KR101899175B1 - 건조 과립화된 세포 배양 배지 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지, 특히 포유동물, 및/또는 곤충 및/또는 식물 세포의 성장을 지지하는 건조 과립화된 세포 배양 배지에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 건조 과립화된 세포 배양 배지의 제조 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

건조 과립화된 세포 배양 배지 {DRY GRANULATED CELL CULTURE MEDIA}
본 발명은 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지, 특히 포유동물, 및/또는 곤충 및/또는 식물 세포의 성장을 지지하는 건조 과립화된 세포 배양 배지에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 건조 과립화된 세포 배양 배지의 제조 및 이의 용도에 관한 것이다.
세포 배양 배지는 인공적 환경에서의 세포의 성장을 지지하고 유지한다.
성장이 지지되는 유기체의 유형에 따라, 세포 배양 배지는 10 초과, 때로는 백 초과의 상이한 성분을 포함할 수 있다.
포유동물, 곤충 또는 식물 세포의 증식에 요구되는 배양 배지는 통상적으로 박테리아 및 효모의 성장을 지지하기에 충분한 최소 배지보다 보다 많이 복잡하다.
세포 배양의 초기 연구는 미정의된 성분, 예컨대 플라즈마, 혈청, 배아 추출물, 다른 비-제한적인 생물학적 추출물 또는 펩톤으로 이루어지는 배지를 이용하였다. 따라서 주요 발전은 화학적으로 정의된 배지의 개발과 함께 이루어졌다. 대개 화학적으로 정의된 배지는 이에 배타적으로 제한되는 것은 아니지만 아미노산, 비타민, 금속 이온, 항산화제, 킬레이터, 성장 인자, 버퍼, 호르몬, 염화물 및 당업자에게 공지된 많은 다른 물질을 포함한다.
일부 세포 배양 배지는 살균 수성 액체로서 제공된다. 액체 세포 배양 배지의 단점은 이의 감소된 저장 수명 및 운반 및 저장의 곤란성이다. 결과적으로, 많은 세포 배양 배지는 현재 미세하게 밀링된 건조 분말 혼합물로서 제공된다. 이는 물 및/또는 수성 용액에 용해되도록 제조되고, 이는 생물 세포에 성장을 위한 실질적 영양 베이스 및/또는 일부 상기 세포로부터의 생물 약제의 제조를 위해 다른 보충물과 함께 용해된 상태로 고안된다.
미세 밀링된 분말의 취급은 상당한 단점을 가진다. 예를 들어, 이는 보다 대량으로 취급하기 매우 곤란하고, 특히 각 원재료의 일부가 건강에 해로운 경우 물질을 취급하는 근로자의 건강상 문제를 야기할 수 있다. 각 성분이 직접적 독성이 없는 경우라도 호흡가능한 공기에서의 높은 먼지 수준 자체 및 이러한 문제로 인해 많은 나라에서 엄격하게 제어하는 공기 중 먼지의 양에 의해 근로자에게 야기되는 건강상 문제가 있을 수 있다. 또한 유기체의 먼지, 보다 특히 미세 먼지는 양이 과량이거나 경고성 측정값이 스파크에 의한 발화를 예방하기에 불충분한 경우 용이하게 폭발을 초래할 수 있다.
부가적으로, 이는 불리한 운반 조건, 예를 들어 건조 분말 배지 중 하나 이상의 더 가벼운 각 성분이 표면으로 이동하거나 하나 이상의 더 무거운 성분이 일차 포장의 바닥으로 이동되는 장기간 운반 조건 하에 일어날 수 있다. 대량 물질의 물리적 중심에서의 이러한 국부적 고농도, 임의의 각 성분/들의 결핍의 결과는 배지의 생산 품질에 대해 여러 면에서 부정적일 수 있다. 부가적으로, 탈혼합 (de-mixing) 은 물리적 결핍 및 각 성분의 농도보다, 예를 들어 배치 당 표적 생물약학적 분자 생산량 또는 보다 미묘하게는 배지 품질을 환자에게 바로 전의 생물약제학적 질에 절대적으로 중요한 배지 질을 만드는 생물약제 자체에 대한 올리고당 패턴화에 대해 더 많은 영향을 미칠 수 있다.
미세 밀링된 건조 분말 배지를 사용하는 경우에서의 다른 양태는 최종 수성 세포 배양 배지를 제조하기 위한 수성 용액에서의 미세 분말의 용해의 곤란성이다. 미세 밀링된 분말을 습윤시키고 수용액에서 이를 용해시키는 것은 매우 어렵다. 따라서 분말 배지의 취급 및 이의 용도는 매우 복잡하다.
안정성, 혼합 및 용해에 대한 건조 분말 배지의 제한으로 인해, 건조 형태의 배지는 대개 일부 중요 보충물, 예를 들어 탄산염, 가수분해물, 성장 인자 및 다른 미량 원소 (이는 최종 사용자가 건조 분말 배지로부터 액체를 제조하는 경우 보충될 것임) 없이 제조될 수 있다. 부가적인 취급 및 보충은 매우 사소한 과실 및 노동력에 대한 잠재성을 증가시킬 것이다.
분말화된 박테리아 세포 배양 배지는 분말을 작은 과립으로 성형하여 과립화될 수 있다. 그 결과는 안정성, 취급성 및 성능에서의 이점을 갖는 작은 입자이다. 이러한 과정은 화학적으로 불충분하게 정의된 펩톤 또는 트립톤 또는 동등한 펩타이드 성분 (이는 이의 본래의 끈적거림을 통해 배지 성분의 접착력을 지지함) 을 포함하는 바와 같은 박테리아 세포 배양 배지에 대해 용이하게 실현될 수 있다.
포유동물, 및/또는 곤충 및/또는 식물 세포 배양 배지는 통상적으로 펩톤 또는 이의 동등물을 함유하지 않고, 이에 따라 이러한 방법으로 취급하기 매우 어렵다.
Invitrogen Corporation 에 의한 US 6,383,810 B2 는 응집된 진핵 세포 배양 배지 분말의 제조 방법을 개시하고 있다. 방법은 용매를 사용하여 건조 분말 세포 배양 배지를 습윤시키고 이후 습윤된 배지를 재건조시켜 건조 응집된 세포 배양 배지를 수득하는 것을 포함한다.
본 과정의 큰 단점은 전체 배지 성분이 물과 접촉할 것이 요구되고, 이는 이후 물을 제거하기 위해 가열될 것이 요구된다는 것이다. 이는 배지의 성분 중의 상당한 부반응 또는 배지 품질에 대한 예상치 못한 결과를 갖는 민감한 성분의 파괴 또는 변형을 야기할 수 있다.
결과적으로, 취급이 용이하고 배지 성분 중의 파괴 및/또는 부반응을 야기하지 않고 제조될 수 있는 포유동물, 및/또는 곤충 및/또는 식물 세포 배양 배지의 신규한 형태를 발굴할 것에 대한 분명한 요구가 존재한다.
건조 배지 성분의 혼합되고 미세 밀링된 분말을 압착시킴으로써 펩톤 무함유, 화학적으로 정의된 포유동물, 및/또는 곤충 및/또는 식물 세포 배양 배지가 건조 과립화된 형태로 제조될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 압착은 응집물을 롤 프레스로 성형하여 달성될 수 있다. 본 방법을 보조하기 위해 사용될 첨가제가 요구되지 않는다. 본 발명에 따른 건조 과립화된 세포 배양 배지는 긴 저장 수명을 갖고, 취급하기 용이하고, 제조 공정 과정에서의 배지 성분의 습윤 또는 가열로 인해 부반응이 발생되지 않도록 매우 온화한 조건 하에 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기에 의한 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 배지 성분의 혼합된 분말의 형태로 세포 배양 배지 (혼합된 분말은 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않음) 를 제공하는 단계
b) 롤 프레스로 상기 혼합된 분말을 압착하는 단계.
바람직한 구현예에 있어서, 단계 a) 에서 제공되는 세포 배양 배지는 포유동물 세포 배양 배지이다.
바람직한 구현예에 있어서, 단계 a) 에서 제공되는 세포 배양 배지는 하나 이상의 당류 성분, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 비타민, 하나 이상의 염, 하나 이상의 버퍼 성분, 하나 이상의 보조-인자 및 하나 이상의 핵산 성분을 포함한다.
매우 바람직한 구현예에 있어서, 단계 b) 는 하기에 의해 수행된다:
b1) 롤 프레스로 상기 혼합된 분말을 압착하는 단계
b2) 배지 성분의 혼합된 분말의 형태로 세포 배양 배지 내로 단계 b1) 에서 수득된 압착된 세포 배양 배지의 모든 부분 (0.2 mm 보다 작은 입자 크기를 가짐) 을 재투입하여 롤 프레스에 충전는는 단계.
바람직한 구현예에 있어서, 롤 프레스의 프레스 용량은 30 내지 80 kN/cm 롤 너비이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 따라 제조될 수 있는 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 과립화된 세포 배양 배지의 80 % 초과의 입자는 0.5 mm 보다 큰 크기를 갖는다.
매우 바람직한 구현예에 있어서, 과립화된 세포 배양 배지의 90 % 초과의 입자는 0.5 mm 보다 큰 크기를 갖는다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지는 화학적으로 정의된 포유동물 세포 배양 배지이다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 과립화된 세포 배양 배지는 하나 이상의 당류 성분, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 비타민, 하나 이상의 염, 하나 이상의 버퍼 성분, 하나 이상의 보조-인자 및 하나 이상의 핵산 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 하기에 의해 본 발명에 따라 세포를 배양하기 위한 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지의 용도에 관한 것이다:
a) 용매에 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지를 용해시켜 액체 세포 배양 배지를 형성하는 단계
b) 상기 액체 세포 배양 배지를 상기 세포와 접촉시켜 배양하는 단계.
바람직한 구현예에 있어서, 배양되는 상기 세포는 포유동물 세포이다.
바람직한 구현예에 있어서, 단계 a) 에서의 용매는 물이다.
상기 언급한 단일 구현예 및 본 발명의 양태에 부가하여, 본 발명은 또한 개시된 구현예 또는 양태 중 2 개 이상의 매 조합에서 실현되고 실시될 수 있다.
도 1 은 본 발명에 적합한 건조 압착 장비의 사시도를 나타낸다.
본 발명에 따른 건조 과립은 물 또는 다른 용매의 첨가 없이 압력 하에서의 분말의 압착에 의해 과립 또는 입자를 생성한다. 통상적으로, 본 발명에 따라 사용되는 롤 프레스는 또한 더 큰 콤팩트 또는 플레이크를 생성한다. 이와 같이 형성된 상기 콤팩트는 예를 들어 진동체에 의해 잘 파괴되어 과립화된 입자 (응집물) 를 형성한다.
본 발명에 따라 분말 또는 미세 밀링된 분말은 80 % 초과가 0.2 mm 미만의 입자 크기 (직경) 을 갖는 입자의 조성물이다. 바람직하게는, 분말은 건조 및 자유-유동이다. 표현 "자유 유동 분말" 은 입자가 서로 부착되지 않는 분말 (밀링, 마이크로펠릿화 또는 유사 기술에 의해 제조됨) 을 의미한다. 약 50 도 미만의 최대 정지 각도를 나타내는 모든 분말은 통상적인 적합한 유동 특성을 나타내나 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 건조 및 자유-유동은 분말이 건조되고 자유 유동인 것으로 보여지는 것을 의미하는 분말의 전체 외관을 지칭하는 것이다.
본 발명에 따른 세포 배양 배지는 세포의 생체내 성장을 유지하고/하거나 지지하는 성분의 임의의 혼합물이다. 세포 배양 배지는 세포의 생체내 성장을 유지하고/하거나 지지하는데 필요한 모든 성분 또는 추가 성분이 별도로 첨가되는 일부 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 세포 배양 배지의 예는 세포의 생체내 성장을 유지하고/하거나 지지하는데 필요한 모든 성분, 배지 보충물 또는 공급물을 포함하는 전체 배지이다. 바람직한 구현예에 있어서, 세포 배양 배지는 전체 배지이다.
통상적으로 본 발명에 따른 세포 배양 배지는 생물반응기에서 세포의 성장을 유지하고/하거나 지지하는데 사용된다.
포유동물 세포 배양 배지는 포유동물 세포의 생체내 성장을 유지하고/하거나 지지하는 성분의 혼합물이다. 포유동물 세포의 예는 인간 또는 동물 세포, 바람직하게는 CHO 세포, COS 세포, I VERO 세포, BHK 세포, AK-1 세포, SP2/0 세포, L5.1 세포, 혼성 세포 또는 인간 세포이다.
본 발명에 따른 배지를 사용하여 배양되는 세포는 일반 세포, 병든 세포, 변형된 세포, 돌연변이 세포, 체세포, 생식 세포, 줄기 세포, 전구체 세포 또는 배아 세포, 설립된 또는 변형된 세포주이거나 천연 공급원으로부터 수득될 수 있는 임의의 것일 수 있다.
펩톤 또는 트립톤은 포함하지 않는 세포 배양 배지는 임의의 펩톤 또는 트립톤 또는 단백질의 부분 가수분해에 의해 제조된 다른 펩타이드를 함유하지 않는 세포 배양 배지이다.
바람직한 구현예에 있어서, 펩톤 또는 트립톤은 포함하지 않는 세포 배양 배지는 또한 임의의 단백질 또는 아가와 같은 다른 자연 유도된 중합체이다. 매우 바람직한 구현예에 있어서, 펩톤 또는 트립톤은 포함하지 않는 세포 배양 배지는 화학적으로 정의된 세포 배양 배지이다.
화학적으로 정의된 세포 배양 배지는 화학적으로 미정의된 임의의 물질을 포함하지 않는 세포 배양 배지이다. 이는 화학적으로 정의된 배지에서 사용되는 모든 화학성분의 화학 조성 및 구조가 공지된 것을 의미한다. 화학적으로 정의된 배지는 임의의 효모, 동물 또는 식물 조직을 포함하지 않고; 이는 지지 세포, 혈청, 화학적으로 불충분하게 정의된 단백질을 배지에 공급할 수 있는 추출물 또는 소화물 또는 다른 성분을 포함하지 않는다. 화학적으로 미정의된 또는 불충분하게 정의된 화학 구조체는 이의 화학 조성 및 구조가 미공지된 것이거나 막대한 실험 성과로 정의된 것 (알부민 또는 카세인과 같은 단백질의 화학적 조성 및 구조의 평가와 비교될 수 있음) 이다.
한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 세포 배양 배지는 단지 하나 이상의 당류 성분, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 비타민, 하나 이상의 염, 하나 이상의 버퍼 성분, 하나 이상의 보조-인자 및 하나 이상의 핵산 성분을 포함한다.
입자의 크기는 입자의 평균 직경을 의미한다. 입자 직경은 실리콘 오일에서 레이저 광산란에 의해 결정된다.
당류 성분은 글루코오스, 갈락토오스, 리보오스 또는 프룩토오스 (단당류의 예) 또는 수크로오스, 락토오스 또는 말토오스 (이당류의 예) 와 같은 모든 단- 또는 이-당류이다.
본 발명에 따른 아미노산의 예는 단백질성 아미노산, 특히 필수 아미노산, 류신, 이소류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린, 및 D-아미노산과 같은 비-단백질성 아미노산이다.
비타민의 예는 비타민 A (레티놀, 레티날, 다양한 레티노이드, 및 4 개의 카로테노이드), 비타민 B1 (티아민), 비타민 B2 (리보플라빈), 비타민 B3 (니아신, 니아신아미드), 비타민 B5 (판토텐산), 비타민 B6 (피리독신, 피리독사민, 피리독살), 비타민 B7 (비오틴), 비타민 B9 (엽산, 폴린산), 비타민 B12 (시아노코발라민, 히드록시코발라민, 메틸코발라민), 비타민 C (아스코르브산), 비타민 D (에르고칼시페롤, 콜레칼시페놀), 비타민 E (토코페롤, 토코트리에놀) 및 비타민 K (필로퀴논, 메나퀴논) 이다. 비타민 전구체가 또한 포함된다.
염의 예는 무기 이온 예컨대 중탄산염, 칼슘, 염화물, 마그네슘, 인산염, 칼륨 및 나트륨 또는 미량 원소 예컨대 Co, Cu, F, Fe, Mn, Mo, Ni, Se, Si, Ni, Bi, V 및 Zn 를 포함하는 성분이다.
버퍼의 예는 CO2/HCO3, HEPES, PIPES, ACES, BES, TES, MOPS 및 TRIS 이다.
보조인자의 예는 티아민 유도체, 비오틴, 비타민 C, NAD/NADP, 코발라민, 플라빈 모노뉴클레오티드 및 유도체, 글루타이온, 헴 뉴클레오티드 인산염 및 유도체이다.
본 발명에 따른 핵산 성분은 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 우라실과 같은 핵염기, 시티딘, 우리딘, 아데노신, 구아노신 및 티미딘과 같은 뉴클레오시드, 및 아데노신 일인산염 또는 아데노신 이인산염 또는 아데노신 삼인산염과 같은 뉴클레오티드이다.
적합한 세포 배양 배지는 저장 후 특정 시간 값에 걸쳐 80 % 이상 바람직하게는 90 % 이상, 보다 바람직하게는 97 % 이상, 가장 바람직하게는 동일한 제형의 방금 만들어진 배지와 비교하여 동일한 생물학적 및 생화학적 활성을 나타내는 배지이다.
본 발명은 펩톤 또는 트립톤 또는 유사 성분을 포함하지 않는 배지가 건조 과립화된 형태로 제공될 수 있다는 발견에 기초한 것이다. 현재 펩톤 또는 트립톤을 가진 세포 배양 배지만이 건조 과립화될 수 있기 때문에 이는 매우 예상치 못한 것이다. 펩톤 또는 트립톤의 접착력은 건조 과립화된 배지의 제조에 필수적인 것으로 가정된 것이다.
특별한 압착 과정이 또한 펩톤과 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 배지의 제조를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 압착 과정은 2 개의 기본 단계로 수행된다.
a) 배지 성분의 혼합된 분말의 형태로 세포 배양 배지를 제공하는 단계
b) 롤 프레스에서 상기 혼합된 분말을 압착하는 단계.
단계 a) 에서, 배지 성분의 미세 밀링된 건조 분말이 제공된다. 모든 성분은 완전하게 혼합되어 분말 혼합물의 모든 부분이 거의 동일한 조성을 갖는다. 혼합물은 상업적인 건조 분말 세포 배양 배지로서 조성물의 이의 균일성과 관련하여 동일한 품질을 가져야 한다. 조성물의 균일성이 높을수록, 균질한 세포 성장과 관련하여 수득되는 건조 과립화된 배지의 품질이 더 우수해진다. 미세 밀링된 분말을 제조하는데 적합한 밀은 볼 밀, 핀 밀, 제트 밀, 또는 로테이팅 블레이드 시브 밀이다. 분말의 입자 크기는 통상적으로 500 ㎛ 미만, 바람직하게는 200 ㎛ 미만이다.
배지 성분의 혼합된 분말을 제공하기 위해서 성분은 예를 들어 우선 혼합되고 이후 혼합물로서 미세 밀링될 수 있고, 이는 별도로 또는 하위-군으로 밀링되고, 이후 조합되고 혼합될 수 있다.
바람직하게는 혼합물의 모든 성분은 건조된다. 이들이 물을 포함하는 경우 이는 단지 비결합되거나 비배위결합된 물 분자의 5 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하의 결정화의 물을 포함한다.
하나 이상의 혼합물 성분이 산화에 민감한 경우 혼합 및 밀링은 비활성 보호 기체 하에 수행될 수 있다.
제 2 단계, 단계 b) 에서 분말 혼합물은 롤 프레스에서 압착된다.
롤러 압착기로 지칭되는 롤 프레스는 당업자에게 공지된 것이다. 통상적으로 롤 프레스는 서로 간에 약 0.5 내지 3 mm, 바람직하게는 1 내지 2 mm 의 짧은 거리에서 위치된 2 개의 카운터-로테이팅 롤을 포함한다. 적합한 롤 프레스는 통상적으로 10 내지 50 cm 의 길이를 갖는 롤 사이 간의 간격을 야기하는 10 내지 50 cm 폭을 갖는 롤을 가진다. 그럼에도 불구하고 롤 및 이에 따른 롤들 사이의 간격의 길이는 크기는 롤 프레스의 크기에 좌우되어 변화할 수 있다. 바람직한 구현예에서 간격은 10 내지 15 cm 의 길이를 가진다.
혼합된 분말 재료는 카운터-로테이팅 롤 사이에서 사출되고 롤러 사이의 갭에서 압착된다. 롤러와 이의 표면 구조들 사이의 거리는 수득된 과립화된 입자의 최종 크기 및 구조에 대해 영향을 준다.
롤의 표면은 바람직하게는 파형이다. 파형은 분말을 롤러에 고정되게 하고 프레스를 통해 이를 끌어 당긴다.
프레스 용량은 20 내지 150 kN/cm 롤 폭이고, 바람직하게는 롤은 30 내지 80 kN, 가장 바람직하게는 40 내지 60 kN 사이의 힘으로 프레스된다.
세포 배양 배지의 성분이 매우 민감한 경우, 압착 과정은 비활성 보호 기체 분위기 하에 수행될 수 있다. 부가적으로, 일부 성분이 열-민감성이고, 압착으로 인해 발생될 수 있는 약간 커진 온도를 견디지 못하기 때문에 롤 프레스의 롤은 대개 일정한 온도를 유지하기 위해 냉각된다.
바람직한 구현예에 있어서, 롤 프레스로부터 벗어난 압착된 세포 배양 배지는 직접적으로 규격화된다. 이는 예를 들어 체질에 의해, 예를 들어 하나 이상의 진동 체를 사용하여 수행될 수 있다. 체에서의 구멍의 직경은 수집되는 과립의 크기에 좌우된다. 본 발명에 따른 공정에 대해 통상적인 직경은 0.5 내지 5 mm, 바람직하게는 대략 1 내지 3 mm 이다. 특히 롤 프레스에서의 건조 과립이 더 큰 콤팩트 또는 플레이크를 생성하는 경우, 바람직하게는 체 밀이 적합한 크기의 과립으로 컴팩트 또는 플레이크를 과립화하기 위해 사용된다. 하나의 적합한 체 밀은 진동 체 밀, 유형 FC 200, Bepex GmbH (1 내지 3 mm 의 체 크기를 가짐) 이다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 롤 프레스는 예를 들어 Alexanderwerk, Sahut Coreur, Hosokawa 또는 Fitzpatrick Company 로부터 구입할 수 있다.
이미 설명한 바와 같이, 건조 과립화된 세포 배양 배지의 입자 크기는 롤 프레스로부터 배출된 압착된 배지가 처리되는 방법에 좌우된다. 배지는 직접적으로 롤 프레스로부터 수집되고, 이는 통상적으로 더 큰 콤팩트 또는 플레이크를 포함한다. 배지를 체질하는 경우 입자 크기는 체의 크기에 의해 결정된다. 또한 패키징과 같은 추가의 취급은 통상적으로 과립화된 세포 배양 배지의 일부 입자가 조각의로 파쇄될 수 있기 때문에 평균 입자 크기에 영향을 준다.
바람직한 구현예에 있어서, 압착 및 체질 후, 과립화된 세포 배양 배지의 입자의 80 % 초과는 0.5 mm 보다 더 큰 크기를 가진다.
매우 바람직한 구현예에 있어서, 과립화된 세포 배양 배지의 입자의 90 % 초과는 0.5 mm 보다 더 큰 크기를 가진다.
본 발명에 따른 과립화된 세포 배양 배지의 품질은 롤 프레스로부터 나온 압착된 배지의 일부 (0.5 보다 작은, 바람직하게는 0.2 mm 보다 작은 입자 크기를 가짐) 가 연속적으로 롤 프레스의 공급물로 다시 재주입되어 분말 혼합물과 재-혼합되고 재-프레스되는 경우 추가로 개선될 수 있다. 이는 최종 건조 과립화된 세포 배양 배지의 분말 분획을 감소시키고 부가적으로 제품의 균질성을 개선한다.
도 1 은 하나의 가능한 생산 조립체의 사시도를 보여준다. 롤 프레스는 롤 R1 및 롤 R2 로서 보여진다. 분말 혼합물 P1 은 저장소로부터 롤 프레스로 공급된다. 롤 프레스로부터 나온 압착된 혼합물은 체 S 로 규격화된다. 제품 일부는 추가 처리 및 포장을 위해 제거되고, 0.2 mm 미만의 입자 크기를 갖는 분말 일부 P2 는 롤 프레스의 공급물로 연속적으로 재도입된다.
본 발명에 따른 건조 과립화는 혼합물의 끈적거림을 증가시키는 물질의 첨가 없이 수행될 수 있음을 알게 되었다.
생성된 건조 과립화된 세포 배양 배지는 이후 추가로 처리될 수 있다. 배지는 포장되고/되거나 살균될 수 있다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있다. 예는 가방, 박스, 병, 상자, 진공-포장된 형태 등이다. 포장은 살균 전과 후에 수행될 수 있다. 적절한 패키징 후 감마선 조사가 바람직하다.
본 발명에 따른 건조 과립화된 세포 배양 배지는 또한 유리하게는 정제 또는 더 큰 플레이크와 같은 다른 압착된 배지 형태의 생산을 위해 사용될 수 있다. 이를 위해, 본 발명에 따른 건조 과립화된 세포 배양 배지는 적합한 프레스, 예를 들어 정제 프레스로 추가 압착된다. 과립화된 배지는 다른 성분의 첨가 없이 그 자체로 사용될 수 있고 또는 예를 들어 서방성 정제에 특별한 성분과 혼합되거나 이후 이로 코팅되는 정제 보조제와 같은 다른 성분과 혼합될 수 있다. 다른 한편 건조 과립화된 세포 배양 배지는 중탄산나트륨과 같은 정제의 신속한 용해를 지지하는 성분과 혼합될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 건조 과립화되거나 압착된 세포 배양 배지는 통상적으로 하나 이상의 당류 성분, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 비타민 또는 비타민 전구체, 하나 이상의 염, 하나 이상의 버퍼 성분, 하나 이상의 보조-인자 및 하나 이상의 핵산 성분을 포함한다.
배지는 또한 지방산 및/또는 지방산 유도체 및/또는 플루론산 및/또는 화학적으로 제조된 비-이온성 계면활성제와 같은 표면 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 비-이온성 계면활성제의 한 예는 예를 들어 상표명 pluronic
Figure 112013063018488-pct00001
(BASF 사제, Germany) 하에 구입할 수 있는 1차 히드록실기가 말단화된 이관능성 블록 공중합체 계면활성제이다.
본 발명에 따른 건조 과립화된 배지는 당업계에서 공지된 분말 배지 또는 액체 배지로서 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다. 대량의 과립화된 배지가 분말 배지에 대해 논의된 단점 없이 용이하게 취급될 수 있기 때문에 이는 바람직하게는 생약제 생산에서 사용될 수 있다.
사용을 위해, 용매, 바람직하게는 물 (가장 특별하게는 증류된 및/또는 탈이온화된 물 또는 정제된 물 또는 주입용 물) 또는 수성 버퍼가 건조 과립화된 배지에 첨가되고, 성분은 배지가 용매에 완전하게 용해될 때까지 혼합된다.
용매는 또한 염수, 가용성 산 또는 염기 이온 (1.0-10.0 의 pH 범위를 제공함), 안정화제, 계면활성제, 보존제, 및 알코올 또는 다른 극성 유기 용매를 포함할 수 있다.
또한, pH 조절용 버퍼 물질, 우태아 혈청, 당 등과 같은 추가 물질을 세포 배양 배지 및 용매의 혼합물에 첨가할 수 있다. 수득된 액체 세포 배양 배지는 이후 성장 또는 유지되는 세포와 접촉된다.
본 발명에 따른 건조 과립화된 배지는 용이하게 취급된다. 분말 배지와 비교하여 배지 취급시 형성된 먼지의 양이 상당하게 감소된다.
본 발명에 따른 배지는 용매에 용이하게 용해될 수 있다. 재구성이 신속히, 바람직하게는 30 분 미만, 보다 바람직하게는 15 분 미만으로 이루어진다.
본 발명에 따른 건조 과립화된 배지의 조성물은 운송 중 흔들림 또는 진동의 경우에도 균질하게 유지된다.
부가적으로, 습식 과립화된 배지에 대해 대조적으로 온화한 건조 과립화 조건은 비타민 (예를 들어 비타민 B1), 글루코오스, 티아민, 철 염 또는 이황화 결합을 포함하는 성분과 같은 열- 및/또는 산화 민감성 물질을 포함하는 배지의 직접적이고 용이한 공정을 가능하게 한다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 예시되나 이에 제한되지 않는다.
상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허, 및 공개문헌 및 2010년 12월 16일에 출원된 US 가출원 61/423,700 의 전체 개시물은 참조로서 본원에 포함된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 응용을 나타낸다.
1. 둘베코의 수정된 이글 배지 ( Dulbecco's Modified Eagle Medium ) 의 건조 압축
또한 DMEM 으로서 공지된 둘베코의 수정된 이글 배지는 동물 세포를 성장시키는데 사용되는 배지이다. DMEM 의 성분 (mg/l) 은 하기와 같다:
무기 염:
CaCl 2 (물 무함유): 200,00
Fe(NO3)·9 H2O: 0,10
KCl: 400,00
MgSO4 (물 무함유): 97,67
NaCl: 6400,00
NaH2PO4·H2O: 125,00
기타 성분:
D-글루코오스: 4500,00
페놀레드: 15,00
나트륨피루베트: 110,00
아미노산 :
L-아르기닌 HCl: 84,00
L-시스틴 2HCl: 63,00
L-글루타민: 584,00
글리신: 30,00
L-히스티딘 HCl H2O: 42,00
L-이소류신: 105,00
L-류신: 105,00
L-리신 HCl: 146,00
L-메티오닌: 30,00
L-페닐알라닌: 66,00
L-세린: 42,00
L-트레오닌: 95,00
L-트립토판: 16,00
L-티로신 2Na·2H2O: 104,33
L-발린: 94,00
비타민:
D-칼슘판토테네트: 4,00
콜린클로라이드: 4,00
엽산: 4,00
i-이노시톨: 7,20
니아신아미드: 4,00
리보플라빈: 0,40
티아민 HCl: 4,00
DMEM 배지의 모든 성분은 혼합되고 핀 밀에서 밀링되어 균질한 건조 분말이 얻어진다. 30 kg 의 분말이 하기 특징을 갖는 롤 프레스로 공급된다:
- 콘케이브 평판 롤
- 롤 사이의 거리: 1.5 mm
- 롤 사이의 간격의 길이: 10 cm
- 압력 : 50 kN
수득된 재료는 높은 퍼센트의 더 큰 콤팩트를 보여준다. 수득된 재료를 3 mm 의 체 크기를 갖는 진동 체 밀, 유형 FC 200, Bepex GmbH 에서 체질하였다.
0.2 mm 미만의 크기 (직경) 을 갖는 과립의 일부가 롤 프레스로 재투입하였다. 1 내지 3 mm 의 크기를 갖는 과립의 75 % 초과를 갖는 건조 과립화된 DMEM 배지를 얻었다.

Claims (15)

  1. 하기에 의한, 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지의 제조 방법:
    a) 배지 성분의 혼합된 분말의 형태로 세포 배양 배지 (배지는 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않음) 를 제공하는 단계
    b) 롤 프레스에서 상기 혼합된 분말을 압착하는 단계로서, 단계 b) 가 하기에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 단계:
    b1) 롤 프레스에서 상기 혼합된 분말을 압착하는 단계
    b2) 0.5 mm 미만의 입자 크기를 갖는 단계 b1) 에서 수득된 압착된 세포 배양 배지의 모든 부분을 롤 프레스에 충전될 배지 성분의 혼합된 분말 형태의 세포 배양 배지 내로 재투입하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 a) 에서 제공되는 세포 배양 배지가 포유동물 세포 배양 배지인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 a) 에서 제공되는 세포 배양 배지가 하나 이상의 당류 성분, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 비타민, 하나 이상의 염, 하나 이상의 버퍼 성분, 하나 이상의 보조-인자 및 하나 이상의 핵산 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 롤 프레스의 프레스 용량이 30 내지 80 kN/cm 롤 폭인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 롤 프레스의 롤 사이의 간격의 크기가 0.5 내지 3 mm 인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 단계 c) 에서, 단계 b) 로부터 수득된 물질이 체 밀에서 추가로 처리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 제조될 수 있는 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지.
  9. 제 8 항에 있어서, 과립화된 세포 배양 배지의 입자의 80 % 초과가 0.5 mm 초과의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 건조 과립화된 세포 배양 배지.
  10. 제 8 항에 있어서, 과립화된 세포 배양 배지의 입자의 90 % 초과가 0.5 mm 초과의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 건조 과립화된 세포 배양 배지.
  11. 제 8 항에 있어서, 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지가 포유동물 세포 배양 배지인 것을 특징으로 하는 건조 과립화된 세포 배양 배지.
  12. 제 8 항에 있어서, 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지가 하나 이상의 당류 성분, 하나 이상의 아미노산, 하나 이상의 비타민, 하나 이상의 염, 하나 이상의 버퍼 성분, 하나 이상의 보조-인자 및 하나 이상의 핵산 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 건조 과립화된 세포 배양 배지.
  13. 제 8 항에 있어서, 하기에 의해 세포를 배양하기 위해 사용되는 건조 과립화된 세포 배양 배지:
    a) 용매에 펩톤 또는 트립톤을 포함하지 않는 건조 과립화된 세포 배양 배지를 용해시켜 액체 세포 배양 배지를 형성하는 단계
    b) 상기 액체 세포 배양 배지를 상기 세포와 접촉시켜 배양시키는 단계.
  14. 제 13 항에 있어서, 배양되는 상기 세포가 포유동물 세포인 것을 특징으로 하는 건조 과립화된 세포 배양 배지.
  15. 제 13 항에 있어서, 단계 a) 에서의 용매가 물인 것을 특징으로 하는 건조 과립화된 세포 배양 배지.
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