KR101967121B1 - 국소 투여를 위한 코르티코스테로이드 함유 약학 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따르면, 약학 제형 중 국소 코르티코스테로이드의 효능은, 심지어 코르티코스테로이드의 농도가 디카르복실산 에스테르 및/또는 모노카르복실산 에스테르를 포함하는 액상 오일 성분을 함유하는 제형에 코르티코스테로이드를 제공함으로써 실질적으로 감소되는 경우에도 유지된다.

Description

국소 투여를 위한 코르티코스테로이드 함유 약학 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING CORTICOSTEROIDS FOR TOPICAL ADMINISTRATION}

본 발명의 배경

국소 코르티코스테로이드는 특히 소양증 또는 염증이 나타나는 많은 급성 및 만성 피부 및 점막 장애를 치료하는데 사용된다. 많은 상기 병상, 예컨대 습진, 건선 및 만성 피부염, 예컨대 손 피부염은 장기간의 치료가 필요한 만성 병상이다.

국소 적용을 위한 코르티코스테로이드는 분류 체계 내에서 효능을 기준으로 7 개의 부류로 나뉘어진다. 코르티코스테로이드의 국소 효능은 혈관 수축 검정 (VasoConstrictor Assay (VCA)) 으로 나타내어지는 표준 시험에 의해 측정된다. VCA 시험은 본원에서 참조 인용되는 [Dow 등, 미국 특허 번호 7,300,669] 에 기재되어 있다.

아래 표 1 은 VCA 시험에 의해 측정된 바와 같은 효능을 기준으로 하는 국소 코르티코스테로이드의 부류를 나타낸다.

[표 1]

VCA 를 기준으로 측정된 코르티코스테로이드의 가장 강력한 군은 부류 1 초강력 코르티코스테로이드로 나타내어진다. 본 명세서에서, 농도가 예를 들어 에스테르, 아세토나이드, 자유 알코올 또는 디에스테르로서 특정 코르티코스테로이드와 함께 나타내어지는 경우, 코르티코스테로이드는 코르티코스테로이드의 특정 형태로 명시된다. 농도가 코르티코스테로이드와 함께 나타내어지지 않거나 농도가 에스테르, 아세토나이드, 자유 알코올 또는 디에스테르와 같은 형태 하나 초과의 코르티코스테로이드를 나타내는 경우, 코르티코스테로이드는 특정 형태를 나타내지 않고 명시된다. 모든 공지된 클로베타솔 프로피오네이트 및 할로베타솔 프로피오네이트의 제제 (이들 모두는 0.05 % w/w 의 농도임) 는 초강력 코르티코스테로이드로 분류된다. 초강력으로 분류되는 기타 코르티코스테로이드는 0.05 % 농도의 베타메타손 디프로피오네이트, 0.05 % 농도의 디플로라손 디아세테이트 및 0.1 % 농도의 플루오시노나이드의 특정 제제이다. 코르티코스테로이드의 그 다음으로 가장 강력한 군은 부류 2 강력 코르티코스테로이드로 나타내어진다. 이러한 군은 0.1 % 농도의 모메타손 푸로에이트, 0.05 % 농도의 할시노나이드, 디플로라손 디아세테이트, 데속시메타손, 플루오시노나이드, 및 0.05 % 농도의 베타메타손의 크림 제형을 포함한다.

초강력 코르티코스테로이트는 더 낮은 효능의 코르티코스테로이드에 대해 만족스럽게 반응하지 않는 피부 병상에 이용된다. 상기 병상은 건선 및 특정 심각한 유형의 습진을 포함한다. 불행히도, 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA: hypothalmic-pituitary-adrenal) 축 억제를 포함한, 전신성 부작용의 높은 빈도 및 심각성과 관련이 있는 부류 I 코르티코스테로이드의 높은 효능으로 인해, 초강력 코르티코스테로이드를 사용한 국소 치료는 일반적으로 2 주로 기간이 제한된다. 상기 부작용은 또한 부류 2 강력 코르티코스테로이드를 사용한 치료에 의해 발생할 수도 있다. 추가적으로, 국소 역반응의 발생은 급속 또는 재발 피부 질환의 치료에 관해서 초강력 및 강력 코르티코스테로이드 사용 기간을 제한한다.

그러나, 만성 피부 병상, 예컨대 건선은 흔히 상기 병상을 관리하는데 2 주 초과의 긴 치료 기간을 필요로 한다. 따라서, 요법이 2 주 보다 더 긴 기간 동안 지속될 수 있도록 전신성 부작용의 감소된 발생 정도 및/또는 심각성을 갖는 초강력 코르티코스테로이드 제형을 만드는 것이 바람직할 것이다.

Dow, 미국 특허 공개 2006/0239929 는 4 주의 기간 동안 투여될 시 약간의 심각한 부작용을 갖고 효과적인 것으로 나타난 0.05 % 클로베타솔을 함유하는 분무 제형을 개시하고 있다. 그러나, Dow 의 개시 내용은 분무 제형에 제한되어 있고, 이러한 출원의 출원 경과는 선행 기술의 0.05 % 클로베타솔 제형이 2 주의 기간 동안 적용될 시 시상하부-뇌하수체-부신 축 억제를 포함한, 심각한 전신성 부작용의 높은 빈도와 연관된다는 것을 보여준다.

심각한 전신성 효과를 야기하는 모든 초강력 코르티코스테로이드의 경향으로 인해, FDA (미국 식품 의약품국) 은, 클로 베타솔의 특정 분무 제형을 제외한, 현재 시판되는 초강력 코르티코스테로이드, 예컨대 클로베타솔 및 할로베타솔의 국소 조성물에 관한 처방 정보가 연속 2 주를 넘는 치료는 권장되지 않으며, 총 투약량이 주 당 조성물 50 g 을 초과하지 않아야 한다는 경고를 포함할 것을 요구하고 있다. 클로베타솔 분무 제형과 관련하여, 처방 정보는 치료가 4 주로 제한되어야 하며 2 주를 넘는 치료는 2 주 후에 충분히 개선되지 않은 보통 내지 심각한 플라크 (plaque) 건선의 국소 병변으로 제한되어야 한다는 것을 명시하고 있다. 강력 코르티코스테로이드에 관하여, FDA 는 처방 정보가 이러한 경고를 포함하도록 요구하고 있지는 않지만, 의사들이 HPA 축 억제의 발생에 대해 인지하고 모니터링해야 한다는 주의를 주고 있다.

Busse, 미국 특허 번호 4,370,322 는 고-효능 코르티코스테로이드의 국소 적용으로 인한 전신성 부작용의 문제를 우려하고 있다. Busse 는 저점도 오일성 용매를 함유하는 오일 상 및 고효능 코르티코스테로이드를 함유하는 국소 약학 조성물을 개시하고 있는데, 여기서 액상 오일 상의 농도는 코르티코스테로이드를 완전히 용해시키는데 필요한 것의 3 배 이상이다. Busse 는 용매-함유 오일 상이 코르티코스테로이드에 비해 높은 농도로 존재하는 경우, 코르티코스테로이드의 전신성 흡수는 감소되지만 코르티코스테로이드의 국소적, 바람직한 효과는 유지된다는 것을 개시하고 있다. Busse 는 또한 이러한 발견이 동일한 양의 스테로이드의 적용이 원치 않는 전신성 효과를 감소시키면서 동일한 국소 항-염증 효과를 달성하는 것을 허용함을 개시하고 있다.

Parab, 미국 특허 번호 5,326,566 은, 고농도 오일성 상이 피부에 적용될 시 코르티코스테로이드의 전신성 흡수를 감소시킬 것을 개시하고 있는 Busse 의 개시 내용과 대조적으로, 제형이 코르티코스테로이드를 제형 중에 용해시키는데 충분하지만 코르티코스테로이드를 용해시키는데 필요한 것의 1.5 배 미만인 농도로 디부틸 아디페이트와 이소프로필 미리스테이트의 혼합물 또는 디부틸 아디페이트의 피부 침투 촉진량을 함유하는 경우, 코르티코스테로이드의 피부를 통한 전신 순환에의 침투가 감소되지 않고 증가된다는 것을 개시하고 있다. 따라서, 코르티코스테로이드를 용해시키는데 필요한 것의 1 내지 1.5 배의 농도로, 이소프로필 미스테이트와 조합하여 또는 단독으로 디부틸 아디페이트를 함유하는 오일성 상 및 코르티코스테로이드를 함유하는 제형은, 국소적으로 적용된 코르티코스테로이드의 전신 흡수를 증가시키는데 유용하다는 것을 개시하고 있다.

예상치 못하게, 상기 기재된 VCA 시험에 의해 측정된 바와 같은 초강력 및 강력 국소 코르티코스테로이드를 포함한, 국소 코르티코스테로이드의 효능은, 심지어 코르티코스테로이드의 농도가 디카르복실산 에스테르 및/또는 모노카르복실산 에스테르를 포함하는 액상 오일 성분을 함유하는 제형에 코르티코스테로이드를 제공함으로써 실질적으로 감소될 시에도 유지된다는 것이 밝혀졌다. 코르티코스테로이드의 효능이 유지되지 때문에, 심지어 코르티코스테로이드의 농도가 크게 감소될 시에도 원하는 피부과적 치료 효과가 얻어진다. 제형 중 코르티코스테로이드의 더 감소된 농도로 인해, 감소된 양의 코르티코스테로이드가 전신 순환에 들어가는 것이 가능하므로, 원치 않는 전신성 부작용을 야기하는 상기 제형의 경향이 또한 감소될 것이다. 따라서, 본 출원의 제형 및 방법은 특히 국소 코르티코스테로이드가 시간 경과에 따른 다중 경로 치료에 사용될 때의 안전성에 관한 우려에 따라, 만성 또는 난치성 피부 질환, 예컨대 건선의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명의 한 구현예는 국소 제형에서 현재 이용되는 것보다 낮은 농도로 코르티코스테로이드를 함유하고 현재 이용되는 높은 농도를 갖는 제형과 실질적으로 동등한 효능을 제공하는, 피부에 대한 국소 투여용 약학 제형이다. 따라서, 할로베타솔 프로피오네이트 및 클로베타솔 프로피오네이트와 같은 플루오시노나이드 이외의 초강력 코르티코스테로이드의 경우 제형은 0.05 % w/w 미만의 농도로 코르티코스테로이드를 함유하고, 플루오시노나이드의 경우 제형은 0.05 % w/w 미만의 농도로 코르티코스테로이드를 함유한다. 유사하게, 모메타손, 할시노나이드 및 베클로메타손 이외의 강력 코르티코스테로이드의 경우 제형은 0.05 % 미만, 모메타손 또는 할시노나이드의 경우 0.1 % 미만, 그리고 베클로메타손의 경우 0.025 % 미만의 농도로 코르티코스테로이드를 함유한다.

본 출원의 액상 오일 성분은 물에 사실상 불용성 또는 불용성이고 22 ℃ 의 실온에서 액체인 제형의 모든 성분을 포함한다. 본원에서 논의되는 디카르복실산 에스테르 및 모노카르복실산 에스테르 이외에, 액상 오일 성분은 추가적인 성분, 예컨대 탄화수소 예컨대 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 스쿠알렌 및 스쿠알란, 지방 알코올 예컨대 옥틸로데칸올 및 이소스테아릴 알코올, 지방산 예컨대 이소스테아르산 및 올레산, 및 트리글리세리드 예컨대 땅콩 오일, 및 분별 증류된 코코넛 오일을 함유할 수 있다.

액상 오일 성분에 더하여, 제형은 실온에서 액체가 아닌 수불용성 또는 사실상 수불용성인 성분을 함유할 수 있다. 그러나, 아래에서 더 자세하게 논의되는 바와 같이, 이는 제형의 액상 오일 성분인데, 이는 제형 중 코르티코스테로이드의 감소된 농도와 관련하여 중요하다.

제형 중 디카르복실산 에스테르 및/또는 모노카르복실산 에스테르를 함유하는 액상 오일 성분은, 액상 오일 성분과 코르티코스테로이드가 제형에서 상호 작용하여 코르티코스테로이드를 용해 또는 실질적으로 용해시킬 수 있도록, 제형 중 코르티코스테로이드와 연계된다. 이는 환자의 피부에 제형을 적용할 시 피부를 통한 전신 순환에의 경피 전달을 제공하기보다는 우선적으로 피부에의 코르티코스테로이드의 전달을 제공하는, 제형 내에의 가용화라고 가정된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "실질적으로 용해" 는 본 발명의 제형의 액상 오일 성분이 22 ℃ 의 실온에서 제형에 25 % 이상의 코르티코스테로이드를 용해시킬 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명의 제형에 포함되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 혈관수축 검정 (VCA) 에 따른 초강력 코르티코스테로이드, 예컨대 클로베타솔, 할로베타솔, 증강 제형 중 베타메타손 디프로피오네이트, 증강 제형 중 디플로라손 디아세테이트, 및 0.1 % 의 플루오시노나이드, 또는 강력 코르티코스테로이드, 예컨대 베타메타손 디프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 디플로라손 디아세테이트, 할시노나이드, 플루오시노나이드 및 데속시메타손이다.

본 발명의 제형에 적합한 기타 스테로이드는 초강력 또는 강력 코르티코스테로이드 이외의 코르티코스테로이드를 포함한다. 인간의 피부 또는 점막 막에 대한 국소 적용에 적합한 임의의 코르티코스테로이드는 제형의 코르티코스테로이드일 수 있다. 저농도에서의 증가된 효율성의 이점은, 감소된 코르티코스테로이드에 대한 전신성 노출, 증가된 국소 및 전신 안전성, 및 치료적 코르티코스테로이드 제형을 제조하기 위한 물질의 감소된 비용을 포함한다. 이러한 이점은 임의의 효능, 예컨대 효능 부류 3 내지 7, 상중-강도 내지 최저 효력의 코르티코스테로이드에 적용될 수 있다. 예를 들어, 데소나이드 겔 또는 폼은 부류 6 순한 코르티코스테로이드이고, 데소나이드 로션은 부류 5 저중-강도 코르티코스테로이드이다. 데소나이드는 0.05% 의 농도로 아이들에게서 널리 사용된다. 효능이 0.05 % 데소나이드를 함유하는 제형의 효능과 유사한 0.05 % 미만 농도의 데소나이드를 함유하는 제형은, 데소나이드를 사용해 치료된 아이들이 겪는 스테로이드 노출의 총량을 감소시키는데 특히 유용할 것이다. 따라서, 본 발명에 포함된 것은 표 1 에 나타낸 것보다 낮은 농도의 특정 코르티코스테로이드를 함유하는 제형이다. 예를 들어, 본 발명은 플루티카손 프로피오네이트의 경우 0.005 % 미만의 농도, 플루오시놀론 아세토나이드의 경우 0.01 % 미만의 농도, 부데소나이드, 베클로메타손 및 트리암시놀론 아세토나이드의 경우 0.025 % 미만의 농도, 플루란드레놀라이드, 데소나이드 및 알클로메타손 디프로피오네이트의 경우 0.05 % 미만의 농도, 암시노나이드, 베타메타손 발레레이트, 프레드니카르베이트, 히드로코르티손 부티레이트 및 히드로코르티손 프로부테이트의 경우 0.1 % 미만의 농도, 및 히드로코르티손 발레레이트의 경우 0.2 % 미만의 농도와 관련된다. 본 발명은 또한 임의의 형태의 코르티코스테로이드, 예컨대 에스테르, 디에스테르, 자유 알코올 또는 아세토나이드 형태의 코르티코스테로이드를 사용해 실시될 수 있다.

본 발명에 적합한 디카르복실산 에스테르 (DCAE) 는 화학식 R₁OOC-(CH₂)n-COOR₂ (식 중, R₁ 및 R₂ 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기 또는 아릴기이고 동일 또는 상이할 수 있고, n 은 직선 또는 분지형이고 1 내지 12 임) 을 갖는다. 하나 이상의 아릴 기를 함유하는 DCAE 의 예는 디카르복실산의 디벤질 에스테르이다. 바람직한 디카르복실산 에스테르는 디에틸 세바케이트이고, 이는 화학식 CH₃CH₂OOC-(CH₂)₈-COOCH₂CH₃ 을 갖는다. 디에틸 세바케이트는, 디에틸 세바케이트의 매개 변수 R₁, R₂ 및 n 각각이 대략 명시된 매개 변수 각각의 범위의 중간에 있으므로, 디카르복실산 에스테르의 전형으로 여겨진다.

R₁ = R₂ 인 기타 적합한 디카르복실산 에스테르의 예는 디메틸, 디에틸, 디프로필, 디이소프로필, 디부틸 및 디이소부틸 에스테르 예컨대 옥살레이트, 말레이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트 및 아잘레이트이다. R₁ ≠ R₂ 인 적합한 디카르복실산 에스테르의 예는 메틸 에틸, 메틸 프로필, 메틸 부틸, 메틸 이소프로필, 에틸 프로필, 에틸 부틸, 에틸 이소프로필 및 프로필 부틸 에스테르 예컨대 옥살레이트, 말레이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아잘레이트 및 세바케이트이다.

대안적으로 또는 DCAE 와 조합하여, 제형은 모노카르복실산 에스테르 (MCAE) 를 함유할 수 있다. 본 발명에 적합한 MCAE 는 화학식 CH₃-(CH₂)_n-COOR₁ (식 중, R₁ 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이거나 아릴기이고, n 은 직선 또는 분지형이고 1 내지 12 임) 를 갖는다. 상기 모노카르복실산 에스테르의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 아릴 예컨대 벤질 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 발레레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트 및 스테아레이트이다. 바람직한 모노카르복실산 에스테르의 예는 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 미리스테이트이다.

본 발명의 코르티코스테로이드 조성물은 DCAE 및/또는 MCAE 를 혼입시킨 임의의 제형, 예컨대 연고, 용액, 겔, 폼, 및 크림 및 로션을 포함한 에멀젼일 수 있다. 바람직하게는 제형은 내부 오일 성분이 외부 수성 상에 분산되거나 내부 수성 상이 외부 오일 성분에 분산되는 에멀젼이다. 에멀젼의 예는 유중수, 수중유, 수중유중수 에멀젼 및 유중수중유 에멀젼을 포함한다. 에멀젼은 매크로에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼일 수 있다. 또한 고려되는 것은 유상 및 수상이 제형에 공동 존재하는 기타 제형, 예컨대 다포성 에멀젼인데, 이는 실제 에멀젼은 아니다 (Espinoza, 미국 특허 번호 6,709,663 에 개시됨). 또한 고려되는 것은 바람직하게는 DCAE 가 리포솜의 지질 성분에 혼입되는 리포솜성 분산액이다. 또한 고려되는 것은 비극성 및 극성 액체 성분이 제형과 공동 존재하는 기타 제형이다.

바람직하게는, 본 발명의 제형은 제형이 로션, 겔, 크림 또는 연고의 형태로 제공될 수 있도록 점도를 제공하기 위한 증점제를 함유한다. 바람직하게는 그러나 필수적이지는 않게, 증점제는 수성 유체에 혼화성 또는 가용성이다. 적합한 증점제의 예는 아카시아, 알긴산, 벤토나이트, 카르보머 (또한 카르복시 비닐 중합체로 공지되어 있고, 예컨대 상품명 Carbopol^® (Lbrizol, Wickliffe, Ohio) 으로 시판됨), 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 나트륨 알기네이트, 트라가캔스 및 잔탄 검을 포함한다. 증점제는 또한 제형의 오일 또는 친유성 분획에 있을 수 있다. 적합한 친유성 증점제의 예는 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 백납, 마이크로결정질 왁스, 수소화 폴리이소부탄 중합체 및 에멀젼화 왁스를 포함한다.

원하는 제형의 형태를 수득하기 위해 바람직하거나 필요한 경우, 계면활성제 또는 에멀젼화제가 포함될 수 있다. 에멀젼화제는 바람직하게는 비이온성 에멀젼화제 예컨대 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르 또는 글리세릴 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체; 중합체성 에멀젼화제 예컨대 아크릴레이트/C10-C30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 예컨대 상품명 PEMULEN^® (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, OH) 로 시판되는 것; 또는 음이온성 에멀젼화제 예컨대 알칼리 비누 예컨대 나트륨 또는 칼륨 올레에이트, 아민 비누 예컨대 트리에탄올아민 스테아레이트, 세제 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트 및 나트륨 도쿠세이트이다. 덜 바람직한 것은 양이온성 에멀젼화제 예컨대 4차 암모늄 염이다. 적합한 음이온성 및 비이온성 에멀젼화제의 특정 예는 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 칼륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트를 포함한다.

제형은 기타 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 제형은 습윤제 예컨대 글리세린, 소르비톨, 헥실렌 글리콜, 우레아 또는 프로필렌 글리콜을 함유한다. 바람직하게는, 제형은 연화제 예컨대 바셀린, 라놀린, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산, 시클로메티콘 또는 디메티콘을 함유한다. 추가 임의의 부형제는 안정화제, 방부제 예컨대 메틸파라벤, pH 조절제 예컨대 수산화나트륨, 킬레이트제 예컨대 EDTA 및 이의 염 및 완충제를 포함한다.

제형은 디카르복실산 에스테르 및/또는 모노카르복실산 에스테르와 혼화될 수 있기에 충분한 양으로 다른 친유성 액체를 포함할 수 있다. 친유성 액체는 연화제 예컨대 라놀린 오일, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 이소스테아르산, 스쿠알렌, 옥틸도데칸올, 분별 증류된 코코넛 오일, 시클로메티콘 또는 디메티콘일 수 있다.

본 발명의 제형은 국소 투여용 단일상 또는 다중상 약학 제형을 제조하기 위해 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 에멀젼과 같은 다중상 제형을 제조하기 위하여, 수성 상 및 오일 상의 성분은 균질한 용액이 수득될 때까지 별도로 조합 및 혼합될 수 있고, 이후 수성 용액 및 오일 용액은 예컨대 전단 혼합에 의해 조합 및 혼합되어, 제형을 형성할 수 있다. 유상은 수상에 첨가될 수 있고, 또는 수상은 유상에 첨가될 수 있다. 상들은 예컨대 50-90 ℃ 의 상승된 온도 또는 실온, 즉 20-30 ℃, 또는 실온 내지 상승된 온도 사이의 온도에서 조합 및 혼합될 수 있다.

제형은 국소 코르티코스테로이드의 적용에 반응하는 피부 또는 점막 장애의 국소 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 장애의 예는 건선, 피부염 예컨대 아토피성, 접촉성 또는 손 피부염, 습진 및 옻 피부염을 포함한다.

제형 중 코르티코스테로이드의 농도는 이것이 적용되는 피부 또는 점막 막의 영역에 항-염증 반응을 제공하기에 충분한 농도이다. 농도는 치료하고자 하는 특정 장애, 이용되는 특정 코르티코스테로이드 및 기타 매개변수에 따라 변할 수 있다.

본 발명이 관련된 것으로 여겨지는 1차 목적은 코르티코스테로이드의 국소 투여에 따라 전신 순환에 들어갈 수 있는 코르티코스테로이드의 양을 감소시키는 것이므로, 본 발명의 제형 중 코르티코스테로이드의 바람직한 농도는 동일한 코르티코스테로이드를 함유하는 선행 기술 국소 제형에 존재하는 농도보다 낮다. 예를 들어, 클로베타솔 프로피오네이트 및 할로베타솔 프로피오네이트 국소 제형 모두는 현재 0.05 % w/w 농도의 크림 및 연고로 이용가능하다. 따라서, 본 발명의 제형 중 상기 코르티코스테로이드의 농도는 0.05 % w/w 미만인 것이 바람직하다. 그러나 동일한 수준, 즉 0.05% 또는 그 이상의 코르티코스테로이드 농도는, 청구항에서와 같이 나타내지 않는 한, 본 발명의 범주로부터 배제되지 않는다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형은 현재 이용가능한 것보다 80 % 이하인 농도의, 즉 0.04 % 이하의 농도인 코르티코스테로이드 예컨대 클로베타솔 프로피오네이트 또는 할로베타솔 프로피오네이트를 함유한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 제형은 현재 이용가능한 것보다 60 % 이하인 농도의, 즉 0.03 % 이하의 농도인 코르티코스테로이드를 함유한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 농도는 현재 이용가능한 것보다 50 % 이하이고, 즉 농도는 0.025 % 이하이다. 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형은 현재 이용가능한 것보다 40 % 이하인 농도의, 즉 0.02 % 이하의 농도를 갖는 코르티코스테로이드를 함유한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 제형은 현재 이용가능한 것보다 20 % 이하인 농도의, 즉 0.01 % 이하의 농도를 갖는 코르티코스테로이드를 함유한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형 중 코르티코스테로이드의 농도는 현재 이용가능한 것보다 10 % 이하, 즉 0.005 % 이하이다.

DCAE 및/또는 MCAE 를 함유하는 제형의 액상 오일 성분의 농도는 22 ℃ 의 실온에서 제형에 코르티코스테로이드의 전량 중 25 % 이상을 용해시키기에 충분한 농도 이상이다. 한 구현예에서, 액상 오일 성분의 농도는 25 % 내지 50 %, 예컨대 약 40 % 의 코르티코스테로이드를 용해시키기에 충분하다. 바람직한 구현예에서, 액상 오일 성분의 농도는 50 % 내지 60 %, 예컨대 약 55 % 의 코르티코스테로이드를 용해시키기에 충분하다. 또다른 바람직한 구현예에서, 액상 오일 성분의 농도는 60 % 내지 70 %, 예컨대 약 65 % 의 코르티코스테로이드를 용해시키기에 충분하다. 또다른 바람직한 구현예에서, 액상 오일 성분의 농도는 70 % 내지 80 %, 예컨대 약 75 % 의 코르티코스테로이드를 용해시키기에 충분하다. 또다른 바람직한 구현예에서, 액상 오일 성분의 농도는 80 % 내지 90 %, 예컨대 약 85 % 의 코르티코스테로이드를 용해시키기에 충분하다. 또다른 바람직한 구현예에서, 액상 오일 성분의 농도는 90 % 내지 100 %, 예컨대 약 95 % 의 코르티코스테로이드를 용해시키기에 충분하다.

더 바람직한 구현예에서, 액상 오일 성분의 농도는 22 ℃ 의 실온에서 제형에 코르티코스테로이드 100 % 이상을 용해시키기에 충분하다. 예를 들어 액상 오일 성분의 농도는 제형에 코르티코스테로이드의 전량을 용해시키기에 충분한 농도의 1.0 내지 1.5 배일 수 있다. 예를 들어, 액상 오일 성분의 농도는 제형에 코르티코스테로이드의 전량을 용해시키기에 충분한 농도의 1.5 배 초과, 예컨대 제형에 코르티코스테로이드의 소정량을 용해시키기에 충분한 농도의 1.5 배 내지 3.0 배일 수 있다. 예를 들어, 액상 오일 성분의 농도는 제형에 코르티코스테로이드의 전량을 용해시키는데 충분한 농도의 3.0 배 초과일 수 있다. 실온에서 제형에 코르티코스테로이드의 전량을 용해시키는데 필요한 양에 관하여 적합한 액상 오일 성분의 농도의 예는, 22 ℃ 의 실온에서 제형에 코르티코스테로이드를 용해시키기에 충분한 농도의 0.25, 0.4, 0.5, 0.75, 1.0, 1.05, 1.15, 1.25, 1.25, 1.24, 1.45, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 및 6.0 배 또는 그 이상이다.

제형의 액상 오일 성분 중 DCAE 및/또는 MCAE 의 조합 농도는 약 10 % 이상의 오일 성분, 예컨대 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 의 오일 성분이다. 한 바람직한 구현예에서, DCAE, 및 존재하는 경우 MCAE 는 제형의 액상 오일 성분의 100 % 를 구성한다.

본 발명의 제형은 더 높은 농도의 코르티코스테로이드, 예컨대 초강력 코르티코스테로이드를 함유하는 선행 기술 제형의 적용에 의해 수득된 VCA 점수와 유사하거나 더 높게 VCA 점수를 유지한다. VCA 점수가 국소 효능의 결정 요인이기 때문에, 심지어 크게 감소된 농도의 코르티코스테로이드에서도 본 발명의 제형은, 일반적으로 더 높은 농도의 코르티코스테로이드를 함유하는 현재 이용가능한 제형만큼 피부에 국소적으로 유효할 것임이 당업자에게 이해될 것이다. 추가적으로, 선행 기술의 것에 비해 감소된 제형 중 코르티코스테로이드의 농도 및 이에 수반되는 제형의 국소 적용시에 전신 순환에 들어가는 것이 가능한 코르티코스테로이드의 양의 감소로 인해, 더 높은 농도의 코르티코스테로이드를 함유하는 선행 기술 제형에 비해 유사한 효능을 갖지만 개선된 안전성을 가질 수 있다고 여겨진다. 따라서 본 출원의 제형은 건선과 같이 난치성 또는 만성 피부 질환을 치료하는 것에 관해 성인 및 어린이 모두에게서, 및 아토피성 피부염과 같은 피부 질환을 치료할 시에 유아 및 어린이에게서의 특정 유용성 갖는다. 본 발명은 현재 이용 가능한 국소 제형에 의해 제공되는 것에 비해 스테로이드 반응성 피부 질환을 치료할 시에 동등한 또는 더 양호한 효능을 제공하고, 잠재적으로 감소된 국소 및 전신성 부작용을 제공하는 것으로 여겨진다.

본 발명은 또한 하기 비제한적 예에 예시되어 있다. 예에서, 할로베타솔 프로피오네이트는 예시적 초강력 코르티코스테로이드로서 이용되고, 디에틸 세바케이트는 예시적 디카르복실산 에스테르로서 이용된다. 그러나, 할로베타솔 프로피오네이트는 초강력 및 강력 코르티코스테로이드의 실례이고, 디에틸 세바케이트는 DCAE 의 실례이고, 이소프로필 미리스테이트는 MCAE 의 실례이며, 임의의 코르티코스테로이드, 특히 강력 또는 초강력 코르티코스테로이드, DCAE 또는 MCAE 는 예시된 할로베타솔 프로피오네이트, 디에틸 세바케이트 및/또는 이소프로필 미리스테이트를 유사한 결과와 함께 대체할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

실시예 1 - 제형

할로베타솔 프로피오네이트 (HP) 로서 초강력 코르티코스테로이드 할로베타솔을 함유하는, 표 1 에 나타낸 바와 같은 하기 제형을 제조하였다. 제형 A 내지 D 는 본 발명의 제형이다. 제형 E 는 본 발명의 범주 내에 있지 않은 제형이다.

[표 1]

실시예 2 - 포화 용해도 및 포화도의 측정

실시예 1 의 제형 A 내지 D 각각에서 할로베타솔 프로피오네이트의 포화 용해도를 하기와 같이 측정하였다. 22°+/- 2 ℃ 의 온도에서, 각각 제형 A 내지 D 의 액상 오일 성분(들) 중 할로베타솔을 함유하는 샘플을 제조하고 유리 바이알에 저장하였다. 샘플을 Burrell Wrist-Action^® Shaker Model 75 (Burrell Scientific, Pittsburgh, PA) 를 사용하여 약 72 시간 동안 395 내지 405 진동/분 으로 진탕시켰다. 샘플을 이후 3500 rpm 에서 40 분 동안 원심 분리하고 상청액을 수집하였다. 상청액을 0.45 ㎛ PTFE ACRODISC^® Pall 실린지 여과기 (Pall Corporation, Port Washington, NY) 를 사용하여 여과하였다. 여과된 샘플을 254 nm UV 검출에서 모니터링되는 역상 컬럼을 사용한 HPLC 에 의해 분석하였다. 이후 액상 오일 성분(들) 중 할로베타솔의 포화 용해도를 액상 오일 성분의 농도 (% w/w) 에 곱하고 제형 중 할로베타솔 프로피오네이트의 농도로 나눔으로써, 각각의 제형의 할로베타솔 프로피오네이트의 불포화도를 계산하였다. 데이터를 아래 표 2 에 나타냈다.

[표 2]

실시예 3 - VCA 점수의 측정

실시예 1 의 제형 각각의 평균 VCA 점수를 Dow, 미국 특허 번호 7,300,669 에 기재된 바와 같이 측정하고, 0 내지 4 의 척도로 반-정량적 대상 평가 점수를 지정하였다. 시판 제품 Ultravate^® 0.05%; NDC 0072-1400-50 (Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ) 의 것에 상응하는 제형의 평균 VCA 점수를 또한 측정하였다. 시험된 다른 제형과 대조적으로, Ultravate 는 0.05 % 농도로 할로베타솔 프로피오네이트를 함유한다. 평균 VCA 점수의 측정에서, 평가자는 시험되는 제형에 대해 맹검이다. 그 결과를 표 3 에 나타냈다.

[표 3]

표 3 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 제형 A 내지 D 각각은 선행 기술의 제형 Ultravate^® 의 점수와 유사한 VCA 점수를 제공하였다. 이러한 코르티코스테로이드의 국소적 원하는 반응을 나타내는 VCA 점수의 높은 수준은, 심지어 본 발명의 제형 중 코르티코스테로이드의 수준이 선행 기술 제형에서 보다 상당히 낮을지라도 얻어졌다. 제형 A 및 D 에서와 동일한 농도의 코르티코스테로이드를 함유하는 제형 E 는 크게 감소된 VCA 점수를 가졌다.

실시예 4 - 로션 제형

본 발명의 로션 제형 4a 및 4b 는 표 4 에 나타낸 성분을 함유한다. 이러한 제형은 하기와 같이 제조될 수 있다.

별도의 수성 상을 제조하였다. 제조 용기에서, 정제수 및 2나트륨 에데테이트 디히드레이트를 조합하고, 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 진탕시켰다. 소르비톨, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 이후 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 연속적으로 혼합하고 약 75 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 용액이 수득될 때까지 진탕시켰다. 혼합물을 이후 가열원으로부터 제거하고, 지속적으로 혼합하면서 40 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 연속적 프로펠러 진탕과 함께 Carbopol 981 및 Pemulen TR-1 을 혼합물에 첨가하고, 분산시켰다. 프로펠러 혼합을 중합체가 완전히 분산될 때까지 지속하고 수화시켰다.

별도의 오일 상을 제조하였다. 용기에서 디에틸 세바케이트 및 할로베타솔 프로피오네이트를 조합하였다. 혼합물을 용액이 수득될 때까지 진탕시켰다. 연속적 프로펠러 혼합하면서, 경질 미네랄 오일 및 소르비탄 모노올레에이트를 첨가하였다. 용액이 수득될 때까지 혼합을 지속하였다.

별도의 용기에서, 수산화나트륨 1N 용액을 제조하였다.

고속 회전자-정류자 혼합하면서, 약물 (할로베타솔 프로피오네이트) 을 함유하는 오일 상을 수성 상에 첨가하였다. 균질한 에멀젼이 수득될 때까지 혼합을 지속하였다. 프로펠러 혼합을 이후 고속 회전자-정류자 혼합 대신에 사용하였다. 연속적 혼합하면서, 적절한 양의 수산화나트륨 용액을 증가시키며 첨가하여서, 5.5 ± 0.5 의 pH 를 얻었다. 프로펠러 혼합을 균질한 로션이 수득될 때까지 지속하였다.

[표 4]

실시예 5 - 용해도 데이터

표 5 에 열거된 성분을 사용하여 실시예 4 의 방법에 의해 로션 제형을 제조하였다.

[표 5]

제형을 유리 스크류-캡 병에 포장하고, 냉장 온도 (5℃), 실온 (25 ℃) 및 가속 온도 (40℃) 에서 용해도를 시험하고, 시험의 시작 및 6 개월 이하 동안 주기적으로 시험하였다. 시각적 관찰에 의해 성상 관찰을 수행하고, pH 를 보정된 pH 측정계로 측정하고, 점도를 스핀들 27 및 12 rpm 을 사용한 Brookfield 회전 점도계로 측정하였다. 할로베타솔 프로피오네이트의 함량을 C18 컬럼 및 UV 검출을 사용하여 역상 HPLC 에 의해 측정하였다. 시판 제품에 필요할 할로베타솔 로션에 관한 안정성 사양은 전형적으로 표 6 에 나타낸 바와 같을 것이다.

[표 6]

이러한 제형에 대한 물리적 및 화학적 안정성 시험 결과를 아래 표 7 에 나타냈다.

[표 7]

HP 로션을 모든 시험 시간에서 전형적 사양 이내에 있도록 측정하였다. 표 6 의 데이터는 이러한 로션 제품이 40 ℃ 에서 6 개월 이후 (실온에서 2 년 제품 유통 기한을 지원하도록 미국 식품 의약국에 의해 허용된 가속 조건) 의 적합한 결과를 기준으로 실온에서의 2 년 유통 기한을 가질 것이 예상됨을 나타내고 있다.

본원에 기재된 본 발명의 추가 변형, 용도 및 적용은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 변형이 하기 청구항에 포함되는 것이 의도된다.

Claims (22)

1. 농도 0 초과 0.05 % 미만의 할로베타솔 프로피오네이트, 농도 0 초과 0.05 % 미만의 클로베타솔 프로피오네이트, 농도 0 초과 0.05 % 미만의 베타메타손 디프로피오네이트, 농도 0 초과 0.05 % 미만의 디플로라손 디아세테이트, 및 농도 0 초과 0.1 % 미만의 플루오시노나이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드; 및
   디에틸 세바케이트를 포함하는 액상 오일 성분; 을 포함하는 개개인의 피부에 대한 국소 적용을 위한 약학 조성물로서,
   상기 액상 오일 성분의 농도가 22 ℃ ± 2 ℃ 의 온도에서 조성물에 코르티코스테로이드 전량을 용해시키는데 필요한 농도의 1.5 내지 3 배이고, 상기 액상 오일 성분 농도 중 디에틸 세바케이트의 농도가 액상 오일 성분 농도의 10 % 이상이고,
   상기 조성물은 로션 또는 크림으로 제형화되는, 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 할로베타솔 프로피오네이트인 약학 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드의 농도가 0 초과 0.04 % 이하인 약학 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드의 농도가 0 초과 0.025 % 이하인 약학 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드의 농도가 0 초과 0.01 % 이하인 약학 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 농도 0.035 % 의 할로베타솔 프로피오네이트인 약학 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 농도 0.01 % 의 할로베타솔 프로피오네이트인 약학 조성물.
8. 농도 0 초과 0.04 % 이하의 할로베타솔 프로피오네이트 및 디카르복실산 에스테르를 포함하는 액상 오일 성분을 포함하는 개개인의 피부에 대한 국소 적용을 위한 약학 조성물로서,
   상기 디카르복실산 에스테르가 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 아디페이트, 및 디부틸 세바케이트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
   상기 액상 오일 성분의 농도가 22 ℃ ± 2 ℃ 의 온도에서 조성물에 코르티코스테로이드 전량을 용해시키는데 필요한 농도의 1.5 내지 3 배이고, 상기 액상 오일 성분 농도 중 디카르복실산 에스테르의 농도가 액상 오일 성분 농도의 10 % 이상인 약학 조성물.
9. 제 8 항에 있어서, 할로베타솔 프로피오네이트의 농도가 0 초과 0.025 % 이하인 약학 조성물.
10. 제 8 항에 있어서, 할로베타솔 프로피오네이트의 농도가 0 초과 0.01 % 이하인 약학 조성물.
11. 제 8 항에 있어서, 할로베타솔 프로피오네이트의 농도가 0.035 % 인 약학 조성물.
12. 제 8 항에 있어서, 할로베타솔 프로피오네이트의 농도가 0.01 % 인 약학 조성물.
13. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 액상 오일 성분의 농도가 22 ℃ ± 2 ℃ 의 온도에서 조성물에 코르티코스테로이드 전량을 용해시키는데 필요한 농도의 1.75 내지 2.75 배인 약학 조성물.
14. 제 8 항에 있어서, 액상 오일 성분 농도 중 디카르복실산 에스테르의 농도가 액상 오일 성분 농도의 30 % 이상인 약학 조성물.
15. 제 14 항에 있어서, 액상 오일 성분 농도 중 디카르복실산 에스테르의 농도가 액상 오일 성분 농도의 50 % 이상인 약학 조성물.
16. 제 15 항에 있어서, 액상 오일 성분 농도 중 디카르복실산 에스테르의 농도가 액상 오일 성분 농도의 70 % 이상인 약학 조성물.
17. 제 16 항에 있어서, 액상 오일 성분 농도 중 디카르복실산 에스테르의 농도가 액상 오일 성분 농도의 90 % 이상인 약학 조성물.
18. 제 17 항에 있어서, 액상 오일 성분 농도 중 디카르복실산 에스테르의 농도가 액상 오일 성분 농도의 100 % 인 약학 조성물.
19. 제 8 항에 있어서, 액상 오일 성분이 디에틸 세바케이트를 포함하는 약학 조성물.
20. 삭제
21. 삭제
22. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 액상 오일 성분이 미네랄 오일 또는 경질 미네랄 오일을 추가로 포함하는 약학 조성물.