MX2013005764A - Formulaciones farmaceuticas que contienen corticosteroides para la administracion topica. - Google Patents

Abstract

La potencia de un corticosteroide tópico en una formulación farmacéutica se mantiene incluso cuando la concentración del corticosteroide se reduce sustancialmente proporcionando el corticosteroide en una formulación que contiene un componente de aceite líquido que incluye un éster del ácido dicarboxílico y/o un éster del ácido monocarboxílico.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN CORTICOSTEROIDES PARA LA ADMINISTRACIÓN TÓPICA Antecedentes de la Invención Los corticosteroides tópicos se usan para tratar muchos trastornos dermatológicos y mucósicos agudos y crónicos, especialmente aquellos en los cuales está presente el prurito y la inflamación. Muchas de estas condiciones, como el eczema, la psoriasis, y la dermatitis crónica, como dermatitis de las manos, son enfermedades crónicas que requieren terapia a largo plazo.

Los corticosteroides para aplicación tópica se agrupan dentro de un sistema de clasificación de siete clases de acuerdo con la potencia. La potencia tópica de un corticosteroide está determinada por una prueba estándar, referida como un Ensayo Vasoconstrictor (AVC, por sus siglas en inglés). La prueba de VCA se describe en Dow et al, Número de Patente Norteamericana 7,300,669, el cual se incorpora en la presente por referencia.

La Tabla 1 muestra la clasificación de los corticosteroides tópicos de acuerdo con la potencia según se determinó por la prueba de AVC.

Carta de potencia de los Corticosteroides Tópicos Clase 1 - Súperpotente Carta de potencia de los Corticosteroides Tópicos Clase 4 - Fuerza Media Ungüento de flurandrenolida 0.05% Crema de furoato de mometasona 0.1% Acetonida de triamclnolona 0.1% Acetonida de fluocinolona 0.03% Valerato de hidrocortisona 0.2% Clase 5 - Fuerza Media baja Champú de acetonida de fluocinolona 0.01% Crema/loción/cinta de flurandrenolida 0.05% Crema/loción de propionato de fluticasona 0.05% Crema de prednicarbato 0.1% Loción de desonida 0.05% Crema/loción/ungüento/solución de butirato de hidrocortisona 0.1 % (Locoid"9) Crema de probutato de hidrocortisona 0.1% (Pandel®) Crema de acetonida de fluocinolona 0.03%/0.01% (Synalar®) Crema de valerato de hidrocortisona 0.2% Clase 6 - Media Dipropionato de alclometasona 0,05% Aceite de acetonida de fluocinolona 0.01% Gel de desonida 0.05% Crema/solución de fluocinonida 0.1 % Carta de potencia de los Corticosteroides Tópicos Espuma de desonida 0.05% Clase 7 - Menos Potente Loción de hidrocortisona 0.5%/1% Crema/aerosol/ungüento de hidrocortisona 1% Loción de crema de hidrocortisona 1%/2.5% Tabla 1 El grupo más potente de corticosteroides, determinado de acuerdo con el AVC, se denota como corticosteroides sú perpotentes de Clase 1. En esta especificación, cuando una concentración se indica con un corticosteroide en particular, por ejemplo, como un éster, una acetonida, un alcohol libre, o un diéster, el corticosteroide se indica como una forma particular del corticosteroide. Cuando la no concentración se indica con un corticosteroide, o cuando una concentración se refiere al corticosteroides en más de una forma, como un éster, una acetonida, un alcohol libre, o un diéster, el corticosteroide se indica sin referencia a la forma particular. Todas las preparaciones conocidas de propionato de clobetasol y propionato de halobetasol, las cuales están a una concentración de 0.05% p/p, se clasifican como corticosteroides súperpotentes. Otros corticosteroides clasificados como súperpotente son ciertas preparaciones de dipropionato de betametasona a una concentración de 0.05%, diacetato de diflorasona a una concentración de 0.05%, y fluocinonida a una concentración de 0.1%. El siguiente grupo más potente de corticosteroides se denota como corticosteroides potentes de Clase 2. Este grupo incluye furoato de mometasona a una concentración de 0.1%, halcinonida, diacetato de diflorasona, desoximetasona , fluocinonida a una concentración de 0.05%, y formulaciones de crema de betametasona a una concentración de 0.05%.

Los corticoides superpotentes se usan para enfermedades de la piel que no son satisfactoriamente sensibles a los corticosteroides de potencia baja. Tales condiciones incluyen la psoriasis y ciertos tipos graves de eczema. Desafortunadamente, debido a la alta potencia de los corticoides de Clase I, que se correlaciona con una alta incidencia y gravedad de los efectos secundarios sistémicos, incluyendo la supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA, por sus siglas en inglés), el tratamiento tópico con corticoides superpotentes generalmente se limita a una duración de 2 semanas. Estos efectos secundarios pueden también ocurrir con el tratamiento con corticoides potentes de Clase 2. Adicionalmente, la aparición de reacciones adversas locales limita la duración de uso de los corticosteroides superpotentes y potentes con respecto al tratamiento de enfermedades de la piel crónicas o recurrentes.

Las condiciones de la piel crónicas, como la psoriasis, sin embargo a menudo requieren largos periodos de tratamiento, más de 2 semanas, para la gestión de tales condiciones. Por lo tanto, sería deseable tener una formulación de corticosteroide súperpotente con una incidencia y/o gravedad reducida de los efectos secundarios sistémicos por lo que la terapia puede continuarse durante periodos más largos de 2 semanas.

Dow, Publicación de Patente Norteamericana 2006/0239929 describe una formulación de aerosol que contiene 0.05% de clobetasol que ha mostrado ser eficaz y tiene pocos efectos secundarios graves cuando se administra durante periodos de 4 semanas. La descripción de Dow, sin embargo, se limitó a una formulación de aerosol y el historial de procesamiento de esta solicitud muestra que las formulaciones de la técnica anterior de 0.05% de clobetasol se asocian con la alta frecuencia de los efectos secundarios sistémicos graves, incluyendo la supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal cuando se aplica durante un período de 2 semanas.

Debido a la tendencia de todos los corticosteroides súperpotentes a causar efectos sistémicos graves, la FDA (Dirección de Alimentos y Medicamentos) requiere que la información de prescripción para las composiciones tópicas actualmente comercializadas de corticosteroides súperpotentes, como clobetasol y halobetasol, a excepción de una formulación de roció particular de clobetasol, lleve la advertencia en cuanto a que no se recomienda el tratamiento más allá de 2 semanas consecutivas, y la dosis total no debe exceder 50 g de la composición por semana. En cuanto a la formulación de rocío de clobetasol, la información de prescripción indica que el tratamiento debe limitarse a 4 semanas y que el tratamiento más allá de 2 semanas se debe limitar a las lesiones localizadas de psoriasis en placas moderada a severa que no ha mejorado suficientemente después de dos semanas. En cuanto a los corticoides potentes, la FDA no requiere que la información de prescripción lleve esta advertencia, pero advierte que el médico debe estar consciente y monitorear la ocurrencia de la supresión del eje de HPA.

Busse, el Número de Patente Norteamericana 4,370,322, se refiere al problema de los efectos secundarios sistémicos debido a la aplicación tópica de corticosteroides de alta potencia. Busse describe una composición farmacéutica tópica que contiene un corticosteroide de alta potencia y una fase de aceite que contiene un solvente oleoso de baja viscosidad, donde la concentración de la fase de aceite líquido es al menos tres veces mayor que la que se requiere para solubilizar completamente el corticosteroide. Busse describe que, cuando la fase de aceite que contiene el solvente está presente en tales concentraciones elevadas con relación al corticosteroide, la absorción sistémica de los corticosteroides se reduce, pero se mantienen los efectos deseables, locales del corticosteroide.

Busse además describe que este descubrimiento permite la aplicación de la misma cantidad de esteroides para lograr el mismo efecto antiinflamatorio local, mientras que reduce los efectos sistémicos no deseados.

Parab, el Número de Patente Norteamericana de 5,326,566, en contraste con la descripción de Busse que describe que una fase oleosa de alta concentración disminuirá la absorción sistémica de un corticosteroide cuando se aplica a la piel, describe que, cuando una formulación contiene una cantidad mejoradora de penetración en la piel de adipato de dibutilo o una mezcla de adipato de dibutilo y miristato de isopropilo a una concentración que es suficiente para disolver el corticosteroide en la formulación, pero que es menor de 1,5 veces que la que se requiere para disolver el corticosteroide, la penetración del corticosteroide a través de la piel y en la circulación sistémica se aumenta en lugar de disminuir. Por lo tanto, Parab describe que las formulaciones que contienen un corticosteroide y una fase oleosa que contiene adipato de dibutilo, solo o en combinación con miristato de isopropilo, a una concentración de entre 1 y 1.5 veces que la requerida para disolver el corticosteroide, son útiles para aumentar la absorción sistémica de un corticosteroide tópicamente aplicado.

Descripción Detallada de la Invención Se ha descubierto inesperadamente que la potencia de un corticosteroide tópico, incluyendo el corticosteroide tópico súperpotente y potente como se determina por la prueba de VCA descrita anteriormente, se mantiene incluso cuando la concentración del corticosteroide se reduce sustancialmente proporcionando el corticosteroide en una formulación que contiene un componente de aceite líquido que incluye un éster del ácido dicarboxílico y/o un éster del ácido monocarboxílico. Debido a que se mantiene la potencia del corticosteroide, incluso cuando la concentración del corticosteroide está marcadamente reducida, se obtienen los efectos dermatológicos deseados del tratamiento. Debido en gran medida a la reducida concentración del corticosteroide en la formulación, las cantidades reducidas de corticosteroides están disponibles para entrar en la circulación sistémica y, por lo tanto, la tendencia de tales formulaciones para causar efectos secundarios sistémicos indeseables debe reducirse del mismo modo. Por lo tanto, las formulaciones y los métodos de esta solicitud son especialmente útiles para el tratamiento de enfermedades de la piel crónicas o desafiantes, como la psoriasis, debido a las preocupaciones con respecto a la seguridad cuando se usan corticosteroides tópicos en múltiples cursos de tratamientos con el tiempo.

Por consiguiente, una modalidad de la invención es una formulación farmacéutica para la administración tópica a la piel que contiene un corticosteroide a una concentración inferior a la que se usa actualmente en las formulaciones tópicas y que sustancialmente proporciona una potencia equivalente a las formulaciones que tienen las concentraciones mayores que se usan actualmente. Por lo tanto, para los corticosteroides súperpotentes distintos de fluocinonida, como un propionato de halobetasol y propionato de clobetasol, la formulación contiene el corticosteroide a una concentración menor de 0.05% p/p, para la fluocinonida la formulación contiene el corticosteroide a una concentración menor de 0.05% p/p. Similarmente, para los corticosteroides potentes distintos de mometasona, halcinonida, y beclometasona, la formulación contiene el corticosteroide a una concentración menor de 0.05%, y en el caso de mometasona o halcinonida, menos de 0.1%, y en el caso de beclometasona, menos de 0.025%.

El componente de aceite líquido de la presente solicitud incluye todos los ingredientes de la formulación que son prácticamente insolubles o insolubles en agua y que son líquidos a temperatura ambiente de 22°C. Además del éster del ácido dicarboxílico y de los ésteres del ácido monocarboxílico discutidos en la presente, el componente de aceite líquido puede contener componentes adicionales, como hidrocarburos, como aceite mineral, aceite mineral ligero, escualeno, y escualano, alcoholes grasos como alcohol octilododecanol e isoestearilo, ácidos grasos como ácido isoesteárico y ácido oleico, y triglicéridos como aceite de cacahuete, y aceite de coco fraccionado.

Además del componente de aceite líquido, la formulación puede contener ingredientes insolubles en agua o prácticamente insoluble que no son líquidos a temperatura ambiente. Sin embargo, como se discute en más detalle a continuación, es el componente de aceite líquido de la formulación él que es de importancia en relación con la concentración reducida del corticosteroide en la formulación.

El componente de aceite líquido que contiene el éster del ácido dicarboxílico y/o el éster del ácido monocarboxílico en la formulación está en asociación con el corticosteroide en la formulación, de tal manera que el componente de aceite líquido y el corticosteroide pueden interactuar en la formulación con el fin de disolver o sustancialmente disolver el corticosteroide. Se plantea la hipótesis de que es esta solubilización dentro de la formulación que, tras la aplicación de la formulación a la piel de un paciente, proporciona la liberación del corticosteroide preferentemente en la piel en lugar de proporcionar la liberación transdérmica a través de la piel y en la circulación sistémica. Como se usa en la presente, el término "sustancialmente disolver" se entiende que el componente de aceite líquido de una formulación de esta invención se puede disolver 25% o más de los corticosteroides en la formulación a una temperatura ambiente de 22°C.

El corticosteroide que se incluye en la formulación de la invención es preferiblemente un corticosteroide súperpotente de acuerdo con el Ensayo Vasoconstrictor (VCA, por sus siglas en inglés), como clobetasol, halobetasol, dipropionato de betametasona en formulaciones complementadas, diacetato de diflorasona en formulaciones complementadas, y fluocinonida al 0.1%, o un potente corticosteroide, como betametasona, furoato de mometasona, diacetato de diflorasona, halcinonida, fluocinonida y desoximetasona.

Otros esteroides que son adecuados para la formulación de la invención incluyen los corticosteroides distintos a los corticosteroides súperpotentes o potentes. Cualquier corticosteroide que es adecuado para la aplicación tópica a la piel o a la membrana mucosa de un humano, puede ser el corticosteroide de la formulación. Los beneficios de una mayor eficacia a baja concentración incluyen la exposición sistémica reducida al corticosteroide local aumentada, así como la seguridad sistémica, y la reducción de costo de los materiales para la fabricación de la formulación de corticosteroide terapéutica. Estos beneficios son aplicables a los corticosteroides de cualquier potencia, como un corticosteroide de las clases de potencia de 3 a 7, potencia media-superior a menos potente. Por ejemplo, el gel o espuma de desonida es un corticoide suave de clase 6 y la crema de desonida es un corticosteroide de potencia media-baja de clase 5. La desonida es ampliamente usada en los niños a una concentración de 0.05%. Se concibe que una formulación que contiene una concentración de desonida menor de 0.05% en la cual la potencia es similar a la de las formulaciones que contienen 0.05% de desonida, será especialmente útil con el fin de reducir la cantidad total de la exposición de esferoides experimentada por los niños tratados con desonida. Por lo tanto, incluidas dentro de la presente invención están las formulaciones que contienen las concentraciones de corticosteroides particulares por debajo de los mostrados en la Tabla 1. Por ejemplo, la invención se refiere a las concentraciones menor de 0.005% para el propionato de fluticasona, las concentraciones menores de 0.01% para la acetonida de fluocinolona, las concentraciones menores de 0.025% para la budesonida, beclometasona, y acetonida de triamcinolona, las concentraciones menores de 0.05% para la flurandernolida, desonida, y dipropionato de aclometasona, las concentraciones menores de 0.1% para la amcinonida, valerato de betametasona, prednicarbato, butirato de hidrocortisona, y probutato de hidrocortisona, y las concentraciones menores de 0.2% de valerato de hidrocortisona. La invención también puede ponerse en práctica con cualquier forma de un corticosteroide, como un éster, diéster, alcohol libre, o en forma de acetonida de un corticosteroide.

El éster del ácido dicarboxílico (DCAE, por sus siglas en inglés) que es adecuado para la presente invención tiene la fórmula R1OOC-(CH2)n-C002, donde Ri y R2 son grupos alquilo que contienen entre 1 y 4 átomos de carbono o grupos arilo y pueden ser iguales o pueden ser diferentes y donde n es lineal o ramificado y es de entre 1 y 12. Los ejemplos de los DCAE que contienen uno o más grupos arilo son ésteres de dibencilo de ácidos dicarboxílicos. Un éster del ácido dicarboxílico preferido es sebacato de dietilo, que tiene la fórmula CH3CH2OOC-(CH2)8-COOCH2CH3. El sebacato de dietilo se considera común de los ésteres de ácidos dicarboxílicos descritos mientras cada uno de los parámetros R1, R2, y n de sebacato de dietilo están aproximadamente en el centro del intervalo de cada uno de los parámetros especificados.

Los ejemplos de otros ésteres del ácido dicarboxílico adecuados, donde = R2 son ésteres de dimetilo, dietilo, dipropilo, diisopropilo, dibutilo y diisobutilo, como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, y azalato. Los ejemplos de ésteres del ácido dicarboxílico adecuados donde R-i ? R2 son ésteres de metiletilo, metilpropilo, metilbutilo, metilisopropilo, etilpropilo, etilbutilo, etilisopropilo, y propilbutilo como oxalato, malato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azalato, y sebacato.

Alternativamente, o en combinación con el DCAE, la formulación puede contener un éster del ácido monocarboxílico (ECAM, por sus siglas en inglés). El MCAE que es adecuado para la presente invención tiene la fórmula CH3-(CH2)n-COORi , donde R1 es un grupo alquilo que contiene entre 1 y 4 átomos de carbono o un grupo arilo, y donde n es lineal o ramificado y está entre 1 y 12. Los ejemplos de tales ésteres de ácido monocarboxílico incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o un arilo como formiato de bencilo, acetato, propionato, butirato, valerato, laurato, miristato, palmitato, y estearato. Los ejemplos de ésteres del ácido monocarboxílico preferidos son palmitato de isopropilo y miristato de isopropilo.

La composición de corticosteroides de la presente invención puede ser cualquier formulación que incorpora DCAE y/o MCAE como ungüentos, soluciones, geles, espumas y emulsiones incluyendo cremas y lociones. Preferiblemente, la formulación es una emulsión en la que un componente de aceite interno se dispersa dentro de una fase acuosa externa o una fase acuosa interna se dispersa dentro de un componente de aceite externo. Los ejemplos de emulsiones incluyen emulsión de agua-en-aceite, aceite-en-agua, agua-en-aceite-en-agua, y emulsiones de aceite-en-agua-en-aceite. La emulsión puede ser una macroemulsión, una microemulsión o una nanoemulsión. También se contemplan otras formulaciones en las que una fase oleosa y una fase de agua coexisten dentro de la formulación, como una emulsión multivesicular, la cual no es una verdadera emulsión, descrita en Espinoza, el Número de Patente Norteamericana 6,709,663. También se contempla una dispersión de liposomas en la que, preferentemente, el DCAE se incorpora en el componente Ifpido de los liposomas. También se contemplan otras formulaciones en las que los ingredientes líquidos no polares y polares coexisten con la formulación.

Preferiblemente, la formulación de la invención contiene un agente espesante para proporcionar la viscosidad de manera que la formulación se pueda proporcionar en la forma de una loción, gel, crema, o ungüento. Preferiblemente, pero no necesariamente, el agente espesante es miscible o soluble en un fluido acuoso. Los ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen acacia, ácido algínico, bentonita, carbómeros, también conocidos como polímeros de carboxi vinilo, como el vendido bajo el nombre comercial Carbopol® (Lubrizol, Wickliffe, Ohio), carboximetilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, poloxámeros, alcohol polivinílico, alginato de sodio, tragacanto, y goma de xantano. El agente espesante también puede residir en la porción de aceite o lipofílica de la formulación. Los ejemplos de agentes espesantes lipofílicos adecuados incluyen alcohol cetllico, alcohol estearílico, estearato de glicerilo, cera de abejas blanca, cera microcristalina, polímeros de poliisobutano hidrogenados, y cera emulsionante.

Si se desea o se requiere con el fin de obtener la forma de la formulación deseada, un tensioactivo o emulsionante puede ser incluido. El emulsionante es preferiblemente un emulsionante no iónico como un éster de sorbitán, un derivado de polioxietileno de un éster de sorbitán o un éster de glicerilo; un emulsionante polimérico como un polímero reticulado de acrilatos/alquilacrilato de 10 a 30 átomos de carbono como los vendidos bajo el nombre comercial PEMULEN® (The Lubrizol Corporation, Wickliffe, OH), o un emulsionante aniónico, como un jabón alcalino como sodio o de oleato de potasio, un jabón de amina como estearato de trietanolamina, un detergente como laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato sódico, y docusato de sodio. Menos preferidos son los emulsionantes catiónicos, como las sales de amonio cuaternario. Los ejemplos particulares de emulsionantes aniónicos y no iónicos adecuados incluyen monoestearato de glicerilo, monooleato de polioxietileno, monoestearato de polioxietileno, monolaurato de polioxietileno, oleato de potasio, laurilsulfato de sodio, oleato de sodio, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, triestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán, trioleato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, monopalmitato de sorbitán polioxietilenado, monoestearato de sorbitán polioxietilenado, triestearato de sorbitán de polioxietileno, monooleato de sorbitán polioxietilenado, y trioleato de sorbitán de polioxietileno.

La formulación puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la formulación contiene un humectante como glicerina, sorbitol, hexilenglicol, urea, o propilenglicol. Preferiblemente, la formulación contiene un emoliente como vaselina, lanolina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido esteárico, ciclometicona, o dimeticona. Los excipientes opcionales adicionales incluyen estabilizantes, conservantes como metilparabeno, agentes de ajuste del pH como hidróxido de sodio, agentes quelantes como EDTA y sus sales, y amortiguadores.

La formulación puede incluir otros líquidos lipofílicos en una cantidad que es suficiente para ser miscible con el éster del ácido dicarboxílico y/o éster del ácido monocarboxílico. El líquido lipofílico puede ser un emoliente como aceite de lanolina, aceite mineral, aceite mineral ligero, ácido isoesteárico, escualeno, octildodecanol, aceite de coco fraccionado, ciclometicona, o dimeticona.

La formulación de la invención puede hacerse por cualquier método conocido para hacer una formulación farmacéutica de única fase o múltiples fases para la administración tópica. Con el fin de hacer una formulación de múltiples fases, como una emulsión, por ejemplo, los componentes de la fase acuosa y de la fase de aceite se pueden combinar por separado y se mezclan hasta que se obtienen soluciones homogéneas y a continuación, se pueden combinar la solución acuosa y la solución de aceite y mezclarse, como mediante la mezcla de corte, para formar la formulación. La fase de aceite puede ser agregada a la fase de agua, o la fase de agua se puede agregar a la fase de aceite. Las fases pueden ser combinadas y mezcladas, como a temperaturas elevadas de 50-90°C o a temperatura ambiente, que está entre 20-30°C, o a una temperatura entre la temperatura ambiente y las temperaturas elevadas.

La formulación puede ser usada para el tratamiento tópico o la profilaxis de un trastorno dermatológico o mucósico que sea sensible a la aplicación de los corticosteroides tópicos. Los ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis, la dermatitis como la dermatitis atópica, de contacto, o de las manos, eczema, y la dermatitis por hiedra venenosa.

La concentración del corticosteroide en la formulación es la que es suficiente para proporcionar una respuesta antiinflamatoria a un área de la piel o la membrana mucosa a la que se aplica. La concentración puede variar dependiendo del trastorno particular a tratar, el corticosteroide usado en particular, y otros parámetros.

Debido a que el propósito principal al cual pertenece la invención está concebido para reducir la cantidad de corticosteroide que está disponible para entrar en la circulación sistémica después de la administración tópica de los corticosteroides, la concentración preferida de los corticosteroides en la formulación de la invención es menor que la presente en las formulaciones tópicas de la técnica anterior que contienen el mismo corticosteroide. Por ejemplo, tanto las formulaciones tópicas de propionato de clobetasol y propionato de halobetasol están actualmente disponibles como cremas y ungüentos a una concentración de 0.05% p/p. Por lo tanto, se prefiere que la concentración de tal corticosteroide en la formulación de la presente invención sea menor de 0.05% p/p. Sin embargo, las concentraciones de corticosteroide en el mismo nivel, que está a 0.05%, o superior, no se excluyen del alcance de la presente invención a menos que se indique como tal en las reivindicaciones.

En una modalidad preferida, la formulación de la invención contiene una concentración del corticosteroide como el propionato de clobetasol o propionato de halobetasol o que es de 80% o menor de la que se dispone actualmente, que es una concentración de 0.04% o menor. En otra modalidad preferida, la formulación contiene una concentración del corticosteroide que es de 60% o menor de la que se dispone actualmente, que es una concentración de 0.03% o menor. En otra modalidad preferida, la concentración es de 50% o menor de la que se dispone actualmente, que es una concentración de 0.025% o menor. En otra modalidad preferida, la formulación de la invención contiene una concentración de corticosteroide que es 40% o menor de la que se dispone actualmente, que se tiene una concentración de 0.02% o menor. En otra modalidad preferida, la formulación contiene una concentración del corticosteroide que es de 20% o menor que la actualmente disponible, es decir tiene una concentración de 0.01% o menor. En otra modalidad preferida, la concentración del corticosteroide en la formulación de la invención es de 10% o menor de la que se dispone actualmente, que es de 0.005% o menor.

La concentración del componente de aceite líquido de la formulación que contiene un DCAE y/o un MCAE es, al menos, la que es suficiente para disolver al menos el 25% de la cantidad total del corticosteroide en la formulación a una temperatura ambiente de 22°C. En una modalidad, la concentración del componente de aceite líquido es suficiente para disolver entre 25% y 50% del corticosteroide, como aproximadamente 40%. En una modalidad preferida, la concentración del componente de aceite líquido es suficiente para disolver entre 50% y 60% del corticosteroide, como aproximadamente 55%. En otra modalidad preferida, la concentración del componente de aceite líquido es suficiente para disolver entre 60% y 70% del corticosteroide, como aproximadamente 65%. En otra modalidad preferida, la concentración del componente de aceite liquido es suficiente para disolver entre 70% y 80% del corticosteroide, como aproximadamente 75%. En otra modalidad preferida, la concentración del componente de aceite líquido es suficiente para disolver entre 80% y 90% del corticosteroide, como aproximadamente 85%. En otra modalidad preferida, la concentración del componente de aceite líquido es suficiente para disolver entre 90% y 100% del corticosteroide, como aproximadamente 95%.

En una modalidad más preferida, la concentración del componente de aceite líquido es suficiente para disolver 100% o más de los corticosteroides en la formulación a una temperatura ambiente de 22°C. Por ejemplo, la concentración del componente de aceite líquido puede ser de entre 1.0 y 1.5 veces mayor que la que es suficiente para disolver toda la cantidad del corticosteroide en la formulación. Por ejemplo, la concentración del componente de aceite líquido puede ser mayor de 1.5 veces la que es suficiente para disolver toda la cantidad del corticosteroide en la formulación, como entre 1.5 veces y 3.0 veces lo que es suficiente para disolver la cantidad de corticosteroide en la formulación. Por ejemplo, la concentración del componente de aceite líquido puede ser mayor de 3.0 veces que la que es suficiente para disolver toda la cantidad del corticosteroide en la formulación. Los ejemplos de las concentraciones adecuadas de componente de aceite líquido en términos de cantidad requerida para disolver toda la cantidad de corticosteroide en la formulación a temperatura ambiente incluyen 0.25, 0.4, 0.5, 0.75, 1.0, 1.05, 1.15, 1.25, 1.25, 1.24, 1.45, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, y 6.0 veces o más que la que es suficiente para disolver el corticosteroide en la formulación a una temperatura ambiente de 22°C.

Las concentraciones combinadas del DCAE y/o el MCAE en el componente de aceite líquido de la formulación es al menos aproximadamente 10% del componente de aceite, como al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% de la componente de aceite. En una modalidad preferida, el DCAE, y el MCAE si están presentes, constituyen el 100% del componente de aceite líquido de la formulación.

La formulación de la invención mantiene un conteo de AVC tal alto como o que es similar al conteo de VCA que se obtiene por la aplicación de formulaciones de la técnica anterior que contienen mayores concentraciones del corticosteroides, como el corticosteroide súperpotente. Debido a que el conteo de AVC es determinante de la eficacia local, la formulación de la invención, incluso a concentraciones muy reducidas de corticosteroides, se entenderá por un experto en la técnica que son generalmente tan efectivas localmente en la piel como las formulaciones actualmente disponibles que contienen mayores concentraciones de corticosteroides. Adicionalmente, debido a la concentración reducida del corticoide en la formulación en comparación con el de las composiciones de la técnica anterior y la reducción concomitante en la cantidad de corticosteroide que está disponible para entrar en la circulación sistémica después de la administración tópica de la formulación, se concibe que la formulación puede tener una eficacia similar, pero de seguridad mejorada en comparación con las formulaciones de la técnica anterior que contienen mayores concentraciones de corticosteroides. Asi, las formulaciones de esta solicitud tienen una utilidad particular en lactantes y niños en el tratamiento de enfermedades de la piel como la dermatitis atópica y tanto en adultos y niños para tratar enfermedades de la piel recalcitrantes o crónicas como la psoriasis. Se concibe que la presente invención proporcione una eficacia equivalente o mejor en el tratamiento de enfermedades de la piel sensibles a esferoides en comparación con la producida por las formulaciones tópicas actualmente disponibles, y con los efectos secundarios locales y sistémicos potencialmente reducidos.

La invención se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes. En los ejemplos, el propionato de halobetasol se usa como un corticosteroide súperpotente ejemplar y el sebacato de dietilo se usa como un éster del ácido dicarboxílico ejemplar. Se entiende, sin embargo, que el propionato de halobetasol es ilustrativo de los corticosteroides súperpotentes y potente, que el sebacato de dietilo es ilustrativo del DCAE, y que el miristato de isopropilo es ilustrativo del ECAM, y que cualquier corticosteroide, especialmente el corticosteroide potente o súperpotente, DCAE, o MCAE puede ser sustituido por el propionato de halobetasol, el sebacato de dietilo, y/o miristato de isopropilo ilustrado con resultados similares.

Ejemplo 1 - Formulaciones Se hicieron las siguientes formulaciones como se muestra en la Tabla 1 que contiene el halobetasol de corticosteroide súperpotentes como el propionato de halobetasol (HP, por sus siglas en inglés). Las formulaciones A a D son formulaciones de la invención. La formulación E es una formulación que no está dentro del alcance de la presente invención.

Tabla 1 Ejemplo 2 - Determinación de Solubilidad de Saturación y Grado de Saturación La solubilidad de saturación de propionato de halobetasol en cada una de las formulaciones A a D del Ejemplo 1 se determinó como sigue. A una temperatura de 22° +/- 2°C, se prepararon y se almacenaron en viales de vidrio muestras que contienen halobetasol en los componentes del componente de aceite líquido de las formulaciones A a D, respectivamente. Se agitaron las muestras a 395 a 405 oscilaciones/minuto durante aproximadamente 72 horas usando un Agitador Burrell WRIST-ACTION® Modelo 75 (Burrell Scientific, Pittsburgh, PA). Se centrifugaron las muestras a continuación durante 40 minutos a 3500 rpm y se recolectó el sobrenadante. Se filtró el sobrenadante usando un filtro de jeringa de 0.45 µ?? PTFE ACRODISC® Pall (Pall Corporation, Port Washington, NY). Se analizaron las muestras filtradas mediante HPLC usando una columna de fase inversa monitorizada a 254 nm de detección UV. El grado de insaturación de propionato de halobetasol de cada formulación entonces se calculó multiplicando la concentración (% p/p) del componente de aceite líquido por la solubilidad de saturación de halobetasol en los componentes del componente de aceite líquido y dividiendo por la concentración de propionato de halobetasol en el formulación. Los datos se muestran a continuación en Ja Tabla 2.

Tabla 2 Ejemplo 3 - Determinación de los Conteos de VCA Se determinó el conteo de VCA promedio de cada una de las formulaciones del Ejemplo 1 como se describe en Dow, Número de Patente Norteamericana 7,300,669 y se asignó un conteo de evaluación subjetiva semicuantitativa en una escala de 0 a 4. El conteo de VCA promedia de una formulación que corresponde a la del producto comercial Ultravate® 0.05%; NDC 0072-1400-50 (Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ). En contraste con las otras formulaciones probadas, Ultravate contiene el propionato de halobetasol a una concentración de 0.05%. En la determinación del conteo de VCA promedio, el evaluador no tuvo el conocimiento con respecto a la formulación que es probada. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Como se muestra en la Tabla 3, cada una de las formulaciones A a D de la presente invención proporcionó un conteo de VCA similar al de la formulación de la técnica anterior Ultravate®. Este alto nivel de conteo de AVC, que es indicativo de la respuesta local deseada del corticosteroide, se obtuvo a pesar de que el nivel de corticosteroides en las formulaciones de la invención es notablemente más bajo que en la formulación de la técnica anterior. La Formulación E, que contiene la misma concentración de corticosteroides como en las Formulaciones A y D, tiene un conteo de AVC notablemente menor.

Ejemplo 4 - Formulaciones de Loción Las Formulaciones de loción 4a y 4b de la presente invención contienen los ingredientes mostrados en la Tabla 4. Estas formulaciones se pueden hacer de la siguiente manera.

Se hace una fase acuosa separada. En un recipiente de fabricación, se combinaron agua purificada y dihidrato de edetato disódico y se agitó la mezcla hasta que se logró una solución transparente. Entonces se añadieron sorbitol, metilparabeno, y propilparabeno a la mezcla. Se mezcló la mezcla continuamente y se calentó a aproximadamente 75°C. Se agitó la mezcla hasta que se obtuvo una solución. Entonces se eliminó la mezcla de la fuente de calor y se dejó enfriar hasta por debajo de 40°C con mezcla continua. Se agregaron Carbopol 981 y Pemulen TR-1 con agitación por hélice continua a la mezcla y se dispersaron. Se continuó la mezcla por hélice hasta que los polímeros se dispersaron e hidrataron completamente.

Se hace una fase de aceite separada. Se combinaron en un recipiente sebacato de dietilo y propionato de halobetasol. Se agitó la mezcla hasta que se logró una solución. Con mezcla por hélice continua, se agregaron aceite mineral ligero y monooleato de sorbitán. Se continúa la mezcla hasta que se obtuvo una solución.

En un recipiente separado, se preparó una solución 1N de hidróxido de sodio.

Con alta velocidad de mezcla de rotor-estator, se agregó la fase de aceite que contiene el fármaco (propionato de halobetasol) a la fase acuosa. Se continuó la mezcla hasta que se obtuvo una emulsión homogénea. Entonces se usó la mezcla por hélice en lugar de la mezcla de rotor-estator a alta velocidad. Con mezcla continua se agregó una cantidad apropiada de la solución de hidróxido de sodio incrementalmente para obtener un pH de 5.5 ± 0.5. Se continuó la mezcla por hélice hasta que se obtuvo una loción homogénea.

Tabla 4 Ejemplo 5 - Datos de Estabilidad Se hizo una formulación de loción mediante el método del Ejemplo 4 usando los ingredientes enumerados en la Tabla 5.

Tabla 5 Se empaquetó la formulación en frascos de vidrio con tapón de rosca y se probaron para determinar la estabilidad a temperatura de refrigerador (5°C), temperatura ambiente (25°C), y temperatura acelerada (40"C) y se probó al inicio del estudio y periódicamente durante hasta 6 meses. Se realizó la descripción mediante observación visual, se midió el pH con un medidor de pH calibrado, y se midió la viscosidad con un viscosímetro rotacional Brookfield con un huso 27 y una velocidad de 12 rpm. Se determinó el contenido de propionato de halobetasol mediante HPLC de fase inversa usando una columna C18 y detección UV.

Las especificaciones de estabilidad para la loción de halobetasol que se requirieron para un producto comercial serán comúnmente como se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6 Se indican los resultados de prueba de estabilidad física y ca para esta formulación a continuación en la Tabla 7.

Tabla 7 Se determinó que la loción de HP está dentro de las especificaciones comunes en todos los tiempos de prueba. Los datos de la Tabla 6 indican que se esperó que este producto de loción tenga una vida útil de 2 años a temperatura ambiente basado en los resultados favorables después de 6 meses a 40°C - la condición acelerada aceptada por la Dirección de Alimentos y Medicamentos para apoyar un producto de 2 año de vida útil a temperatura ambiente.

Las modificaciones, usos y aplicaciones adicionales de la invención descritas en la presente serán evidentes para los expertos en la técnica. Se pretende que tales modificaciones sean incluidas en las siguientes reivindicaciones.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para aplicación tópica a la piel de un individuo, que comprende un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste de los enumerados en la Tabla 1 de esta especificación a una concentración menor de a la concentración más baja indicada en la Tabla 1 para el corticosteroide, y un componente de aceite líquido que comprende uno o más ésteres de ácido monocarboxílico y dicarboxílico, donde al menos 25% del corticosteroide es solubilizado en el componente de aceite líquido a temperatura ambiente y donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 10% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el corticosteroide es seleccionado del grupo que consiste de propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, propionato de halobetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, y desoximetasona a una concentración menor de 0.05%, o es seleccionado del grupo que consiste de beclometasona y budesonida a una concentración menor de 0.025%, o es seleccionado del grupo que consiste de furoato de mometasona y halcinonida a una concentración menor de 0.1%.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, donde el corticosteroide es un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste de propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, propionato de halobetasol, y fluocinonida.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el corticosteroide es corticosteroide seleccionado del grupo que consiste de dipropionato de betametasona, furoato de mometasona, acetato de diflorasona, halcinonida, fluocinonida, y desoximetasona.

5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la concentración del corticosteroide es 0.025% o menor.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la concentración del corticosteroide es de 0.01% o menor.

7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la concentración del componente de aceite líquido es suficiente para disolver la cantidad de corticosteroide en la composición a una temperatura de 22 grados C.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, donde la concentración del componente de aceite líquido está entre 1.5 y 3 veces que la requerida para solubilizar completamente la cantidad de corticosteroide en la composición a una temperatura de 22 grados C.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, donde la concentración del componente de aceite líquido está entre 1.75 y 2.75 veces que la requerida para solubilizar completamente la cantidad de corticosteroide en la composición a una temperatura de 22°C.

10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 30% de la concentración del componente de aceite liquido en la composición.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 50% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 70% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 90% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es del 100% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el componente de aceite líquido comprende un éster del ácido dicarboxflico.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, donde el éster del ácido dicarboxílico es sebacato de dietilo.

17. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde el componente de aceite líquido comprende un éster del ácido monocarboxílico.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, donde el éster del ácido monocarboxílico es miristato de isopropilo.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 30% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 50% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 70% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es al menos 90% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, donde la concentración de los ésteres en el componente de aceite líquido es del 100% de la concentración del componente de aceite líquido en la composición.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, donde el componente de aceite líquido comprende un éster del ácido dicarboxílico.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, donde el componente de aceite líquido comprende un éster del ácido monocarboxílico.

26. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, donde el corticosteroide es propionato de halobetasol a una concentración de 0.025% o menos, el componente de aceite líquido comprende sebacato de dietilo, y donde al menos 50% del corticosteroide se solubiliza en el componente de aceite líquido a temperatura ambiente.

27. La formulación farmacéutica de la reivindicación 26, donde la concentración del componente de aceite líquido está entre 1.5 y 3 veces que la requerida para solubilizar completamente la cantidad de corticosteroide en la composición a una temperatura de 22°C.

28. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 25, donde el corticosteroide es seleccionado del grupo que consiste de propionato de fluticasona a una concentración de menos del 0.005%, acetonida de fluocinolona a una concentración de menos del 0.01%, acetonida de triamcinolona a una concentración de menos del 0.025%, flurandernolida, desonida, y dipropionato de aclometasona a una concentración de menos del 0.05%, amcinonida, valerato de betametasona, prednicarbato, butirato de hidrocortisona, y probutato de hidrocortisona a una concentración de menos del 0.1%, y valerato de hidrocortisona a una concentración de menos del 0.2%.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, donde el corticosteroide es desonida.

30. Un método para tratar un trastorno de la piel que es susceptible al tratamiento con un corticosteroide tópico que comprende proporcionar una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 10 a 18, y aplicar una cantidad para la piel que es efectiva en mejorar los signos o síntomas del trastorno.

31. Un método para tratar un trastorno de la piel que es susceptible al tratamiento con un corticosteroide tópico que comprende proporcionar una composición farmacéutica de la reivindicación 7, y aplicar una cantidad a la piel que es efectiva en mejorar los signos o síntomas de la enfermedad.

32. Un método para tratar un trastorno de la piel que es susceptible al tratamiento con un corticosteroide tópico que comprende proporcionar una composición farmacéutica de la reivindicación 26 o 27, y aplicar una cantidad a la piel que es efectiva en mejorar los signos o síntomas de la enfermedad.

33. Un método para tratar un trastorno de la piel que es susceptible al tratamiento con un corticosteroide tópico que comprende proporcionar una composición farmacéutica de la reivindicación 28, y aplicar una cantidad a la piel que es efectiva en mejorar los signos o síntomas de la enfermedad.