BR112013012476B1

BR112013012476B1 - composição farmacêutica compreendendo corticosteroides para administração tópica e uso da mesma para tratar psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de mão, eczema ou dermatite de hera venenosa

Info

Publication number: BR112013012476B1
Application number: BR112013012476-8A
Authority: BR
Inventors: Arturo Angel; Gordon Dow
Original assignee: Dow Pharmaceutical Sciences, Inc
Priority date: 2010-11-22
Filing date: 2011-11-09
Publication date: 2021-03-16
Also published as: MX2013005764A; NZ610659A; SI2643002T1; EP2643002B1; MX346961B; JP2013542990A; US10478502B2; RU2013128607A; US20170266288A1; HUE061270T2; US8809307B2; CA2817524A1; AU2011345240A1; CA3055328C; US11213587B2; KR20140043044A; AU2011345240B2; CA2817524C; KR101967121B1; CA3055328A1

Abstract

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO CORTICOSTERÓIDES PARA ADMINISTRAÇÃO TÓPICA. A potência de um corticosteróide tópico de uma formulação farmacêutica é mantida, mesmo quando a concentração do corticosteróide é substancialmente reduzida, fornecendo o coticosteróide em uma formulação contendo um componente de óleo líquido que inclui um éster de ácido dicarboxílico e/ou um éster de ácido monocarboxílico.

Description

Antecedentes da Invenção

[001]Os corticosteroides tópicos são usados para tratar muitos distúrbios dermatológicos e das mucosas agudos e crônicos, especialmente aqueles em que o prurido ou inflamação está presente. Muitas de tais condições, tais como eczema, psoríase e dermatite crônica, tais como dermatite da mão, são condições crônicas que necessitam de terapia de longo prazo.

[002]Os corticoides para aplicação tópica são agrupados dentro de um sistema de classificação em sete classes com base na potência. A potência tópica de corticosteroides é determinada por um ensaio padrão, conhecido como um Ensaio Vasoconstritor (VCA). O teste de VCA é descrito em Dow et al., Patente US n°. 7,300,669, aqui incorporada por referência.

[003]A Tabela 1 mostra a classificação dos corticosteroides tópicos baseados na potência como determinado pelo teste de VCA. Tabela 1

[004]O grupo mais potente de corticosteroides, determinado com base em VCA, é denotado de corticosteroides superpotentes de Classe 1. Nesta especificação, quando a concentração é indicada uma com um corticosteroide em particular, por exemplo, como um éster, uma acetonida, um álcool livre, ou um diéster, o corti- costeroide é indicado como uma forma particular do corticosteroide. Quando nenhuma concentração é indicada com um corticosteroide, ou quando uma concentração se refere a do corticosteroide em mais do que uma forma, tal como um éster, uma acetonida, um álcool livre, ou um diéster, o corticosteroide é estabelecido sem referência para a forma particular. Todas as preparações conhecidas de propionato de clobetasol e propionato de halobetasol, todas as quais estando a uma concentração de 0,05% p/p, são classificadas como corticosteroides superpotentes. Outros corti- costeroides classificados como superpotentes são determinadas preparações de dipropionato de betametasona em uma concentração de 0,05%, diacetato de diflora- sona a uma concentração de 0,05%, e fluocinonida em uma concentração de 0,1%. O próximo grupo mais potente de corticosteroides é denotado de corticosteroides potentes de Classe 2. Este grupo inclui o furoato de mometasona a uma concentração de 0,1%, halcinonida, diacetato de diflorasona, desoximetasona, fluocinonida, a uma concentração de 0,05%, e as formulações de creme de betametasona a uma concentração de 0,05%.

[005]Os corticosteroides superpotentes são utilizados para as condições da pele que não são satisfatoriamente sensíveis a corticoides de baixa potência. Tais condições incluem a psoríase e certos tipos graves de eczema. Infelizmente, devido à potência elevada dos corticosteroides de Classe I, que se correlacionam com uma alta incidência e gravidade dos efeitos colaterais sistêmicos, incluindo a supressão do eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal (HPA), o tratamento tópico com corticosteroi- des superpotentes é geralmente limitado em duração a 2 semanas. Esses efeitos colaterais também podem ocorrer com o tratamento com corticosteroides potentes da Classe 2. Além disso, a ocorrência de reações adversas locais limita a duração do uso de corticosteroides superpotentes e potentes no que diz respeito ao tratamento de doenças da pele crônicas ou recorrentes.

[006]As condições da pele crônicas, tais como psoríase, no entanto, muitas vezes necessitam de longos períodos de tratamento, maiores do que 2 semanas, para controlar tais condições. Portanto, seria desejável dispor de uma formulação de corticosteroide superpotente com uma incidência reduzida e/ou grave dos efeitos colaterais sistêmicos de modo que a terapia possa ser continuada durante períodos mais longos do que 2 semanas.

[007]Dow, na Publicação da Patente US 2006/0239929 divulga uma formulação de spray contendo 0,05% de clobetasol que se mostrou eficaz e ter poucos efeitos colaterais sérios, quando administrada durante períodos de 4 semanas. A divulgação de Dow, no entanto, limitou-se a uma formulação de spray e a história de processamento deste pedido mostra que as formulações do estado da técnica de 0,05% de clobetasol estão associadas com altas frequências de efeitos colaterais sistêmicos sérios, incluindo a supressão do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, quando aplicadas por um período de 2 semanas.

[008]Devido à tendência de todos os corticosteroides superpotentes para causar efeitos sistêmicos sérios, o FDA (Food and Drug Administration) exige que a informação de prescrição para composições tópicas de corticosteroides superpoten- tes atualmente comercializadas, como clobetasol e halobetasol, com exceção de uma formulação de spray de clobetasol especial, carregue o aviso de que o tratamento além de 2 semanas consecutivas não é recomendado, e de que a dose total não deve exceder 50 g da composição por semana. Em relação à formulação de spray de clobetasol, os estados de informação de prescrição de que o tratamento deve ser limitado a 4 semanas de tratamento e que além de 2 semanas, deve ser limitado a lesões localizadas de psoríase em placas de moderada a grave que não melhoraram suficientemente após duas semanas. Considerando os corticosteroides potentes, o FDA não exige a informação de prescrição para realizar este aviso, mas não alertam o médico para estar atento e para monitorar a ocorrência de supressão do eixo HPA.

[009]Busse, Patente US No. 4,370,322, refere-se ao problema dos efeitos colaterais sistêmicos relacionados com a aplicação tópica de corticosteroides de alta potência. Busse divulga uma composição farmacêutica tópica contendo um corticos- teroide de elevada potência e uma fase oleosa que contém um solvente oleoso de baixa viscosidade, em que a concentração de óleo na fase líquida é pelo menos três vezes a que é necessária para solubilizar completamente o corticosteroide. Busse divulga que, quando a fase oleosa contendo solvente está presente em concentrações altas em relação ao corticosteroide, a absorção sistêmica do corticosteroide é reduzida, mas os seus efeitos desejáveis, locais, do corticosteroide são mantidos. Busse ainda descreve que esta descoberta permite a aplicação da mesma quantidade de esteroide para atingir o mesmo efeito anti-inflamatório local, enquanto reduz os efeitos sistêmicos indesejados.

[0010]Parab, Patente US n°.5,326,566, em contraste com a divulgação de Busse, que descreve que uma concentração alta de fase oleosa vai diminuir a absorção sistêmica de um corticosteroide quando aplicado à pele, divulga que, quando uma formulação contém uma quantidade que intensifica a penetração na pele de adipato de dibutila ou uma mistura de adipato de dibutila e miristato de isopropila em uma concentração que é suficiente para dissolver o corticosteroide na formulação, mas que é inferior a 1,5 vezes a que é necessária para dissolver o corticosteroide, a penetração de corticosteroides através da pele e na circulação sistêmica é aumentada em vez de diminuída. Assim, Parab divulga que as formulações que contêm um corticosteroide e uma fase oleosa contendo o adipato de dibutila sozinho ou em combinação com miristato de isopropila, a uma concentração entre 1 e 1,5 vezes que foi necessária para dissolver o corticosteroide são úteis para aumentar a absorção sistêmica de um corticosteroide aplicado topicamente.

Descrição da Invenção

[0011]Foi inesperadamente descoberto que a potência de um corticosteroide tópico, incluindo corticosteroide tópico superpotente e potente como determinado pelo teste de VCA descrito acima, é mantida mesmo quando a concentração do cor- ticosteroide é substancialmente reduzida, fornecendo o corticosteroide em uma for- mulação que contém um componente de óleo líquido que inclui um éster do ácido dicarboxílico e/ou um éster de ácido monocarboxílico. Devido à potência do corticos- teroide ser mantida, mesmo quando a concentração do corticosteroide é marcada- mente reduzida, os efeitos dermatológicos desejadas do tratamento são obtidos. Devido à grande concentração reduzida do corticosteroide na formulação, quantidades reduzidas de corticosteroides estão disponíveis para entrar na circulação sistêmica e, sendo assim, a tendência de tais formulações para causar efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis deve igualmente ser reduzida. Assim, as formulações e métodos do presente pedido são especialmente úteis para o tratamento de doenças da pele crônicas ou recalcitrantes como, por exemplo, a psoríase, devido a questões relacionadas com a segurança, quando os corticosteroides tópicos são utilizados em múltiplos cursos de tratamentos ao longo do tempo.

[0012]Sendo assim, uma modalidade da invenção é uma formulação farmacêutica para administração tópica na pele, a qual contém um corticosteroide a uma concentração inferior à que é atualmente utilizada em formulações tópicas, e que fornece substancialmente uma potência equivalente a formulações tendo as concentrações mais altas, que são utilizadas atualmente. Assim, para corticosteroides su- perpotentes diferentes de fluocinonida, tais como propionato de halobetasol e propionato de clobetasol a formulação contém o corticosteroide, a uma concentração inferior a 0,05% p/p e para fluocinonida a formulação contém o corticosteroide, a uma concentração inferior a 0,05% p/p. Da mesma forma, para corticosteroides potentes diferentes demometasona, halcinonidae beclometasona, a formulação contém o cor- ticosteroide a uma concentração inferior a 0,05% e, no caso de mometasona ou hal- cinonida, inferior a 0,1% e, no caso de beclometasona, inferior a 0,025%.

[0013]O componente de óleo líquido do presente pedido de patente inclui todos os ingredientes da formulação, que são insolúveis ou praticamente insolúveis em água e que são líquidos à temperatura ambiente de 22°C. Além do éster de áci- do dicarboxílico e ésteres de ácidos monocarboxílicos aqui discutidos, o componente de óleo líquido pode conter componentes adicionais, tais como hidrocarbonetos como óleo mineral, óleo mineral leve, esqualeno e esqualano, álcoois graxos, tais como octilododecanol e álcool isoestearílico, ácidos graxos tais como ácido isosteárico e ácido oleico, e os triglicerídeos, tais como óleo de amendoim, e o óleo de coco fraccionado.

[0014]Além do componente de óleo líquido, a formulação pode conter ingredientes insolúveis em água ou praticamente insolúveis, que não são líquidas à temperatura ambiente. No entanto, tal como discutido em maior detalhe abaixo, é o componente de óleo líquido da formulação que é de importância no que diz respeito à concentração reduzida do corticosteroide na formulação.

[0015]O componente de óleo líquido que contém o éster de ácido dicarboxí- lico e/ou o éster de ácido monocarboxílico na formulação está em associação com o corticosteroide na formulação, de tal modo que o componente de óleo líquido e o corticosteroide podem interagir na formulação, de modo a dissolver ou dissolver substancialmente o corticosteroide. Supõe-se que é esta solubilização na formulação que, mediante a aplicação da formulação na pele de um paciente, fornece a distribuição do corticosteroide preferencialmente na pele, em vez de fornecer a distribuição transdérmica através da pele e para a circulação sistêmica. Tal como usado no presente documento, o termo "dissolver substancialmente" significa que o compo-nente de óleo líquido de uma formulação da presente invenção pode dissolver-se em 25% ou mais do corticosteroide na formulação a uma temperatura ambiente de 22°C.

[0016]O corticosteroide que é incluído na formulação da invenção é, prefe-rencialmente, um corticosteroide superpotente de acordo com o Ensaio Vaso Constritor (VCA), tais como o clobetasol, halobetasol, dipropionato de betametasona em formulações aumentadas, diacetato de diflorasona em formulações aumentadas, e Fluocinonida a 0,1%, ou um corticosteroide potente, tal como o dipropionato de be- tametasona, furoato de mometasona, diacetato de diflorasona, halcinonida, fluocino- nida, e Desoximetasona.

[0017]Outros esteroides que são adequados para a formulação da presente invenção incluem corticosteroides diferentes de corticosteroides superpotentes ou potentes. Qualquer corticosteroide que é adequado para aplicação tópica na pele ou membranas mucosas de um humano pode ser o corticosteroide da formulação. Os benefícios da eficácia aumentada na menor concentração incluem a redução da exposição sistêmica ao corticosteroide, o aumento do local, bem como a segurança sistêmica e redução do custo de materiais para fazer a formulação terapêutica de corticosteroide. Estes benefícios são aplicáveis a corticosteroides de qualquer po-tência, tais como um corticosteroide de classes de potência de 3 a 7, de força média a superior para menos potente. Por exemplo, gel ou espuma de desonida é um corti- costeroide leve de classe 6 e a loção de desonida é um corticosteroide de força leve a inferior de classe 5. A desonida é amplamente usada em crianças a uma concentração de 0,05%. Concebe-se que uma formulação que contém uma concentração de desonida de menos de 0,05%, em que a potência é semelhante à das formulações que contêm desonida a 0,05% seria especialmente útil para reduzir a quantidade total de exposição esteroide experimentado por crianças tratadas com desonida. Assim, incluídas dentro da presente invenção estão as formulações que contenham concentrações de certos corticosteroides abaixo daquelas mostradas na Tabela 1. Por exemplo, a invenção diz respeito a concentrações inferiores a 0,005% para o propionato de fluticasona, as concentrações inferiores a 0,01% para a fluocinolona cetonida, as concentrações inferiores a 0,025% para budesonida, beclometasona, e triancinolona acetonida, concentrações inferiores a 0,05% para flurandernolida, desonida e dipropionato de aclometasona, concentrações inferiores a 0,1% para anci- nonida, valerato de betametasona, prednicarbato, butirato de hidrocortisona, e pro- butato de hidrocortisona, e as concentrações inferiores a 0,2% para valerato de hi- drocortisona. A invenção pode também ser praticada com qualquer forma de um cor- ticosteroide, tal como um éster, diéster, álcool livre, ou na forma de acetonida de um corticosteroide.

[0018]O éster de ácido dicarboxílico (DCAE) que é adequado para a presente invenção tem a fórmula R1OOC-(CH2)n-COOR2, onde R1 e R2 são grupos alquil contendo entre 1 e 4 átomos de carbono ou grupos aril e podem ser iguais ou podem ser diferentes e em que n é linear ou ramificado e está entre 1 e 12. Exemplos de DCAEs contendo um ou mais grupos aril são os ésteres de dibenzil de ácidos dicarboxílicos. Um éster de ácido carboxílico preferido é o sebacato de dietila, o qual tem a fórmula CH3CH2OOC-(CH2)8-COOCH2CH3. O sebacato de dietila é considerado típico dos ésteres de ácidos dicarboxílicos descritos como cada um dos parâmetros R1, R2, e n são de sebacato de dietila, aproximadamente, no centro da faixa de cada um dos parâmetros especificados.

[0019]Os exemplos de outros ésteres de ácidos dicarboxílicos adequados onde R1 = R2 são dimetil, dietil, dipropil, di-isopropil, ésteres de dibutila e di-isobutila, tais como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, e azala- to. Exemplos de ésteres de ácidos dicarboxílicos apropriados onde Ri # R2 são de metil etil, metil propil, metil butil, metil isopropil, etil propil, etil butil, etil isopropil, e propil butil ésteres tais como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azalato e sebacato.

[0020]Em alternativa, ou em combinação com o DCAE, a formulação pode conter um éster de ácido monocarboxílico (MCAE). O MCAE que é adequado para a presente invenção tem a fórmula CH3-(CH2) n-COOR1, em que R1 é um grupo alquil contendo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo aril, e onde n é linear ou ramificado e está entre 1 e 12. Exemplos de tais ésteres de ácidos monocarboxílicos incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, ou um aril, tais como formato de benzila, ace- tato, propionato, butirato, valerato, laurato, miristato, palmitato e estearato de benzila. Exemplos de ésteres de ácidos monocarboxílicos preferidos são palmitato de iso- propila e miristato de isopropila.

[0021]A composição corticosteroide da presente invenção pode ser qualquer formulação que incorpora DCAE e/ou MCAE tal como pomadas, soluções, géis, espumas e emulsões, incluindo cremes e loções. Preferencialmente, a formulação é uma emulsão em que um componente interno de óleo é disperso dentro de uma fase aquosa externa ou uma fase aquosa interna está dispersa dentro de um componente de óleo externo. Exemplos de emulsão incluem emulsões de água-em-óleo, óleo- em-água, água-em-óleo-em-água, e emulsões de óleo-em-água-em-óleo. A emulsão pode ser uma macroemulsão, uma microemulsão, ou uma nanoemulsão. Também estão contempladas outras formulações em que uma fase oleosa e uma fase de água coexistem na formulação, tal como uma emulsão multivesicular, o que não é uma verdadeira emulsão, divulgado na Patente US n°. 6,709,663 de Espinoza. Também contemplada é uma dispersão de lipossomas, na qual, Preferencialmente, o DCAE é incorporado no componente lipídico dos lipossomas. Também estão contempladas outras formulações em que os ingredientes líquidos não polares e polares coexistem com a formulação.

[0022]Preferencialmente, a formulação da invenção contém um agente es- pessante para fornecer a viscosidade de modo que a formulação pode ser fornecida na forma de uma loção, gel, creme ou pomada. Preferencialmente, mas não necessariamente, o agente espessante é miscível ou solúvel em um fluido aquoso. Exemplos de agentes espessantes adequados incluem acácia, ácido algínico, bentonita, carbômeros, também conhecidos como polímeros carboxi vinílicos, tais como os vendidos sob a marca registada Carbopol® (Lubrizol, Wickliffe, Ohio), carboximetil- celulose, etilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, silicato de magnésio e alumínio, metil celulose, poloxâmeros, álcool polivinílico, alginato de só- dio, tragacanto, e goma xantana. O agente espessante pode também residir na porção de óleo ou lipofílica da formulação. Exemplos de agentes espessantes lipofílicos adequados incluem o álcool cetílico, álcool estearílico, estearato de glicerila, cera branca de abelhas, cera microcristalina, polímeros de poli-isobutano hidrogenado, e cera emulsionante.

[0023]Se desejado ou necessário, a fim de obter a forma da formulação desejada, um surfactante ou emulsionante pode ser incluído. O emulsionante é, preferencialmente, um emulsionante não iônico tal como um éster de sorbitano, um derivado de polioxietileno de um éster de sorbitano ou um éster de glicerila; um emulsio- nante polimérico, tal como um copolímero de acrilatos/acrilato de alquila C10-C30 tais como os vendidos sob a marca registada PEMULEN® (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, OH), ou um emulsionante aniônico tal como um sabão alcalino, tal como o oleato de sódio ou de potássio, um sabão de amina tal como o estearato de trietanolamina, um detergente, tais como lauril sulfato de sódio, dioctil sulfossuccina- to de sódio e docusato de sódio. Menos preferidos são os emulsionantes catiônicos, tais como sais de amônio quaternário. Os exemplos particulares de emulsionantes aniônicos e não iônicos adequados incluem monoestearato de glicerila, mono-oleato de polioxietileno, monoestearato de polioxietileno, monolaurato de polioxietileno, oleato de potássio, lauril sulfato de sódio, oleato de sódio, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, triestearato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monolau- rato de polioxietileno sorbitano, monopalmitato de polioxietileno sorbitano, monoes- tearato de polioxietileno sorbitano, triestearato de polioxietileno sorbitano, mono- oleato de polioxietileno sorbitano, e trioleato de polioxietileno sorbitano.

[0024]A formulação pode conter outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente, a formulação contém um umectante tal como glicerina, sorbitol, hexileno glicol, ureia, ou propileno glicol. Preferencialmente, a formulação contém um emoliente, tal como petrolato, lanolina, óleo mineral, óleo mineral leve, ácido esteárico, ciclometicona ou dimeticona. Excipientes opcionais adicionais incluem estabilizantes, conservantes, tais como metilparabeno, agentes de ajuste do pH tais como hidróxido de sódio, agentes quelantes tais como o EDTA e os seus sais e tampões.

[0025]A formulação pode incluir outros líquidos lipofílicos em uma quantidade que é suficiente para ser miscível com o éster de ácido dicarboxílico e/ou éster de ácido monocarboxílico. O líquido lipofílico pode ser um emoliente, tal como óleo de lanolina, óleo mineral, óleo mineral leve, ácido isoesteárico, esqualeno, octildodeca- nol, óleo de coco fracionado, ciclometicona, e dimeticona.

[0026]A formulação da invenção pode ser feita por qualquer método conhecido para fazer uma formulação farmacêutica única fase ou multifásica para administração tópica. A fim de fazer uma formulação de múltiplas fases, tal como uma emulsão, por exemplo, os componentes da fase aquosa e da fase oleosa podem ser combinados separadamente e misturados até que as soluções homogêneas sejam obtidas e, em seguida, a solução aquosa e a solução oleosa pudessem ser combinadas e misturadas, tal como por mistura de cisalhamento, para formar a formulação. A fase oleosa pode ser adicionada à fase aquosa ou à fase de água pode ser adicionada à fase oleosa. As fases podem ser combinadas e misturadas, tais como a temperaturas elevadas de 50-90°C ou à temperatura ambiente, isto é entre os 2030°C, ou a uma temperatura entre a temperatura ambiente e as temperaturas elevadas.

[0027]A formulação pode ser utilizada para o tratamento tópico ou profilaxia de um distúrbio dermatológico ou da mucosa, que é sensível à aplicação de corticos- teroides tópicos. Exemplos de tais distúrbios incluem psoríase, dermatite atópica, como, dermatite de contato ou dermatite das mãos, eczema e dermatite de hera venenosa.

[0028]A concentração do corticosteroide na formulação é a que é suficiente para fornecer uma resposta anti-inflamatória a uma área da pele ou da membrana mucosa à qual ela é aplicada. A concentração pode variar dependendo da doença em particular a ser tratada, do corticosteroide particular utilizado, e de outros parâmetros.

[0029]Devido ao objetivo principal para o qual a invenção é projetada será redução da quantidade de corticosteroide que está disponível para entrar na circulação sistêmica após administração tópica de corticosteroides, a concentração preferida de corticosteroide na formulação da invenção é menor do que a presente nas formulações tópicas do estado da técnica contendo o mesmo corticosteroide. Por exemplo, ambas as formulações tópicas de propionato de clobetasol e de propionato de halobetasol estão atualmente disponíveis como cremes e pomadas, em uma concentração de 0,05% p/p. Assim, prefere-se que a concentração de tais corticosteroi- des na formulação da presente invenção seja inferior a 0,05% p/p. No entanto, as concentrações de corticosteroides, ao mesmo nível, isto é, a 0,05%, ou superior, não são excluídas do escopo da presente invenção, como tal, a menos que indicado nas reivindicações.

[0030]Em uma modalidade preferida, a formulação da invenção contém uma concentração de corticosteroides, tais como o propionato de clobetasol ou propionato de halobetasol que é 80% ou menos do que a presentemente disponível, que é uma concentração de 0,04% ou menos. Em uma outra modalidade preferida, a formulação contém uma concentração de corticosteroide que é de 60% ou menos do que a presentemente disponível, que é uma concentração de 0,03% ou menos. Em uma outra modalidade preferida, a concentração é de 50% ou menos do que a presentemente disponível, que é uma concentração de 0,025% ou menos. Em uma outra modalidade preferida, a formulação da invenção contém uma concentração de corticosteroide que é de 40% ou menos do que a presentemente disponível, que é tem uma concentração de 0,02% ou menos. Em uma outra modalidade preferida, a formulação contém uma concentração de corticosteroide que é de 20% ou menos do que a presentemente disponível, isto é, tem uma concentração de 0,01% ou menos. Em uma outra modalidade preferida, a concentração do corticosteroide na formulação da invenção é de 10% ou menos do que a presentemente disponível, que é de 0,005% ou menos.

[0031]A concentração do componente de óleo líquido da formulação contendo um DCAE e/ou um MCAE é, pelo menos, aquela que é suficiente para dissolver pelo menos 25% de toda a quantidade do corticosteroide na formulação a uma temperatura ambiente de 22°C. Em uma modalidade, a concentração do componente de óleo líquido é suficiente para dissolver entre 25% e 50% do corticosteroide, tal como cerca de 40%. Em uma modalidade preferida, a concentração do componente de óleo líquido é suficiente para dissolver entre 50% e 60% do corticosteroide, tal como cerca de 55%. Em uma outra modalidade preferida, a concentração do componente de óleo líquido é suficiente para dissolver, entre 60% e 70% do corticosteroide, tal como cerca de 65%. Em uma outra modalidade preferida, a concentração do componente de óleo líquido é suficiente para dissolver entre 70% e 80% do corticoste- roide, tal como cerca de 75%. Em uma outra modalidade preferida, a concentração do componente de óleo líquido é suficiente para dissolver entre 80% e 90% do corti- costeroide, tal como cerca de 85%. Em uma outra modalidade preferida, a concentração do componente de óleo líquido é suficiente para dissolver entre 90% e 100% do corticosteroide, tal como cerca de 95%.

[0032]Em uma modalidade mais preferida, a concentração do componente de óleo líquido é suficiente para dissolver 100% ou mais do corticosteroide na formulação a uma temperatura ambiente de 22°C. Por exemplo, a concentração do componente de óleo líquido pode estar entre 1,0 e 1,5 vezes a que é suficiente para dissolver a quantidade total do corticosteroide na formulação. Por exemplo, a concen- tração do componente de óleo líquido pode ser maior do que 1,5 vezes a que é suficiente para dissolver a quantidade total do corticosteroide na formulação, por exemplo, entre 1,5 vezes e 3,0 vezes a que é suficiente para dissolver a quantidade de corticosteroide na formulação. Por exemplo, a concentração do componente de óleo líquido pode ser mais do que 3,0 vezes do que a que é suficiente para dissolver a quantidade total do corticosteroide na formulação. Exemplos de concentrações adequadas de componente de óleo líquido, em termos da quantidade necessária para dissolver a quantidade total do corticosteroide na formulação à temperatura ambiente incluem 0,25, 0,4, 0,5, 0,75, 1,0, 1,05, 1,15, 1,25, 1,25, 1,24, 1,45, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, e 6,0 vezes ou superior a aquela que é suficiente para dissolver o corticosteroide na formulação a uma temperatura ambiente de 22°C.

[0033]As concentrações combinadas de DCAE e/ou MCAE no componente de óleo líquido da formulação são de pelo menos cerca de 10% do componente de óleo, tal como, pelo menos, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70 %, 80%, ou 90% do componente de óleo. Em uma modalidade preferida, o DCAE e MCAE se presente, constitui 100% do componente de óleo líquido de formulação.

[0034]A formulação da invenção mantém uma pontuação de VCA tão elevada ou que é semelhante à pontuação de VCA que é obtida através da aplicação de formulações do estado da técnica que contêm concentrações mais elevadas do cor- ticosteroide, tal como o corticosteroide superpotente. Devido à pontuação de VCA ser determinativa de eficácia local, a formulação da invenção, mesmo em concentrações muito reduzidas de corticosteroides, seria compreendida por um versado na técnica como sendo em geral tão eficaz localmente na pele, quanto as formulações atualmente disponíveis que contêm concentrações mais elevadas de corticosteroide. Além disso, devido à reduzida concentração de corticosteroide na formulação em comparação com a das composições do estado da técnica e a concomitante redução na quantidade de corticosteroide que está disponível para entrar na circulação sis- têmica após administração tópica da formulação, é concebido que a formulação pode ter uma eficácia semelhante, mas a segurança melhorada em comparação com as formulações do estado da técnica, que contêm concentrações mais elevadas de corticosteroides. Assim, as formulações do presente pedido têm uma utilidade particular em lactantes e crianças, no tratamento de doenças da pele tais como dermatite atópica e, em adultos e crianças para o tratamento de doenças crônicas ou persistentes na pele, como a psoríase. É concebido que a presente invenção fornece uma eficácia equivalente ou melhor de esteroides no tratamento de doenças de pele em comparação com a resposta produzida por formulações tópicas presentemente disponíveis, e com potencial reduzido de efeitos secundários locais e sistêmicos.

[0035]A invenção é ainda ilustrada nos seguintes exemplos não limitativos. Nos exemplos, o propionato de halobetasol é utilizado como um corticosteroide e o sebacato de dietila superpotente exemplar é utilizado como um éster de ácido dicar- boxílico exemplar. Entende-se, contudo, que o propionato de halobetasol é ilustrativo dos corticosteroides superpotentes e potentes, que o sebacato de dietila é ilustrativo de DCAE, e que o miristato de isopropila é ilustrativo de MCAE, e que qualquer cor- ticosteroide, especialmente corticosteroide potente ou superpotente, DCAE, ou MCAE pode ser substituído por propionato de halobetasol, sebacato de dietila, e/ou miristato de isopropila ilustrados, com resultados semelhantes.

Exemplo 1 - Formulações

[0036]As formulações seguintes, como mostrado na Tabela 1, foram preparadas contendo o corticosteroide superpotente halobetasol como propionato de halobetasol (HP). As Formulações A a D são formulações da invenção. A formulação E é uma formulação que não está dentro do escopo da presente invenção. Tabela 1

Exemplo 2 - Determinação da Solubilidade de Saturação e Grau de Saturação

[0037]A solubilidade de saturação de propionato de halobetasol, em cada uma das formulações A a D do Exemplo 1 foi determinada como segue. Em uma temperatura de 22° +/- 2°C, as amostras que contêm os componentes de halobetasol no componente de óleo líquido de formulações A a D, respectivamente, foram preparadas e armazenadas em frascos de vidro. As amostras foram agitadas a 395- 405 oscilações/minuto durante aproximadamente 72 horas utilizando um agitador Burrel WRIAT-ACTION® Modelo 75 (Burrell Scientific, Pittsburgh, PA). As amostras foram então centrifugadas durante 40 minutos a 3500 rpm e o sobrenadante foi recolhido. O sobrenadante foi filtrado usando filtro de seringa Pall PTFE Acrodisc® de 0,45 μm (Pall Corporation, Port Washington, NY). As amostras filtradas foram analisadas por HPLC utilizando uma coluna de fase reversa monitorada a 254 nm de detecção UV. O grau de insaturação de propionato de halobetasol de cada formulação foi então calculado pela multiplicação da concentração (% p/p) do componente de óleo líquido, pela solubilidade de saturação de halobetasol nos componentes de componente de óleo líquido e dividindo-se pela concentração do propionato de halobetasol na formulação. Os dados são apresentados abaixo na Tabela 2. Tabela 2

Exemplo 3 - Determinação da Pontuação de VCA

[0038]A média da pontuação de VCA de cada uma das formulações do Exemplo 1 foi determinada como descrito na Patente US n°. 7.300.669 de Dow, e foi atribuída a uma pontuação subjetiva de avaliação semiquantitativa em uma escala de 0 até 4. A média da pontuação de VCA de uma formulação correspondente à do produto comercial ULTRAVATE® 0,05%; NDC 0072-1400-50 (Bristol-Meyers Squibb, Princeton, NJ) foi também determinada. Em contraste com as outras formulações testadas, ULTRAVATE contém propionato de halobetasol a uma concentração de 0,05%. Na determinação da pontuação média de VCA, o avaliador foi cego quanto à formulação a ser testada. Os resultados são apresentados na Tabela 3.

[0039]Como mostrado na Tabela 3, cada uma das formulações A a D da presente invenção forneceu uma pontuação de VCA semelhante à formulação de Ultravate® do estado da técnica. Este nível elevado de pontuação de VCA, que é indicativo da resposta desejada local do corticosteroide, foi obtido ainda que o nível de corticosteroide nas formulações da presente invenção fossem marcadamente mais baixos do que os da formulação do estado da técnica. A Formulação E, que continha a mesma concentração de corticosteroides como nas Formulações A e D, teve uma pontuação de VCA marcadamente menor.

Exemplo 4 - Formulações de Loção

[0040]As Formulações de loção 4a e 4b da presente invenção contêm os ingredientes mostrados na Tabela 4. Estas formulações podem ser feitas como segue.

[0041]A fase aquosa separada é feita. Em um recipiente de fabricação, a água e o edetato dissódico di-hidratado purificados são combinados e a mistura é agitada até que uma solução clara seja obtida. O sorbitol, metilparabeno e propilpa- rabeno são então adicionados à mistura. A mistura é continuamente misturada e aquecida a aproximadamente 75°C. A mistura é agitada até se obter uma solução. A mistura é depois removida da fonte de calor e deixada resfriar até abaixo de 40°C com mistura continuada. Com agitação propulsora contínua o Carbopol 981 e Pemu- len TR-1 são adicionados à mistura e dispersos. A mistura propulsora é continuada até que os polímeros sejam completamente dispersos e hidratados.

[0042]A fase oleosa separada é feita. Em um vaso, o sebacato de dietila e o propionato de halobetasol são combinados. A mistura é agitada até que uma solução seja alcançada. Com a mistura propulsora contínua, o óleo mineral leve e o mo- no-oleato de sorbitano são adicionados. A mistura é continuada até que uma solução seja obtida.

[0043]Em um recipiente separado, uma solução 1N de hidróxido de sódio é preparada.

[0044]Com a mistura de alta velocidade de rotor-estator, a fase oleosa contendo o fármaco (propionato de halobetasol) é adicionada à fase aquosa. A mistura é continuada até que uma emulsão homogênea seja obtida. A mistura propulsora é, em seguida, utilizada em lugar da mistura de rotor-estator de alta velocidade. Com mistura contínua uma quantidade apropriada de solução de hidróxido de sódio é adicionada em incrementos para se obter um pH de 5,5 ± 0,5. A mistura propulsora é continuada até que uma loção homogênea seja obtida.

Exemplo 5 - Dados de Estabilidade

[0045]Uma formulação de loção foi feita pelo método do Exemplo 4 usando os Ingredientes listados na Tabela 5.

[0046]A formulação foi embalada em frascos de vidro com tampa de rosca e testada para a estabilidade à temperatura do refrigerador (5°C), a temperatura ambiente (25°C) e temperatura acelerada (40°C), e testada no início do estudo e periodicamente até 6 meses. A descrição foi realizada por observação visual, o pH foi medido com um medidor de pH calibrado, e a viscosidade foi medida com um viscosí- metro rotativo Brookfield com fuso 27 e uma velocidade de 12 rpm. O teor de propio- nato de halobetasol foi determinado por HPLC de fase reversa utilizando uma coluna de C18 e detecção de UV. As especificações de estabilidade para a loção de halobetasol que seriam necessárias para um produto comercial seriam tipicamente como mostradas na Tabela 6. Tabela 6

[0047]Os resultados dos testes de estabilidade física e química para este Formulação são indicados abaixo na Tabela 7. Tabela 7

[0048]A loção de HP foi determinada como estando dentro das especifica ções típicas em todos os momentos do teste. Os dados da Tabela 6 indicam que este produto de loção seria esperado ter uma vida de prateleira de 2 anos à temperatura ambiente, com base nos resultados favoráveis após 6 meses a 40°C - a condição acelerada aceita por Food and Drug Administration para suportar uma vida de prateleira do produto de 2 anos à temperatura ambiente.

[0049]Outras modificações, usos e aplicações da invenção aqui descritas serão aparentes para os versados na técnica. Pretende-se que tais modificações sejam incluídas nas reivindicações que seguem.

Claims

1. Composição farmacêutica para aplicação tópica à pele de um indivíduo CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um corticosteroide selecionado a partir do grupo que consiste em propionato de halobetasol, propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona e diacetato de diflorasona a uma concentração de 0,005 a 0,04%, e fluocinonida a uma concentração de 0,005 a 0,1%; e um componente de óleo líquido que compreende um éster de ácido dicarbo- xílico compreendendo sebacato de dietila, adipato de diisopropila ou sebacato de dibutila, em que a concentração do componente de óleo líquido é de 1,5 a 3 vezes aquela necessária para solubilizar completamente a quantidade do corticosteroide na composição a uma temperatura de 22 °C ± 2 °C, e em que a concentração do éster de ácido dicarboxílico no componente de óleo líquido é 10% a 100% da concentração do componente de óleo líquido na composição.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o corticosteroide é selecionado a partir do grupo que consiste em propionato de halobetasol, propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona e diacetato de diflorasona a uma concentração de 0,01 a 0,04%.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o corticosteroide é propionato de halobetasol.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do propionato de halobetasol é de 0,01% a 0,04%.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do corticosteroide é de 0,025%.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do componente de óleo líquido é de 1,75 a 2,75 vezes aquela necessária para solubilizar completamente a quantidade de corticosteroide na composição a uma temperatura de 22 °C ± 2 °C.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do éster de ácido dicarboxílico no componente de óleo líquido é 50% da concentração do componente de óleo líquido na composição.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do éster de ácido dicarboxílico no componente de óleo líquido é 100% da concentração do componente de óleo líquido na composição.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o éster de ácido dicarboxílico é sebacato de dietila.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o componente de óleo líquido compreende um éster de ácido monocarboxílico selecionado a partir do grupo que consiste em miristato de isopropila, palmitato de isopropila e benzoato de benzila.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o éster de ácido monocarboxílico é miristato de isopropila.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o componente de óleo líquido compreende sebacato de dietila e miristato de isopropila.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o componente de óleo líquido compreende ainda óleo mineral ou óleo mineral leve.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o corticosteroide é propionato de halobetasol a uma concentração de 0,35%.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a concentração do componente de óleo líquido é de 1,75 a 2,75 vezes aquela necessária para solubilizar completamente a quantidade de corticosteroide na composição a uma temperatura de 22 °C ± 2 °C.

16. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar uma doença da pele que é receptiva ao tratamento com um corticosteroide tópico, em que a doença é psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de mão, eczema, ou dermatite de hera venenosa.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença é psoríase.