JP6722268B2 - プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 - Google Patents

プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年８月２６日に出願された米国仮出願第６２／０４２，１２３号；２０１４年７月２４日に出願された米国仮出願第６２／０２８，７５８号；２０１４年３月１１日に出願された米国仮出願第６１／９５０，９６７号；２０１３年１２月２日に出願された米国仮出願第６１／９１０，７０３号；２０１３年１０月２５日に出願された米国仮出願第６１／８９５，６８０号に基づく優先権を主張し、その各々は、すべての目的についてその全体が参照によって組み込まれる。
肺高血圧症（ＰＨ）は、肺血管系での異常に高い血圧を特徴とする。これは、心不全をもたらし、肺動脈、肺静脈または肺毛細管において起こり得る進行性の致死的疾患である。症状的には、患者は、そのすべてが、労作（exertion）によって悪化する息切れ、目まい、失神および他の症状を経験する。多くの原因があり、それはその由来が不明で特発性である可能性があり、他の系における高血圧症、例えば患者が門脈高血圧症と肺高血圧症の両方を有する、門脈肺高血圧症をもたらす恐れがある。
肺高血圧症は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって５つの群に分類されている。第Ｉ群は肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）と称され、これには、原因が知られていない（特発性）ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ（すなわち、家族性のＰＡＨまたはＦＰＡＨ）、薬物または毒素によって引き起こされるＰＡＨ、ならびに結合組織病、ＨＩＶ感染症、肝疾患および先天性心疾患などの状態によって引き起こされるＰＡＨが含まれる。第ＩＩ群肺高血圧症は、左心疾患と関係した肺高血圧症を特徴とする。第ＩＩＩ群肺高血圧症は、肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患および間質性肺疾患と関係したＰＨならびに睡眠関連呼吸障害（例えば、睡眠時無呼吸）と関係したＰＨを特徴とする。第ＩＶ群ＰＨは、慢性の血栓性および／または塞栓性疾患に起因したＰＨ、例えば肺内での血液凝固または血液凝固障害によって引き起こされるＰＨである。第Ｖ群には、他の障害または状態、例えば血液障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症）、全身性障害（例えば、サルコイドーシス、血管炎）、代謝性障害（例えば、甲状腺疾患、糖原病）によって引き起こされるＰＨが含まれる。
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、世界的に約２００，０００の人々を苦しめており、これらの患者のうちの約３０，０００〜４０，０００人は米国におけるものである。ＰＡＨ患者は、高い肺動脈圧をもたらし、心臓が肺へ血液を送り出すのを困難にする、肺動脈の狭窄を経験する。患者は息切れおよび疲労に苦しみ、これは、しばしば、身体活動を遂行する能力を大幅に制限する。
ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）（ＮＹＨＡ）は、ＰＡＨ患者を、その疾患の重症度を等級付けるために使用される、４つの機能クラスに分類している。ＮＹＨＡによって分類されるクラスＩのＰＡＨ患者は、普通の身体活動が過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を引き起こさないので、身体活動に制限はない。クラスＩのＰＡＨ患者には治療は必要ない。ＮＹＨＡによって分類されるクラスＩＩのＰＡＨ患者は、身体活動に軽度の制限がある。これらの患者は、安静時には快適であるが、普通の身体活動は過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を引き起こす。ＮＹＨＡによって分類されるクラスＩＩＩのＰＡＨ患者は、身体活動に著しい制限がある。安静時には快適であるが、クラスＩＩＩのＰＡＨ患者は、普通未満の身体活動の結果として、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛または失神寸前を経験する。ＮＹＨＡによって分類されるクラスＩＶのＰＡＨ患者は、症状なしでは身体活動を遂行することが全くできない。クラスＩＶのＰＡＨ患者は、安静時に呼吸困難および／または疲労を経験する可能性があり、身体活動によって不快症状が増大する。クラスＩＶのＰＡＨ患者では、しばしば右心不全の徴候が現れる。
ＰＡＨを有する患者は、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−５）阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、プロスタノイド（例えば、プロスタサイクリン）またはそれらの組合せで治療される。ＥＲＡには、アンブリセンタン（abrisentan）（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））、シタキセンタン、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））およびマシテンタン（Ｏｐｓｕｍｉｔ（登録商標））が含まれる。ＰＡＨの治療に適応となるＰＤＥ−５阻害剤には、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））が含まれる。ＰＡＨの治療に適応となるプロスタノイドには、イロプロスト、エポプロステノール（epoprosentol）およびトレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標））が含まれる。認可されている１つのグアニル酸シクラーゼ刺激剤はリオシグアト（Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標））である。さらに、患者はしばしば、上記化合物の組合せで治療される。
門脈肺高血圧症は、門脈高血圧症と肺高血圧症の共存によって定義され、肝疾患の重篤な合併症である。門脈肺高血圧症の診断は、血行力学的基準：（１）門脈高血圧症および／または肝疾患（臨床診断−腹水症／静脈瘤／脾腫）、（２）安静時で＞２５ｍｍＨｇの平均肺動脈圧、（３）＞２４０ダインｓ／ｃｍ５の肺血管抵抗、（４）＜１５ｍｍＨｇの肺動脈閉塞圧または＞１２ｍｍＨｇの肺内外勾配をもとにする。ＰＰＨは、肝疾患の重篤な合併症であり、肝硬変に苦しむ患者の０．２５〜４％に存在している。今日、ＰＰＨは肝臓移植を紹介されるもののうちの４〜６％における併存症である。
ＰＡＨおよびＰＰＨに対する治療があるにもかかわらず、現在のプロスタサイクリン療法は、強い毒性および忍容性の問題ならびに不便な服薬スケジュールの必要性を伴う。本発明は、より少ない毒性、より良好な忍容性およびより好都合な服薬スケジュールを提供する化合物および治療スケジュールを提供することによって、これらの要素への対処を克服する（overcomes addresses）。
本発明の一態様では、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２は、Ｈ、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール；アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル；アミノ酸またはペプチドであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＯ−アルケニルであり；Ｒ４は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；ｎは０〜５の整数である）
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、ただし、プロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルもしくは分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドであり；ｎは０〜５の整数である）
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、１個または複数の重水素原子で置き換えられている式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の同位体種に関する。式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の同位体種は、生体液中の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の濃度を正確に決定し、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物ならびにその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態では、Ｒ１がＮであり、ｎが１である式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖状Ｃ６〜Ｃ１２アルキルまたは分枝状Ｃ６〜Ｃ１２アルキルである。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がＯであり、ｎが１である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ１がＳであり、ｎが１である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ１がＮであり、ｎが０である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである式（Ｉ）または（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物を提供する。他の実施形態では、ｎは０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＮまたはＯである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は直鎖状Ｃ６〜Ｃ１６アルキルである。さらに別の実施形態は、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ６〜Ｃ１８アルキルであり、ｎが１である式（１）または（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物を提供する。さらに他の実施形態では、Ｒ２は直鎖状Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態では、ｎは０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＮまたはＯである。さらに他の実施形態では、分枝状アルキルは、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、ｎは０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＮまたはＯである。さらに他の実施形態では、分枝状アルキルは、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ２が分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、ｎは０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＮまたはＯである。さらに他の実施形態では、分枝状アルケニルは、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルである。
一実施形態では、Ｒ２が対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルである分枝鎖アルキルである式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ１はＯまたはＮであり、Ｒ２は
であり、ｍ１およびｍ２は独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は出現ごとに、独立に、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである。ｍ１および／またはｍ２が２〜９の整数である場合、炭素鎖の末端でのｍ１／ｍ２はＣＨ３であり、残りのｍ１／ｍ２基はＣＨ２である。他の実施形態では、ｎは０または１である。さらに他の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はＯであり、Ｒ２は
であり、以下の化合物：
またはその薬学的に許容される塩が提供される。一実施形態では、ｍ１およびｍ２はどちらも４である。別の実施形態では、ｍ１は３であり、ｍ２は４である。さらに他の実施形態では、ｎは１である。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供され、Ｒ１はＯであり、Ｒ２は
である。式（Ｉ）または（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ１はＯであり、Ｒ２は
である。
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が提供され、Ｒ１はＮであり、Ｒ２は
である。式（Ｉ）または（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ１はＮであり、Ｒ２は
である。
他の実施形態では、ｎは１であり、以下の化合物：
（本明細書では５−ノナニル−トレプロスチニルまたは５Ｃ９−ＴＲと称する）が提供される。
一実施形態では、Ｒ２位に分枝状アルキルまたは分枝状アルケニル（例えば、本明細書で提供する式のＲ２は、５−ノナニル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、４−オクチル、３−オクチル、２−オクチル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチルである）を有する本明細書で提供する式のプロスタサイクリン化合物は、Ｒ２位に直鎖アルコール鎖を有するプロスタサイクリン化合物に対してより遅い転換速度を示し、高い溶解性というさらなる利点を有する。
本発明のさらに別の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルから選択される）
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関し、ただし、式（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物を含むプロスタサイクリン組成物に関する。一実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物および疎水性添加剤を含む。他の実施形態では、疎水性添加剤は、炭化水素、テルペンまたは疎水性脂質である。別の実施形態では、疎水性添加剤は、酢酸コレステリル、エチルステアレート、パルミテート、ミリステート、パルミチン酸パルミチル、酢酸トコフェロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、例えばパルミテート、ミリステート、ドデカノエート、デカノエート、オクタノエートまたはスクアランである。さらに他の実施形態では、疎水性添加剤はスクアランである。
本発明の別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物および両親媒性物質を含む組成物が提供される。一実施形態では、両親媒性物質は、ペグ化された脂質、界面活性剤またはブロックコポリマーである。他の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物およびペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ５０００を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質の脂質成分は、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルグリセロールグリセロール（ＤＭＧ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＧ）、ジステアロイルグリセロール（disteraroylglycerol）（ＤＳＧ）と共有結合したＰＥＧを含む。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物、疎水性添加剤および両親媒性物質を含む組成物が提供される。一実施形態では、両親媒性物質は、ペグ化された脂質、界面活性剤またはブロックコポリマーである。他の実施形態では、疎水性添加剤はスクアランである。他の実施形態では、ペグ化された脂質は、組成物中に存在し、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ５０００を含む。
本発明の別の態様では、肺高血圧症（ＰＨ）を治療する方法が提供される。治療方法は、第Ｉ群（ＰＡＨ）、第ＩＩ群、第ＩＩＩ群、第ＩＶ群または第Ｖ群のＰＨの治療を含む。一実施形態では、ＰＨを治療する方法は、それを必要とする患者における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療を含む。一実施形態では、ＰＡＨを治療する方法は、治療を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む。他の実施形態では、投与は、皮下、経口、経鼻、静脈内または肺の投与経路である。肺投与の場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物を含む組成物を、噴霧器、乾燥粉末吸入器または定量式（metered dose）吸入器によって患者に投与する。
本発明の別の態様では、それを必要とする患者における門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、ＰＰＨを治療する方法は、治療を必要とする患者に、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む。他の実施形態では、投与は、皮下、経口、経鼻、静脈内または肺の投与経路である。肺投与の場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物を含む組成物を、噴霧器、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって患者に投与する。
本発明の一実施形態では、噴霧剤を含む定量式吸入器によって患者の肺に式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、それを必要とする患者におけるＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨを治療する方法が提供される。他の実施形態では、噴霧剤はフルオロカーボンである。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者の肺に投与し、投与は、１日に１回、２回または３回行う。式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物を、経口、経鼻、皮下、静脈内で、または肺に（例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって）投与する実施形態では、患者への投与は、１日に１回または２回である。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物を、治療を必要とする患者に１日に１回投与し、投与は、皮下、静脈内、経口、経鼻、または噴霧器、乾燥粉末吸入器もしくは定量式吸入器を使用したエアゾール化による肺への投与である。
一実施形態では、本明細書で記載される化合物、組成物および方法でＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨの治療を受ける患者は、トレプロスチニルを投与された場合に患者が経験する副作用の数または副作用の重症度と比較して、副作用の数の減少または副作用の重症度の低下を経験する。一実施形態では、副作用は患者の咳嗽応答（ｃｏｕｇｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）であり、頻度および／または重症度は、トレプロスチニルを投与された場合に患者が経験する咳嗽応答の頻度および／または重症度と比較して低下する。
別の実施形態では、本明細書で記載されるＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療方法によって肺経路でそれを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルが肺経路によって（例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって）患者に投与される場合のトレプロスチニルの肺排出半減期（ｔ１／２）と比較して、プロスタサイクリン化合物および／またはその代謝産物トレプロスチニルの、より長い肺排出半減期（ｔ１／２）を提供する。
別の実施形態では、本明細書で記載されるＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療方法によってそれを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの全身排出半減期（ｔ１／２）と比較して、プロスタサイクリン化合物および／またはその代謝産物トレプロスチニルの、より長い全身半減期（ｔ１／２）を提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は、皮下または静脈内投与を含む。
別の実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルのそれぞれの肺または血漿Ｃｍａｘと比較して、トレプロスチニルの、より高い平均肺Ｃｍａｘおよび／またはより低い血漿Ｃｍａｘを患者に提供する。
別の実施形態では、ＰＨ（例えば、ＰＡＨ）またはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺または血漿曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）と比較して、プロスタサイクリン化合物および／またはその代謝産物トレプロスチニルの、より大きい平均肺または血漿曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）を提供する。さらに別の実施形態では、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺または血漿ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）と比較して、プロスタサイクリン化合物および／またはその代謝産物トレプロスチニルの、より長い肺または血漿ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：

（式中、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル；アミノ酸またはペプチドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ、Ｏ−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
Ｒ４は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
ｎは０〜５の整数である）
のプロスタサイクリン化合物。
（項目２）
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル；アミノ酸またはペプチドであり；
ｎは０〜５の整数である）
のプロスタサイクリン化合物。
（項目３）
Ｒ２が、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルであり、ｎが０または１である、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４）
Ｒ２が、アミノ酸、または２〜１０個のアミノ酸を含むペプチドである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５）
Ｒ１がＮである、項目１〜４のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６）
Ｒ１がＯである、項目１〜４のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７）
Ｒ１がＳである、項目１〜４のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８）
ｎが０である、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目９）
ｎが１である、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１０）
Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１〜３および５〜９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１１）
Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである、項目１〜３および５〜９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１２）
Ｒ２が分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１〜３および５〜９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１３）
Ｒ２が、分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである、項目１〜３および５〜９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１４）
Ｒ２が、アリールまたはアリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルである、項目１〜３および５〜９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１５）
Ｒ２がアリールである、項目１４に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１６）
前記アリールがＣ５〜Ｃ１０アリールである、項目１５に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１７）
前記アリールがフェニル、ナフチル、チエニル、インドリルまたはアントラセニルである、項目１６に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１８）
アリール基が縮合環構造を含む、項目１５または１６に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目１９）
Ｒ２がアリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルである、項目１４に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２０）
Ｒ２がアリール−Ｃ５〜Ｃ１８である、項目１９に記載のプロスタサイクリン化合物。（項目２１）
前記アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルがＣ５〜Ｃ１０アリールを含む、項目１９または２０に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２２）
Ｒ２がペンチルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２３）
Ｒ２がヘキシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２４）
Ｒ２がヘプチルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２５）
Ｒ２がオクチルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２６）
Ｒ２がノニルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２７）
Ｒ２がデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２８）
Ｒ２がウンデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目２９）
Ｒ２がドデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３０）
Ｒ２がトリデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３１）
Ｒ２がテトラデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３２）
Ｒ２がペンタデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３３）
Ｒ２がヘキサデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３４）
Ｒ２がヘプタデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３５）
Ｒ２がオクタデシルである、項目１〜３および５〜１０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３６）
Ｒ２が、直鎖状Ｃ５アルケニル、直鎖状Ｃ６アルケニル、直鎖状Ｃ８アルケニル、直鎖状Ｃ１０アルケニル、直鎖状Ｃ１２アルケニル、直鎖状Ｃ１４アルケニル、直鎖状Ｃ１６アルケニルまたは直鎖状Ｃ１８アルケニルである、項目１〜３、５〜９および１１のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３７）
Ｒ３がＯＨである、項目１および３〜３６のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３８）
Ｒ３がＨである、項目１および３〜３６のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目３９）
Ｒ４がＯ−アルキルである、項目１および３〜３６のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４０）
ｎが１であり、Ｒ１がＯであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４１）
ｎが１であり、Ｒ１がＳであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４２）
ｎが１であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４３）
ｎが０であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４４）
Ｒ２が、直鎖状Ｃ５アルキル、直鎖状Ｃ６アルキル、直鎖状Ｃ８アルキル、直鎖状Ｃ１０アルキル、直鎖状Ｃ１２アルキル、直鎖状Ｃ１４アルキル、直鎖状Ｃ１６アルキルまたは直鎖状Ｃ１８アルキルである、項目４０〜４３のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４５）
ｎが１であり、Ｒ１がＯであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目１に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４６）
ｎが１であり、Ｒ１がＳであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目１に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４７）
ｎが１であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目１に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４８）
ｎが０であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がヒドロキシル置換Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである、項目１に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目４９）
Ｒ４がヒドロキシル置換Ｃ５〜Ｃ１０アルキルであり、前記ヒドロキシルがＲ４基のＣ２位に存在する、項目４５〜４８のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５０）
ｎが１であり、Ｒ１がＯであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５１）
ｎが１であり、Ｒ１がＳであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５２）
ｎが１であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５３）
ｎが０であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５４）
Ｒ２が、直鎖状Ｃ５アルキル、直鎖状Ｃ６アルキル、直鎖状Ｃ８アルキル、直鎖状Ｃ１０アルキル、直鎖状Ｃ１２アルキル、直鎖状Ｃ１４アルキル、直鎖状Ｃ１６アルキルまたは直鎖状Ｃ１８アルキルである、項目５０〜５３のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５５）
ｎが１であり、Ｒ１がＯであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５６）
ｎが１であり、Ｒ１がＳであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５７）
ｎが１であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５８）
ｎが０であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目５９）
Ｒ２が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５アルキル、直鎖状Ｃ６アルキル、直鎖状Ｃ８アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１０アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１２アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１４アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１６アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１８アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６０）
ｎが１であり、Ｒ１がＯであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６１）
ｎが１であり、Ｒ１がＳであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６２）
ｎが１であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６３）
ｎが０であり、Ｒ１がＮであり、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６４）
Ｒ２が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５アルケニル、直鎖状Ｃ６アルケニル、直鎖状Ｃ８アルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１０アルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１２アルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１４アルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１６アルケニルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１８アルケニルである、項目１〜３および５〜９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６５）
１個または複数の水素原子が重水素原子で置き換えられている、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６６）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルである、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６７）
５−ノナニル−トレプロスチニル（５Ｃ９−ＴＲ）である、項目６６に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６８）
Ｒ２部分がＲ異性体とＳ異性体の混合物である、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目６９）
Ｒ２部分がＲ異性体またはＳ異性体である、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７０）
Ｒ２が

である、項目１または２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７１）
式（ＩＩ）

（式中、ｎは１であり、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｒ２は


である）
のプロスタサイクリン化合物。
（項目７２）
Ｒ１がＯであり、前記化合物が以下の構造：
を有する、項目１６３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７３）
ｎが１であり、Ｒ１がＮＨ、ＯまたはＳであり、Ｒ２が５−ノナニル、４−ヘプチル、４−オクチル、３−オクチル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチルおよび３−ペンチルからなる群から選択される、項目２に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７４）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が５−ノナニルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７５）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が４−ヘプチルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７６）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が４−オクチルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７７）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が３−オクチルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７８）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が２−ジメチル−１−プロピルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目７９）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が３，３−ジメチル−１−ブチルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８０）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が２−エチル−１−ブチルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８１）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が３−ペンチルである、項目７３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８２）
式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）

（式中、Ｒ３はＯＨであり；Ｒ２はＨ、



および直鎖状Ｃ６〜Ｃ１６アルキルからなる群から選択される）
によるプロスタサイクリン化合物。
（項目８３）
式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル；アミノ酸またはペプチドであり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルから選択される）
のプロスタサイクリン化合物であって、ただし、トレプロスチニルではない式（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物。
（項目８４）
Ｒ１がＮＨであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである、項目８３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８５）
Ｒ１がＯであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである、項目８３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８６）
Ｒ２が直鎖状Ｃ６〜Ｃ１２アルキルである、項目８４に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８７）
Ｒ２が直鎖状Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルである、項目８５に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８８）
Ｒ２が直鎖状Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである、項目８６に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目８９）
Ｒ１がＳであり、Ｒ２が直鎖状Ｃ６〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである、項目８３に記載のプロスタサイクリン化合物。
（項目９０）
項目１〜８９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物の薬学的に許容される塩。
（項目９１）
項目１〜９０のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩、および両親媒性物質を含む組成物。
（項目９２）
前記両親媒性物質が、ペグ化された脂質、界面活性剤、脂肪酸またはブロックコポリマーである、項目９１に記載の組成物。
（項目９３）
前記両親媒性物質が界面活性剤である、項目９２に記載の組成物。
（項目９４）
前記界面活性剤が非イオン性である、項目９３に記載の組成物。
（項目９５）
前記両親媒性物質が脂肪酸である、項目９１に記載の組成物。
（項目９６）
前記ブロックコポリマーが、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯまたはＰＥＯ−ポリ（イソプレン）−ＰＥＯである、項目９２に記載の組成物。
（項目９７）
前記両親媒性物質がペグ化された脂質である、項目９２に記載の組成物。
（項目９８）
前記ペグ化された脂質が、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ５０００を含む、項目９７に記載の組成物。
（項目９９）
前記ペグ化された脂質がＰＥＧ１０００を含む、項目９８に記載の組成物。
（項目１００）
前記ペグ化された脂質がＰＥＧ２０００を含む、項目９８に記載の組成物。
（項目１０１）
前記脂質がコレステロールである、項目９７〜１００のいずれか一項に記載の組成物。（項目１０２）
前記脂質がリン脂質である、項目９７〜１００のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０３）
前記脂質がジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）である、項目９７〜１００のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０４）
前記脂質がジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）である、項目９７〜１００のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０５）
前記脂質がジステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）である、項目９７〜１００のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０６）
前記ペグ化された脂質がコレステロール−ＰＥＧ２０００、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００またはＤＳＧ−ＰＥＧ２０００である、項目９７に記載の組成物。
（項目１０７）
疎水性添加剤をさらに含む、項目９１〜１０６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０８）
前記疎水性添加剤が、炭化水素、テルペンまたは疎水性脂質、アルキルエステル、コレステリルエステル、モノ、ジ、トリアルキル−グリセリドである、項目１０７に記載の組成物。
（項目１０９）
前記疎水性添加剤が炭化水素である、項目１０７または１０８に記載の組成物。
（項目１１０）
前記疎水性添加剤がテルペンである、項目１０７または１０８に記載の組成物。
（項目１１１）
前記疎水性添加剤が疎水性脂質である、項目１０７または１０８に記載の組成物。
（項目１１２）
前記テルペンがスクアランである、項目１１０に記載の組成物。
（項目１１３）
水性媒体中のナノ粒子懸濁液を含む、項目９１〜１１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１４）
乾燥粉末として処方された、項目９１〜１１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１５）
項目１〜８９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む乾燥粉末組成物。
（項目１１６）
項目１〜８９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩および噴霧剤を含む組成物。
（項目１１７）
前記噴霧剤がヒドロフルオロアルカンである、項目９０に記載の組成物。
（項目１１８）
肺高血圧症（ＰＨ）の治療を必要とする患者における肺高血圧症（ＰＨ）を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目１〜８９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目９１〜１１７のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
（項目１１９）
前記患者がＷＨＯの第Ｉ群のＰＨ患者である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
前記患者がＷＨＯの第ＩＩ群のＰＨ患者である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２１）
前記患者がＷＨＯの第ＩＩＩ群のＰＨ患者である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２２）
前記患者がＷＨＯの第ＩＶ群のＰＨ患者である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２３）
前記患者がＷＨＯの第Ｖ群のＰＨ患者である、項目１１８に記載の方法。
（項目１２４）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目１１８に記載の方法。
（項目１２５）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目１１８〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目１１８〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目１２４に記載の方法。
（項目１２８）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目１１８〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目１１８〜１２４および１２６〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目１２５に記載の方法。
（項目１３１）
前記副作用の重症度の低下が、咳嗽応答の頻度または重症度の低下である、項目１２９に記載の方法。
（項目１３２）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を１日１回投与する、項目１１８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３３）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を１日２回投与する、項目１１８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、１日３回またはそれ超投与する、項目１１８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３５）
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３６）
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目１〜８９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
（項目１３７）
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目９１〜１１７のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
（項目１３８）
前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によって分類されているクラスＩのＰＡＨ患者である、項目１３６または１３７に記載の方法。
（項目１３９）
前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によって分類されているクラスＩＩのＰＡＨ患者である、項目１３６または１３７に記載の方法。
（項目１４０）
前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によって分類されているクラスＩＩＩのＰＡＨ患者である、項目１３６または１３７に記載の方法。
（項目１４１）
前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によって分類されているクラスＩＶのＰＡＨ患者である、項目１３６または１３７に記載の方法。
（項目１４２）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目１３６または１３７に記載の方法。
（項目１４３）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目１３６〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４４）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目１３６に記載の方法。
（項目１４５）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目１３６に記載の方法。
（項目１４６）
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目１３７に記載の方法。
（項目１４７）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目１３６〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目１３６〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４９）
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目１４８に記載の方法。
（項目１５０）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を１日１回投与する、項目１３６〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５１）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を１日２回投与する、項目１３６〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５２）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、１日３回またはそれ超投与する、項目１３６〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５３）
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目１４７に記載の方法。
（項目１５４）
慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療を必要とする患者における慢性血栓塞栓性肺高血圧症を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目１〜８９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩または項目９１〜１１７のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
（項目１５５）
門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目１〜８９のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
（項目１５６）
門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目９１〜１１７のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
（項目１５７）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩または組成物を前記患者の肺に投与する、項目１５４〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５８）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩、またはプロスタサイクリン組成物を前記患者に経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目１５４〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５９）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目１５４または１５５に記載の方法。
（項目１６０）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目１５４または１５５に記載の方法。
（項目１６１）
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目１５４〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６２）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目１５４〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６３）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目１５４〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６４）
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目１６３に記載の方法。
（項目１６５）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与する、項目１５４〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６６）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与する、項目１５４〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６７）
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を１日３回投与する、項目１５４〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６８）
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６９）
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする前記患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺曲線下面積ＡＵＣ０〜ｔまたは血漿曲線下面積ＡＵＣ０〜ｔと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および／またはトレプロスチニルのより大きい平均肺曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）または血漿曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）をもたらす、項目１１８〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７０）
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間ｔｍａｘと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および／またはトレプロスチニルのより大きい肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）をもたらす、項目１１８〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７１）
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルの肺排出半減期ｔ１／２と比較して、前記プロスタサイクリン化合物および／またはトレプロスチニルのより長い肺排出半減期（ｔ１／２）をもたらす、項目１１８〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７２）
エアゾール化された形態の項目９１〜１１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７３）
エアゾール粒子のＭＭＡＤが、アンダーソンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）または次世代インパクタ（ＮＧＩ）で測定して、約１μｍ〜約５μｍ、または約１μｍ〜約４μｍ、または約１μｍ〜約３μｍまたは約１μｍ〜約２μｍである、項目１７２に記載の組成物。
（項目１７４）
エアゾール粒子のＭＭＡＤが、カスケードインパクションで、例えばＡＣＩまたはＮＧＩで測定して、約５μｍもしくはそれ未満、約４μｍもしくはそれ未満、約３μｍもしくはそれ未満、約２μｍもしくはそれ未満または約１μｍもしくはそれ未満である、項目１７２に記載の組成物。
（項目１７５）
エアゾール粒子のＦＰＦが、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約５０％より大きいまたはそれに等しい、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約６０％より大きいまたはそれに等しい、あるいはＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約７０％より大きいまたはそれに等しい、項目１７２〜１７４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７６）
エアゾール粒子のＦＰＦが、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７０％または約５０％〜約６０％である、項目１７２〜１７４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７７）
噴霧化組成物のＭＭＡＤが、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して、約１μｍ〜約５μｍ、または約１μｍ〜約４μｍ、または約１μｍ〜約３μｍまたは約１μｍ〜約２μｍである、項目１２８、１４７および１６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７８）
噴霧化組成物のＦＰＦが、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約５０％より大きいまたはそれに等しい、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約６０％より大きいまたはそれに等しい、あるいはＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約７０％より大きいまたはそれに等しい、項目１２８、１４７および１６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７９）
投与された乾燥粉末組成物のＭＭＡＤが、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して、約１μｍ〜約１０μｍ、または約１μｍ〜約９μｍ、または約１μｍ〜約８μｍ、または約１μｍ〜約７μｍ、または約１μｍ〜約６μｍ、または約１μｍ〜約５μｍ、または約１μｍ〜約４μｍ、または約１μｍ〜約３μｍまたは約１μｍ〜約２μｍの直径である、項目１２７、１４５、１４６および１６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８０）
投与された乾燥粉末のＦＰＦが、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して、約４０％〜約８０％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約６０％または約４０％〜約５０％である、項目１２７、１４５、１４６および１６０〜１６１のいずれか一項に記載の方法。
図１Ａは、トレプロスチニル化合物の自然加水分解率ｖｓ．時間を示すグラフである。（Ｃ３：プロピルエステル、Ｃ４：ブチルエステル、Ｃ５：ペンチルエステル、Ｃ６：ヘキシルエステル、Ｃ８：オクチルエステルおよびＣ１０：デシルエステル）。
図１Ｂは、水性緩衝液に溶解したトレプロスチニル化合物、およびペグ化された脂質を含むトレプロスチニル組成物の種々の時点（１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ）でのアルキル鎖のエステラーゼ媒介加水分解率を示すグラフである。
図２は、アルキルエステル鎖長の関数としての、ペグ化された脂質を含む処方物中の種々のトレプロスチニルアルキルエステルについての平均粒径のグラフである。アルキル鎖は、トレプロスチニルのカルボン酸部分に存在する。ＰＤは多分散度である。
図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、１０μＭ（図３Ａ）、１μＭ（図３Ｂ）または０．１μＭ（図３Ｃ）のトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。（Ｃ６：ヘキシルエステル、Ｃ８：オクチルエステル、Ｃ１０：デシルエステル）。 図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、１０μＭ（図３Ａ）、１μＭ（図３Ｂ）または０．１μＭ（図３Ｃ）のトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。（Ｃ６：ヘキシルエステル、Ｃ８：オクチルエステル、Ｃ１０：デシルエステル）。 図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、１０μＭ（図３Ａ）、１μＭ（図３Ｂ）または０．１μＭ（図３Ｃ）のトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。（Ｃ６：ヘキシルエステル、Ｃ８：オクチルエステル、Ｃ１０：デシルエステル）。
図４は、５μＭトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物に応答した、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。（Ｃ６：ヘキシルエステル、Ｃ８：オクチルエステル、Ｃ１０：デシルエステル、Ｃ１２：ドデシルエステル）。
図５は、５μＭでのトレプロスチニルおよび種々のトレプロスチニルアルキルエステル化合物によるチャレンジに応答した、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。
図６は、修正ＧｌｏＳｅｎｓｏｒアッセイで測定した、トレプロスチニルならびに噴霧化および非噴霧化トレプロスチニルアルキルエステル組成物によるチャレンジに応答した、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ活性ｖｓ．時間のグラフである。「（Ｎ）」は噴霧化組成物を示す。
図７は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．遊離トレプロスチニルのグラフである。
図８は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ５５４（Ｃ２−ＴＲ）トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図９は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ５６８（Ｃ１２−ＴＲ）トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図１０は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６３１（Ｃ１４−ＴＲ）トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図１１は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６２３（Ｃ１６−ＴＲ）トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。
図１２は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．トレプロスチニルエチルエステル（Ｃ２））化合物チャレンジのグラフである。
図１３は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．トレプロスチニルエチルエステル（Ｃ１２）化合物チャレンジのグラフである。
図１４は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１−Ｐ４細胞（２．５×１０４細胞／ウェル）の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．トレプロスチニルエチルエステル（Ｃ２）組成物のグラフである。
図１５Ａは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、トレプロスチニルおよびプロスタサイクリン組成物（Ｔ５５４（Ｃ２）およびＴ−５６８（Ｃ１２））での動物チャレンジに応答した、肺動脈圧（出発低酸素値のパーセントで表す）ｖｓ．時間のグラフである。トレプロスチニルおよびプロスタサイクリンアルキルエステルについての目標用量は７６．８ｎｍｏｌ／ｋｇであった；達成された固着用量（deposited dose）は、これらの目標値より５×低い可能性がある。
図１５Ｂは、ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＡＨの急性低酸素ラットモデルにおけるＰＡＰ（出発低酸素値のパーセントで表す）に対するトレプロスチニルならびにＣ２、Ｃ８、Ｃ１０およびＣ１２トレプロスチニルアルキルエステル組成物の効果を示すドットプロットである。用量は目標値であり、実際に達成された肺用量は約５×低い可能性がある。
図１６は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＡＨの急性低酸素ラットモデルにおいて、ＰＢＳ、トレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物（Ｔ５５４（Ｃ２−ＴＲ）およびＴ−５６８（Ｃ１２−ＴＲ））での動物チャレンジに応答した、全身動脈圧（出発低酸素値のパーセントで表す）ｖｓ．時間のグラフである。垂直の点線は、ｘ軸の時間増分の変化を表す。トレプロスチニルおよびプロスタサイクリンアルキルエステルについての目標用量は７６．８ｎｍｏｌ／ｋｇであった；達成された固着用量は、これらの目標値より５×低い可能性がある。
図１７は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＡＨの急性低酸素ラットモデルにおいて、ＰＢＳ、トレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル組成物（Ｔ５５４（Ｃ２）およびＴ−５６８（Ｃ１２））での動物チャレンジに応答した、ｉｎ ｖｉｖｏでの心拍数（出発低酸素値のパーセントで表す）ｖｓ．時間のグラフである。垂直の点線は、ｘ軸の時間増分の変化を表す。トレプロスチニルおよびプロスタサイクリンアルキルエステルについての目標用量は７６．８ｎｍｏｌ／ｋｇであった；達成された固着用量は、これらの目標値より５×低い可能性がある。
図１８の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、５Ｃ９−ＴＲ（５−ノナニル−トレプロスチニルアルキルエステル組成物）チャレンジの関数としての、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答のグラフである。図１８の下部パネルは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞のｃＡＭＰ応答ｖｓ．５Ｃ９−ＴＲから計算した、経時的な５Ｃ９−ＴＲのＥＣ５０を示す。
図１９の上部パネルは、種々の投薬量および時点でのＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｃ１４−ＴＲ（Ｃ１４トレプロスチニルアルキルエステル組成物）チャレンジのグラフである。図１９の下部パネルは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞のｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｃ１４−ＴＲから計算した、経時的なＣ１４−ＴＲのＥＣ５０を示す。
図２０の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｃ１６−ＴＲ（Ｃ１６トレプロスチニルアルキルエステル組成物）チャレンジのグラフである。図２０の下部パネルは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞のｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｃ１６−ＴＲから計算した、経時的なＣ１６−ＴＲのＥＣ５０を示す。
図２１は、１０μＭ（上部パネル）または５μＭ（下部パネル）で、Ｃ１ ２−ＴＲ、Ｃ１４−ＴＲ、Ｃ１６−ＴＲまたは５−ノナニル−ＴＲ（５Ｃ９−ＴＲ）によるチャレンジに応答した、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。
図２２（上部パネル）は、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６７９（Ｃ１４−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、スクアラン４５ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０％）トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。図２２（下部パネル）は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞のｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６７９から計算した、経時的なＴ６７９のＥＣ５０を示す。
図２３は、１０μＭ（上部パネル）または５μＭ（下部パネル）でのトレプロスチニル、Ｔ６３１（Ｃ１４−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）またはＴ６７９（Ｃ１４−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、スクアラン４５ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％）によるチャレンジに応答した、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。
図２４の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６４７（Ｃ１４−ＴＲ ９０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％）トレプロスチニルアルキルエステル組成物チャレンジのグラフである。図２４の下部パネルは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞のｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６４７−ＴＲから計算した、経時的なＴ６４７のＥＣ５０を示す。
図２５は、１０μＭ（上部パネル）または５μＭ（下部パネル）でのトレプロスチニル、Ｔ６３１（Ｃ１４−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）またはＴ６４７（Ｃ１４−ＴＲ ９０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％）によるチャレンジに応答した、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。
図２６の上部パネルは、種々の投薬量および時点での、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６３７（Ｃ１８−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）トレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子組成物チャレンジのグラフである。図２６の下部パネルは、ＣＨＯ−Ｋ１細胞のｃＡＭＰ応答ｖｓ．Ｔ６３７−ＴＲから計算した、経時的なＴ６３７のＥＣ５０を示す。
図２７は、１０μＭ（上部パネル）または５μＭ（下部パネル）で、トレプロスチニル、Ｔ５５５（Ｃ８−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、Ｔ５５６（Ｃ１０−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、Ｔ５６８（Ｃ１２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、Ｔ６３１（Ｃ１４−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、Ｔ６２３（Ｃ１６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）またはＴ６３７（Ｃ１８−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）によるチャレンジに応答した、ＣＨＯ−Ｋ１細胞の相対ｃＡＭＰ応答ｖｓ．時間のグラフである。
図２８は、直鎖状（Ｃ８ＴＲ）対分枝状（２−ジメチル−１−プロパニル−ＴＲ、３，３−ジメチル−１−ブタニル−ＴＲ、２−エチル−１−ブタニル−ＴＲ、５−ノナニル−ＴＲまたは３−ペンタニル−ＴＲ）プロスタサイクリン化合物についての、経時的（時間）な転換速度（全体の％）のグラフである。
図２９は、オクチル部分（Ｒ２＝Ｃ８）で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率に対する、種々の直鎖状アルキル鎖で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率を示すグラフである。転換率は、エステラーゼでインキュベーションした１時間後に測定した。
図３０は、オクチル部分（Ｒ２＝Ｃ８）で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率に対する、種々の分枝状アルキル鎖で誘導化されたトレプロスチニル化合物の転換率を示すグラフである。転換率は、エステラーゼでインキュベーションした１時間後に測定した。
図３１は、２４時間の薬物動態研究のために使用したＪａｅｇｅｒ−ＮＹＵノーズオンリー型の定方向フロー（directed-flow）吸入曝露システム（ＣＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ、ＮＪ、www.onares.org）の概略図である。
図３２の左側は、トレプロスチニルおよび種々の吸入トレプロスチニルアルキルエステル処方物の、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。図３２の右側は、トレプロスチニルおよび種々の吸入トレプロスチニルアルキルエステルミセル処方物の、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
図３３は、噴霧化されたトレプロスチニル溶液または処方されたトレプロスチニルアルキルエステル懸濁液で投与した後の、肺内でのトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル濃度のグラフである。肺は、投与の６時間後に収集した。トレプロスチニルアルキルエステル濃度は、モルベースでのトレプロスチニル相当量として提示する。
図３４の上部は、噴霧化されたトレプロスチニルアルキルエステル処方物のノーズオンリーでの吸入後のラットにおける時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。図３４の下部は、噴霧化されたトレプロスチニルアルキルエステル処方物のノーズオンリーでの吸入後のラットにおける時間の関数としてのトレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
図３５の上部は、種々の濃度のＣ１６−ＴＲ処方物の噴霧（ノーズオンリーでの投与）後の、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。図３５の下部は、種々の濃度のＣ１６−ＴＲ処方物の噴霧（ノーズオンリーでの投与）後の、時間の関数としてのトレプロスチニルおよびＣ１６−ＴＲ血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
図３６は、トレプロスチニルまたはＴ６２３脂質ナノ粒子処方物（Ｃ１６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）の投与後の、時間の関数としての挿管されたイヌにおけるトレプロスチニルの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
図３７左側は、ラットの肺組織ホモジネートに曝露された種々のトレプロスチニルアルキルエステルについての、時間の関数としてのトレプロスチニルへのトレプロスチニルアルキルエステルの転換率のグラフである。図３７右側は、ラット、イヌおよびサルの肺組織ホモジネートにおける、時間の関数としてのトレプロスチニルへのＣ１２−トレプロスチニルの転換率のグラフである。
図３８は、ＰＢＳ、トレプロスチニル、Ｔ５６８（Ｃ１２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）またはＴ６２３（Ｃ１６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）で処置されたラットにおける、時間の関数としての平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）のグラフである。
図３９上部は、ＰＢＳ、トレプロスチニル、Ｔ５６８またはＴ６２３で処置されたラットにおける、時間の関数としての平均全身動脈圧（ｍＳＡＰ）のグラフである。図３９下部は、ＰＢＳ、トレプロスチニル、Ｔ５６８またはＴ６２３で処置されたラットにおける、時間の関数としての心拍数のグラフである。
図４０は、遊離トレプロスチニル、Ｔ５６８またはＴ６２３投与後のラットにおける、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
図４１は、組成物Ｔ７６３ｉ投与後のラットにおける、時間の関数としてのトレプロスチニル血漿レベル（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、アルキル鎖長が数値の範囲で示される直鎖状アルキルと、その鎖の中に分岐点が存在し、鎖の中の全炭素数が数値の範囲で示される分枝状アルキルの両方を指す。例示的な実施形態では、「アルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個の炭素を含む上記に定義したようなアルキル鎖（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１６アルキル）を指す。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を指す。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、環が、環員間で共有される非局在化したπ電子（芳香族性）によって特徴付けられ、環原子の数が数値の範囲で示される環状炭化水素を指す。例示的な実施形態では、「アリール」は、６、７、８、９または１０個の環原子を含む上記したような環状炭化水素（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）を指す。アリール基の例には、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデンおよびインダンが含まれる。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、「アルキル」が上記に定義した通りである−Ｏ−（アルキル）を指す。
部分の関連で、本明細書で使用する「置換された（substituted）」という用語は、そ
の部分上の任意の許容される位置でその部分と結合している他の置換基を指す。別段の指定のない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄または任意の他の許容される原子を介して結合することができる。
「アミノ酸」という用語は、天然（遺伝学的にコードされている）アミノ酸と非天然（遺伝学的にコードされていない）アミノ酸の両方およびその部分を指す。２０個の天然アミノ酸のうち、１９個は一般構造：
（式中、Ｒはアミノ酸側鎖である）を有する。２０番目のアミノ酸のプロリンも本発明の範囲内であり、これは以下の構造：
を有する。２０個の天然アミノ酸のうち、グリシンのほかはすべてキラルであり、Ｄ−アミノ酸異性体とＬ−アミノ酸異性体の両方ならびにその混合物は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物で使用するのに受け入れられる。アミノ酸部分が、「アミノ酸」という用語によって包含されることにも留意される。例えば、アミノ酸部分
は、「アミノ酸」という用語によって包含される。
本発明で使用するのに受け入れられる非天然アミノ酸の例には、β−アラニン（β−Ａｌａ）；２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）；ニペコチン酸（Ｎｉｐ）；ピペコリン酸（Ｐｉｐ）；オルニチン（Ｏｍ）；シトルリン（Ｃｉｔ）；ｔ−ブチルアラニン（ｔ−ＢｕＡ）；２−ｔブチルグリシン（ｔ−ＢｕＧ）；Ｎ−メチルイソロイシン（ＭｅＩｌｅ）；フェニルグリシン（ＰｈＧ）；シクロヘキシルアラニン（ＣｈＡ）；ノルロイシン（Ｎｌｅ）；ナフチルアラニン（Ｎａｌ）；４−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｃｌ））；２−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（２−Ｆ））；３−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３−Ｆ））；４−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｆ））；ペニシラミン（Ｐｅｎ）；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）；β−２−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）；メチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）；ホモアルギニン（ｈＡｒｇ）；Ｎ−アセチルリシン（ＡｃＬｙｓ）；２，４−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）；２，３−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）；ｐ−アミノフェニルアラニン（Ｐｈｅ（ｐＮＨ２））；Ｎ−メチルバリン（ＭｅＶａｌ）；ホモシステイン（ｈＣｙｓ）、ホモフェニルアラニン（ｈＰｈｅ）；ホモセリン（ｈＳｅｒ）；ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）；ホモプロリン（ｈＰｒｏ）；および上記のそれぞれの対応するＤ−エナンチオマーが含まれる。他の遺伝学的にコードされていないアミノ酸残基には、３−アミノプロピオン酸；４−アミノ酪酸；イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）；アザ−ピペコリン酸（ａｚＰｉｐ）；アザ−プロリン（ａｚＰｒｏ）；α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）；ε−アミノヘキサン酸（Ａｈａ）；δ−アミノ吉草酸（Ａｖａ）；Ｎ−メチルグリシン（ＭｅＧｌｙ）が含まれる。
「ペプチド」は、ペプチド結合によって連結されているアミノ酸のポリマー（またはその部分）である。本発明で使用するためのペプチドは、約２〜約１５個のアミノ酸、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸（またはその部分）を含む。
本明細書で使用する「塩」または「塩（複数）」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成し、遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。例示的な薬剤用塩は、Stahl, P.H.、Wermuth, C.G.編、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use;Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH:Zurich、２００２年に開示されており、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。無機酸の具体的な非限定的例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸には、限定されないが、脂肪酸、環状脂肪酸、芳香族酸（aromatic）、アリール脂肪酸ならびにカルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（algenic）、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸またはガラクツロン酸を含むヘテロシクリルが含まれる。本明細書で開示する遊離酸含有化合物の適切な薬学的に許容される塩には、限定されないが、金属塩および有機塩が含まれる。例示的な金属塩には、これらに限定されないが、適切なアルカリ金属（第Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（第ＩＩａ族）塩および他の生理学的に許容される金属が含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製することができる。例示的な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製することができる。
一態様では、本発明は、例えば、それを必要とする患者における肺動脈高血圧症または門脈肺高血圧症の治療のために、１日１回、１日２回または１日３回の投与レジメンに用いた場合に有効である、プロスタサイクリン化合物、例えばトレプロスチニル誘導体またはそれを含む組成物を提供する。一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物は、同等またはより高い効力で、トレプロスチニルより少ない頻度で投与することができる。さらに、一実施形態では、本明細書で提供する化合物の副作用プロファイルは、トレプロスチニル投与によってもたらされる副作用プロファイルより有害性が少ない。一実施形態では、これらの利点は、より高い患者のコンプライアンスを可能にする。一実施形態では、治療を、例えば噴霧器、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器による、本明細書で提供する化合物の１つの肺投与によって行う。一部の実施形態では、本明細書で提供する化合物の１つを含む組成物を、ＰＨ治療を必要とする患者に、噴霧器によって投与する。一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物を、噴霧剤に懸濁させ、定量式吸入器によって患者に送達する。
本明細書で記載される本発明の一態様では、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル；アミノ酸またはペプチドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ（alkyoxy）、Ｏ−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
Ｒ４は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
ｎは０〜５の整数である）
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ただし、式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
他の実施形態では、Ｒ３がＯＨであり、ｎが０または１である式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物が提供される。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＮＨまたはＯである。
一実施形態では、Ｒ１がＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２が、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルであり；Ｒ３がＨ、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；Ｒ４が、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；ｎが０〜５の整数である式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物が提供される。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＮＨまたはＯであり、Ｒ２は直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２はアリールまたはアリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３はＯＨであり、ｎは０または１である。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）：
（式中、Ｒ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ、Ｏ−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；Ｒ４は、
、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり、Ｒ５は、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルである）
の１つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）のプロスタサイクリン化合物を提供する。他の実施形態では、Ｒ４は
であり、ただし、この化合物はトレプロスチニルではない、すなわちＲ２とＲ５がどちらもＨであることはあり得ない。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）の一実施形態では、Ｒ２は直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は
または
であり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は出現ごとに、独立に、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は
であり、ｍ１およびｍ２はどちらも４である。別の実施形態では、Ｒ２は
であり、ｍ１は３であり、ｍ２は４である、またはｍ１は２であり、ｍ２は３である。
ｍ１および／またはｍ２が２〜９の整数である場合、炭素鎖の末端でのｍ１／ｍ２はＣＨ３であり、残りのｍ１／ｍ２基はＣＨ２である。
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）の一実施形態では、Ｒ２は
である。他の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
であり、Ｒ５は、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルである。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の一実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
であり、Ｒ５は
または
であり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は出現ごとに、独立に、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである。ｍ１および／またはｍ２が２〜９の整数である場合、炭素鎖の末端でのｍ１／ｍ２はＣＨ３であり、残りのｍ１／ｍ２基はＣＨ２である。
別の実施形態では、式（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）または（Ｉｄ’）：
（式中、Ｒ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルであり；Ｒ４は
、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり、Ｒ５は、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり、ただし、Ｒ２とＲ５がどちらもＨであることはない）
の１つで提供されるような、Ｒ３がＯＨである式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の１つのプロスタサイクリン化合物が提供される。式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ’）、式（Ｉｃ’）および式（Ｉｄ’）の一実施形態では、Ｒ４は
であり、Ｒ２は
である、またはＲ５は
もしくは
であり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は出現ごとに、独立に、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は
である。
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）もしくは（Ｉｄ’’）：
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル；アミノ酸またはペプチドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルコキシ、Ｏ−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルであり、ただし、Ｒ２とＲ５がどちらもＨであることはない）
の１つのプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプチル、４−オクチル、３−オクチル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２はデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖状アルキルである。
本発明の一実施形態は、式（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）および（Ｉｃ’’）の化合物を対象とする。他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖状Ｃ６〜Ｃ１８アルキルまたは分枝状Ｃ６〜Ｃ１８アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、直鎖状Ｃ６〜Ｃ１４アルキル、例えば直鎖状Ｃ６アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１２アルキルまたはＣ１４アルキルである。
一実施形態では、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ２が直鎖状Ｃ６〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ２が直鎖状Ｃ６〜Ｃ１６アルキルであり；Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ２が直鎖状Ｃ８〜Ｃ１４アルキルであり；Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。
一実施形態では、Ｒ２が直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ２が分枝状Ｃ６〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。さらなる実施形態では、Ｒ２が分枝状Ｃ６〜Ｃ１６アルキルであり；Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。さらに別の実施形態では、Ｒ２が分枝状Ｃ８〜Ｃ１４アルキルであり；Ｒ３がＯＨであり、Ｒ５がＨである式（Ｉｃ’’）の化合物が提供される。
さらに他の実施形態では、式（Ｉｃ）、（Ｉｃ’）および（Ｉｃ’’）の化合物を、定量式吸入器によってＰＨ治療を必要とする患者に投与する。
式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ２は
であり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に、１〜９から選択される整数である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は
である。
式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のさらに別の実施形態では、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ５は
であり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に、１〜９から選択される整数である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は
である。
一実施形態では、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供される。他の実施形態では、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプタニル、４−オクタニル、３−オクタニル、２−ジメチル−１−プロパニル、３，３−ジメチル−１−ブタニル、２−エチル−１−ブタニル、３−ペンタニル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
一実施形態では、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物が提供される。さらに他の実施形態では、Ｒ２は直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は
であり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’は出現ごとに、独立に、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は
である。
別の実施形態では、Ｒ２が分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供される。他の実施形態では、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプチル、４−オクチル、３−オクチル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
本発明の一実施形態では、本発明のプロスタサイクリン化合物は以下の構造：
（式中、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳである）
を有する。
例えば、Ｒ１はＯまたはＮであり、以下の化合物（５−ノナニルトレプロスチニル（アルキルエステル、５Ｃ９−ＴＲ）または５−ノナニルトレプロスチニル（アミド結合している；５Ｃ９−ＴＲ−Ａ）：
の１つが提供される。
一実施形態では、Ｒ２が
であり、ｍ１およびｍ２がそれぞれ独立に、１〜９から選択される整数であり、Ｒ’が出現ごとに、独立に、Ｈ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルケニルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供される。
ｍ１および／またはｍ２が２〜９の整数である場合、炭素鎖の末端でのｍ１／ｍ２はＣＨ３であり、残りのｍ１／ｍ２基はＣＨ２である。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）の化合物が提供され、Ｒ２は
である。
本明細書で提供する化合物は、Ｒ２部分として対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルを含むことができる。例えば、Ｒ２が
である場合、ｍ１およびｍ２は同じ整数であってよく、したがってＲ２は対称性分枝状アルキルである。ｍ１およびｍ２が異なっている場合、Ｒ２は非対称性（assymetrical）分枝状アルキルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）の化合物が提供され、Ｒ２は
であり、ｍ１は２であり、ｍ２は３であり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に４である、またはｍ１およびｍ２はそれぞれ独立に３である。
別の実施形態では、プロスタサイクリン化合物は、Ｒ２位で非対称性の分枝状アルキル、例えば３−ヘキサニル（３Ｃ６）、２−ヘプタニル（２Ｃ７）、３−ヘプタニル（３Ｃ７）、２−オクタニル（２Ｃ８）、３−オクタニル（３Ｃ８）または４−オクタニル（４Ｃ８）などを含む。
別の実施形態では、Ｒ２が、２，２−ジエチル−１−ペンチル、３−ペンチル、４−オクチル、５−ノナニル、２−エチル−１−ブチル、２−プロピル−１−ペンチル、１２−ブチル−１−オクチル、２−ジメチル−１−プロピルおよび３，３−ジメチル−１−ブチルから選択される分枝状アルキルである、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供される。
別の実施形態では、Ｒ２が直鎖状または分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）または（Ｉｄ’）のプロスタサイクリン化合物が提供される。例えば、一実施形態では、Ｒ２は、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルから選択される直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ３はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ２は、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニルまたはオクタデセニルから選択される分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ３はＯＨである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供され、Ｒ４は
である。他の実施形態では、Ｒ４は
である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供され、Ｒ２は直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。他の実施形態では、Ｒ２は、５−ノナニル、４−ヘプチル、４−オクタニル、３−オクタニル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供され、Ｒ２はヘキシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、５−ノナニル、４−ヘプタニル、４−オクタニル、３−オクタニル、２−ジメチル−１−プロピル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３−ペンチルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供され、Ｒ２はヘキシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物が提供され、Ｒ２はヘキシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態では、式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物が提供され、Ｒ２はヘキシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＨである。他の実施形態では、化合物は式（Ｉｃ’’）の化合物である。さらに別の実施形態では、式（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）または（Ｉｄ’’）のプロスタサイクリン化合物が提供され、Ｒ２はドデシル、テトラデシル、ペンタデシルまたはヘキサデシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４はＨである。他の実施形態では、化合物は式（Ｉａ’’）の化合物である。さらに他の実施形態では、化合物は、以下でより詳細に述べるように脂質ナノ粒子処方物中に存在する。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はヘプチルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はオクチルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はノニルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はデシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はウンデシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はドデシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はトリデシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はテトラデシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、Ｒ２はペンタデシルであり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒ４は
である。
本発明の別の実施形態は、Ｒ２がヘキサデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が
である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ２がヘプタデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が
である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ２がオクタデシルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４が
である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態では、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物または薬学的に許容される塩が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、１個または複数の重水素原子で置き換えられている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の同位体種に関する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の同位体種は、生体液中の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の濃度を正確に決定し、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物およびその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中、Ｒ１はＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ２は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルもしくは分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドであり；
ｎは０〜５の整数である）
が提供される。
一実施形態では、Ｒ１がＮＨ、ＯまたはＳであり；Ｒ２が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルであり；ｎが０〜５の整数である式（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。他の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はＮＨまたはＯである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）もしくは（ＩＩｄ）：
（式中、Ｒ２は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルもしくは分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アミノ酸またはペプチドである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である式（ＩＩ）のプロスタサイクリン化合物に関する。他の実施形態では、Ｒ２が直鎖状もしくは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキル、直鎖状Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルまたは分枝状Ｃ３〜Ｃ１８アルケニルである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物が提供される。一実施形態では、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、１個または複数の重水素原子で置き換えられている式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の同位体種に関する。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の同位体種は、生体液中の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物の濃度を正確に決定し、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物およびその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
一実施形態では、プロスタサイクリン誘導体は式（ＩＩｃ）の化合物である。他の実施形態では、Ｒ２は直鎖状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルまたは分枝状Ｃ５〜Ｃ１８アルキルである。例えば、一実施形態では、Ｒ２は直鎖状Ｃ６〜Ｃ１８アルキルである。式（ＩＩｃ）の別の実施形態では、Ｒ２は直鎖状Ｃ６〜Ｃ１０アルキルである。式（ＩＩｃ）のさらに他の実施形態では、Ｒ２はヘキシル、ヘプチルまたはオクチルである。
式（ＩＩａ）および式（ＩＩｄ）の化合物を、以下の表ＡおよびＢに示す。
本発明のさらに別の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）および（ＩＩ）のために提供したのと同様に定義され、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ１５アルキルまたは（Ｃ＝Ｏ）−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ１５アルケニルから選択される）
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ただし、式（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
一実施形態では、本明細書で提供する分枝鎖プロスタサイクリン化合物は、直鎖誘導化プロスタサイクリン化合物に対して、より高い溶解性と、トレプロスチニルへのより遅い酵素的転換の両方を示す。一実施形態では、対応する対称性分枝鎖プロスタサイクリン化合物より安定である非対称性分枝鎖プロスタサイクリン化合物が提供される。
一実施形態では、本発明は、Ｒ２、Ｒ５および／またはＲ６位の１つまたは複数でキラル部分を含むプロスタサイクリン化合物を提供する。例えば、一実施形態では、Ｒ２位の部分は、キラル部分であり、Ｒ異性体、Ｓ異性体またはそれらの混合物を含む。Ｒ２、Ｒ５および／またはＲ６位の光学異性体は、Ｄ／Ｌ命名法で分類することもできる。例えば、Ｒ２がアミノ酸またはアミノ酸部分である場合、そのアミノ酸またはアミノ酸部分は、Ｄ異性体、Ｌ異性体またはそれらの混合物であってよい。
一実施形態では、Ｒ２、Ｒ５および／またはＲ６部分の１つまたは複数は、Ｒ異性体またはＳ異性体である。別の実施形態では、本明細書で提供するＲ２、Ｒ５および／またはＲ６部分の１つまたは複数は、Ｒ部分とＳ部分の混合物を含む。本明細書で使用する「Ｒ異性体」または「Ｓ異性体」は、エナンチオマー的に純粋な異性体を指す。「エナンチオマー的に純粋な異性体」は、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％の純度のＲ−またはＳ−異性体、あるいはＤ／Ｌ命名法を使用した場合、Ｄ−またはＬ−異性体を有する。ラセミ化合物は、両方のエナンチオマーが等量である混合物を有する化合物である。
本発明の別の態様では、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物を、例えば肺高血圧症（ＰＨ）を治療するのに患者に送達するための組成物で提供される。組成物は、化合物、化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの組合せを含むことができる。一実施形態では、ＰＨは肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である。プロスタサイクリン組成物（いわゆる「脂質ナノ粒子組成物」）ならびにプロスタサイクリン、カチオン性化合物および界面活性剤を含む製剤が、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０８５８１３号に記載されており、この開示は、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１４／０８５８１３に記載されている組成物は、本明細書で提供するプロスタサイクリン誘導体化合物で使用するのに受け入れられる。
一実施形態では、組成物は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物の１つ、すなわち式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）の化合物および両親媒性物質を含む。一実施形態では、一緒に処方した場合、プロスタサイクリン化合物および両親媒性物質は、ミクロまたはナノ粒子を形成する。一実施形態では、両親媒性物質はペグ化された脂質、界面活性剤またはブロックコポリマーである。別の実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン組成物は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物（例えば、重水素化合物を含む式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）の化合物）の２つまたはそれ超および両親媒性物質（例えば、ペグ化された脂質、脂質、界面活性剤またはブロックコポリマー）を含む。一実施形態では、一緒に処方した場合、プロスタサイクリン化合物成分および両親媒性物質を含むプロスタサイクリン組成物は、複数のナノ粒子を含む。他の実施形態では、複数のナノ粒子の平均径は、約２０ｎｍ〜約７００ｎｍ、例えば約５０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約６００ｎｍまたは約１００ｎｍ〜約５００ｎｍである。両親媒性物質が、脂質、例えばペグ化された脂質、例えばコレステロール−ＰＥＧまたはジステアロイルホスファチジルエタノールアミン−ＰＥＧ（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ）を含む場合、組成物は、脂質ナノ粒子を含むと記載される。
他の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物および両親媒性物質（amphilphilic agent）としてのペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質は、ＰＥＧ４００〜ＰＥＧ５０００を含む。例えば、一実施形態では、ペグ化された脂質は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ５０００を含む。他の実施形態では、ペグ化された脂質の脂質成分は、コレステロール、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルグリセロールグリセロール（ＤＭＧ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＧ）またはジステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）を含む。さらに他の実施形態では、ペグ化された脂質はコレステロール−ＰＥＧ２０００またはＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００である。
その分子量（ＭＷ）に応じて、ＰＥＧは、当業界では、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）とも称される。ペグ化された脂質は、分枝状または非分枝状ＰＥＧ分子を含むことができ、特定のＰＥＧ ＭＷによって限定されない。
例えば、一実施形態では、ペグ化された脂質は、３００ｇ／ｍｏｌ、４００ｇ／ｍｏｌ、５００ｇ／ｍｏｌ、１０００ｇ／ｍｏｌ、１５００ｇ／ｍｏｌ、２０００ｇ／ｍｏｌ、２５００ｇ／ｍｏｌ、３０００ｇ／ｍｏｌ、３５００ｇ／ｍｏｌ、４０００ｇ／ｍｏｌ、４５００ｇ／ｍｏｌ、５０００ｇ／ｍｏｌまたは１０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するＰＥＧ分子を含む。一実施形態では、ＰＥＧは１０００ｇ／ｍｏｌまたは２０００ｇ／ｍｏｌのＭＷを有する。
ペグ化された脂質の脂質成分は、正味荷電（例えば、陽イオン性または陰イオン性）を有していてもよく、正味中性であってもよい。本発明のペグ化された脂質成分で使用される脂質は、リン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、セラミド、トコフェロール、ステロール、脂肪酸または糖タンパク質、例えばアルブミンを含む、合成、半合成または天然由来の脂質であってよい。一実施形態では、脂質はステロールである。他の実施形態では、ステロールはコレステロールである。別の実施形態では、脂質はリン脂質である。リン脂質には、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびホスファチジン酸（ＰＡ）が含まれる。一実施形態では、リン脂質は、卵リン脂質、大豆リン脂質または水素化された卵および大豆リン脂質である。一実施形態では、ペグ化された脂質はリン脂質を含む。他の実施形態では、リン脂質は、グリセロールの２位および３位に、１２〜２６個の炭素原子の鎖を含む脂肪酸のエステル結合、ならびにグリセロールの１位に、コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンおよび対応するホスファチジン酸を含む異なる頭部基を含む。これらの脂肪酸上の鎖は飽和であっても不飽和であってもよく、リン脂質は、異なる鎖長および異なる不飽和度の脂肪酸でできていてよい。特に、一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン組成物のペグ化された脂質は、ジステアロイルホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルグリセロール（ＤＭＧ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＧ）またはジステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）を含む。
本明細書で開示するペグ化された脂質を含む組成物で使用するための脂質の他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（dimyristoyiphosphatidylglycerol）（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ならびに混合リン脂質、例えばパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）とパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、トリアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、セラミド、スフィンゴシン、スフィンゴミエリンおよび単一のアシル化リン脂質、例えばモノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）が含まれる。別の実施形態では、ペグ化された脂質の脂質部分は、脂肪酸のアンモニウム塩、リン脂質、グリセリド、リン脂質およびグリセリド、ステロール（例えば、コレステロール）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）（ＰＣ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、脂肪酸は、飽和されているかまたは飽和されていない１２〜２６個の炭素原子の炭素鎖長の脂肪酸を含む。いくつかの具体的な例には：ミリスチルアミン、パルミチルアミン、ラウリルアミンおよびステアリルアミン、ジラウロイルエチルホスホコリン（ＤＬＥＰ）、ジミリストイルエチルホスホコリン（ＤＭＥＰ）、ジパルミトイルエチルホスホコリン（ＤＰＥＰ）およびジステアロイルエチルホスホコリン（ＤＳＥＰ）、Ｎ−（２，３−ジ−（９（Ｚ）−オクタデセニルオキシ）−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）ならびに１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）が含まれる。本明細書で提供する組成物において使用するためのステロールの例には、コレステロールおよびエルゴステロールが含まれる。本明細書で提供する組成物において使用するためのＰＧ、ＰＡ、ＰＩ、ＰＣおよびＰＳの例には、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＡ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＩ、ＤＰＰＩ、ＤＳＰＩ、ＤＭＰＳ、ＤＰＰＳおよびＤＳＰＳ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＧ、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣ、卵ＰＣおよび大豆ＰＣが含まれる。
一実施形態では、ペグ化された脂質はコレステロール−ＰＥＧ２０００、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００またはＤＳＧ−ＰＥＧ２０００である。
別の実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物および疎水性添加剤を含む。他の実施形態では、組成物は、両親媒性物質、例えば上記したようなペグ化された脂質を含む。
さらに別の実施形態では、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）の化合物）の２つまたはそれ超、両親媒性物質（例えば、ペグ化された脂質、脂質、界面活性剤またはブロックコポリマー）および疎水性添加剤が組成物中に提供される。
一実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物およびペグ化された脂質を含む。別の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物および界面活性剤を含む。さらに別の実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物、疎水性添加剤および両親媒性物質を含む。他の実施形態では、両親媒性物質は界面活性剤、ペグ化された脂質またはブロックコポリマーである。さらに他の実施形態では、両親媒性物質はペグ化された脂質である。
一実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に５ｍｏｌ％〜９９ｍｏｌ％存在する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に４０ｍｏｌ％〜９５ｍｏｌ％存在する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に４０ｍｏｌ％〜６０ｍｏｌ％存在する。一実施形態では、プロスタサイクリン化合物は組成物中に約４０ｍｏｌ％または約４５ｍｏｌ％存在する。
組成物中に存在する場合、一実施形態では、両親媒性物質、例えばペグ化された脂質は、１０ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％、例えば１０ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％または１５ｍｏｌ％〜２５ｍｏｌ％存在する。さらに他の実施形態では、ペグ化された脂質は組成物中に約１０ｍｏｌ％または２０ｍｏｌ％存在する。
組成物中に存在する場合、一実施形態では、疎水性添加剤は組成物中に２５ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％、例えば３０ｍｏｌ％〜５０ｍｏｌ％、３５ｍｏｌ％〜４５ｍｏｌ％存在する。さらに他の実施形態では、疎水性添加剤は組成物中に約４０ｍｏｌ％または約４５ｍｏｌ％存在する。
一実施形態では、プロスタサイクリン組成物は、本明細書で記載されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、両親媒性物質および疎水性添加剤を含む。一実施形態では、疎水性添加剤（例えば、少なくとも部分的に疎水性である添加剤）は、炭化水素、テルペン化合物または疎水性脂質（例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ステロール、ステロールエステル、アルキルエステル、ビタミンＡアセテート、トリグリセリド、リン脂質）である。一実施形態では、組成物は、プロスタサイクリン化合物、例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、両親媒性物質および炭化水素を含む。炭化水素は芳香族、アルカン、アルケン、シクロアルカンまたはアルキンであってよい。一実施形態では、炭化水素は、アルカン（すなわち、飽和炭化水素）である。別の実施形態では、炭化水素は、Ｃ１５〜Ｃ５０炭化水素である。他の実施形態では、炭化水素は、Ｃ１５、Ｃ２０、Ｃ２５、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５またはＣ５０炭化水素である。さらに別の実施形態では、疎水性添加剤は、Ｃ１５〜Ｃ２５炭化水素、Ｃ１５〜Ｃ３５炭化水素、Ｃ１５〜Ｃ４５炭化水素、Ｃ１５〜Ｃ２０炭化水素、Ｃ２０〜Ｃ２５炭化水素、Ｃ２５〜Ｃ３０炭化水素、Ｃ３０〜Ｃ３５炭化水素、Ｃ３５〜Ｃ４０炭化水素、Ｃ４０〜Ｃ４５炭化水素またはＣ４５〜Ｃ５０炭化水素である。
一実施形態では、プロスタサイクリン化合物、両親媒性物質およびテルペン化合物（例えば、疎水性添加剤）を含む組成物が提供される。他の実施形態では、組成物は、両親媒性物質としてペグ化された脂質を含む。しかし、上記したように、ブロックコポリマーならびに界面活性剤を、組成物の両親媒性成分として使用することができる。一実施形態では、テルペン化合物（疎水性添加剤）は炭化水素（例えば、イソプレン、スクアランまたはスクアレン）である。別の実施形態では、テルペン化合物は、ヘミテルペン（Ｃ５Ｈ８）、モノテルペン（Ｃ１０Ｈ１６）、セスキテルペン（Ｃ１５Ｈ２４）、ジテルペン（Ｃ２０Ｈ３２）（例えば、カフェストール、カーウェオール、センブレン、タキサジエン）、セスタテルペン（Ｃ２５Ｈ４０）、トリテルペン（Ｃ３０Ｈ４８）、セスクアテルペン（sesquaterpene）（Ｃ３５Ｈ５６）、テトラテルペン（Ｃ４０Ｈ６４）、ポリテルペン（例えば、ｔｒａｎｓ二重結合を有するポリイソプレン）またはノルイソプレノイド（例えば、３−オキソ−α−イオノール、７，８−ジヒドロイオノン誘導体）である。別の実施形態では、テルペン化合物は、以下の表１に示す化合物の１つから選択される。一実施形態では、疎水性添加剤はスクアランである。
上記に提供したように、一実施形態では、本明細書で提供する組成物は、プロスタサイクリン化合物および１つまたは複数のペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、組成物は、上記したような疎水性添加剤を含む。一実施形態では、本明細書で提供する組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩＩ）の１つのプロスタサイクリン化合物、疎水性添加剤およびペグ化された脂質を含む。他の実施形態では、疎水性添加剤は炭化水素、例えばテルペン化合物を含む。
一実施形態では、本明細書で提供するトレプロスチニル誘導体組成物は、以下の表Ｃに示す成分を含む。
本発明は、本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物または組成物の１つで、それを必要とする患者を治療する方法も提供する。治療方法におけるプロスタサイクリン化合物への参照は、化合物の薬学的に許容される塩の使用を含むことを理解されたい。同様に、プロスタサイクリン化合物を含むプロスタサイクリン組成物の投与は、組成物中における薬学的に許容される塩の使用を含む。
一態様では、肺高血圧症（ＰＨ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者への本明細書で提供する化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与を含む。一実施形態では、投与は、肺投与であり、例えば定量式吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（dry powder inhaled）（ＤＰＩ）または噴霧器を用いることができる。世界保健機関（ＷＨＯ）はＰＨを５つの群に分類している。ＷＨＯの第Ｉ群のＰＨは、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、特発性肺動脈高血圧症（ＩＰＡＨ）、家族性肺動脈高血圧症（ＦＰＡＨ）および他の疾患と関係した肺動脈高血圧症（ＡＰＡＨ）を含む。例えば、膠原病性脈管疾患（例えば、強皮症）、体循環と肺循環の間の先天的シャント、門脈高血圧症および／またはＨＩＶ感染症と関係した肺動脈高血圧症は、第Ｉ群のＰＨに含まれる。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするＷＨＯの第Ｉ群のＰＨ患者、例えばＰＡＨ患者、ＩＰＡＨ患者、ＦＰＡＨ患者またはＡＰＡＨ患者を治療するために提供される。ＷＨＯの第ＩＩ群のＰＨには、左心疾患、例えば心房性もしくは心室性疾患または弁膜疾患（例えば、僧帽弁狭窄症）と関係した肺高血圧症が含まれる。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするＷＨＯの第ＩＩ群患者を治療するために提供される。ＷＨＯの第ＩＩＩ群肺高血圧症は、肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）および／または低酸素血症と関係した肺高血圧症を特徴とする。一実施形態では、本明細書で提供する方法はそれを必要とするＷＨＯの第ＩＩＩ群患者を治療するために提供される。ＷＨＯの第ＩＶ群肺高血圧症は、慢性の血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症である。第ＩＶ群のＰＨは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症とも称される。第ＩＶ群のＰＨ患者は、血液凝固に起因した血管の閉塞または狭窄を経験する。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするＷＨＯの第ＩＶ群患者を治療するために提供される。ＷＨＯは、第Ｖ群のＰＨを、「種々雑多な（miscellaneous）」カテゴリーとして区分しており、それには、血液障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症）、全身性障害（例えば、サルコイドーシス、血管炎）および／または代謝性障害（例えば、甲状腺疾患、糖原病）によって引き起こされるＰＨが含まれる。一実施形態では、本明細書で提供する方法は、それを必要とするＷＨＯの第Ｖ群患者を治療するために提供される。
本明細書で提供する方法を、ＷＨＯの第Ｉ群（すなわち、肺動脈高血圧症またはＰＡＨ）、第ＩＩ群、第ＩＩＩ群、第ＩＶ群または第Ｖ群のＰＨ患者を治療するために使用することができる。ＰＨを治療する方法の一実施形態では、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療する方法が提供される。別の実施形態では、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者を治療する方法が提供される。一実施形態では、ＰＨ（例えば、ＰＡＨ）を治療する方法は、有効量の本明細書で記載される化合物の１つを、肺（例えばＭＤＩ、噴霧器または乾燥粉末吸入器による吸入）、皮下、経口、経鼻または静脈内の投与経路によってそれを必要とする患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与はＭＤＩまたは噴霧器での吸入による。一実施形態では、化合物送達が噴霧器による場合、化合物は、組成物として、例えば上記したような脂質ナノ粒子組成物として患者に提供される。
本発明の別の態様では、門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、有効量の本明細書で記載される化合物の１つ（またはその薬学的に許容される塩）を、肺（吸入）、皮下、経口、経鼻または静脈内の投与経路によってそれを必要とする患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与はＭＤＩまたは噴霧器での吸入による。一実施形態では、化合物送達が噴霧器による場合、化合物は、組成物として、例えば上記したような脂質ナノ粒子組成物として患者に提供される。
肺高血圧症の治療のためにトレプロスチニルおよびその類似体を投与する方法は、米国特許第５，１５３，２２２号、同第６，５２１，２１２号、同第７，５４４，７１３号および米国特許出願公開第２０１０／００７６０８３号に記載されており、それぞれの開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照により組み込まれる。
一実施形態では、ＰＨ（例えば、ＰＡＨ）またはＰＰＨのために患者を治療する方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の１つ、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、ＰＨ（例えば、ＰＡＨ）またはＰＰＨを治療する方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物の１つを投与するステップを含む。患者への投与経路には、肺（吸入）、皮下、経口、経鼻および静脈内が含まれる。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、ＭＤＩまたは噴霧器での吸入による。一実施形態では、化合物送達が噴霧器による場合、化合物は、組成物として、例えば上記したような脂質ナノ粒子組成物として患者に提供される。
一実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨを治療する方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載されるプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む。他の実施形態では、化合物、または化合物の薬学的に許容される塩を、患者に、肺（吸入）、皮下、経口、経鼻または静脈内の投与経路により投与する。他の実施形態では、投与は吸入により、プロスタサイクリン化合物または組成物を、噴霧器、乾燥粉末吸入器またはＭＤＩで投与する。さらに他の実施形態では、プロスタサイクリン組成物または組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）のプロスタサイクリン化合物もしくはその重水素化バージョンまたは化合物の薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、吸入、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨの治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の投与は、有効量のトレプロスチニルを吸入、経口、経鼻、皮下または静脈内投与により投与した場合の有効量のトレプロスチニルの投与と比較して、副作用の数の減少、または１つもしくは複数の副作用（本明細書では「有害事象」とも称する）の重症度の低下をもたらす。例えば、一実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ患者は、吸入によって（例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器、または定量式吸入器によって）本発明のプロスタサイクリン（prostacylin）化合物または組成物を投与した場合、患者へのトレプロスチニルの吸入投与によって誘発される咳嗽または咳嗽応答の重症度および／または頻度と比較して、咳嗽の重症度および／もしくは頻度の低下または咳嗽応答の低下を経験する。
別の実施形態では、有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、以下の有害事象：頭痛、のどの炎症／咽喉頭疼痛、嘔気、潮紅および／または失神の１つまたは複数の重症度の低下、あるいは上記有害事象の１つまたは複数の発現の減少をもたらす。
別の実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨの治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
理論に拘泥するわけではないが、患者によって示される（exhibited patients）本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物の有害事象プロファイルの改善は、トレプロスチニルと比較して、患者のコンプライアンスの改善をもたらすと考えられる。
一実施形態では、本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物を、ＰＨ、ＰＡＨ（例えば、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））またはＰＰＨのために現在承認されている療法と比較して、より頻度の低いベースで投与するが、それでも、実質的に同等またはより良好な治療応答が達成される。患者への投与経路には、肺（吸入）、皮下、経口、経鼻および静脈内が含まれる。一実施形態では、患者の治療応答は、治療前値からの肺血管抵抗係数（ＰＶＲＩ）の低下、治療前値からの平均肺動脈圧の低下、治療前値からの低酸素血症スコアの増大、治療前値からの酸素飽和指数の低下、治療前と比較した右心機能の改善、または治療前と比較した運動能力の改善（例えば、６分間歩行テストで測定して）である。一実施形態では、治療応答は、治療前値と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％の改善である。別の実施形態では、治療応答は、治療前レベルと比較して、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約６０％または約１０％〜約５０％の改善である。
理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物および組成物の投与頻度がより低いということは、異なるＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療（例えば、トレプロスチニル−Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））を投与された患者のコンプライアンスと比較して、改善された患者のコンプライアンスを可能にする。
一実施形態では、本発明の組成物または化合物を、定量式吸入器（ＭＤＩ）によって、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与する。一実施形態では、組成物または化合物を、噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはフルオロカーボンを使用してＭＤＩによって送達する。一実施形態では、送達がＭＤＩによる場合、化合物は、脂質ナノ粒子組成物としては処方されず、その代わり、噴霧剤溶液中に直接懸濁または溶解される。一実施形態では、患者に、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を１日１回、１日２回または１日３回投与する。一実施形態では、投与を食物と一緒にする。一実施形態では、各投与は、ＭＤＩからの１〜５用量（吹き）、例えば１用量（１吹き）、２用量（２吹き）、３用量（３吹き）、４用量（４吹き）または５用量（５吹き）を含む。一実施形態では、ＭＤＩは、小さい、患者が持ち運び可能なものである。
別の実施形態では、プロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によってＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与する。一実施形態では、投与を１日１回、１日２回、１日３回または１日おきに行う。
一実施形態では、本発明の組成物または化合物を、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によってＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与する。一実施形態では、患者に、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を１日１回、１日２回または１日３回投与する。一実施形態では、投与を食物と一緒にする。一実施形態では、各投与は、ＤＰＩからの１〜５用量（吹き）、例えば１用量（１吹き）、２用量（２吹き）、３用量（３吹き）、４用量（４吹き）または５用量（５吹き）を含む。一実施形態では、ＤＰＩは、小さい、患者が持ち運び可能なものである。
別の実施形態では、本明細書で記載されるＰＨ、ＰＡＨまたはＰＡＨ治療方法によって、肺経路で、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを肺経路によって（例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器によって）ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与した場合の、トレプロスチニルの肺排出半減期（ｔ１／２）と比較して、プロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物のより長い肺排出半減期（ｔ１／２）を提供する。
別の実施形態では、本明細書で記載されるＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療方法によってそれを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルの全身排出半減期（ｔ１／２）と比較して、プロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物のより長い全身半減期（ｔ１／２）を提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は、経口、経鼻、皮下または静脈内投与を含む。
別の実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルのそれぞれの肺または血漿Ｃｍａｘと比較して、トレプロスチニルのより高い平均肺Ｃｍａｘおよび／またはより低い血漿Ｃｍａｘを患者に提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は、静脈内投与を含む。
別の実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺または血漿曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）と比較してプロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物の、より大きい平均肺または血漿曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）を提供する。さらに別の実施形態では、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルの肺または血漿ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）と比較して、トレプロスチニルの長い、肺または血漿ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）を提供する。
本発明の別の態様では、ＰＨ、ＰＡＨまたはＰＰＨ以外の疾患、障害または状態を治療する方法が提供される。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１５３，２２２号は、肺高血圧症の治療のためのトレプロスチニルの使用を記載している。トレプロスチニルは静脈内ならびに皮下経路について承認されており、後者は、持続的な静脈内カテーテルに付随する敗血症性事象の可能性を回避する。それらの全体が参照により本明細書にそれぞれ組み込まれる米国特許第６，５２１，２１２号および同第６，７５６，０３３号は、肺高血圧症、末梢血管疾患ならびに他の疾患および状態の治療のための吸入によるトレプロスチニルの投与を記載している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，８０３，３８６号は、肺、肝臓、脳、膵臓、腎臓、前立腺、胸部、結腸および頭頸部がんなどのがんを治療するためのトレプロスチニルの投与を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００５／０１６５１１１号は、虚血性病変のトレプロスチニル治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，１９９，１５７号は、トレプロスチニル治療が、腎臓機能を改善することを開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，８７９，９０９号は、神経障害性足部潰瘍のトレプロスチニル治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００８／０２８０９８６号は、肺線維症、間質性肺疾患およびぜんそくのトレプロスチニル治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５４，４８６号は、トレプロスチニルでの末梢血管疾患の治療を開示している。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００３６４６５号は、トレプロスチニルを含む併用療法を開示している。米国特許出願公開第２００８／０２００４４９号は、定量式吸入器を使用するトレプロスチニルの送達を開示している。それらの全体が参照により本明細書にそれぞれ組み込まれる米国特許第７，４１７，０７０号、同第７，３８４，９７８号および同第７，５４４，７１３号ならびに米国特許出願公開第２００７／００７８０９５号、同第２００５／０２８２９０１号および同第２００８／０２４９１６７号は、トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン類似体の経口製剤ならびに様々な状態の治療のためのそれらの使用を記載している。参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／０００４３０７号は、レイノー現象、全身性硬化症および指の虚血性病変の治療のための経口投与によるトレプロスチニルの使用を開示している。上述した適応症のそれぞれは、本明細書で提供する化合物および組成物で治療することができる。治療を必要とする患者への投与経路には、肺（吸入）、皮下、経口、経鼻および静脈内が含まれる。
さらに、以下の参考文献は本発明の実施形態の実践のためのすべての目的で、それらの全体が参照により組み込まれる：J. Org. Chem. ２００４年、６９巻、１８９０〜１９０２頁、Drug of the Future、２００１年、２６巻（４号）、３６４〜３７４頁、米国特許第５，１５３，２２２号、同第６，０５４，４８６号、同第６，５２１，２１２号、同第６，７５６，０３３号、同第６，８０３，３８６号および同第７，１９９，１５７号、米国特許出願公開第２００５／０１６５１１１号、同第２００５／０２８２９０３号、同第２００８／０２００４４９号、同第２００８／０２８０９８６号、同第２００９／００３６４６５号および同第２０１２／００１０１５９号。
一実施形態では、うっ血性心不全、末梢血管疾患、ぜんそく、重度の間欠性跛行、免疫抑制、増殖性疾患、例えば肺、肝臓、脳、膵臓、腎臓、前立腺、胸部、結腸および頭頸部がんなどのがん、虚血性病変、神経障害性足部潰瘍および肺線維症、腎臓機能および／または間質性肺疾患のためにそれを必要とする患者を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の１つ、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物を、患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入（例えば、噴霧器または定量式吸入器で）、皮下、経口、経鼻または静脈内による。一部の実施形態では、薬剤処方物は、トレプロスチニル一水和物に加えて、１つまたは複数の活性成分を含むことができる。
一実施形態では、そのような治療を必要とする患者における、間質性肺疾患（例えば、肺線維症）もしくはぜんそく、または間質性肺疾患もしくはぜんそくと関係した状態を治療および／または防止する方法が提供される。他の実施形態では、本方法は、患者に、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の１つ、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、組成物または化合物を、噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはフルオロカーボンを使用して、ＭＤＩにより送達する。一実施形態では、患者に、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を１日１回、１日２回または１日３回投与する。一実施形態では、投与を食物と一緒にする。一実施形態では、各投与は、ＭＤＩからの１〜５用量（吹き）、例えば１用量（１吹き）、２用量（２吹き）、３用量（３吹き）、４用量（４吹き）または５用量（５吹き）を含む。一実施形態では、ＭＤＩは、小さい、患者が持ち運び可能なものである。別の実施形態では、投与は経口、経鼻、皮下または静脈内である。別の実施形態では、間質性肺疾患（例えば、肺線維症）もしくはぜんそく、または間質性肺疾患もしくはぜんそくと関係した状態の治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
一実施形態では、そのような治療を必要とする患者における全身性硬化症を含む強皮症またはレイノー現象などの虚血性の疾患または状態を治療する方法が提供される。他の実施形態では、本方法は、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物の１つ、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物を患者に投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入（例えば、噴霧器または定量式吸入器を用いて）、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による。別の実施形態では、全身性硬化症を含む強皮症またはレイノー現象などの虚血性の疾患または状態の治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物は、一実施形態では、指の潰瘍または壊死性病変などの指の虚血性病変について患者を治療するため、あるいは、症状もしくは機能障害を改善するかつ／または指の虚血性病変と関係した症状および／または機能障害の数を減少させるために使用される。「指の虚血性病変」という用語は、ヒトなどの対象の指、すなわち足指または手指の病変を指す。一実施形態では、指の虚血性病変は、全身性硬化症を含む強皮症またはレイノー現象などの虚血性の疾患または状態によって引き起こされるあるいはそれに関係している可能性がある。改善されかつ／または低減され得る症状は、例えば指の虚血性潰瘍および／または強皮症に関係する疼痛である可能性がある。一部の実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物を投与するステップは、治療を必要とする患者に投与すると、指の虚血性病変と関係する１つもしくは複数の機能障害の改善または低減を提供する。例えば、一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物は、手の機能障害を改善または低減する、すなわち、治療を受ける患者の手の機能を改善する。一実施形態では、投与は、吸入（例えば、噴霧器または定量式吸入器で）、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による。別の実施形態では、指の虚血性病変の治療のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、皮下、静脈内または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
一実施形態では、それを必要とする患者における腎臓機能を改善する、または腎臓の機能不全または不全に関係する症状を治療する方法が提供される。他の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。低下した腎臓機能に関係する具体的な症状には、例えば、異常に少ない排尿、クレアチニンおよび尿素窒素の高い血液レベル、尿中のタンパク質漏出および／または疼痛が含まれる。一実施形態では、投与は、吸入（例えば、噴霧器または定量式吸入器で）、経口、経鼻、皮下または静脈内投与による。別の実施形態では、腎臓機能の改善または腎臓の機能不全もしくは不全に関係する症状の改善のための有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与は、トレプロスチニルの経口、経鼻、静脈内、皮下または吸入投与と比較して、全身的有害事象の重症度の低下または全身的有害事象の発現の減少をもたらす。
一実施形態では、うっ血性心不全を含む心血管疾患を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入（例えば、噴霧器または定量式吸入器で）、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による。
一実施形態では、末梢性動脈閉塞性疾患および間欠性跛行を含む末梢血管疾患を治療する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物および組成物に加えて、末梢血管疾患を治療するのに有用であることが公知である他の薬理学的に活性な物質が、本発明の処方物中に存在してよい。例えば、本発明の化合物は、赤血球変形能を増大させることが公知の物質であるｔｒｅｎｔａｌと一緒に存在してよい。一実施形態では、投与は、吸入（例えば、噴霧器または定量式吸入器で）、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による。
一実施形態では、神経障害性糖尿病性足部潰瘍を治療および／または防止する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物、または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の重水素化合物を含む組成物を投与するステップを含む。一実施形態では、投与は、吸入（例えば、噴霧器または定量式吸入器で）、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による。本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物および組成物に加えて、糖尿病性神経障害を有する患者における足部潰瘍を治療および／または防止するのに有用であることが公知である他の薬理学的に活性な物質が、本発明の処方物中に存在してよい。例えば、本発明の化合物は、疼痛を治療するための鎮痛剤、包帯交換、血管拡張薬物療法および局所または経口抗生物質と一緒に存在してよい。
一実施形態では、通して記載される種々の疾患および適応症の治療のための、吸入、皮下、経口、経鼻または静脈内投与による有効量の本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物の投与は、有効量のトレプロスチニルを吸入、皮下、経口、経鼻または静脈内投与により投与した場合の有効量のトレプロスチニルの投与と比較して、副作用の数の減少、または１つもしくは複数の副作用（本明細書では「有害事象」とも称する）の重症度の低下をもたらす。例えば、一実施形態では、本明細書で提供する方法で治療された患者は、吸入により（例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器または定量式吸入器により）、本発明のプロスタサイクリン化合物または組成物を投与した場合、患者へのトレプロスチニルの吸入投与によって誘発される咳嗽または咳嗽応答の重症度および／または頻度と比較して、咳嗽の重症度および／もしくは頻度の低下または咳嗽応答の低下を経験する。
別の実施形態では、治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合の、トレプロスチニルのそれぞれの肺または血漿Ｃｍａｘと比較して、トレプロスチニルのより高い平均肺Ｃｍａｘおよび／またはより低い血漿Ｃｍａｘを患者に提供する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物およびトレプロスチニルの投与は静脈内投与を含む。
別の実施形態では、治療を必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺または血漿の曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）と比較して、プロスタサイクリン化合物またはそのトレプロスチニル代謝産物のより大きい平均肺または血漿の曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）を提供する。さらに別の実施形態では、それを必要とする患者に投与されるプロスタサイクリン化合物は、トレプロスチニルを患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺または血漿ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）と比較して、トレプロスチニルのより長い肺または血漿ピーク濃度までの時間（ｔｍａｘ）を提供する。
一実施形態では、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョン、あるいは式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（Ｉａ’’）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｃ’’）、（Ｉｄ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその重水素化バージョンを含む組成物を、１つまたは複数の追加の活性薬剤と併用投与する。一部の実施形態では、そのような１つまたは複数の追加の活性薬剤は、定量式吸入器を使用して、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物と一緒に投与することもできる。一実施形態では、そのような１つまたは複数の追加の活性薬剤は、別個に、すなわち、本明細書で提供するプロスタサイクリン化合物または組成物に先行して、またはそれに続いて投与することができる。トレプロスチニルと併用投与することができる具体的な追加の活性薬剤は、そのトレプロスチニルを投与する治療または防止のための具体的な疾患または状態に依存する可能性がある。いくつかの場合、追加の活性薬剤は、心血管治療剤、例えばｃｏｘ−２阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、内皮アンタゴニストまたは抗血小板剤であってよい。
上記に提供したように、本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物は、経口、経鼻、肺、静脈内または皮下経路によって、それを必要とする患者に送達することができる。肺経路に関して、本発明のプロスタサイクリン化合物および組成物）は、そのような投与に適合された任意の投薬量分注デバイスで使用することができる。一実施形態では、デバイスは、最適の計量精度ならびに処方物との容器、弁およびアクチュエータなどのその構成要素の適合性を確実にするように構成され、機械的なポンプシステム、例えば定量式噴霧器、乾燥粉末吸入器、ソフトミスト吸入器または噴霧器でできたものをもとにすることができる。例えば、肺送達デバイスには、ジェット噴霧器、電子噴霧器、ソフトミスト吸入器およびカプセルベースの乾燥粉末吸入器が含まれる。
例えばＭＤＩ送達のための適切な噴霧剤は、フルオロカーボン、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ），炭化水素、ヒドロフルオロアルカン噴霧剤（例えば、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７）、窒素および一酸化二窒素またはそれらの混合物などのガスの中から選択することができる。
吸入送達デバイスは、噴霧器、乾燥粉末吸入器もしくは定量式吸入器（ＭＤＩ）または当業者に公知の任意の他の適切な吸入送達デバイスであってよい。デバイスは、単一用量のプロスタサイクリン組成物を含むことができ、それを送達するために使用することができる、またはデバイスは、複数用量の本発明の組成物を含むことができ、それを送達するために使用することができる。
噴霧器型の吸入送達デバイスは、本発明の組成物を、溶液、通常水溶液または懸濁溶液として含むことができる。例えば、プロスタサイクリン化合物または組成物を、生理食塩水中に懸濁させ、吸入送達デバイスに搭載することができる。吸入のための組成物の噴霧化したスプレーの発生において、噴霧器送達デバイスは、超音波的に、圧縮空気によって、他のガスによって、電子的または機械的に（例えば、振動メッシュまたは開口プレート）駆動させることができる。振動メッシュ噴霧器は、従来のジェットまたは超音波噴霧器より速い速度で、微粒子の低速エアゾールを発生させ、治療用液剤および懸濁剤を噴霧する。したがって、振動メッシュ噴霧器では、ジェットまたは超音波噴霧器と比較して、治療の期間を短縮することができる。本明細書で記載される方法で使用するのに受け入れられる振動メッシュ噴霧器には、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｏｍｒｏｎ ＭｉｃｒｏＡｉｒ、Ｎｅｋｔａｒ Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）およびＰａｒｉ ｅＦｌｏｗ（登録商標）が含まれる。
噴霧器は、携帯可能で、手で持てるように設計することができ、内蔵型の電気ユニットを備えることができる。噴霧器デバイスは、それを通して液体製剤を加速することができる、所定の開口サイズの２つの同時出口チャネルを有するノズルを含むことができる。これは、２つの流れの衝突（impaction）と製剤の噴霧化をもたらす。噴霧器は、機械的アクチュエータを使用して、液体製剤を、所定の開口サイズのマルチオリフィスノズルを通して強制的に通過させ、吸入用の処方物のエアゾールを作製することができる。単一用量噴霧器の設計において、単一用量の処方物を含むブリスターパックを使用することができる。
本発明において、噴霧器を使用して、確実に、粒子のサイズ決めが、例えば肺膜内にその粒子を配置するのに最適であるようにすることができる。
噴霧したら、噴霧化組成物（「エアゾール化組成物」とも称する）は、エアゾール化された粒子の形態である。エアゾール化組成物は、例えば、エアゾール化組成物に関係する「空気動力学的中央粒子径（mass median aerodynamic diameter）」または「微粒子割合（fine particle fraction）」を測定することによって、エアゾールの粒径で特性評価することができる。「空気動力学的中央粒子径」または「ＭＭＡＤ」は、アクアエアゾール液滴の空気力学分離に関して正規化され、インパクタ測定、例えばアンダーソンカスケードインパクタ（Anderson Cascade Impactor）（ＡＣＩ）または次世代インパク
タ（ＮＧＩ）によって決定される。一実施形態では、ガス流量は、ＡＣＩについて２８リットル／分であり、ＮＧＩについて１５リットル／分である。
「幾何学的標準偏差」または「ＧＳＤ」は、空気力学粒径分布の拡がりの尺度である。低いＧＳＤは狭い液滴サイズ分布（均一に細分化された（sized）液滴）を特徴とし、これは、エアゾールを呼吸器系の方へ向かわせるのに有利である。一実施形態では、本明細書で提供する噴霧化組成物の平均液滴サイズは、５μｍ未満または約１μｍ〜約５μｍであり、１．０〜２．２または約１．０〜約２．２または１．５〜２．２または約１．５〜約２．２の範囲のＧＳＤを有する。
本明細書で使用する「微粒子割合」または「ＦＰＦ」は、カスケードインパクションで測定して直径で５μｍ未満の粒径を有するエアゾールの割合を指す。ＦＰＦは通常パーセンテージで表す。
一実施形態では、噴霧化組成物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、アンダーソンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）または次世代インパクタ（ＮＧＩ）で測定して、約１μｍ〜約５μｍ、または約１μｍ〜約４μｍ、または約１μｍ〜約３μｍまたは約１μｍ〜約２μｍである。別の実施形態では、噴霧化組成物のＭＭＡＤは、カスケードインパクションで、例えばＡＣＩまたはＮＧＩで測定して、約５μｍもしくはそれ未満、約４μｍもしくはそれ未満、約３μｍもしくはそれ未満、約２μｍもしくはそれ未満または約１μｍもしくはそれ未満である。
一実施形態では、医薬組成物のエアゾールのＭＭＡＤは、カスケードインパクションで測定して、約４．９μｍ未満、約４．５μｍ未満、約４．３μｍ未満、約４．２μｍ未満、約４．１μｍ未満、約４．０μｍ未満または約３．５μｍ未満である。
一実施形態では、医薬組成物のエアゾールのＭＭＡＤは、カスケードインパクションで（例えば、ＡＣＩまたはＮＧＩで）測定して、約１．０μｍ〜約５．０μｍ、約２．０μｍ〜約４．５μｍ、約２．５μｍ〜約４．０μｍ、約３．０μｍ〜約４．０μｍまたは約３．５μｍ〜約４．５μｍである。
一実施形態では、エアゾール化組成物のＦＰＦは、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約５０％超またはそれに等しい、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約６０％超またはそれに等しい、あるいはＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約７０％超またはそれに等しい。別の実施形態では、エアゾール化組成物のＦＰＦは、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して約５０％〜約８０％、または約５０％〜約７０％または約５０％〜約６０％である。
一実施形態では、定量式吸入器（ＭＤＩ）を、本発明の組成物のための吸入送達デバイスとして使用する。他の実施形態では、プロスタサイクリン化合物を、ＭＤＩに搭載する前に、噴霧剤（例えば、ハイドロフルオロカーボン（hydroflourocarbon））中に懸濁させる。ＭＤＩの基本構造は、計量弁、アクチュエータおよび容器を含む。噴霧剤は、製剤をデバイスから放出するために使用される。組成物は加圧された噴霧剤液体中に懸濁された所定サイズの粒子からなっていてよい、または、組成物は、加圧された液体噴霧剤の溶液または懸濁液中にあってもよい。使用される噴霧剤は、主に、１３４ａおよび２２７などの大気に優しいハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）である。吸入システムのデバイスは、例えばブリスターパックによって単一用量を送達することができ、または、それは、複数用量で設計されていてよい。吸入システムの加圧型定量式吸入器を、脂質含有製剤の正確な用量を送達するために、呼気で作動させることができる。投与の精度を確実にするために製剤の送達を、吸入サイクルでの特定のポイントで行われるように、マイクロプロセッサでプログラム化することができる。ＭＤＩは、携帯可能で、手で持てるものであってよい。
一実施形態では、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を、本発明の組成物のための吸入送達デバイスとして使用する。一実施形態では、ＤＰＩは、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して、直径で約１μｍ〜約１０μｍ、または約１μｍ〜約９μｍ、または約１μｍ〜約８μｍ、または約１μｍ〜約７μｍ、または約１μｍ〜約６μｍ、または約１μｍ〜約５μｍ、または約１μｍ〜約４μｍ、または約１μｍ〜約３μｍまたは約１μｍ〜約２μｍのＭＭＡＤを有する粒子を生成させる。別の実施形態では、ＤＰＩは、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して、約１μｍ〜約１０μｍ、または約２μｍ〜約１０μｍ、または約３μｍ〜約１０μｍ、または約４μｍ〜約１０μｍ、または約５μｍ〜約１０μｍ、または約６μｍ〜約１０μｍ、または約７μｍ〜約１０μｍ、または約８μｍ〜約１０μｍまたは約９μｍ〜約１０μｍのＭＭＡＤを有する粒子を生成させる。
一実施形態では、ＤＰＩによって生成される粒子のＭＭＡＤは、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して、約１μｍもしくはそれ未満、約９μｍもしくはそれ未満、約８μｍもしくはそれ未満、約７μｍもしくはそれ未満、６μｍもしくはそれ未満、５μｍもしくはそれ未満、約４μｍもしくはそれ未満、約３μｍもしくはそれ未満、約２μｍもしくはそれ未満または約１μｍもしくはそれ未満である。
一実施形態では、ＤＰＩによって生成される粒子のＭＭＡＤは、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して、約９．９μｍ未満、約９．５μｍ未満、約９．３μｍ未満、約９．２μｍ未満、約９．１μｍ未満、約９．０μｍ未満、約８．５μｍ未満、約８．３μｍ未満、約８．２μｍ未満、約８．１μｍ未満、約８．０μｍ未満、約７．５μｍ未満、約７．３μｍ未満、約７．２μｍ未満、約７．１μｍ未満、約７．０μｍ未満、約６．５μｍ未満、約６．３μｍ未満、約６．２μｍ未満、約６．１μｍ未満、約６．０μｍ未満、約５．５μｍ未満、約５．３μｍ未満、約５．２μｍ未満、約５．１μｍ未満、約５．０μｍ未満、約４．５μｍ未満、約４．３μｍ未満、約４．２μｍ未満、約４．１μｍ未満、約４．０μｍ未満または約３．５μｍ未満である。
一実施形態では、ＤＰＩによって生成される粒子のＭＭＡＤは、約１．０μｍ〜約１０．０μｍ、約２．０μｍ〜約９．５μｍ、約２．５μｍ〜約９．０μｍ、約３．０μｍ〜約９．０μｍ、約３．５μｍ〜約８．５μｍまたは約４．０μｍ〜約８．０μｍである。
一実施形態では、ＤＰＩによって生成されるプロスタサイクリン微粒子組成物のＦＰＦは、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約４０％超またはそれに等しい、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約５０％超またはそれに等しい、ＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約６０％超またはそれに等しい、あるいはＡＣＩまたはＮＧＩで測定して約７０％超またはそれに等しい。別の実施形態では、エアゾール化組成物のＦＰＦは、ＮＧＩまたはＡＣＩで測定して約４０％〜約７０％、または約５０％〜約７０％または約４０％〜約６０％である。
本発明を、以下の実施例を参照してさらに例示する。しかし、上記した実施形態と同様に、これらの実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるものでは全くないことに留意すべきである。
（実施例１）
トレプロスチニルアルキルエステルの合成
カルボン酸部分においてアルキル基で誘導化されたトレプロスチニル化合物を調製した。具体的には、トレプロスチニルを、カルボン酸部分において、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１６およびＣ１８アルキル鎖（すなわち、以下の式（Ａ）においてＲ２がＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１６またはＣ１８アルキルである）で誘導化して、種々のエステル鎖長のトレプロスチニルアルキルエステルを作製した。トレプロスチニルは、例えば米国特許第６，７６５，１１７号および同第８，４９７，３９３号に開示されている方法で合成することができる。プロスタグランジン誘導体の合成は、米国特許第４，６６８，８１４号に記載されている。米国特許第６，７６５，１１７号、同第８，４９７，３９３号および同第４，６６８，８１４号の開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照によりそれぞれ組み込まれる。
スキーム１：
トレプロスチニルエステル化を、強酸性樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）によって触媒作用させた。トレプロスチニル酸を、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で無水のジオキサン／アルコール（ほぼ４ｍＬ）に溶解した。加えたアルコール（Ｒ２−ＯＨ）は、Ｒ２基で対応する鎖長を作製するのに妥当であった。一例として、Ｃ２（エチルエステル）化合物については、アルコールはエタノールであった。溶媒中のアルコールのモル量は、トレプロスチニルのモル量の１０倍であった。
ジオキサン／アルコール溶液中のトレプロスチニルを加えてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂を洗浄し乾燥した。各４０ｍｇのトレプロスチニル当たり、ガラスバイアル中に１ｇの樹脂を加えた。混合物を振とう器上に置き、４０℃で終夜インキュベートした。次いで、バイアルから液体部分を取り出し、３ｍＬジオキサンで２回洗浄した。次いで、回収した溶媒をすべて収集した。溶媒を、蒸発が止まるまで窒素流で乾燥した。残りのトレプロスチニルアルキルエステルおよび非揮発性アルコール（長鎖アルコールを使用した場合）を２ｍＬのヘキサン／酢酸エチル１：１に溶解し、等容積のリン酸緩衝液に対して（ｖｓ．）液液抽出により清浄化し、次いで水で清浄化した。次に有機層を分離し、窒素流で乾燥し、真空下でさらに乾燥した。長鎖アルコールを使用した場合、液体クロマトグラフィーによりアルコールを分離するために、追加の精製ステップを必要とした。ヘキサン／プロパノール９８：２％の移動相を用いて、ＡＣＥ ＣＮ、５μｍ、Ｕｌｔｒａ−Ｉｎｅｒｔ ＨＰＬＣカラム、１００ｘ２１．２ｍｍを使用した。
スキーム２：
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸（トレプロスチニル）（７８．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）の溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５樹脂（２．０ｇ）およびアルコールＲ２−ＯＨ（２．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、約１００ｒｐｍで１８〜１９６時間振とうさせた。溶媒を除去し、樹脂をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（３×３ｍＬ）で洗浄した。１，４−ジオキサンとＭｅＣＮ抽出物を一緒にし、温めたＮ２ガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して乾燥して濃厚なワックス状の固体を得た。粗製物質を２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサンに溶解させ、分取ＨＰＬＣ精製にかけた。温めたＮ２ガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して、精製した物質から溶媒を除去して灰白色のワックス状の固体を得た。貯蔵するために、純粋な物質を乳酸エチル中に懸濁し、濃度決定のために分析用ＨＰＬＣにかけた。
例として、以下の式（Ａ）の化合物を、スキーム２の方法で合成した。
トレプロスチニルのエチルエステルの合成のための一般的ダイアグラムを以下のスキーム１に示す。アルコールを、所望のアルキルエステル鎖長（例えば、偶数または奇数の鎖長の直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１８アルキルエステル）をもとにして改変することができる。
（実施例２）
トレプロスチニルアルキルエステルの自発的なエステラーゼ媒介加水分解率
自発的および／またはエステラーゼ媒介加水分解率を、表２に示したプロスタサイクリンアルキルエステル組成物について測定した。Ｃｘは、上記で示した式（Ａ）の化合物のＲ２位でのアルキル鎖長を示す。
さらに、自然加水分解率を、カルボン酸基においてＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８またはＣ１０アルキル基で誘導化された２００μＭのトレプロスチニル化合物について、２０％エタノール中、４０℃で６つの時点（０時間、１時間、２時間、４時間、６時間、２４時間）で測定した。
各試料を、２０％エタノール中の２００μＭ溶液として調製した。各時点で、一定分量をＨＰＬＣ分析用に取り出し、残りの反応物（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０）またはそれらの分解生成物（トレプロスチニル）を溶解させた。各試料について、加水分解率を、測定された反応物および生成物のピーク面積から計算した：
加水分解率％＝（生成物ピーク面積／（反応物ピーク面積＋生成物ピーク面積）＊１００）。
時間的経過実験の結果を図１Ａに示す。結果は、加水分解速度が、アルキルエステル部分の長さと相関していることを示している。
トレプロスチニル化合物および組成物のエステラーゼ媒介加水分解率を、カルボン酸基においてＣ２、Ｃ４、Ｃ６、Ｃ８およびＣ１０アルキル基で誘導化された化合物ならびにそれらを含む組成物について測定した。実験を３７℃で実施し、加水分解率を、化合物溶液へのエステラーゼの添加後、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎおよび１時間で測定した。各試料のための反応混合物を、２００μＭトレプロスチニル化合物、０．０５Ｕエステラーゼ、２０％エタノールおよびＰＢＳを含む５００μＬの最終体積で調製した。加水分解率を上記のように測定した。
この実験の結果を図１Ｂに示す。結果は、アルキルエステル鎖長が増大するとともに化合物の分解速度が低下することを示している。
トレプロスチニルアルキルエステルのトレプロスチニルへの転換も、３７℃でラット、イヌおよびサルの肺組織ホモジネートの存在下で測定した。ここで、データを、最大値までの指数的増大の当てはめをもとにして計算した（実験は２連で実施した）。この研究の結果を以下の表２Ａおよび図３７に示す。具体的には、図３７の左側は、トレプロスチニルへの転換率がアルキル鎖長に依存することを示している。この実験では、トレプロスチニルアルキルエステルを、水の中で調製し、１０ｍｇ／ｍＬのタンパク質に対して正規化した１ｍＬの組織ホモジネート中に２００ｎＭの最終濃度で４時間インキュベートした。
図３７の右側は、ラット、イヌまたはサルの肺組織ホモジネートの存在下における、Ｃ１２−ＴＲのトレプロスチニルへの転換率（パーセンテージ）を示す。Ｃ１２−ＴＲを、水の中で調製し、１０ｍｇ／ｍＬのタンパク質に対して正規化した１ｍＬの組織ホモジネート中に２００ｎＭの最終濃度で４時間インキュベートした。図３７の両方の実験（左側と右側のグラフ）を２連で実施した。線は、１フェーズ減衰を仮定した非線形指数回帰を表す。
（実施例３）
トレプロスチニル組成物の粒径特性評価
表３の組成物を粒径特性評価にかけた。Ｃｘは上記に示した式（Ａ）のＲ２位でのアルキル鎖長を示す。
すべての粒径測定は、Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｍｏｂｉｕｓ（商標）ゼータ電位／粒子サイジング装置を使用して、準弾性光散乱（ＱＥＬＳ）モードで実施した。組成物の一定分量を、予備濾過した（０．０２μｍ細孔フィルター）超高純度の脱イオンＨ２Ｏに１０倍希釈した。光散乱データを収集し、Ｄｙｎａｍｉｃｓ（登録商標）ｖ．７．２．４装置ソフトウェアを使用して、粒径およびサイズ分布に転換させた。報告される平均粒径は累積モデルをもとにしており、これは、粒子拡散定数（懸濁液中での粒子の生の散乱強度によって決定される）を数学的に当てはめて、平均粒径および平均径周りの粒径の分布を得る。
トレプロスチニル組成物の粒径（平均粒径）は、Ｃ２〜Ｃ５アルキルエステル誘導化トレプロスチニルを含む組成物においてサイズが増大し、Ｃ６〜Ｃ１２アルキルエステル誘導化トレプロスチニルを含む組成物においてサイズが減少することが分かった。これらの結果を図２に示す。最も大きい平均粒径は、トレプロスチニルペンチルエステル（すなわち、Ｃ５アルキルエステルで誘導化されたトレプロスチニル）を含む組成物について見出された（３１６ｎｍ）。トレプロスチニルエチルエステルを含む組成物は４１ｎｍの平均粒径を有していた。処理パラメーターを操作することによって、異なる平均径およびサイズ分布を有する同じ組成物を作製できることを認識すべきである。処理パラメーターの操作と組み合わせた組成物の操作を行って、種々のサイズの粒子を作製することもできる。
ここで利用する条件下で、より長い鎖で誘導化されたトレプロスチニル化合物は、より短いアルキルエステル鎖を有する化合物より均一な粒子を形成することも分かった。粒子の均一性は、ソフトウェアにより算出される多分散度（ＰＤ％）を使用して決定した。多分散度は、平均粒径値からの粒径分布の標準偏差と定義される。ＰＤ％は、平均サイズで除し、１００を乗ずることによって、多分散度を平均径に対して正規化する。これらのパラメーターは、粒子懸濁液が、粒子の１つまたは複数のサイズ集団（単峰性対多峰性）を有するかどうかを示す。これは、それぞれの粒子集団についての平均周りの粒径分布の幅（または粒子の均一性の度合い）に対する知見ももたらす。
ＰＤ％≦１５である場合、Ｄｙｎａｍｉｃｓ（登録商標）多分散性パラメーターは粒子の単分散性集団を表す。ＰＤ％計算値≧５７％は粒子の多分散性集団を表す。例えば、図２でプロットされたＰＤ％データは、試験したトレプロスチニル化合物からの粒径集団の均一性についての情報をもたらす。Ｃ８−ＴＲ（ＴＲ＝トレプロスチニル）、Ｃ１０−ＴＲ、Ｃ１２−ＴＲおよびＣ１４−ＴＲアルキルエステルは、１５またはおよそ１５のＰＤ％を有する単分散粒子に近いものをもたらした。Ｃ２−ＴＲ、Ｃ６−ＴＲ、Ｃ１６−ＴＲおよびＣ１８−ＴＲアルキルエステルは１５をやや上回るＰＤ％を有する粒子をもたらし、これは、粒子の１つの集団があることを示唆している。しかし、これらの粒子は、Ｃ８−ＴＲ、Ｃ１０−ＴＲ、Ｃ１２−ＴＲおよびＣ１４−ＴＲと比較して、平均粒径周りのより広い粒径分布を有していた。Ｃ３−ＴＲ、Ｃ４−ＴＲおよびＣ５−ＴＲは１５ＰＤ％よりずっと大きい値を示し、一部は≧５７を示した。これらの値は、広い粒径分布を有する粒子の複数の集団があることを示している。
（実施例４）
トレプロスチニル組成物に応答したＣＨＯ−Ｋ１細胞中の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの測定
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にもとづいた、細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）アッセイを使用して、ｃＡＭＰレベルに対するトレプロスチニルアルキルエステル化合物の影響を特性評価した。
ｃＡＭＰは、Ｇα−ｓおよびＧα−ｉタンパク質を介して作用するＧ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のシグナル変換に関与する第２のメッセンジャーである。トレプロスチニル受容体はＧＰＣＲであるので、このアッセイは、それぞれのプロスタサイクリン化合物（またはその代謝産物）がその受容体と結合し、ＧＰＣＲ細胞シグナル伝達カスケードを活性化するかどうかの目安を提供する。
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）アッセイは、その中にｃＡＭＰ結合タンパク質部分が挿入されている遺伝子組み換え形態の蛍ルシフェラーゼを利用する。ｃＡＭＰが結合すると、立体構造変化が誘発されて、光出力の増大がもたらされる。
ＥＰ２プロスタノイド受容体を以下のようにして、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ）でＣＨＯ−Ｋ１細胞中に同時トランスフェクトした。単層（monoloayer）が５０〜９０％のコンフルエンスである場合、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を収穫した。最初に、細胞を５ｍＬのＰＢＳで洗浄した。２ｍＬの予め加温した（３７℃）０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：２５３０００５４）を加え、フラスコの側面を軽くたたいて細胞を取り除いた。次に、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００７１．０３）を含む１０ｍＬの抗生物質不使用の成長培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ、カタログ番号：３１７６５０９２）を加え、細胞を、室温で、２５０×ｇで５分間遠心分離した。培地を吸引し、細胞ペレットを１０ｍＬの成長培地に再懸濁した。細胞数を、血球計を使用して決定した。培養液処理した９６ウェル平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号：３９１７）の各ウェルに、１００μＬの抗生物質不使用の成長培地当たり１×１０４細胞で播種した。細胞を、水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
最大で２０ウェルの小さいスケールのトランスフェクションのため、ｐＧＬｏＳｅｎｓｏｒ−２２Ｆ ｃＡＭＰプラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｅ２３０１）（２μｇ）：（ＥＰ２）（１０ｎｇ）（Ｏｒｉｇｅｎｅ、カタログ番号：ＳＣ１２６５５８）：ｐＧＥＭ−３Ｚｆ（＋）（１０ｎｇ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｐ２２７１）の比のものを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ Ｉ低濃度血清培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：１９８５０６２）中、１２．６ｎｇ／μＬの最終濃度（全プラスミド）になるように希釈した。次に、６μＬのＦｕＧＥＮＥ ＨＤトランスフェクション試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｅ２３１１）を１６０μＬの希釈されたプラスミドに加え、穏やかなピペット操作により注意深く混合した。この複合体を室温で０〜１０分間インキュベートし、次いで、９６ウェル白色アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号：３９１７）のウェル当たり８μＬの複合体を加え、細胞単層を乱さないようにして穏やかに混合した。プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２で２０〜２４時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞を処理し分析した。
より大きなスケールのトランスフェクションのため、上記ステップをそれに応じてスケールアップし、最後のインキュベーションの後に、細胞を凍結させた。凍結したトランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞を調製するために、培養フラスコから培地を吸引し、細胞を５ｍＬのＰＢＳで濯いだ。上記したように、２ｍＬの予め加温した（３７℃）０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：２５３０００５４）を加え、フラスコの側面を軽くたたいて細胞を取り除いた。次に、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００７１．０３）を含む１０ｍＬの抗生物質不使用の成長培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：３１７６５０９２）を加え、細胞を、室温で、２５０×ｇで５分間遠心分離した。細胞数を、血球計を使用して決定した。培地を吸引し、細胞ペレットを、２．５×１０６細胞／バイアルで凍結保存培地（freezing media）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号：Ｓ−００２−５Ｆ）に再懸濁した。トランスフェクト細胞を−８０℃で終夜インキュベートした後、長期貯蔵のために液体窒素に移した。次いで、凍結した保存液を、アッセイで使用する１日前に解凍し、細胞を、１００μＬの抗生物質不使用の完全培地（Ｆ１２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：３１７６５０９２）＋１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００７１．０３））中、ウェル当たり２．５×１０４細胞で播種した。水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２での終夜でのインキュベーションの後、細胞はｃＡＭＰ応答アッセイで使える状態であった。
ｃＡＭＰ測定のための準備で、細胞を、処理前に、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰ試薬で平衡化させた。平衡化のため、培地を、個々のウェルから注意深く取り出した。次に、９６−ウェルプレートのウェル当たり、１００μＬの平衡化培地（６％ｖ／ｖのＧｌｏｓｅｎｓｏｒ試薬保存溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｅ２９１）、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００７１．０３）および８８％ＣＯ２非依存培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：１８０４５０８８））を加え、各ウェルの側部に加えた。次いでプレートを室温で２時間インキュベートした。最初の先行読取測定を、マイクロプレートリーダー（ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ Ｐｌｕｓ）を使用して行った。プレートを室温でさらに１０分間インキュベートし、続いて、第２の先行読取測定を行った。
遊離トレプロスチニルおよびトレプロスチニルアルキルエステル化合物の希釈標準溶液（working solution）を、細胞に加えられたら最終濃度が１×となるように、１０×濃度で調製した。処理に続いて、マイクロプレートリーダー（ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ Ｐｌｕｓ）を使用してアッセイの期間、各プレートを５分ごとに読み取った。対照に対するｃＡＭＰの倍率変化を決定するために、トランスフェクション効率を、第２の先行読取測定値を対応する先行読取測定の平均値で除すことによって、まず決定した。次に、試料の正規化した相対発光量（relative light unit）（ＲＬＵ）を、プレート読取測定値をト
ランスフェクション効率で除すことによって決定した。次いで、対照に対するｃＡＭＰの倍率変化を、試料の正規化ＲＬＵを対照の正規化ＲＬＵで除すことによって決定した。
遊離トレプロスチニルを使用したｃＡＭＰアッセイの検証
ｃＡＭＰアッセイを、遊離トレプロスチニルを使用して検証した。トレプロスチニル（１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ、０．００００１μＭおよび０．０００００１μＭ）を平衡化させたＣＨＯ−Ｋ１細胞に加え、次いで細胞を３０分間インキュベートした。次いで室温で発光を測定した。
アルキルエステルトレプロスチニル組成物
ＥＰ２受容体およびＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミドで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、遊離トレプロスチニル（１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ、０．００００１μＭ、０．０００００１μＭ）およびトレプロスチニルアルキルエステル化合物、すなわち、上記に示した、式（Ａ）の化合物のＲ２位にＣ６、Ｃ８またはＣ１０直鎖状アルキル基を有する化合物でチャレンジさせた。
以下の濃度の化合物を測定した：１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、０．０００１μＭ、０．００００１μＭ、０．０００００１μＭ。次いでｃＡＭＰレベルを、８時間の時間的経過にわたって５分ごとに測定した。３つの最も高い濃度からの結果を、図３Ａ（１０μＭ）、図３Ｂ（１μＭ）および図３Ｃ（０．１μＭ）に示す。図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに示したトレプロスチニル組成物の成分を以下の表４に示す。
トレプロスチニルデシルエステル（Ｃ１０−ＴＲ）（１０μＭ）に応答したｃＡＭＰレベルは遊離トレプロスチニルと同等であり、そのレベルは少なくとも６時間持続した。持続したｃＡＭＰレベルは、遊離トレプロスチニルに応答しては示されなかった。
ＥＰ２受容体およびＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミドで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、遊離トレプロスチニル（５μＭ）、および上記化合物のＲ２位においてＣ２、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０またはＣ１２直鎖状基（５μＭ）で誘導化されたトレプロスチニルのいずれかを有するトレプロスチニル組成物でチャレンジさせた。トレプロスチニル組成物の成分を以下の表５に示す。次いでｃＡＭＰレベルを、８時間の時間的経過にわたって５分ごとに測定した。
５μＭの用量を使用したこれらの実験の結果を図４および図５に示す。Ｃ２およびＣ１０トレプロスチニルアルキルエステル（５μＭ）へのｃＡＭＰ応答は、遊離トレプロスチニルによって誘発される応答より大きいかまたはそれと同等であった（図４）。Ｃ２およびＣ１０トレプロスチニルアルキルエステル化合物に応答したｃＡＭＰレベルは、遊離トレプロスチニルおよびＣ６、Ｃ８およびＣ１２トレプロスチニル誘導体より大幅に長く持続した。
トレプロスチニル化合物
細胞ベースの（ＣＨＯ−Ｋ１）ｃＡＭＰアッセイを、処方されていないトレプロスチニル化合物（すなわち、疎水性添加剤および／または両親媒性物質、例えばペグ化された脂質を含まない化合物）のｃＡＭＰレベルに対する効果を特性評価するためにも使用した。
ＥＰ２受容体およびＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミドで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、遊離トレプロスチニル（５μＭ）およびＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０またはＣ１２直鎖状アルキルエステル部分を有するトレプロスチニル誘導体（５μＭ）でチャレンジさせた。次いでｃＡＭＰレベルを、８時間の時間的経過にわたって５分ごとに測定した。
これらの実験の結果を図５に示す。Ｃ２およびＣ１０トレプロスチニルアルキルエステルは、遊離トレプロスチニルと同等のｃＡＭＰ応答レベルを誘発した。Ｃ１２誘導化トレプロスチニル化合物は、最小のｃＡＭＰ応答を誘発することが分かった。
噴霧化されたトレプロスチニルエステル組成物
上記の細胞ベースの（ＣＨＯ−Ｋ１）ｃＡＭＰアッセイを、ｃＡＭＰレベルに対する種々のトレプロスチニル組成物の噴霧の効果を特性評価するためにも使用した。
ＥＰ２受容体およびＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミドで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０μＭ遊離トレプロスチニル（対照または噴霧化）、および上記で示した式（Ａ）の化合物のＲ２位で、Ｃ２、Ｃ８、Ｃ１０またはＣ１２直鎖状アルキル基のいずれかで誘導化された化合物を含む１０μＭトレプロスチニル組成物（対照または噴霧化）でチャレンジさせた。
この実験で試験した組成物を、以下の表６（結果を図６に）に示す。次いでｃＡＭＰレベルを、８時間の時間的経過にわたって５分ごとに測定した。
トレプロスチニル誘導体組成物を噴霧化するために、噴霧器Ａｅｒｏｎｅｂ Ｐｒｏ（Ａｅｒｏｇｅｎ）を使用した。所望体積の処方物（通常３ｍＬ）を、噴霧器のメッシュヘッドに搭載した。このヘッドを、気密シールを備えたガラスインピンジャーに直接連結した。試料全部が噴霧化されるまで、出荷時設定を使用して噴霧を実施した。噴霧が完了した後、ヘッドを取り外し；インピンジャーにキャップをし、６００×ｇで５ｍｉｎ遠心分離して、インピンジャーの内側のエアゾールを沈降させた。この手順によって、噴霧化された試料はほぼ１００％収集された。
図６に示すように、誘導化トレプロスチニル組成物の噴霧は、ｃＡＭＰ応答レベルおよび応答の期間に悪影響を及ぼさなかった。
トレプロスチニル化合物およびそれを含む組成物の比較
種々のトレプロスチニル化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）を、ｃＡＭＰアッセイからの結果を使用して決定した。表７（以下）に、以下の組成物および化合物について、ＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるｃＡＭＰ応答についてのＥＣ５０データをまとめる：
Ｔ５５４（Ｃ２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
１０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ６１２（Ｃ２−ＴＲ １０ｍｏｌ％、ＤＭＰＥ−Ｐ１Ｋ ９０ｍｏｌ％）、
Ｔ５０１（Ｃ５−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
２０ｍｏｌ％）、
Ｔ６０１（Ｃ６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
１０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５５５（Ｃ８−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
１０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５５６（Ｃ１０−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５６８（Ｃ１２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ６２１（Ｃ１２−ＴＲ １０ｍｏｌ％、ＤＰＰＥ−Ｐ２Ｋ ９０ｍｏｌ％）、
Ｔ６２３（Ｃ１６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ６２２（Ｃ１６−ＴＲ １０ｍｏｌ％、ＤＰＰＥ−Ｐ２Ｋ ９０ｍｏｌ％）、
Ｃ２−ＴＲ（１００ｍｏｌ％）、
Ｃ８−ＴＲ（１００ｍｏｌ％）、
Ｃ１２−ＴＲ（１００ｍｏｌ％）および
遊離トレプロスチニル。
選択されたトレプロスチニル化合物および組成物についての用量応答曲線のサブセットを図７〜１４に示す。遊離トレプロスチニルでは、効能は、インキュベーション時間を増大させるとともに減少するが（即時応答を支持している）、種々のトレプロスチニル組成物はすべて、インキュベーション時間とともに効能の増大を示す（遅延放出プロファイルを示唆している）。
（実施例５）
細胞増殖に対するトレプロスチニル化合物の効果の判定
細胞増殖に対するトレプロスチニル化合物の効果を判定するために、ＣＨＯ−Ｋ１細胞およびラット肺胞細胞（ＮＲ８３８３細胞）を使用した細胞ベースのアッセイを実施した。
ＣＨＯ−Ｋ１細胞
細胞単層が５０〜９０％コンフルエント（４〜１１の継代数を使用）である場合、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を収穫した。フラスコから培地を吸引し、細胞を２ｍＬのＦ１２培地で濯いだ。次に、１ｍＬの予め加温した（３７℃）０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：２５３０００５４）を加え、フラスコの側面を軽くたたいて細胞をフラスコから取り除いた。次いで、完全成長培地（Ｆ１２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：３１７６５０９２）＋１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００７１．０３）＋１Ｘ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１５１４０−１２２）を、１０ｍＬの体積となるように加えた。細胞を、室温で、２５０×ｇで５分間遠心分離し、培地を吸引した。細胞ペレットを１０ｍＬの完全成長培地に再懸濁した。細胞数を、血球計を使用して決定した。次いで細胞を、１００μＬの完全成長培地中、９６−ウェルプレートのウェル当たり２０００細胞で播種した。プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
翌日、８０μＬの新鮮な完全培地を各ウェルに加え、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、トレプロスチニル化合物および組成物処理物でチャレンジさせた。希釈標準溶液を１０×濃度で調製し、２倍連続希釈後、２０μＬの分量を、最終１×濃度になるようにウェルごとに加えた。水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２での４８時間のインキュベーションに続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。プレートを、ウェル当たり２０μＬのＰｒｅｓｔｏ Ｂｌｕｅ試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：Ａ１３２６２）を使用して分析した。試薬を混合し、プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。プレートを、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ Ｓｅｒｉｅｓ ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）またはＳｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）を使用して発光λ：５９０ｎｍおよび励起λ：５６０ｎｍで読み取った。阻害パーセントを、以下の式：阻害％＝１００％−（処理試料／対照×１００％）を使用して決定した。
ＮＲ８３８３細胞
単層が５０〜９０％コンフルエント（５〜１１の継代数を使用）である場合、ラット肺胞ＮＲ８３８３細胞を収穫した。ＮＲ８３８３細胞が付着細胞と非付着細胞の両方を含むので、培地を５０ｍＬのファルコンチューブに移した。フラスコ中に残っている細胞を得るために、２ｍＬの素培地（plain media）を加え、残りの細胞を、７５ｃｍ２フラスコから、細胞スクレーパーで掻き出し、５０ｍＬチューブに加えた。細胞を、室温で、２００×ｇで５分間遠心分離し、培地を吸引した。細胞ペレットを１０ｍＬの完全成長培地（Ｆ１２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：３１７６５０９２）＋１５％ＦＢＳ−加熱不活性化（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号：ＳＨ３００７１．０３）＋１ＸＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号：１５４１０−１２２））に再懸濁した。細胞数を、血球計を使用して決定した。次いで細胞を、１００μＬの完全成長培地中、９６−ウェルプレートのウェル当たり４０００細胞で播種した。プレートを、水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
翌日、８０μＬの新鮮な完全培地を各ウェルに加え、ＮＲ８３８３細胞を、トレプロスチニル化合物処理物でチャレンジさせた。水ジャケット付きインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２での７２時間のインキュベーションに続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。測定および計算は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞について上記したように行った。
ＣＨＯ−Ｋ１細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル組成物の効果
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、０．５５μＭ〜１２５μＭの範囲の濃度で、トレプロスチニルアルキルエステル誘導体：
Ｔ５５４（Ｃ２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
１０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５４３（Ｃ６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、Ｔｏｃｏ Ａｃｅｔ ４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５５５（Ｃ８−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
１０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５５６（Ｃ１０−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５６８（Ｃ１２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ６２３（Ｃ１６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）を含む組成物でチャレンジさせた。４８時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
以下の表８に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞増殖に対する上記トレプロスチニル組成物の効果をまとめる。１００μＭの最大濃度で、Ｔ５４３（Ｃ６−ＴＲ）とＴ６２３（Ｃ１６−ＴＲ）だけが、細胞増殖に対する有意な阻害効果を示した。
ＮＲ８３８３細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
ラット肺胞ＮＲ８３８３細胞を、同じトレプロスチニル誘導体組成物でチャレンジさせた：
上記ＣＨＯ−Ｋ１細胞と同じ濃度（０．５５μＭ〜１２５μＭ）で、
Ｔ５４３（Ｃ６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、Ｔｏｃｏ Ａｃｅ ４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ ２０ｍｏｌ％）、
Ｔ５５４（Ｃ２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
１０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５５５（Ｃ８−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ
１０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５５６（Ｃ１０−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）、
Ｔ５６８（Ｃ１２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）および
Ｔ６２３（Ｃ１６−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）。７２時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
上記表８に、ＮＲ８３８３細胞増殖に対する上記トレプロスチニル組成物の効果をまとめる。１００μＭの最大用量で、トレプロスチニル誘導体組成物のすべてが、細胞増殖のいくらかの阻害を示し、Ｔ５４３（Ｃ６−ＴＲ）は最も高い阻害効果を示した。
細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル化合物の効果
細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体化合物（処方されていない）の効果を判定するために、ＣＨＯ−Ｋ１細胞およびラット肺胞細胞（ＮＲ８３８３細胞）を使用して上記の細胞ベースのアッセイを実施した。
ＣＨＯ−Ｋ１細胞増殖アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、トレプロスチニルアルキルエステル、すなわち以下のＲ２基：Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０またはＣ１２直鎖状アルキルを有する式（Ａ）のＴＲ化合物で、０．０９８μＭ〜２５μＭの範囲の投薬量でチャレンジさせた。４８時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
以下の表９に、ＣＨＯ−Ｋ１およびＮＲ８３８３細胞増殖に対する上記トレプロスチニルアルキルエステルの効果をまとめる。最大濃度で、トレプロスチニルオクチルエステル化合物だけが、細胞増殖の阻害を示した。
ＮＲ８３８３細胞増殖アッセイ
ラット肺胞ＮＲ８３８３細胞を、０．１９５μＭ〜２５μＭの範囲の濃度で、式（Ａ）のＲ２位においてＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０またはＣ１２直鎖状アルキル部分で誘導化されたトレプロスチニル化合物でチャレンジさせた。７２時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
上記表１１に、ＮＲ８３８３細胞増殖に対する上記トレプロスチニルアルキルエステルの効果をまとめる。ＣＨＯ−Ｋ１細胞アッセイと同様に、トレプロスチニルオクチルエステルだけが、最大濃度で細胞増殖のいくらかの阻害を示した。
トレプロスチニル誘導体組成物−細胞増殖に対する効果
細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の効果を判定するために、ＣＨＯ−Ｋ１細胞およびラット肺胞細胞（ＮＲ８３８３細胞）を使用して細胞ベースのアッセイを実施した。
ＣＨＯ細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、トレプロスチニル誘導体組成物：
Ｔ５９６（Ｃ２−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ５９７（Ｃ６−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ５９８（Ｃ８−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ５９９（Ｃ１０−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）およびＴ６００（Ｃ１２−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ６１２（Ｃ２−ＴＲ １０ｍｏｌ％、ＤＭＰＥ−Ｐ１Ｋ
９０ｍｏｌ％）、Ｔ６１３（Ｃ８−ＴＲ １０ｍｏｌ％、ＤＭＰＥ−Ｐ１Ｋ ９０ｍｏｌ％）で、０．２３μＭ〜２９μＭの範囲の濃度でチャレンジさせた。７２時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。４８時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
以下の表１０に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果をまとめる。試験した組成物のどれも、ＣＨＯ−Ｋ１細胞増殖に対する有意な阻害効果を示さなかった。
同様に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、トレプロスチニル組成物Ｔ６１２（Ｒ２＝Ｃ２）、Ｔ６１３（Ｒ２＝Ｃ８）で、１．４１μＭ〜１８０μＭの範囲の濃度でチャレンジさせた。４８時間後、細胞増殖に対する阻害効果を判定し、４つのトレプロスチニル組成物がすべて、より高い濃度で細胞増殖の１００％阻害を示した。
ＮＲ８３８３細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
ラット肺胞ＮＲ８３８３細胞を、上記ＣＨＯ−Ｋ１細胞と同じ濃度（０．２３μＭ〜２９μＭ）で、同じトレプロスチニル組成物（上記）ならびにＴ５９６（Ｃ２−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ６１２（Ｃ２−ＴＲ １０ｍｏｌ％、ＤＭＰＥ−Ｐ１Ｋ ９０ｍｏｌ％）、Ｔ５９７（Ｃ６−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ５９８（Ｃ８−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ６１３（Ｃ８−ＴＲ １０ｍｏｌ％、ＤＭＰＥ−Ｐ１Ｋ ９０ｍｏｌ％）、Ｔ５９９（Ｃ１０−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）、Ｔ６００（Ｃ１２−ＴＲ ４５ｍｏｌ％、ＤＳＧ−Ｐ２Ｋ ５５ｍｏｌ％）でチャレンジさせた。７２時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
上記表１０に、ＮＲ８３８３細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果をまとめる。トレプロスチニル組成物のすべてが、ＮＲ８３８３細胞増殖のいくらかの（≦１０％）阻害を示した。
（実施例６）
ｉｎ ｖｉｖｏでのトレプロスチニル化合物
ｉｎ ｖｉｖｏでのトレプロスチニル誘導体化合物の効果を、ラットモデルを使用して判定した。若いオスのスプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を研究のために使用した。ラットにケタミン／キシラジンで麻酔をかけ、加温パッド上に置き、気管を外科的に分離しカテーテルを取り付けた後、研究を通して機械的に通気した。
カテーテルを、収縮期（ｓｙｓ）および拡張期（ｄｉａｓ）血圧を測定するために、大腿動脈に入れた。開胸を行い、カテーテルを右心室に挿入し、肺動脈の収縮期および拡張期血圧を測定するために肺動脈中に配置した。酸素飽和度（ＳａＯ２）を足の上に置いたパルス酸素濃度計で測定した。
室内空気（ＦＩＯ２＝０．２１）で通気されているラットで、心血管測定を、これらの正常酸素圧条件下で行った。低酸素症を誘発するために、ＳａＯ２が５０〜６０％の値に低下するまで、ＦＩＯ２を３０ｍｉｎにわたって低下させ、パラメーターのそれぞれについてのベースライン低酸素値を決定した。
４匹のラットの群に、それぞれ、ＰＢＳ、遊離トレプロスチニル（１．７μｇ／ｋｇおよび１０μｇ／ｋｇ）、またはＣ２−ＴＲ（Ｔ５５４）；Ｃ８−ＴＲ（Ｔ５５５：Ｃ８−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）（３８．６μｇ／ｋｇ）、Ｃ１０−ＴＲ（Ｔ５５６：Ｃ１０−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、Ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）（４０．８μｇ／ｋｇ））、Ｃ１２−ＴＲ（Ｔ５６８）を含む組成物を施した。
以下の表１１に示すように、トレプロスチニル誘導体組成物の分子量の差のため、目標用量を重量でやや変動させた。実際に達成された肺用量は、表１１に示したものより約５×低かった（例えば、１０μｇ／ｋｇの投与は、肺中で約２μｇ／ｋｇをもたらした）。種々の処理物を送達した（ラットの肺への噴霧化された薬物の吸入によって。ラットの肺動脈圧（ＰＡＰ）、全身動脈圧（ＳＡＰ）および心拍数を、１８０分間連続的に測定した。ＰＡＰシグナルを１秒当たり２００ポイントで集めた。
平均ＰＡＰ（ｍＰＡＰ）の正規化した変動を、図１５において、（Ｔ＝０）での低酸素ベースライン値からのパーセンテージとして示す。低酸素ベースラインＰＡＰ値は１００％であり、圧力の変化を、低酸素ベースラインと比較して測定した。平均ＳＡＰ（ｍＳＡＰ）の正規化した変動を、図１６において、低酸素ベースライン値からのパーセンテージとして示す。心拍数を図１７に、経時的な低酸素ベースライン値のパーセンテージとして示す。
（実施例７）
５−ノナニル−ＴＲに応答したＣＨＯ−Ｋ１細胞における環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの測定
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にもとづいた細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）アッセイを、実施例４において上記したように使用して、ｃＡＭＰレベルに対する以下の化合物の効果を特性評価した：
・ ５−ノナニル−ＴＲ、すなわちＲ２＝５−ノナニル
である式（Ａ）の化合物、
・ Ｃ１２−ＴＲ、すなわちＲ２＝Ｃ１２アルキル
である式（Ａ）の化合物、
・ Ｃ１４−ＴＲ、すなわちＲ２＝Ｃ１４アルキル
である式（Ａ）の化合物、
・ Ｃ１６−ＴＲ、すなわちＲ２＝Ｃ１６アルキル
である式（Ａ）の化合物。
ＥＰ２受容体およびＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミドで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５−ノナニル−トレプロスチニル（分枝鎖、５Ｃ９−ＴＲ）、または上記化合物のＲ２位で、Ｃ１２、Ｃ１４またはＣ１６直鎖状アルキル基のいずれかを有するトレプロスチニルアルキルエステル化合物でチャレンジさせた。次いでｃＡＭＰレベルを、８時間の時間的経過にわたって５分ごとに測定した。５−ノナニル−ＴＲ、Ｃ１４−ＴＲおよびＣ１６−ＴＲについての０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間および８時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を、それぞれ図１８、１９および２０に示す。Ｃ１４−ＴＲおよびＣ１６−ＴＲと同様に、５−ノナニル−ＴＲの効能はインキュベーション時間とともに増大しており、これは、遅延放出プロファイルを示している。トレプロスチニル化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）を、ｃＡＭＰアッセイからの結果を使用して決定した。５−ノナニル−ＴＲ、Ｃ１４−ＴＲおよびＣ１６−ＴＲについてのＥＣ５０を、それぞれ図１８、１９および２０に示す。
１０μＭ（上部パネル）および５μＭ（下部パネル）濃度のＣ１２−ＴＲ、Ｃ１４−ＴＲ、Ｃ１６−ＴＲまたは５−ノナニル−ＴＲからの動力学的プロファイル結果を図２１に示す。両方の濃度でのＣ１２−ＴＲ、Ｃ１４−ＴＲおよび５−ノナニル−ＴＲに応答したｃＡＭＰレベルは、最初の１〜１．５時間にわたって増大し、少なくとも８時間持続した。トレプロスチニル化合物の活性を順位付けると、Ｃ１２−ＴＲ＞Ｃ１４−ＴＲ＞５−ノナニル−ＴＲ＞Ｃ１６−ＴＲであった。
この研究の結果は、Ｃ１２、Ｃ１４またはＣ１６直鎖状アルキルエステル基を有するトレプロスチニルアルキルエステル化合物と同様に、５−ノナニル−ＴＲは機能的であり、持続したｃＡＭＰ活性を示すことを示している。したがって、遊離トレプロスチニル（実施例４を参照されたい）とは異なり、５−ノナニル−ＴＲは遅延放出プロファイルを有している。
（実施例８）
Ｃ１４−ＴＲ処方物に応答したＣＨＯ−Ｋ１細胞における環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）活性化の比較
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にもとづいた、細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）アッセイを、実施例４において上記したように使用してｃＡＭＰレベルに対する異なるＣ１４−ＴＲ処方物の効果を特性評価した。Ｃ１４−ＴＲ処方物を以下の表１２に示す。組成物Ｔ６７９はＤＯＰＣを含まず；組成物Ｔ６４７はＤＯＰＣもスクアランも含まない。
Ｃ１４−ＴＲの構造は以下の通りである：
ＥＰ２受容体およびＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミドで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、カルボン酸の位置でＣ１４直鎖状アルキルエステル基を有し、表１２に示したような成分を有するトレプロスチニルアルキルエステル処方物でチャレンジさせた。次いでｃＡＭＰレベルを、８時間の時間的経過にわたって５分ごとに測定した。
化合物Ｔ６７９についての０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間および８時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を図２２に示す。Ｔ６７９の効能はインキュベーション時間にわたって増大し、これは、遅延放出プロファイルを示している。ｃＡＭＰアッセイからの結果を使用して、Ｔ６７９の半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。これも図２２に示す。
１０μＭ（上部パネル）および５μＭ（下部パネル）での遊離トレプロスチニル、Ｔ６３１およびＴ６７９についての動力学的プロファイル比較を図２３に示す。Ｔ６３１とＴ６７９はどちらも、遊離トレプロスチニルと比較して効能が劣っていた。しかし、遊離トレプロスチニルとは異なり、ｃＡＭＰ活性化は、Ｔ６３１とＴ６７９の両方に応答して経時的に増大し、少なくとも８時間持続した。研究の結果は、ＤＯＰＣを含まないＣ１４−ＴＲであるＴ６７９処方物が機能的であり、Ｃ１４−ＴＲ Ｔ６３１のプロファイルと同様の遅延放出プロファイルを示すことを示している。
化合物Ｔ６４７についての０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間および８時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を図２４に示す。Ｔ６７９と同様に、Ｔ６４７の効能はインキュベーション時間にわたって増大し、これは遅延放出プロファイルを示している。ｃＡＭＰアッセイからの結果を使用して、Ｔ６４７の半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。これも図２４に示す。
１０μＭ（上部パネル）および５μＭ（下部パネル）での遊離トレプロスチニル、Ｔ６３１およびＴ６４７についての動力学的プロファイル比較を図２５に示す。Ｔ６３１とＴ６４７はどちらも、遊離トレプロスチニルと比較して効能が劣っていた。しかし、遊離トレプロスチニルとは異なり、ｃＡＭＰ活性化は、Ｔ６３１とＴ６４７の両方に応答して経時的に増大し、少なくとも８時間持続した。研究の結果により、ＤＯＰＣもスクアランも含まないＣ１４−ＴＲであるＴ６４７処方物が機能的であり、Ｃ１４−ＴＲ Ｔ６３１のプロファイルと同様の遅延放出プロファイルを示すことが示された。
（実施例９）
トレプロスチニルアルキルエステルナノ粒子処方物についての機能的ｃＡＭＰ研究
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にもとづいた、細胞ベースのチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）アッセイを、実施例４において上記したように使用して、ｃＡＭＰレベルに対するトレプロスチニル組成物の効果を特性評価した。以下のトレプロスチニル組成物のｃＡＭＰプロファイルを、この研究で試験した（表１３も参照されたい）：
・ Ｔ５５５：Ｃ８−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｔ５５６：Ｃ１０−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｔ５６８：Ｃ１２−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｔ６３１：Ｃ１４−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｔ６２３：Ｃ１６−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｔ６３７：Ｃ１８−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
ＥＰ２受容体およびＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）プラスミドで同時トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、上記に挙げたトレプロスチニルアルキルエステル組成物でチャレンジさせた。次いでｃＡＭＰレベルを、８時間の時間的経過にわたって５分ごとに測定した。
組成物Ｔ６３７（Ｃ１８−ＴＲ）についての０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間および８時間のインキュベーション時間での用量応答曲線を図２６に示す。Ｔ６７９の効能は最初のインキュベーション時間にわたって増大し、次いで少なくとも８時間持続してレベルが維持され、これは遅延放出プロファイルを示している。ｃＡＭＰアッセイからの結果を使用して、Ｔ６３７の半数効果濃度（ＥＣ５０）を決定した。これも図２６に示す。
１０μＭ（上部パネル）および５μＭ（下部パネル）での遊離トレプロスチニル、Ｔ５５５、Ｔ５５６、Ｔ５６８、Ｔ６３１、Ｔ６２３およびＴ６３７についての動力学的プロファイル比較を図２７に示す。トレプロスチニルアルキルエステル化合物のそれぞれは、遊離トレプロスチニルと比較して効能が劣っていた。しかし、遊離トレプロスチニルとは異なり、ｃＡＭＰ活性化は増大し、次いで、トレプロスチニルアルキルエステル化合物のそれぞれに応答して、少なくとも８時間持続してレベルが維持された。これは、これらの化合物のそれぞれが機能的であり、遅延放出プロファイルを示すことを示している。これらの化合物についての活性を順位付けると、Ｔ５５５／Ｔ５５６＞Ｔ５６８＞Ｔ６３１＞Ｔ６２３＞Ｔ６３７の順番となった。
（実施例１０）
分枝状トレプロスチニル化合物の酵素的転換の動力学
一連の研究を、直鎖状トレプロスチニル化合物対種々の分枝状トレプロスチニル化合物の、トレプロスチニルへの転換動力学を判定するために実施した。０．４ｍＭの直鎖状Ｃ８−ＴＲまたは分枝状トレプロスチニル化合物２−ジメチル−１−プロパニル−ＴＲ、３，３−ジメチル−１−ブタニル−ＴＲ、２−エチル−１−ブタニル−ＴＲ、５−ノナニル−ＴＲまたは３−ペンタニル−ＴＲ（構造については以下を参照されたい）を、０．２Ｕエステラーゼで、３７℃で１時間インキュベートし、転換率（全体の％）を０．２５、０．５、０．７５または１時間のインキュベーション時間で計算した。
・ Ｃ８−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ２−ジメチル−１−プロパニル−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ３，３−ジメチル−１−ブタニル−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ２−エチル−１−ブタニル−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ５−ノナニル−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ３−ペンタニル−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
図２８は、５−ノナニル−ＴＲが直鎖状Ｃ８−ＴＲより遅い転換速度を示したことを示している。
図２９は、以下のトレプロスチニル化合物のトレプロスチニルへのエステラーゼ媒介転換率を示す：Ｃ８−ＴＲ、Ｃ９−ＴＲ、Ｃ１０−ＴＲ、Ｃ１２−ＴＲ、Ｃ１４−ＴＲおよびＣ１６−ＴＲ、すなわちＲ２は以下の式の通りである。転換率はＣ８−ＴＲ化合物に対してであり、転換率はエステラーゼインキュベーションの１時間後に測定した。
・ Ｃ８−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｃ９−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｃ１０−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｃ１２−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｃ１４−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ Ｃ１６−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）。
図３０は、Ｃ８−ＴＲのトレプロスチニルへのエステラーゼ媒介転換率に対する、分枝状トレプロスチニル化合物（以下）のトレプロスチニルへのエステラーゼ媒介転換率を示す。転換率はエステラーゼインキュベーションの１時間後に測定した。
・ ４Ｃ７−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ４Ｃ８−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ３Ｃ８−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ２Ｃ８−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ５Ｃ９−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）
・ ２Ｃ９−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）。
分枝状化合物４Ｃ７−ＴＲ、４Ｃ８−ＴＲおよび５Ｃ９−ＴＲのそれぞれは、直鎖状化合物Ｃ８−ＴＲより遅い転換速度を示した。非対称性分枝状化合物（４Ｃ８−ＴＲ）は、対称性化合物（４Ｃ７−ＴＲおよび５Ｃ９−ＴＲ）より遅い転換速度を示した。さらに、２Ｃ８−ＴＲのＲ異性体とＳ異性体（（Ｒ）−２Ｃ８−ＴＲ対（Ｓ）−２Ｃ８−ＴＲ）の転換速度の間には有意な差はなかった。
（実施例１１）
ラットにおけるトレプロスチニル薬物動態の測定
表１４は、この研究で使用したトレプロスチニルアルキルエステル処方物を示す。最初の３つの組成物（Ｔ５６８、Ｔ６３１およびＴ６２３）は脂質ナノ粒子を形成すると考えられ、後の３つの組成物（Ｔ６３０、Ｔ６３５およびＴ６３６）はミセルを形成すると考えられる。
Ｔ５６８およびＴ６３０：Ｃ１２−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）。
Ｔ６３１およびＴ６３５：Ｃ１４−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）。
Ｔ６２３およびＴ６３６：Ｃ１６−ＴＲ（すなわち、Ｒ２＝
である式（Ａ）の化合物）。
噴霧化されたトレプロスチニル（ＴＲＥ）溶液およびトレプロスチニルアルキルエステル処方物を、ノーズオンリーでの吸入（２４時間研究）により、麻酔し通気したラット（６時間研究）または意識下のラットに投与した（１５ｎｍｏｌ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇ ＴＲＥ相当で）。血液および肺試料を特定の時点で採取した。血漿および肺組織の中のＴＲＥおよびトレプロスチニルアルキルエステルの濃度をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により測定した。
麻酔し通気したラット
オスのスプラーグドーリーラットに麻酔をかけ、通気用の気管内チューブを用意した。血液採取を容易にするために、右大腿静脈にカニューレを挿入した。末端肺試料を、投与のわずか６時間後に分析用に採取した。２．５μｍ〜４μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）のエアゾールを作製するためにＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）噴霧器および制御装置（Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｇａｌｗａｙ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を、０．１ｍＬ／ｍｉｎの速度で使用して、６μｇ／ｋｇの推定肺用量を提供した。８ｍＬ／ｋｇのベンチレータ１回換気量（ＶＴ）、９０呼吸／ｍｉｎの速度で設定したＳＡＲ−８３０／ＡＰ小動物ベンチレータ（ＣＷＥ Ｉｎｃ．、Ａｒｄｍｏｒｅ、ＰＡ）を、体積２５０μＬの噴霧化被験物質（test article）を送達するために使用した。全身血圧（ｍＳＡＰ）、心拍数（ＨＲ）
および動脈酸素飽和度（ＳａＯ２）。生理学的パラメーターを酸素正常状態（吸入酸素濃度（fraction of inspired oxygen）［ＦｒＯ２］＝０．２１、ＳａＯ２約９０％）の間に測定し、低酸素症（ＦｒＯ２＝０．１０、ＳａＯ２約５０％）の間に２〜３時間測定した。
意識下のノーズオンリーでの吸入
オスのスプラーグドーリーラットを拘束チューブ（restraining tube）中に置き、Ｊａｅｇｅｒ−ＮＹＵノーズオンリー型の定方向フロー吸入曝露システム（ＣＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ、ＮＪ）（図３１）により、噴霧化された薬物に曝露させた。Ａｅｒｏｎｅｂ噴霧器を使用して被験物質（特定の濃度で６ｍＬ）を噴霧化させて、所定の推定肺用量を送達した。血液および肺組織試料を、薬物の噴霧後、選択された時間で、２４時間にわたって採取した。
噴霧化ＴＲＥ溶液で処理された通気したラットは、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）（３．５ｎｇ／ｍＬ）を有しており、これは投与後直ちに生じた（図３２左側）。測定可能なレベルのＴＲＥは、血漿において４時間を超えては見られず、肺においては６時間まで見られなかった。対照的に、噴霧化ＴＰＤ−ＬＮＰで処置された通気したラットは、０．２ｎｇ／ｍＬ〜０．６ｎｇ／ｍＬの範囲のより低い血漿ＴＲＥ Ｃｍａｘ値を有していた（表１５、図３２左側）。６時間で、トレプロスチニルアルキルエステルは、１００ｎｇ／ｇ〜４００ｎｇ／ｇ組織のＴＲＥ相当に及ぶレベルで肺内に留まった（図３３）。肺内で検出されたトレプロスチニルは、試料調製の間のトレプロスチニルアルキルエステル加水分解によって生成したものと推測された。ミセルＴＰＤで投与した場合、ＴＲＥの血漿レベルは、ＴＰＤ脂質ナノ粒子処方物での投与より高かった。これは、ナノ粒子が、遅延放出効果において追加的な役割を果たすことを示している（図３２、左と右のグラフの比較）。ＴＰＤ−脂質ナノ粒子処方物を投与されたラット（ノーズオンリーでの吸入）における２４時間研究において、ＴＲＥ Ｃｍａｘは通気した動物の場合より高く、一次の指数関数的減少に近いことを示していた。Ｃ１４−およびＣ１６−トレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物で投与を受けたラットにおけるＴＲＥの血漿濃度は、２４時間まで０．１ｎｇ／ｍＬ超で維持された（急性低酸素研究における活性に相当するレベル）（図３４、上部）。全ＴＲＥ＋ＴＰＤの肺レベルは血漿ＴＲＥよりおよそ１０３倍高く、トレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物を投与されたラットにおける指数関数的減少も示した（図３４、下部）。表１６は、噴霧化されたトレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物を用いて、６μｇ／ｋｇの推定肺用量で、ノーズオンリーシステムで投与した後の、ラットにおけるトレプロスチニルの薬物動態をさらに示す。図３５は、吸入Ｃ１６−ＴＲ処方物からのトレプロスチニルの２４時間にわたる放出動力学が、用量（ノーズオンリーでの投与）に依存しないことをさらに示している。図３５における時間は、６ｍＬの懸濁液の噴霧の開始後の時間に相当する（噴霧期間は３０ｍｉｎ〜６０ｍｉｎであった）。図３８は、Ｔ５６８およびＴ６２３で処置された動物は、遊離トレプロスチニルまたはＰＢＳで処置された動物と比較して、延命利益（２００分間超生存）を有したことを示している。具体的には、図３８は、種々の脂質ナノ粒子処方物、ＰＢＳおよびトレプロスチニルで処置された動物における肺動脈圧を示す。さらに、Ｔ５６８およびＴ６２３での処置は、全身血液動態に対してほとんど影響を与えなかったことを示した（図３９）。最後に、トレプロスチニルアルキルエステルナノ粒子処方物は、徐々にトレプロスチニルに転換し、低いピーク値で一貫した血漿レベルをもたらすことが示された（図４０）。
吸入されたＴＰＤは肺内に長期間存在しており、ＴＲＥの血液中への遅い持続放出と関係している。この活性の期間は、脂質ナノ粒子で処方されたＴＰＤで増大する。
（実施例１２）
イヌにおけるＣ１６−ＴＲアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物の薬物動態プロファイル
いずれかの性別の１２匹のビーグル犬を、どちらも噴霧器で与えられる、異なる吸入用量のＰＢＳ中のトレプロスチニル、または、ＰＢＳ中に懸濁された脂質ナノ粒子処方物中で処方された式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ２＝
）（Ｃ１６−ＴＲ）（Ｔ６２３）（表１４を参照されたい）にランダムに割り当てた。処方物をＡｅｒｏｎｅｂ噴霧器（ＭＭＡＤ：２．５〜４μｍ）で噴霧化し、５００ｍｌ霧箱（expansion chamber）中に送った。処方物を、９０ｍｌ／呼吸、１５呼吸数／ｍｉｎ（送出体積＝２．７Ｌ）のベンチレータ設定で２ｍｉｎ噴霧化し、フィルターで収集した。フィルター上の薬物量（μｇ）をＨＰＬＣで測定して、ベンチレータ回路を介して送達された薬物の濃度（μｇ／Ｌ）を計算した。
薬量測定（Dosimetry）を、プロポフォールで麻酔したイヌにおいて実施し、噴霧化された薬物は、イヌ用レスピレータの吸気リム上に差し挟まれた混合チャンバー中に導入された。各実験の前に、各呼吸について送達された薬物の濃度（μｇ／Ｌ）を測定するために、技術的な試行を実施した。吸入薬物用量（μｇ／ｋｇ）を式：吸入薬物用量（μｇ／ｋｇ）＝薬物濃度（μｇ／Ｌ）×毎分通気量（Minute ventilation）（Ｌ／ｍｉｎ）×時間（ｍｉｎ）／体重（ｋｇ）を使用して計算した。薬物の送達後、イヌをレスピレータから取り出し、血液試料を７２ｈにわたって採取してＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりトレプロスチニル血漿濃度を測定した。臨床的徴候をこの７２時間にわたって監視した。
麻酔し、挿管し、通気するアプローチを使用すると、イヌの間での再現性がもたらされて、トレプロスチニル（５±１および１６±２μｇ／ｋｇ）とＣ１６−ＴＲ（７±１、２２±１、４６±１および９５±１μｇ／ｋｇ）の両方について目標吸入用量が達成された。５および１６μｇ／ｋｇの吸入用量で、トレプロスチニル（それぞれ２．７および５．９ｎｇ／ｍｌ）を投与されたイヌについてのトレプロスチニル血漿Ｃｍａｘ値は、Ｔ６２３処方物（それぞれ０．２および０．３ｎｇ／ｍＬ）中で、同様の吸入用量（７および２２μｇ／ｋｇ）のＣ１６−ＴＲでの投与で達成されたトレプロスチニルレベルと比較して、１５〜２０倍高かった（図３６）。さらに、トレプロスチニルの血漿レベルは、Ｔ６２３の吸入で４８時間にわたって持続したが、トレプロスチニルの吸入後数時間以内に消失した（図３６）。咳および急速な浅呼吸は、麻酔し通気したイヌへのトレプロスチニルの送達の間は存在しなかったが、回復期間の間は存在した。Ｔ６２３を受けたイヌは、４６μｇ／ｋｇという高い吸入用量で呼吸刺激の徴候を示さなかった。
Ｃ１６アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物とＣ１２およびＣ１４アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の比較
１２匹のビーグル犬を、吸入トレプロスチニルならびに３つのトレプロスチニルアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物：Ｔ５６８（ドデシル−トレプロスチニル、Ｃ１２−ＴＲ）、Ｔ６３１（テトラデシル−トレプロスチニル、Ｃ１４−ＴＲ）およびＴ６２３（ヘキサデシル−トレプロスチニル、Ｃ１６−ＴＲ）に曝露させた。各処方物の成分は、上記の表１４に示している。
薬量測定を、プロポフォールで麻酔し人工的に通気したイヌにおいて実施し、噴霧化された薬物は、レスピレータの吸気リム上に差し挟まれた混合チャンバー中に導入された。呼吸当たりの薬物の濃度（μｇ／Ｌ）、毎分通気量、および目標肺用量を達成するのに必要な時間を測定する各実験の前に、技術的な試行を実施した。麻酔から回復した後、血液試料を７２ｈにわたって採取し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳでＴＲＥの血漿レベルを測定した。臨床的徴候（咳、急速な浅呼吸、嘔吐および歯肉の蒼白（pale gums））も監視した。
１８μｇ／ｋｇの目標肺用量で、トレプロスチニルの血漿レベルは、投与直後の遊離トレプロスチニル（Ｃｍａｘ＝５．９±０．６ｎｇ／ｍｌ）について最も高かったが、Ｃ１２−ＴＲ、Ｃ１４−ＴＲおよびＣ１６−ＴＲについての対応するＣｍａｘ値は５、１３および２０倍低かった。血漿トレプロスチニルは、遊離トレプロスチニルが吸入された後４ｈまで定量化のレベルより低かったが、トレプロスチニルアルキルエステル処方物が吸入された後４８〜７２ｈ持続した。
ＣｍａｘおよびＡＵＣの用量依存的な増大が、吸入Ｃ１６−ＴＲ（６〜９０μｇ／ｋｇ）で見られ、より高い用量で最大で７２ｈ、血漿中にトレプロスチニルが長期に存在した。１８μｇ／ｋｇの目標用量での遊離トレプロスチニルおよびＣ１２−ＴＲで有害な臨床的徴候が見られたが、Ｃ１４−ＴＲおよびＣ１６−ＴＲでは見られなかった。Ｃ１６−ＴＲでの用量応答研究において、９０μｇ／ｋｇの目標肺用量で、１匹のイヌだけにおいて有害な臨床的徴候が見られた。
イヌにおけるＰＫ研究にもとづいて、ナノ粒子処方物での吸入Ｃ１６−ＴＲは、血漿中のトレプロスチニルの持続的な存在、および同程度の用量での吸入遊離トレプロスチニルより低い副作用の可能性をもたらす。
（実施例１３）
脂質ナノ粒子Ｃ１６アルキルエステルトレプロスチニル処方物の特性評価
以下の成分を有するＴ７４８、脂質ナノ粒子Ｃ１６アルキルエステルトレプロスチニル処方物を特性評価した。
Ｔ７４８脂質ナノ粒子処方物を投与されたラットにおけるトレプロスチニルの忍容性および薬物動態（ＰＫ）の評価
吸入Ｃ１６−ＴＲでの繰り返し投与が十分忍容され、ＰＫを変えるかどうかを評価するために、ラットを連続１４日間、Ｃ１６−ＴＲに曝露させた。
スプラーグドーリーラットの５つの群（群当たりｎ＝４）を、ノーズオンリーでの吸入チャンバーで噴霧により与えられる、吸入リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または４つの用量のＣ１６−ＴＲ（０．６、１．８、６および１８μｇ／ｋｇ）に曝露させた。ラットのコホートを、Ｃ１６−ＴＲを１、７および１４日間、毎日吸入投与した後、研究し、血液試料を１、３、６および２４時間で採取し、肺を、薬物の最後の投与の２４時間後に収集した。血漿および肺の中のトレプロスチニルおよびＣ１６−ＴＲの濃度をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。体重を毎日記録し、臓器重量（肺、心臓、肝臓）を、最後の薬物投与の２４時間後に測定した。
連続１４日間Ｃ１６−ＴＲを吸入した後、忍容性の問題も、体重および臓器重量の著しい変化（ＰＢＳに対して）もなかった。Ｃ１６−ＴＲの吸入用量を増大させると（０．６〜１８μｇ／ｋｇ）、血漿ＣｍａｘおよびＡＵＣは増大したが、これは、繰り返し投与に対して一貫して影響を受けたわけではなかった。異なる用量群の中で、１日目と１４日目の間にいくらかのＡＵＣのばらつきがあり、４つ用量のうちの２つ（１．８および１８μｇ／ｋｇ）では差が示されず、他の２つの用量（０．６および６μｇ／ｋｇ）は、１４日目までに３〜４倍のＡＵＣの増大を示した。血漿中におけるＣ１６−ＴＲの存在は、どの用量においても検出されなかった。しかし、比較的高い濃度のＣ１６−ＴＲ（血漿トレプロスチニルよりおよそ１，０００倍高い）が肺内で見出された。吸入Ｃ１６−ＴＲは、肺内でのＣ１６−ＴＲの濃度の用量依存的な増大をもたらしたが、これは連続１４日間の繰り返し投与によって変わらなかった。
吸入Ｃ１６−ＴＲ（０．６〜１８μｇ／ｋｇ）は十分認容性であり、連続１４日間投与後、体重および臓器重量変化の証拠はなかった。
テンジクネズミにおける咳反射に対するＣ１６アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の効果
この研究において、吸入トレプロスチニル、およびアルキルエステルヘキサデシル−トレプロスチニル（Ｃ１６−ＴＲ）の脂質ナノ粒子処方物の咳嗽性作用を、テンジクネズミで研究した。
３つの群のオスのダンキンハートレー（Dunkin Hartley）テンジクネズミを全身プレチスモグラフにかけ、それぞれ、エアゾール化リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ＴＲＥ（１〜３００μｇ／ｍｌ）およびＣ１６−ＴＲ脂質ナノ粒子処方物Ｔ７４８（３０μｇ／ｍｌ）に曝露させた。Ｔ６２３は以下の成分を有している：
エアゾールを、２Ｌ／ｍｉｎの速度で送られる吸気と混合された、Ｕｌｔｒａ−Ｎｅｂ Ｐｒｏ噴霧器（噴霧器出力０．３６ｍＬ／ｍｉｎ）で発生させた。ＰＢＳまたは薬物を１０ｍｉｎ送達し、咳の数を送達の間、および送達後２０ｍｉｎ記録した。咳は、目視観察、プレチスモグラフ記録および咳音により検出した。
エアゾール化ＰＢＳへの曝露は、咳を誘発しなかった。曝露濃度が３０μｇ／ｍＬと等しいまたはそれ超となるまで、ＴＲＥ曝露は、試験した動物において、一貫して咳を誘発させることはなかった。咳応答は、クエン酸またはカプサイシンによって誘発される典型的な咳音と比較して、より低い咳音での高頻度の咳の発作を特徴とした。３０μｇ／ｍＬの噴霧化濃度でのＴＲＥは、７匹のテンジクネズミのうちの７匹において、１〜４回の咳発作、および平均３６±９回の咳の全咳回数で、一貫した咳をもたらした。対照的に、３０μｇ／ｍＬの噴霧化濃度での吸入Ｃ１６−ＴＲ脂質ナノ粒子処方物は、６匹のテンジクネズミのうちの６匹において咳を誘発せず、特段の事象はなかった（no events）。
この研究の結果は、吸入ＴＲＥはテンジクネズミにおいて咳を誘発し、そのプロファイルは、テンジクネズミにおける吸入プロスタグランジンでの以前に記載のもの（ＩＩ型の咳）（MaherおよびBelvisi、２０１０年）とある程度類似していることを実証している。他方、吸入Ｃ１６−ＴＲ脂質ナノ粒子処方物は咳を誘発しなかった。これは、この処方物が、ヒトにおける吸入ＴＲＥ療法で見られる咳などの局部的な有害副作用の一部を排除できることを示唆している。
（実施例１４）
トレプロスチニル誘導体のアシル化
トレプロスチニルまたはトレプロスチニルエステル誘導体（例えば、実施例１で調製したようなカルボン酸部分においてアルキルまたはアルケニル基で誘導化されている）を以下の通りアシル化する。
実施例１の化合物（０．０５ｍｏｌ）またはトレプロスチニルを、０℃で１０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。ジメチルアミノピリジンを加え（２０ｍｏｌ％）、次いで、０℃での塩化アシルＲ（ＣＯ）Ｃｌ（Ｒは本明細書で記載されるようなＲ５またはＲ６である）（２．１当量）の溶液を、実施例１の化合物またはトレプロスチニルに加える。溶液を、１時間にわたって撹拌して２３℃に加温する。反応を薄層クロマトグラフィーで監視し、さらなる変化が観察されない場合、反応物をＮａＨＣＯ３（ｓａｔ）でクエンチし、クエンチした混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得る。精製を、ジクロロメタン中の２％メタノールを用い、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより実施する。
アシル化トレプロスチニル誘導体の合成のための一般的なスキームを以下に示す（Ｒ２は本明細書では、例えばＨまたは直鎖状もしくは分枝状アルキル基として記載される）：
第二級アルコールのそれぞれの選択的アシル化を含む、当業界で公知の他のアシル化技術を用いることができる。さらに、第二ヒドロキシル官能基のアシル化後、実施例１１の化合物から選択的にＲ２基が取り外されるように、Ｒ２を選択することができる。そのような保護基戦略は当業者に周知であり、例えばPeter G.M. WutesおよびTheodora W. Greene、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、Wiley（２００６年）に記載されており、これはすべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのようなプロセスの例示的なスキームを以下に示す：
Ｃ１６ＴＲ−ＯＡｃの合成：
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸（トレプロスチニル）（７８．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（９８μＬ、７００μｍｏｌ、３．５当量）、無水酢酸（１６６μＬ、１，７６０μｍｏｌ、８．８当量）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。反応混合物を４０℃で７２時間振とうさせた。溶媒を減圧下で除去して濃厚な無色油状物を得た。この粗製物質をヘキサンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、温めたＮ２ガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して溶媒を除去して、濃厚な無色油状物を得た。粗製物質を２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサンに溶解し、０．４５μｍシリンジ型フィルターに通し、分取ＨＰＬＣ精製にかけた。温めたＮ２ガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して、精製した物質から溶媒を除去して濃厚な無色油状物を得た。純粋な物質を、貯蔵するために乳酸エチル中に懸濁し、濃度決定のために分析用ＨＰＬＣにかけた。
Ｃ１６−ＴＲ−ＯＡｃ：７３％の総括収率。この化合物もＮＭＲ分光法で特性評価した：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.17-1.32 (m, 33H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.49-1.66 (m, 8H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 2h), 2.47 (dのd, J = 14.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 2.55 (dのd, J = 15.0 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 2.76 (d, of d, J = 14.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 (dのd, J = 15.0 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.70-4.74 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.2, 14.3, 21.5 (2), 22.7, 22.9, 25.1, 26.0 (2), 28.3, 28.8, 29.4, 29.6, 29.7, 29.8, 29.9, 31.9, 32.1, 33.6, 33.7, 34.3, 37.8, 40.7, 49.0, 65.6, 66.2, 74.6, 79.0, 109.8, 121.8, 126.4, 127.6, 140.7, 155.1, 169.6, 171.0, 171.1 ppm.
（実施例１５）
トレプロスチニルアミド誘導体の合成
トレプロスチニルは市販されており、例えば、米国特許第６，７６５，１１７号および同第８，４９７，３９３号に開示されている方法で合成することができる。プロスタグランジン誘導体の合成は米国特許第４，６６８，８１４号に記載されている。米国特許第６，７６５，１１７号、同第８，４９７，３９３号および同第４，６６８，８１４号の開示は、それぞれ、すべての目的のために、それらの全体が参照により組み込まれる。
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸（すなわち、トレプロスチニル）（７８．１ｍｇ、２００μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（９８μＬ、７００μｍｏｌ、３．５当量）、アルキルアミンＲ１−ＮＨ２（２４０μｍｏｌ、１．２当量）、および２．０ｍＬ ＭｅＣＮ（アセトニトリル）に溶解したＰｙＢＯＰ（３６４ｍｇ、７００μｍｏｌ、３．５当量）の溶液を加えた。
反応混合物を４０℃に加熱し、約１００ｒｐｍで終夜振とうさせた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を濃厚な黄色油状物として得た。２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサン（３×３ｍＬ）で洗浄を繰り返すことにより、この生成物を油状物から抽出した（１−１抽出）。温めたＮ２ガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して有機抽出物から溶媒を除去して、濃厚な淡黄色油状物を得た。粗製物質を２０％ｎＰｒＯＨ／ヘキサンに溶解し、０．４５μｍのシリンジ型フィルターに通し、分取ＨＰＬＣ精製にかけた。温めたＮ２ガスの穏やかな流れと穏やかな加熱を使用して、精製した物質から溶媒を除去して濃厚な無色油状物を得た。純粋な物質を、貯蔵するために乳酸エチル中に懸濁し、濃度決定のために分析用ＨＰＬＣにかけた。
以下の式Ｂのトレプロスチニルアミド誘導体を上記に示した合成スキームで作製した。（表１７）では括弧内に収率％も示す。
Ｃ６−ＴＲ−ＡおよびＣ１２−ＴＲ−Ａを、ＮＭＲ分光法により特性評価した。
Ｃ６−ＴＲ−ＡのＮＭＲ特性評価
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (q, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.17 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.30-1.70 (m, 18 H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.20 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.16 (六重線, J = 4.0 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.2, 14.3, 22.8, 22.9, 25.6, 26.4, 26.7(2), 28.8, 29.7, 31.6, 32.1, 33.0, 33.8, 35.1, 37.7, 39.2, 41.4, 41.6, 46.5, 52.4, 68.4, 72.8, 110.4, 122.2, 126.8, 127.3, 141.2, 154.5, 168.7 ppm; HRMS (ESI, 2:2:1 MeCN, MeOH, H2O): m/z = 474.35717 ([M+H]+).
Ｃ１２−ＴＲ−ＡのＮＭＲ特性評価
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ、２：２：１ ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ＝５５８．４５０９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例１６）
ヒドロフルオロアルカン噴霧剤中のトレプロスチニルアミド誘導体の溶解性
選択されたトレプロスチニル誘導体を、定量式吸入器（ＭＤＩ）における使用のために評価した。４つのエステル誘導体、ドデシル−トレプロスチニル（Ｃ１２−ＴＲ）、テトラデシル−トレプロスチニル（Ｃ１４−ＴＲ）、ヘキサデシル−トレプロスチニル（Ｃ１６−ＴＲ）および分枝鎖ノナニル−トレプロスチニル（５Ｃ９−ＴＲ）ならびに２つのアミド誘導体、Ｃ１６−ＴＲ−ＡおよびＣ１２−ＴＲ−Ａ（表１７を参照されたい）を、エタノールを添加されたヒドロフルオロアルカン噴霧剤ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７中への溶解性について試験した。
５ｍｇの各トレプロスチニル化合物をガラス瓶に加えた。特定の量のエタノールを重量で添加した。ＭＤＩ弁を各瓶にクリンプし、ＨＦＡ噴霧剤を、弁を介して添加して５ｍＬの全体積にした。化合物を室温で２４時間溶解させた。この処方物を、溶解性について目視で評価した。目的は、噴霧剤中に各化合物を可溶化するのに必要な最小エタノール濃度を推定することであった。
溶解性試料は、透明で無色の溶液として存在した。より溶解性の小さい試料は、気液（liquid-vapor）界面で瓶の表面上に目視される種々の密度の薄い気液リングを有していた。非溶解性試料では白色の沈殿物または結晶が形成されていた。エタノールを溶解助剤として添加した。以下の溶解性の表（表１８および表１９）から分かるように、３％添加されたエタノールで溶解性でなかった化合物は、１０または１３％添加されたエタノールで溶解性となった。
（実施例１７）
通気したラットにおける、Ｃ１２アミド結合トレプロスチニルナノ粒子処方物の吸入後の血漿トレプロスチニルの薬物動態
オスのスプラーグドーリーラット（Ｎ＝３）に麻酔をかけ、通気用に気管内チューブを用意した。血液採取を容易にするために、右大腿静脈にカニューレを挿入した。ラットに、以下の成分：（Ｃ１２−ＴＲ−Ａ ４５ｍｏｌ％、スクアラン４５ｍｏｌ％、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００ １０ｍｏｌ％）を有する脂質ナノ粒子処方物Ｔ７６３を投与した。
Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）噴霧器および制御装置（Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｄａｎｇａｎ、Ｇａｌｗａｙ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を使用して、０．１ｍＬ／ｍｉｎの速度で、２．５μｍ〜４μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）のエアゾールを作製した。
８ｍＬ／ｋｇのベンチレータ１回換気量（ＶＴ）、９０呼吸数／ｍｉｎの速度で設定したＳＡＲ−８３０／ＡＰ小動物ベンチレータ（ＣＷＥ Ｉｎｃ．、Ａｒｄｍｏｒｅ、ＰＡ）を使用して、体積３００μＬの噴霧化された試験物質を送達した。目標用量は、６ｕｇ／ｋｇのトレプロスチニル相当であった。
Ｃ１２−ＴＲアルキルエステルを含むナノ粒子処方物Ｔ５６８（Ｃ１２−ＴＲ ４０ｍｏｌ％、スクアラン４０ｍｏｌ％、ｃｈｏｌ−ＰＥＧ２ｋ １０ｍｏｌ％、ＤＯＰＣ １０ｍｏｌ％）を同じ用量で使用した場合より、トレプロスチニルの血漿レベルは大幅に低かった。これは、トレプロスチニルのエステルプロドラッグについての速度より、アミドプロドラッグの転換速度がずっと遅いことを示唆している。
記載した本発明を、その特定の実施形態を参照して説明したが、本発明の真の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、均等物で置き換えることができることを当業者は理解すべきである。さらに、説明する本発明の目的とする趣旨および範囲に、特定の状況、材料、組成物、プロセス、１つまたは複数のプロセスステップを採用するために、多くの改変を行うことができる。そのようなすべての改変形態は、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。
本明細書で参照する特許、特許出願、特許出願公開、学術論文およびプロトコールは、すべての目的のために、それらの全体が参照により組み込まれる。

Claims (32)

  1. 式（ＩＩ）：

    （式中、Ｒ１はＯであり；
    Ｒ２は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルであり；
    ｎは１である）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩とペグ化された脂質を含む組成物であって、乾燥粉末の形態である、組成物。
  2. Ｒ２がテトラデシルである、請求項１に記載の組成物。
  3. Ｒ２がペンタデシルである、請求項１に記載の組成物。
  4. Ｒ２がヘキサデシルである、請求項１に記載の組成物。
  5. Ｒ２がヘプタデシルである、請求項１に記載の組成物。
  6. Ｒ２がオクタデシルである、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記ペグ化された脂質が、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ５０００を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記ペグ化された脂質がＰＥＧ２０００を含む、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記ペグ化された脂質がＰＥＧ１０００を含む、請求項７に記載の組成物。
  10. 前記ペグ化された脂質がコレステロールを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記ペグ化された脂質がリン脂質を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記ペグ化された脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）またはジステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記ペグ化された脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記ペグ化された脂質が、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記ペグ化された脂質が、ジステアロイルグリセロール（ＤＳＧ）を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記ペグ化された脂質が、コレステロール−ＰＥＧ２０００、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００またはＤＳＧ−ＰＥＧ２０００である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 疎水性添加剤をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記疎水性添加剤が、炭化水素、テルペン、疎水性脂質、アルキルエステル、コレステリルエステル、またはアルキル−グリセリドである、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記疎水性添加剤がテルペンである、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記テルペンがスクアランである、請求項１９に記載の組成物。
  21. 肺投与を介して肺高血圧症（ＰＨ）に罹患する患者を治療するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物であって、該肺投与が、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して行われる、組成物。
  22. ＤＰＩより生成される粒子が、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記患者が、世界保健機関（ＷＨＯ）の第Ｉ群のＰＨ患者、ＷＨＯの第ＩＩ群のＰＨ患者、ＷＨＯの第ＩＩＩ群のＰＨ患者、ＷＨＯの第ＩＶ群のＰＨ患者、またはＷＨＯの第Ｖ群のＰＨ患者である、請求項２１または２２に記載の組成物。
  24. 前記患者が、ＷＨＯの第Ｉ群のＰＨ患者である、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記ＰＨが肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記患者が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によって分類される、クラスＩのＰＡＨ患者、クラスＩＩのＰＡＨ患者、クラスＩＩＩのＰＡＨ患者、またはクラスＩＶのＰＡＨ患者である、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項２１に記載の組成物。
  28. 前記肺高血圧症が門脈肺高血圧症である、請求項２１に記載の組成物。
  29. 前記肺高血圧症が特発性肺動脈高血圧症である、請求項２１に記載の組成物。
  30. 前記肺高血圧症が家族性肺動脈高血圧症である、請求項２１に記載の組成物。
  31. 前記組成物が１日１回投与されることを特徴とする、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 前記組成物が１日２回以上投与されることを特徴とする、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
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