換に関与する第2のメッセンジャーである。トレプロスチニル受容体はGPCRであるので、このアッセイは、それぞれのプロスタサイクリン化合物(またはその代謝産物)がその受容体と結合し、GPCR細胞シグナル伝達カスケードを活性化するかどうかの目安を提供する。
GloSensor(商標)アッセイは、その中にcAMP結合タンパク質部分が挿入されている遺伝子組み換え形態の蛍ルシフェラーゼを利用する。cAMPが結合すると、立体構造変化が誘発されて、光出力の増大がもたらされる。
EP2プロスタノイド受容体を以下のようにして、GloSensor(商標)プラスミド(Promega)でCHO−K1細胞中に同時トランスフェクトした。単層(monoloayer)が50〜90%のコンフルエンスである場合、CHO−K1細胞を収穫した。最初に、細胞を5mLのPBSで洗浄した。2mLの予め加温した(37℃)0.05%トリプシン−EDTA(Life Technologies、カタログ番号:25300054)を加え、フラスコの側面を軽くたたいて細胞を取り除いた。次に、10%ウシ胎仔血清(FBS;Hyclone、カタログ番号:SH30071.03)を含む10mLの抗生物質不使用の成長培地(Life Tech、カタログ番号:31765092)を加え、細胞を、室温で、250×gで5分間遠心分離した。培地を吸引し、細胞ペレットを10mLの成長培地に再懸濁した。細胞数を、血球計を使用して決定した。培養液処理した96ウェル平底プレート(Costar、カタログ番号:3917)の各ウェルに、100μLの抗生物質不使用の成長培地当たり1×10細胞で播種した。細胞を、水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COで終夜インキュベートした。
最大で20ウェルの小さいスケールのトランスフェクションのため、pGLoSensor−22F cAMPプラスミド(Promega、カタログ番号:E2301)(2μg):(EP2)(10ng)(Origene、カタログ番号:SC126558):pGEM−3Zf(+)(10ng)(Promega、カタログ番号:P2271)の比のものを、Opti−MEM I低濃度血清培地(Life Technologies、カタログ番号:1985062)中、12.6ng/μLの最終濃度(全プラスミド)になるように希釈した。次に、6μLのFuGENE HDトランスフェクション試薬(Promega、カタログ番号:E2311)を160μLの希釈されたプラスミドに加え、穏やかなピペット操作により注意深く混合した。この複合体を室温で0〜10分間インキュベートし、次いで、96ウェル白色アッセイプレート(Costar、カタログ番号:3917)のウェル当たり8μLの複合体を加え、細胞単層を乱さないようにして穏やかに混合した。プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COで20〜24時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞を処理し分析した。
より大きなスケールのトランスフェクションのため、上記ステップをそれに応じてスケールアップし、最後のインキュベーションの後に、細胞を凍結させた。凍結したトランスフェクトCHO−K1細胞を調製するために、培養フラスコから培地を吸引し、細胞を5mLのPBSで濯いだ。上記したように、2mLの予め加温した(37℃)0.05%トリプシン−EDTA(Life Technologies、カタログ番号:25300054)を加え、フラスコの側面を軽くたたいて細胞を取り除いた。次に、10%FBS(Hyclone、カタログ番号:SH30071.03)を含む10mLの抗生物質不使用の成長培地(Life Technologies、カタログ番号:31765092)を加え、細胞を、室温で、250×gで5分間遠心分離した。細胞数を、血球計を使用して決定した。培地を吸引し、細胞ペレットを、2.5×10細胞/バイアルで凍結保存培地(freezing media)(Millipore、カタログ番号:S−002−5F)に再懸濁した。トランスフェクト細胞を−80℃で終夜インキュベートした後、長期貯蔵のために液体窒素に移した。次いで、凍結した保存液を、アッセイで使用する1日前に解凍し、細胞を、100μLの抗生物質不使用の完全培地(F12(Life Technologies、カタログ番号:31765092)+10%FBS(Hyclone、カタログ番号:SH30071.03))中、ウェル当たり2.5×10細胞で播種した。水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COでの終夜でのインキュベーションの後、細胞はcAMP応答アッセイで使える状態であった。
cAMP測定のための準備で、細胞を、処理前に、GloSensor cAMP試薬で平衡化させた。平衡化のため、培地を、個々のウェルから注意深く取り出した。次に、96−ウェルプレートのウェル当たり、100μLの平衡化培地(6%v/vのGlosensor試薬保存溶液(Promega、カタログ番号:E291)、10%FBS(Hyclone、カタログ番号:SH30071.03)および88%CO非依存培地(Life Technologies、カタログ番号:18045088))を加え、各ウェルの側部に加えた。次いでプレートを室温で2時間インキュベートした。最初の先行読取測定を、マイクロプレートリーダー(MicroLumat Plus)を使用して行った。プレートを室温でさらに10分間インキュベートし、続いて、第2の先行読取測定を行った。
遊離トレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル化合物の希釈標準溶液(working solution)を、細胞に加えられたら最終濃度が1×となるように、10×濃度で調製した。処理に続いて、マイクロプレートリーダー(MicroLumat Plus)を使用してアッセイの期間、各プレートを5分ごとに読み取った。対照に対するcAMPの倍率変化を決定するために、トランスフェクション効率を、第2の先行読取測定値を対応する先行読取測定の平均値で除すことによって、まず決定した。次に、試料の正規化した相対発光量(relative light unit)(RLU)を、プレート読取測定値をト
ランスフェクション効率で除すことによって決定した。次いで、対照に対するcAMPの倍率変化を、試料の正規化RLUを対照の正規化RLUで除すことによって決定した。
遊離トレプロスチニルを使用したcAMPアッセイの検証
cAMPアッセイを、遊離トレプロスチニルを使用して検証した。トレプロスチニル(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μMおよび0.000001μM)を平衡化させたCHO−K1細胞に加え、次いで細胞を30分間インキュベートした。次いで室温で発光を測定した。アルキルエステルトレプロスチニル組成物
EP2受容体およびGloSensor(商標)プラスミドで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞を、遊離トレプロスチニル(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM、0.000001μM)およびトレプロスチニルアルキルエステル化合物、すなわち、上記に示した、式(A)の化合物のR位にC、CまたはC10直鎖状アルキル基を有する化合物でチャレンジさせた。
以下の濃度の化合物を測定した:10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM、0.000001μM。次いでcAMPレベルを、8時間の時間的経過にわたって5分ごとに測定した。3つの最も高い濃度からの結果を、図3A(10μM)、図3B(1μM)および図3C(0.1μM)に示す。図3A、3Bおよび3Cに示したトレプロスチニル組成物の成分を以下の表4に示す。
トレプロスチニルデシルエステル(C10−TR)(10μM)に応答したcAMPレベルは遊離トレプロスチニルと同等であり、そのレベルは少なくとも6時間持続した。持続したcAMPレベルは、遊離トレプロスチニルに応答しては示されなかった。
EP2受容体およびGloSensor(商標)プラスミドで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞を、遊離トレプロスチニル(5μM)、および上記化合物のR位においてC、C、C、C10またはC12直鎖状基(5μM)で誘導化されたトレプロスチニルのいずれかを有するトレプロスチニル組成物でチャレンジさせた。トレプロスチニル組成物の成分を以下の表5に示す。次いでcAMPレベルを、8時間の時間的経過にわたって5分ごとに測定した。
5μMの用量を使用したこれらの実験の結果を図4および図5に示す。CおよびC10トレプロスチニルアルキルエステル(5μM)へのcAMP応答は、遊離トレプロスチニルによって誘発される応答より大きいかまたはそれと同等であった(図4)。CおよびC10トレプロスチニルアルキルエステル化合物に応答したcAMPレベルは、遊離トレプロスチニルおよびC、CおよびC12トレプロスチニル誘導体より大幅に長く持続した。
Figure 0006967111

Figure 0006967111

トレプロスチニル化合物
細胞ベースの(CHO−K1)cAMPアッセイを、処方されていないトレプロスチニル化合物(すなわち、疎水性添加剤および/または両親媒性物質、例えばペグ化された脂質を含まない化合物)のcAMPレベルに対する効果を特性評価するためにも使用した。
EP2受容体およびGloSensor(商標)プラスミドで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞を、遊離トレプロスチニル(5μM)およびC、C、C、C、C、C、C10またはC12直鎖状アルキルエステル部分を有するトレプロスチニル誘導体(5μM)でチャレンジさせた。次いでcAMPレベルを、8時間の時間的経過にわたって5分ごとに測定した。
これらの実験の結果を図5に示す。CおよびC10トレプロスチニルアルキルエステルは、遊離トレプロスチニルと同等のcAMP応答レベルを誘発した。C12誘導化トレプロスチニル化合物は、最小のcAMP応答を誘発することが分かった。
噴霧化されたトレプロスチニルエステル組成物
上記の細胞ベースの(CHO−K1)cAMPアッセイを、cAMPレベルに対する種々のトレプロスチニル組成物の噴霧の効果を特性評価するためにも使用した。
EP2受容体およびGloSensor(商標)プラスミドで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞を、10μM遊離トレプロスチニル(対照または噴霧化)、および上記で示した式(A)の化合物のR位で、C、C、C10またはC12直鎖状アルキル基のいずれかで誘導化された化合物を含む10μMトレプロスチニル組成物(対照または噴霧化)でチャレンジさせた。
この実験で試験した組成物を、以下の表6(結果を図6に)に示す。次いでcAMPレベルを、8時間の時間的経過にわたって5分ごとに測定した。
トレプロスチニル誘導体組成物を噴霧化するために、噴霧器Aeroneb Pro(Aerogen)を使用した。所望体積の処方物(通常3mL)を、噴霧器のメッシュヘッドに搭載した。このヘッドを、気密シールを備えたガラスインピンジャーに直接連結した。試料全部が噴霧化されるまで、出荷時設定を使用して噴霧を実施した。噴霧が完了した後、ヘッドを取り外し;インピンジャーにキャップをし、600×gで5min遠心分離して、インピンジャーの内側のエアゾールを沈降させた。この手順によって、噴霧化された試料はほぼ100%収集された。
図6に示すように、誘導化トレプロスチニル組成物の噴霧は、cAMP応答レベルおよび応答の期間に悪影響を及ぼさなかった。
Figure 0006967111

トレプロスチニル化合物およびそれを含む組成物の比較
種々のトレプロスチニル化合物の半数効果濃度(EC50)を、cAMPアッセイからの結果を使用して決定した。表7(以下)に、以下の組成物および化合物について、CHO−K1細胞におけるcAMP応答についてのEC50データをまとめる:
T554(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T612(C−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)、
T501(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
20mol%)、
T601(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T555(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T621(C12−TR 10mol%、DPPE−P2K 90mol%)、
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T622(C16−TR 10mol%、DPPE−P2K 90mol%)、
−TR(100mol%)、
−TR(100mol%)、
12−TR(100mol%)および
遊離トレプロスチニル。
選択されたトレプロスチニル化合物および組成物についての用量応答曲線のサブセットを図7〜14に示す。遊離トレプロスチニルでは、効能は、インキュベーション時間を増大させるとともに減少するが(即時応答を支持している)、種々のトレプロスチニル組成物はすべて、インキュベーション時間とともに効能の増大を示す(遅延放出プロファイルを示唆している)。
Figure 0006967111

(実施例5)
細胞増殖に対するトレプロスチニル化合物の効果の判定
細胞増殖に対するトレプロスチニル化合物の効果を判定するために、CHO−K1細胞およびラット肺胞細胞(NR8383細胞)を使用した細胞ベースのアッセイを実施した。
CHO−K1細胞
細胞単層が50〜90%コンフルエント(4〜11の継代数を使用)である場合、CHO−K1細胞を収穫した。フラスコから培地を吸引し、細胞を2mLのF12培地で濯いだ。次に、1mLの予め加温した(37℃)0.25%トリプシン−EDTA(Life Technologies、カタログ番号:25300054)を加え、フラスコの側面を軽くたたいて細胞をフラスコから取り除いた。次いで、完全成長培地(F12(Life Technologies、カタログ番号:31765092)+10%FBS(Hyclone、カタログ番号:SH30071.03)+1X Pen−Strep(Life Technologies、カタログ番号15140−122)を、10mLの体積となるように加えた。細胞を、室温で、250×gで5分間遠心分離し、培地を吸引した。細胞ペレットを10mLの完全成長培地に再懸濁した。細胞数を、血球計を使用して決定した。次いで細胞を、100μLの完全成長培地中、96−ウェルプレートのウェル当たり2000細胞で播種した。プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COで終夜インキュベートした。
翌日、80μLの新鮮な完全培地を各ウェルに加え、CHO−K1細胞を、トレプロスチニル化合物および組成物処理物でチャレンジさせた。希釈標準溶液を10×濃度で調製し、2倍連続希釈後、20μLの分量を、最終1×濃度になるようにウェルごとに加えた。水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COでの48時間のインキュベーションに続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。プレートを、ウェル当たり20μLのPresto Blue試薬(Life Technologies、カタログ番号:A13262)を使用して分析した。試薬を混合し、プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COで1時間インキュベートした。プレートを、CytoFluor Series 4000(PerSeptive BioSystems)またはSynergy Neoマイクロプレートリーダー(BioTek)を使用して発光λ:590nmおよび励起λ:560nmで読み取った。阻害パーセントを、以下の式:阻害%=100%−(処理試料/対照×100%)を使用して決定した。
NR8383細胞
単層が50〜90%コンフルエント(5〜11の継代数を使用)である場合、ラット肺胞NR8383細胞を収穫した。NR8383細胞が付着細胞と非付着細胞の両方を含むので、培地を50mLのファルコンチューブに移した。フラスコ中に残っている細胞を得るために、2mLの素培地(plain media)を加え、残りの細胞を、75cmフラスコから、細胞スクレーパーで掻き出し、50mLチューブに加えた。細胞を、室温で、200×gで5分間遠心分離し、培地を吸引した。細胞ペレットを10mLの完全成長培地(F12(Life Technologies、カタログ番号:31765092)+15%FBS−加熱不活性化(Hyclone、カタログ番号:SH30071.03)+1XPen−Strep(Life Technologies、カタログ番号:15410−122))に再懸濁した。細胞数を、血球計を使用して決定した。次いで細胞を、100μLの完全成長培地中、96−ウェルプレートのウェル当たり4000細胞で播種した。プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COで終夜インキュベートした。
翌日、80μLの新鮮な完全培地を各ウェルに加え、NR8383細胞を、トレプロスチニル化合物処理物でチャレンジさせた。水ジャケット付きインキュベーター中、37℃および5%COでの72時間のインキュベーションに続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。測定および計算は、CHO−K1細胞について上記したように行った。
CHO−K1細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル組成物の効果
CHO−K1細胞を、0.55μM〜125μMの範囲の濃度で、トレプロスチニルアルキルエステル誘導体:
T554(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T543(C−TR 40mol%、Toco Acet 40mol%、Chol−PEG2k 10mol%)、
T555(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)を含む組成物でチャレンジさせた。48時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
以下の表8に、CHO−K1細胞増殖に対する上記トレプロスチニル組成物の効果をまとめる。100μMの最大濃度で、T543(C−TR)とT623(C16−TR)だけが、細胞増殖に対する有意な阻害効果を示した。
Figure 0006967111

NR8383細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
ラット肺胞NR8383細胞を、同じトレプロスチニル誘導体組成物でチャレンジさせた:
上記CHO−K1細胞と同じ濃度(0.55μM〜125μM)で、
T543(C−TR 40mol%、Toco Ace 40mol%、Chol−PEG2k 20mol%)、
T554(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T555(C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)および
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
上記表8に、NR8383細胞増殖に対する上記トレプロスチニル組成物の効果をまとめる。100μMの最大用量で、トレプロスチニル誘導体組成物のすべてが、細胞増殖のいくらかの阻害を示し、T543(C−TR)は最も高い阻害効果を示した。
細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル化合物の効果
細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体化合物(処方されていない)の効果を判定するために、CHO−K1細胞およびラット肺胞細胞(NR8383細胞)を使用して上記の細胞ベースのアッセイを実施した。
CHO−K1細胞増殖アッセイ
CHO−K1細胞を、トレプロスチニルアルキルエステル、すなわち以下のR基:C、C、C、C、C、C、C10またはC12直鎖状アルキルを有する式(A)のTR化合物で、0.098μM〜25μMの範囲の投薬量でチャレンジさせた。48時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
以下の表9に、CHO−K1およびNR8383細胞増殖に対する上記トレプロスチニルアルキルエステルの効果をまとめる。最大濃度で、トレプロスチニルオクチルエステル化合物だけが、細胞増殖の阻害を示した。
Figure 0006967111

NR8383細胞増殖アッセイ
ラット肺胞NR8383細胞を、0.195μM〜25μMの範囲の濃度で、式(A)のR位においてC、C、C、C、C、C、C10またはC12直鎖状アルキル部分で誘導化されたトレプロスチニル化合物でチャレンジさせた。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
上記表11に、NR8383細胞増殖に対する上記トレプロスチニルアルキルエステルの効果をまとめる。CHO−K1細胞アッセイと同様に、トレプロスチニルオクチルエステルだけが、最大濃度で細胞増殖のいくらかの阻害を示した。
トレプロスチニル誘導体組成物−細胞増殖に対する効果
細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の効果を判定するために、CHO−K1細胞およびラット肺胞細胞(NR8383細胞)を使用して細胞ベースのアッセイを実施した。
CHO細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
CHO−K1細胞を、トレプロスチニル誘導体組成物:
T596(C−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T597(C−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T598(C−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T599(C10−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)およびT600(C12−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T612(C−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)、T613(C−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)で、0.23μM〜29μMの範囲の濃度でチャレンジさせた。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。48時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
以下の表10に、CHO−K1細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果をまとめる。試験した組成物のどれも、CHO−K1細胞増殖に対する有意な阻害効果を示さなかった。
Figure 0006967111
同様に、CHO−K1細胞を、トレプロスチニル組成物T612(R=C)、T613(R=C)で、1.41μM〜180μMの範囲の濃度でチャレンジさせた。48時間後、細胞増殖に対する阻害効果を判定し、4つのトレプロスチニル組成物がすべて、より高い濃度で細胞増殖の100%阻害を示した。
NR8383細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
ラット肺胞NR8383細胞を、上記CHO−K1細胞と同じ濃度(0.23μM〜29μM)で、同じトレプロスチニル組成物(上記)ならびにT596(C−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T612(C−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)、T597(C−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T598(C−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T613(C−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)、T599(C10−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T600(C12−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)でチャレンジさせた。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
上記表10に、NR8383細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果をまとめる。トレプロスチニル組成物のすべてが、NR8383細胞増殖のいくらかの(≦10%)阻害を示した。
(実施例6)
in vivoでのトレプロスチニル化合物
in vivoでのトレプロスチニル誘導体化合物の効果を、ラットモデルを使用して判定した。若いオスのスプラーグドーリーラット(Charles River)を研究のために使用した。ラットにケタミン/キシラジンで麻酔をかけ、加温パッド上に置き、気管を外科的に分離しカテーテルを取り付けた後、研究を通して機械的に通気した。
カテーテルを、収縮期(sys)および拡張期(dias)血圧を測定するために、大腿動脈に入れた。開胸を行い、カテーテルを右心室に挿入し、肺動脈の収縮期および拡張期血圧を測定するために肺動脈中に配置した。酸素飽和度(SaO)を足の上に置いたパルス酸素濃度計で測定した。
室内空気(FIO=0.21)で通気されているラットで、心血管測定を、これらの正常酸素圧条件下で行った。低酸素症を誘発するために、SaO2が50〜60%の値に低下するまで、FIO2を30minにわたって低下させ、パラメーターのそれぞれについてのベースライン低酸素値を決定した。
4匹のラットの群に、それぞれ、PBS、遊離トレプロスチニル(1.7μg/kgおよび10μg/kg)、またはC−TR(T554);C−TR(T555:C−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)(38.6μg/kg)、C10−TR(T556:C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)(40.8μg/kg))、C12−TR(T568)を含む組成物を施した。
以下の表11に示すように、トレプロスチニル誘導体組成物の分子量の差のため、目標用量を重量でやや変動させた。実際に達成された肺用量は、表11に示したものより約5×低かった(例えば、10μg/kgの投与は、肺中で約2μg/kgをもたらした)。種々の処理物を送達した(ラットの肺への噴霧化された薬物の吸入によって。ラットの肺動脈圧(PAP)、全身動脈圧(SAP)および心拍数を、180分間連続的に測定した。PAPシグナルを1秒当たり200ポイントで集めた。
Figure 0006967111
平均PAP(mPAP)の正規化した変動を、図15において、(T=0)での低酸素ベースライン値からのパーセンテージとして示す。低酸素ベースラインPAP値は100%であり、圧力の変化を、低酸素ベースラインと比較して測定した。平均SAP(mSAP)の正規化した変動を、図16において、低酸素ベースライン値からのパーセンテージとして示す。心拍数を図17に、経時的な低酸素ベースライン値のパーセンテージとして示す。
(実施例7)
5−ノナニル−TRに応答したCHO−K1細胞における環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルの測定
GloSensor(商標)cAMPアッセイ(Promega)にもとづいた細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−K1(CHO−K1)アッセイを、実施例4において上記したように使用して、cAMPレベルに対する以下の化合物の効果を特性評価した:
・ 5−ノナニル−TR、すなわちR=5−ノナニル
Figure 0006967111

である式(A)の化合物、
・ C12−TR、すなわちR=C12アルキル
Figure 0006967111

である式(A)の化合物、
・ C14−TR、すなわちR=C14アルキル
Figure 0006967111

である式(A)の化合物、
・ C16−TR、すなわちR=C16アルキル
Figure 0006967111

である式(A)の化合物。
EP2受容体およびGloSensor(商標)プラスミドで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞を、5−ノナニル−トレプロスチニル(分枝鎖、5C9−TR)、または上記化合物のR位で、C12、C14またはC16直鎖状アルキル基のいずれかを有するトレプロスチニルアルキルエステル化合物でチャレンジさせた。次いでcAMPレベルを、8時間の時間的経過にわたって5分ごとに測定した。5−ノナニル−TR、C14−TRおよびC16−TRについての0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間および8時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を、それぞれ図18、19および20に示す。C14−TRおよびC16−TRと同様に、5−ノナニル−TRの効能はインキュベーション時間とともに増大しており、これは、遅延放出プロファイルを示している。トレプロスチニル化合物の半数効果濃度(EC50)を、cAMPアッセイからの結果を使用して決定した。5−ノナニル−TR、C14−TRおよびC16−TRについてのEC50を、それぞれ図18、19および20に示す。
10μM(上部パネル)および5μM(下部パネル)濃度のC12−TR、C14−TR、C16−TRまたは5−ノナニル−TRからの動力学的プロファイル結果を図21に示す。両方の濃度でのC12−TR、C14−TRおよび5−ノナニル−TRに応答したcAMPレベルは、最初の1〜1.5時間にわたって増大し、少なくとも8時間持続した。トレプロスチニル化合物の活性を順位付けると、C12−TR>C14−TR>5−ノナニル−TR>C16−TRであった。
この研究の結果は、C12、C14またはC16直鎖状アルキルエステル基を有するトレプロスチニルアルキルエステル化合物と同様に、5−ノナニル−TRは機能的であり、持続したcAMP活性を示すことを示している。したがって、遊離トレプロスチニル(実施例4を参照されたい)とは異なり、5−ノナニル−TRは遅延放出プロファイルを有している。
(実施例8)
14−TR処方物に応答したCHO−K1細胞における環状アデノシン一リン酸(cAMP)活性化の比較
GloSensor(商標)cAMPアッセイ(Promega)にもとづいた、細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−K1(CHO−K1)アッセイを、実施例4において上記したように使用してcAMPレベルに対する異なるC14−TR処方物の効果を特性評価した。C14−TR処方物を以下の表12に示す。組成物T679はDOPCを含まず;組成物T647はDOPCもスクアランも含まない。
14−TRの構造は以下の通りである:
Figure 0006967111

Figure 0006967111
EP2受容体およびGloSensor(商標)プラスミドで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞を、カルボン酸の位置でC14直鎖状アルキルエステル基を有し、表12に示したような成分を有するトレプロスチニルアルキルエステル処方物でチャレンジさせた。次いでcAMPレベルを、8時間の時間的経過にわたって5分ごとに測定した。
化合物T679についての0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間および8時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を図22に示す。T679の効能はインキュベーション時間にわたって増大し、これは、遅延放出プロファイルを示している。cAMPアッセイからの結果を使用して、T679の半数効果濃度(EC50)を決定した。これも図22に示す。
10μM(上部パネル)および5μM(下部パネル)での遊離トレプロスチニル、T631およびT679についての動力学的プロファイル比較を図23に示す。T631とT679はどちらも、遊離トレプロスチニルと比較して効能が劣っていた。しかし、遊離トレプロスチニルとは異なり、cAMP活性化は、T631とT679の両方に応答して経時的に増大し、少なくとも8時間持続した。研究の結果は、DOPCを含まないC14−TRであるT679処方物が機能的であり、C14−TR T631のプロファイルと同様の遅延放出プロファイルを示すことを示している。
化合物T647についての0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間および8時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を図24に示す。T679と同様に、T647の効能はインキュベーション時間にわたって増大し、これは遅延放出プロファイルを示している。cAMPアッセイからの結果を使用して、T647の半数効果濃度(EC50)を決定した。これも図24に示す。
10μM(上部パネル)および5μM(下部パネル)での遊離トレプロスチニル、T631およびT647についての動力学的プロファイル比較を図25に示す。T631とT647はどちらも、遊離トレプロスチニルと比較して効能が劣っていた。しかし、遊離トレプロスチニルとは異なり、cAMP活性化は、T631とT647の両方に応答して経時的に増大し、少なくとも8時間持続した。研究の結果により、DOPCもスクアランも含まないC14−TRであるT647処方物が機能的であり、C14−TR T631のプロファイルと同様の遅延放出プロファイルを示すことが示された。
(実施例9)
トレプロスチニルアルキルエステルナノ粒子処方物についての機能的cAMP研究
GloSensor(商標)cAMPアッセイ(Promega)にもとづいた、細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−K1(CHO−K1)アッセイを、実施例4において上記したように使用して、cAMPレベルに対するトレプロスチニル組成物の効果を特性評価した。以下のトレプロスチニル組成物のcAMPプロファイルを、この研究で試験した(表13も参照されたい):
・ T555:C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ T556:C10−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ T568:C12−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ T631:C14−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ T623:C16−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ T637:C18−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
Figure 0006967111
EP2受容体およびGloSensor(商標)プラスミドで同時トランスフェクトしたCHO−K1細胞を、上記に挙げたトレプロスチニルアルキルエステル組成物でチャレンジさせた。次いでcAMPレベルを、8時間の時間的経過にわたって5分ごとに測定した。
組成物T637(C18−TR)についての0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間および8時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を図26に示す。T679の効能は最初のインキュベーション時間にわたって増大し、次いで少なくとも8時間持続してレベルが維持され、これは遅延放出プロファイルを示している。cAMPアッセイからの結果を使用して、T637の半数効果濃度(EC50)を決定した。これも図26に示す。
10μM(上部パネル)および5μM(下部パネル)での遊離トレプロスチニル、T555、T556、T568、T631、T623およびT637についての動力学的プロファイル比較を図27に示す。トレプロスチニルアルキルエステル化合物のそれぞれは、遊離トレプロスチニルと比較して効能が劣っていた。しかし、遊離トレプロスチニルとは異なり、cAMP活性化は増大し、次いで、トレプロスチニルアルキルエステル化合物のそれぞれに応答して、少なくとも8時間持続してレベルが維持された。これは、これらの化合物のそれぞれが機能的であり、遅延放出プロファイルを示すことを示している。これらの化合物についての活性を順位付けると、T555/T556>T568>T631>T623>T637の順番となった。
(実施例10)
分枝状トレプロスチニル化合物の酵素的転換の動力学
一連の研究を、直鎖状トレプロスチニル化合物対種々の分枝状トレプロスチニル化合物の、トレプロスチニルへの転換動力学を判定するために実施した。0.4mMの直鎖状C−TRまたは分枝状トレプロスチニル化合物2−ジメチル−1−プロパニル−TR、3,3−ジメチル−1−ブタニル−TR、2−エチル−1−ブタニル−TR、5−ノナニル−TRまたは3−ペンタニル−TR(構造については以下を参照されたい)を、0.2Uエステラーゼで、37℃で1時間インキュベートし、転換率(全体の%)を0.25、0.5、0.75または1時間のインキュベーション時間で計算した。
・ C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 2−ジメチル−1−プロパニル−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 3,3−ジメチル−1−ブタニル−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 2−エチル−1−ブタニル−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 5−ノナニル−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 3−ペンタニル−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
図28は、5−ノナニル−TRが直鎖状C8−TRより遅い転換速度を示したことを示している。
図29は、以下のトレプロスチニル化合物のトレプロスチニルへのエステラーゼ媒介転換率を示す:C−TR、C−TR、C10−TR、C12−TR、C14−TRおよびC16−TR、すなわちRは以下の式の通りである。転換率はC−TR化合物に対してであり、転換率はエステラーゼインキュベーションの1時間後に測定した。
・ C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ C10−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ C12−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ C14−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ C16−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)。
図30は、C−TRのトレプロスチニルへのエステラーゼ媒介転換率に対する、分枝状トレプロスチニル化合物(以下)のトレプロスチニルへのエステラーゼ媒介転換率を示す。転換率はエステラーゼインキュベーションの1時間後に測定した。
・ 4C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 4C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 3C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 2C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 5C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)
・ 2C−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)。
分枝状化合物4C−TR、4C−TRおよび5C−TRのそれぞれは、直鎖状化合物C−TRより遅い転換速度を示した。非対称性分枝状化合物(4C−TR)は、対称性化合物(4C−TRおよび5C−TR)より遅い転換速度を示した。さらに、2C−TRのR異性体とS異性体((R)−2C−TR対(S)−2C−TR)の転換速度の間には有意な差はなかった。
(実施例11)
ラットにおけるトレプロスチニル薬物動態の測定
表14は、この研究で使用したトレプロスチニルアルキルエステル処方物を示す。最初の3つの組成物(T568、T631およびT623)は脂質ナノ粒子を形成すると考えられ、後の3つの組成物(T630、T635およびT636)はミセルを形成すると考えられる。
Figure 0006967111
T568およびT630:C12−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)。
T631およびT635:C14−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)。
T623およびT636:C16−TR(すなわち、R
Figure 0006967111

である式(A)の化合物)。
噴霧化されたトレプロスチニル(TRE)溶液およびトレプロスチニルアルキルエステル処方物を、ノーズオンリーでの吸入(24時間研究)により、麻酔し通気したラット(6時間研究)または意識下のラットに投与した(15nmol/kgまたは6mg/kg
TRE相当で)。血液および肺試料を特定の時点で採取した。血漿および肺組織の中のTREおよびトレプロスチニルアルキルエステルの濃度をHPLC/MS/MS分析により測定した。
麻酔し通気したラット
オスのスプラーグドーリーラットに麻酔をかけ、通気用の気管内チューブを用意した。血液採取を容易にするために、右大腿静脈にカニューレを挿入した。末端肺試料を、投与のわずか6時間後に分析用に採取した。2.5μm〜4μmの空気動力学的中央粒子径(MMAD)のエアゾールを作製するためにAeroneb(登録商標)噴霧器および制御装置(Aerogen、Galway、Ireland)を、0.1mL/minの速度で使用して、6μg/kgの推定肺用量を提供した。8mL/kgのベンチレータ1回換気量(VT)、90呼吸/minの速度で設定したSAR−830/AP小動物ベンチレータ(CWE Inc.、Ardmore、PA)を、体積250μLの噴霧化被験物質(test article)を送達するために使用した。全身血圧(mSAP)、心拍数(HR)および動脈酸素飽和度(SaO2)。生理学的パラメーターを酸素正常状態(吸入酸素濃度(fraction of inspired oxygen)[FrO]=0.21、SaO約90%)の間に測定し、低酸素症(FrO=0.10、SaO約50%)の間に2〜3時間測定した。
意識下のノーズオンリーでの吸入
オスのスプラーグドーリーラットを拘束チューブ(restraining tube)中に置き、Jaeger−NYUノーズオンリー型の定方向フロー吸入曝露システム(CH Technologies、Westwood、NJ)(図31)により、噴霧化された薬物に曝露させた。Aeroneb噴霧器を使用して被験物質(特定の濃度で6mL)を噴霧化させて、所定の推定肺用量を送達した。血液および肺組織試料を、薬物の噴霧後、選択された時間で、24時間にわたって採取した。
噴霧化TRE溶液で処理された通気したラットは、最大の血漿濃度(Cmax)(3.5ng/mL)を有しており、これは投与後直ちに生じた(図32左側)。測定可能なレベルのTREは、血漿において4時間を超えては見られず、肺においては6時間まで見られなかった。対照的に、噴霧化TPD−LNPで処置された通気したラットは、0.2ng/mL〜0.6ng/mLの範囲のより低い血漿TRE Cmax値を有していた(表15、図32左側)。6時間で、トレプロスチニルアルキルエステルは、100ng/g〜400ng/g組織のTRE相当に及ぶレベルで肺内に留まった(図33)。肺内で検出されたトレプロスチニルは、試料調製の間のトレプロスチニルアルキルエステル加水分解によって生成したものと推測された。ミセルTPDで投与した場合、TREの血漿レベルは、TPD脂質ナノ粒子処方物での投与より高かった。これは、ナノ粒子が、遅延放出効果において追加的な役割を果たすことを示している(図32、左と右のグラフの比較)。TPD−脂質ナノ粒子処方物を投与されたラット(ノーズオンリーでの吸入)における24時間研究において、TRE Cmaxは通気した動物の場合より高く、一次の指数関数的減少に近いことを示していた。C14−およびC16−トレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物で投与を受けたラットにおけるTREの血漿濃度は、24時間まで0.1ng/mL超で維持された(急性低酸素研究における活性に相当するレベル)(図34、上部)。全TRE+TPDの肺レベルは血漿TREよりおよそ10倍高く、トレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物を投与されたラットにおける指数関数的減少も示した(図34、下部)。表16は、噴霧化されたトレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物を用いて、6μg/kgの推定肺用量で、ノーズオンリーシステムで投与した後の、ラットにおけるトレプロスチニルの薬物動態をさらに示す。図35は、吸入C16−TR処方物からのトレプロスチニルの24時間にわたる放出動力学が、用量(ノーズオンリーでの投与)に依存しないことをさらに示している。図35における時間は、6mLの懸濁液の噴霧の開始後の時間に相当する(噴霧期間は30min〜60minであった)。図38は、T568およびT623で処置された動物は、遊離トレプロスチニルまたはPBSで処置された動物と比較して、延命利益(200分間超生存)を有したことを示している。具体的には、図38は、種々の脂質ナノ粒子処方物、PBSおよびトレプロスチニルで処置された動物における肺動脈圧を示す。さらに、T568およびT623での処置は、全身血液動態に対してほとんど影響を与えなかったことを示した(図39)。最後に、トレプロスチニルアルキルエステルナノ粒子処方物は、徐々にトレプロスチニルに転換し、低いピーク値で一貫した血漿レベルをもたらすことが示された(図40)。
Figure 0006967111

Figure 0006967111
吸入されたTPDは肺内に長期間存在しており、TREの血液中への遅い持続放出と関係している。この活性の期間は、脂質ナノ粒子で処方されたTPDで増大する。
(実施例12)
イヌにおけるC16−TRアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物の薬物動態プロファイル
いずれかの性別の12匹のビーグル犬を、どちらも噴霧器で与えられる、異なる吸入用量のPBS中のトレプロスチニル、または、PBS中に懸濁された脂質ナノ粒子処方物中で処方された式(A)の化合物(式中、R
Figure 0006967111

)(C16−TR)(T623)(表14を参照されたい)にランダムに割り当てた。処方物をAeroneb噴霧器(MMAD:2.5〜4μm)で噴霧化し、500ml霧箱(expansion chamber)中に送った。処方物を、90ml/呼吸、15呼吸数/min(送出体積=2.7L)のベンチレータ設定で2min噴霧化し、フィルターで収集した。フィルター上の薬物量(μg)をHPLCで測定して、ベンチレータ回路を介して送達された薬物の濃度(μg/L)を計算した。
薬量測定(Dosimetry)を、プロポフォールで麻酔したイヌにおいて実施し、噴霧化された薬物は、イヌ用レスピレータの吸気リム上に差し挟まれた混合チャンバー中に導入された。各実験の前に、各呼吸について送達された薬物の濃度(μg/L)を測定するために、技術的な試行を実施した。吸入薬物用量(μg/kg)を式:吸入薬物用量(μg/kg)=薬物濃度(μg/L)×毎分通気量(Minute ventilation)(L/min)×時間(min)/体重(kg)を使用して計算した。薬物の送達後、イヌをレスピレータから取り出し、血液試料を72hにわたって採取してHPLC/MS/MSによりトレプロスチニル血漿濃度を測定した。臨床的徴候をこの72時間にわたって監視した。
麻酔し、挿管し、通気するアプローチを使用すると、イヌの間での再現性がもたらされて、トレプロスチニル(5±1および16±2μg/kg)とC16−TR(7±1、22±1、46±1および95±1μg/kg)の両方について目標吸入用量が達成された。5および16μg/kgの吸入用量で、トレプロスチニル(それぞれ2.7および5.9ng/ml)を投与されたイヌについてのトレプロスチニル血漿Cmax値は、T623処方物(それぞれ0.2および0.3ng/mL)中で、同様の吸入用量(7および22μg/kg)のC16−TRでの投与で達成されたトレプロスチニルレベルと比較して、15〜20倍高かった(図36)。さらに、トレプロスチニルの血漿レベルは、T623の吸入で48時間にわたって持続したが、トレプロスチニルの吸入後数時間以内に消失した(図36)。咳および急速な浅呼吸は、麻酔し通気したイヌへのトレプロスチニルの送達の間は存在しなかったが、回復期間の間は存在した。T623を受けたイヌは、46μg/kgという高い吸入用量で呼吸刺激の徴候を示さなかった。
16アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物とC12およびC14アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の比較
12匹のビーグル犬を、吸入トレプロスチニルならびに3つのトレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物:T568(ドデシル−トレプロスチニル、C12−TR)、T631(テトラデシル−トレプロスチニル、C14−TR)およびT623(ヘキサデシル−トレプロスチニル、C16−TR)に曝露させた。各処方物の成分は、上記の表14に示している。
薬量測定を、プロポフォールで麻酔し人工的に通気したイヌにおいて実施し、噴霧化された薬物は、レスピレータの吸気リム上に差し挟まれた混合チャンバー中に導入された。呼吸当たりの薬物の濃度(μg/L)、毎分通気量、および目標肺用量を達成するのに必要な時間を測定する各実験の前に、技術的な試行を実施した。麻酔から回復した後、血液試料を72hにわたって採取し、HPLC/MS/MSでTREの血漿レベルを測定した。臨床的徴候(咳、急速な浅呼吸、嘔吐および歯肉の蒼白(pale gums))も監視した。
18μg/kgの目標肺用量で、トレプロスチニルの血漿レベルは、投与直後の遊離トレプロスチニル(Cmax=5.9±0.6ng/ml)について最も高かったが、C12−TR、C14−TRおよびC16−TRについての対応するCmax値は5、13および20倍低かった。血漿トレプロスチニルは、遊離トレプロスチニルが吸入された後4hまで定量化のレベルより低かったが、トレプロスチニルアルキルエステル処方物が吸入された後48〜72h持続した。
maxおよびAUCの用量依存的な増大が、吸入C16−TR(6〜90μg/kg)で見られ、より高い用量で最大で72h、血漿中にトレプロスチニルが長期に存在した。18μg/kgの目標用量での遊離トレプロスチニルおよびC12−TRで有害な臨床的徴候が見られたが、C14−TRおよびC16−TRでは見られなかった。C16−TRでの用量応答研究において、90μg/kgの目標肺用量で、1匹のイヌだけにおいて有害な臨床的徴候が見られた。
イヌにおけるPK研究にもとづいて、ナノ粒子処方物での吸入C16−TRは、血漿中のトレプロスチニルの持続的な存在、および同程度の用量での吸入遊離トレプロスチニルより低い副作用の可能性をもたらす。
(実施例13)
脂質ナノ粒子C16アルキルエステルトレプロスチニル処方物の特性評価
以下の成分を有するT748、脂質ナノ粒子C16アルキルエステルトレプロスチニル処方物を特性評価した。
Figure 0006967111
T748脂質ナノ粒子処方物を投与されたラットにおけるトレプロスチニルの忍容性および薬物動態(PK)の評価
吸入C16−TRでの繰り返し投与が十分忍容され、PKを変えるかどうかを評価するために、ラットを連続14日間、C16−TRに曝露させた。
スプラーグドーリーラットの5つの群(群当たりn=4)を、ノーズオンリーでの吸入チャンバーで噴霧により与えられる、吸入リン酸緩衝生理食塩水(PBS)または4つの用量のC16−TR(0.6、1.8、6および18μg/kg)に曝露させた。ラットのコホートを、C16−TRを1、7および14日間、毎日吸入投与した後、研究し、血液試料を1、3、6および24時間で採取し、肺を、薬物の最後の投与の24時間後に収集した。血漿および肺の中のトレプロスチニルおよびC16−TRの濃度をHPLC/MS/MSで測定した。体重を毎日記録し、臓器重量(肺、心臓、肝臓)を、最後の薬物投与の24時間後に測定した。
連続14日間C16−TRを吸入した後、忍容性の問題も、体重および臓器重量の著しい変化(PBSに対して)もなかった。C16−TRの吸入用量を増大させると(0.6〜18μg/kg)、血漿CmaxおよびAUCは増大したが、これは、繰り返し投与に対して一貫して影響を受けたわけではなかった。異なる用量群の中で、1日目と14日目の間にいくらかのAUCのばらつきがあり、4つ用量のうちの2つ(1.8および18μg/kg)では差が示されず、他の2つの用量(0.6および6μg/kg)は、14日目までに3〜4倍のAUCの増大を示した。血漿中におけるC16−TRの存在は、どの用量においても検出されなかった。しかし、比較的高い濃度のC16−TR(血漿トレプロスチニルよりおよそ1,000倍高い)が肺内で見出された。吸入C16−TRは、肺内でのC16−TRの濃度の用量依存的な増大をもたらしたが、これは連続14日間の繰り返し投与によって変わらなかった。
吸入C16−TR(0.6〜18μg/kg)は十分認容性であり、連続14日間投与後、体重および臓器重量変化の証拠はなかった。
テンジクネズミにおける咳反射に対するC16アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の効果
この研究において、吸入トレプロスチニル、およびアルキルエステルヘキサデシル−トレプロスチニル(C16−TR)の脂質ナノ粒子処方物の咳嗽性作用を、テンジクネズミで研究した。
3つの群のオスのダンキンハートレー(Dunkin Hartley)テンジクネズミを全身プレチスモグラフにかけ、それぞれ、エアゾール化リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、TRE(1〜300μg/ml)およびC16−TR脂質ナノ粒子処方物T748(30μg/ml)に曝露させた。T623は以下の成分を有している:
エアゾールを、2L/minの速度で送られる吸気と混合された、Ultra−Neb
Pro噴霧器(噴霧器出力0.36mL/min)で発生させた。PBSまたは薬物を10min送達し、咳の数を送達の間、および送達後20min記録した。咳は、目視観察、プレチスモグラフ記録および咳音により検出した。
エアゾール化PBSへの曝露は、咳を誘発しなかった。曝露濃度が30μg/mLと等しいまたはそれ超となるまで、TRE曝露は、試験した動物において、一貫して咳を誘発させることはなかった。咳応答は、クエン酸またはカプサイシンによって誘発される典型的な咳音と比較して、より低い咳音での高頻度の咳の発作を特徴とした。30μg/mLの噴霧化濃度でのTREは、7匹のテンジクネズミのうちの7匹において、1〜4回の咳発作、および平均36±9回の咳の全咳回数で、一貫した咳をもたらした。対照的に、30μg/mLの噴霧化濃度での吸入C16−TR脂質ナノ粒子処方物は、6匹のテンジクネズミのうちの6匹において咳を誘発せず、特段の事象はなかった(no events)。
この研究の結果は、吸入TREはテンジクネズミにおいて咳を誘発し、そのプロファイルは、テンジクネズミにおける吸入プロスタグランジンでの以前に記載のもの(II型の咳)(MaherおよびBelvisi、2010年)とある程度類似していることを実証している。他方、吸入C16−TR脂質ナノ粒子処方物は咳を誘発しなかった。これは、この処方物が、ヒトにおける吸入TRE療法で見られる咳などの局部的な有害副作用の一部を排除できることを示唆している。
(実施例14)
トレプロスチニル誘導体のアシル化
トレプロスチニルまたはトレプロスチニルエステル誘導体(例えば、実施例1で調製したようなカルボン酸部分においてアルキルまたはアルケニル基で誘導化されている)を以下の通りアシル化する。
実施例1の化合物(0.05mol)またはトレプロスチニルを、0℃で10mLのジクロロメタンに溶解する。ジメチルアミノピリジンを加え(20mol%)、次いで、0℃での塩化アシルR(CO)Cl(Rは本明細書で記載されるようなRまたはRである)(2.1当量)の溶液を、実施例1の化合物またはトレプロスチニルに加える。溶液を、1時間にわたって撹拌して23℃に加温する。反応を薄層クロマトグラフィーで監視し、さらなる変化が観察されない場合、反応物をNaHCO(sat)でクエンチし、クエンチした混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出する。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得る。精製を、ジクロロメタン中の2%メタノールを用い、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより実施する。
アシル化トレプロスチニル誘導体の合成のための一般的なスキームを以下に示す(Rは本明細書では、例えばHまたは直鎖状もしくは分枝状アルキル基として記載される):
Figure 0006967111
第二級アルコールのそれぞれの選択的アシル化を含む、当業界で公知の他のアシル化技術を用いることができる。さらに、第二ヒドロキシル官能基のアシル化後、実施例11の化合物から選択的にR基が取り外されるように、Rを選択することができる。そのような保護基戦略は当業者に周知であり、例えばPeter G.M. WutesおよびTheodora W. Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley(2006年)に記載されており、これはすべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのようなプロセスの例示的なスキームを以下に示す:
Figure 0006967111
16TR−OAcの合成:
Figure 0006967111
1,4−ジオキサン(2.0mL)に溶解した(1R,2R,3aS,9aS)−[[2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(3S)−3−ヒドロキシオクチル]−1H−ベンズ[f]インデン−5−イル]オキシ]酢酸(トレプロスチニル)(78.1mg、200μmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA)(98μL、700μmol、3.5当量)、無水酢酸(166μL、1,760μmol、8.8当量)および触媒量のジメチルアミノピリジン(DMAP)を加えた。反応混合物を40℃で72時間振とうさせた。溶媒を減圧下で除去して濃厚な無色油状物を得た。この粗製物質をヘキサンに溶解し、飽和NaHCOの溶液(3×5mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、温めたNガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して溶媒を除去して、濃厚な無色油状物を得た。粗製物質を20%PrOH/ヘキサンに溶解し、0.45μmシリンジ型フィルターに通し、分取HPLC精製にかけた。温めたNガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して、精製した物質から溶媒を除去して濃厚な無色油状物を得た。純粋な物質を、貯蔵するために乳酸エチル中に懸濁し、濃度決定のために分析用HPLCにかけた。
16−TR−OAc:73%の総括収率。この化合物もNMR分光法で特性評価した:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.17-1.32 (m, 33H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.49-1.66 (m, 8H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 2h), 2.47 (dのd, J = 14.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 2.55 (dのd, J = 15.0 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 2.76 (d, of d, J = 14.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 (dのd, J = 15.0 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.70-4.74 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.2, 14.3, 21.5 (2), 22.7, 22.9, 25.1, 26.0 (2), 28.3, 28.8, 29.4, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, 31.9, 32.1, 33.6, 33.7, 34.3, 37.8, 40.7, 49.0, 65.6, 66.2, 74.6, 79.0, 109.8, 121.8, 126.4, 127.6, 140.7, 155.1, 169.6, 171.0, 171.1 ppm.
(実施例15)
トレプロスチニルアミド誘導体の合成
トレプロスチニルは市販されており、例えば、米国特許第6,765,117号および同第8,497,393号に開示されている方法で合成することができる。プロスタグランジン誘導体の合成は米国特許第4,668,814号に記載されている。米国特許第6,765,117号、同第8,497,393号および同第4,668,814号の開示は、それぞれ、すべての目的のために、それらの全体が参照により組み込まれる。
1,4−ジオキサン(2.0mL)に溶解した(1R,2R,3aS,9aS)−[[2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−2−ヒドロキシ−1−[(3S)−3−ヒドロキシオクチル]−1H−ベンズ[f]インデン−5−イル]オキシ]酢酸(すなわち、トレプロスチニル)(78.1mg、200μmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA)(98μL、700μmol、3.5当量)、アルキルアミンR−NH(240μmol、1.2当量)、および2.0mL MeCN(アセトニトリル)に溶解したPyBOP(364mg、700μmol、3.5当量)の溶液を加えた。
反応混合物を40℃に加熱し、約100rpmで終夜振とうさせた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を濃厚な黄色油状物として得た。20%PrOH/ヘキサン(3×3mL)で洗浄を繰り返すことにより、この生成物を油状物から抽出した(1−1抽出)。温めたNガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して有機抽出物から溶媒を除去して、濃厚な淡黄色油状物を得た。粗製物質を20%PrOH/ヘキサンに溶解し、0.45μmのシリンジ型フィルターに通し、分取HPLC精製にかけた。温めたNガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して、精製した物質から溶媒を除去して濃厚な無色油状物を得た。純粋な物質を、貯蔵するために乳酸エチル中に懸濁し、濃度決定のために分析用HPLCにかけた。
以下の式Bのトレプロスチニルアミド誘導体を上記に示した合成スキームで作製した。(表17)では括弧内に収率%も示す。
Figure 0006967111

Figure 0006967111
−TR−AおよびC12−TR−Aを、NMR分光法により特性評価した。
C6−TR−AのNMR特性評価
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (q, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.17 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.30-1.70 (m, 18 H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.20 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.16 (六重線, J = 4.0 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.2, 14.3, 22.8, 22.9, 25.6, 26.4, 26.7(2), 28.8, 29.7, 31.6, 32.1, 33.0, 33.8, 35.1, 37.7, 39.2, 41.4, 41.6, 46.5, 52.4, 68.4, 72.8, 110.4, 122.2, 126.8, 127.3, 141.2, 154.5, 168.7 ppm; HRMS (ESI, 2:2:1 MeCN, MeOH, H2O): m/z = 474.35717 ([M+H]+).
C12−TR−AのNMR特性評価
HRMS(ESI、2:2:1 MeCN、MeOH、HO):m/z=558.45099([M+H])。
(実施例16)
ヒドロフルオロアルカン噴霧剤中のトレプロスチニルアミド誘導体の溶解性
選択されたトレプロスチニル誘導体を、定量式吸入器(MDI)における使用のために評価した。4つのエステル誘導体、ドデシル−トレプロスチニル(C12−TR)、テトラデシル−トレプロスチニル(C14−TR)、ヘキサデシル−トレプロスチニル(C16−TR)および分枝鎖ノナニル−トレプロスチニル(5C9−TR)ならびに2つのアミド誘導体、C16−TR−AおよびC12−TR−A(表17を参照されたい)を、エタノールを添加されたヒドロフルオロアルカン噴霧剤HFA−134aおよびHFA−227中への溶解性について試験した。
5mgの各トレプロスチニル化合物をガラス瓶に加えた。特定の量のエタノールを重量で添加した。MDI弁を各瓶にクリンプし、HFA噴霧剤を、弁を介して添加して5mLの全体積にした。化合物を室温で24時間溶解させた。この処方物を、溶解性について目視で評価した。目的は、噴霧剤中に各化合物を可溶化するのに必要な最小エタノール濃度を推定することであった。
溶解性試料は、透明で無色の溶液として存在した。より溶解性の小さい試料は、気液(liquid-vapor)界面で瓶の表面上に目視される種々の密度の薄い気液リングを有していた。非溶解性試料では白色の沈殿物または結晶が形成されていた。エタノールを溶解助剤として添加した。以下の溶解性の表(表18および表19)から分かるように、3%添加されたエタノールで溶解性でなかった化合物は、10または13%添加されたエタノールで溶解性となった。
Figure 0006967111

Figure 0006967111

(実施例17)
通気したラットにおける、C12アミド結合トレプロスチニルナノ粒子処方物の吸入後の血漿トレプロスチニルの薬物動態
オスのスプラーグドーリーラット(N=3)に麻酔をかけ、通気用に気管内チューブを用意した。血液採取を容易にするために、右大腿静脈にカニューレを挿入した。ラットに、以下の成分:(C12−TR−A 45mol%、スクアラン45mol%、DSPE−PEG2000 10mol%)を有する脂質ナノ粒子処方物T763を投与した。
Aeroneb(登録商標)噴霧器および制御装置(Aerogen、Dangan、Galway、Ireland)を使用して、0.1mL/minの速度で、2.5μm〜4μmの空気動力学的中央粒子径(MMAD)のエアゾールを作製した。
8mL/kgのベンチレータ1回換気量(VT)、90呼吸数/minの速度で設定したSAR−830/AP小動物ベンチレータ(CWE Inc.、Ardmore、PA)を使用して、体積300μLの噴霧化された試験物質を送達した。目標用量は、6ug/kgのトレプロスチニル相当であった。
12−TRアルキルエステルを含むナノ粒子処方物T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)を同じ用量で使用した場合より、トレプロスチニルの血漿レベルは大幅に低かった。これは、トレプロスチニルのエステルプロドラッグについての速度より、アミドプロドラッグの転換速度がずっと遅いことを示唆している。
記載した本発明を、その特定の実施形態を参照して説明したが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、均等物で置き換えることができることを当業者は理解すべきである。さらに、説明する本発明の目的とする趣旨および範囲に、特定の状況、材料、組成物、プロセス、1つまたは複数のプロセスステップを採用するために、多くの改変を行うことができる。そのようなすべての改変形態は、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。
本明細書で参照する特許、特許出願、特許出願公開、学術論文およびプロトコールは、すべての目的のために、それらの全体が参照により組み込まれる。

Claims (24)

  1. 式(II)
    Figure 0006967111

    (式中、R がOであり;
    が、直鎖状テトラデシル、直鎖状ペンタデシル、直鎖状ヘキサデシル、直鎖状ヘプタデシルまたは直鎖状オクタデシルであり;
    nが1である)
    の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物であって、該組成物が乾燥粉末の形態である、組成物。
  2. が直鎖状テトラデシルである、請求項1に記載の組成物。
  3. が直鎖状ペンタデシルである、請求項1に記載の組成物。
  4. が直鎖状ヘキサデシルである、請求項1に記載の組成物。
  5. が直鎖状ヘプタデシルである、請求項1に記載の組成物。
  6. が直鎖状オクタデシルである、請求項1に記載の組成物。
  7. 前記組成物が、ペグ化された脂質を含まない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 肺高血圧症(PH)患者を治療するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 肺投与される、請求項8に記載の組成物。
  10. 前記肺投与が、乾燥粉末吸入器(DPI)による投与である、請求項9に記載の組成物。
  11. 前記DPIによって生成された組成物の粒子が、約1μm〜約5μmの空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項10に記載の組成物。
  12. 前記患者が、世界保健機関(WHO)の第I群のPH患者、WHOの第II群のPH患者、WHOの第III群のPH患者、WHOの第IV群のPH患者、またはWHOの第V群のPH患者である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記患者が、WHOの第I群のPH患者である、請求項12に記載の組成物。
  14. 前記患者が、WHOの第III群のPH患者である、請求項12に記載の組成物。
  15. 前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症(PAH)である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類される、クラスIのPAH患者、クラスIIのPAH患者、クラスIIIのPAH患者、またはクラスIVのPAH患者である、請求項15に記載の組成物。
  17. 前記肺高血圧症が、慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記肺高血圧症が、門脈肺高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記肺高血圧症が、特発性肺動脈高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記肺高血圧症が、家族性肺動脈高血圧症である、請求項8〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記肺高血圧症が、間質性肺疾患と関連している、請求項8〜12および14のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 1日1回投与される、請求項8〜21のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 1日2回以上投与される、請求項8〜21のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 肺線維症を治療するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
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