JP2019187404A - 培地の打錠方法 - Google Patents

Abstract

【課題】従来の粉末培地は、使用の際、計量の煩わしさ、計量誤り、飛散、ボトル、袋の開封後湿気を帯びるため長期保存ができなかったが、培地を錠剤化することで使用、管理、保存に格段の利便性を提供する。【解決手段】培地なる粉末は、その性質上賦形剤、滑沢剤を添加することは組成に変化をもたらし逸脱する。また、培地粉末をそのまま打錠機に供給しても、生産性が低く、様々な打錠障害が発生するため錠剤化が困難とされていたが、粉末の粒度、水分値、打錠時の予圧、本圧、打錠機の回転数を調製することで錠剤を製造し、培地の使用、管理、保存に格段の利便性を発揮する。また、錠剤化された培地をＴＰＴ包装、個包装することで使用途中に他の錠剤に影響を及ぼすことが無く、長期保存を可能とするものである。

Description

本発明は、培地なる粉末に、圧縮形成および打錠する際、既存の賦形剤、滑沢剤を添加することなく、滑沢性、結着性を高め、キャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングを抑制した粉末に調製し、その粉末で圧縮形成機および打錠機で得た錠剤を提供する。圧縮形成機、打錠機への供給時にトラブルを出すことなく安定した生産を継続できる形成、打錠方法を提供することである。また、なし得た錠剤は発泡感を有し崩壊性が良いことを特徴とする錠剤を提供することである。

圧縮形成機および打錠機で錠剤を安定製産するためには賦形剤、滑沢剤が添加され粉末と打錠機間の摩擦を軽減し、キャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングの打錠障害を回避し好条件で打錠できる様添加量を調製して打錠化するのが一般的である。賦形剤、滑沢剤を添加することなく打錠すると生産性や打錠強度は低く、錠剤の破損につながった。また、培地に至っては賦形剤、滑沢剤を添加すると組成を変えてしまいその役割を損ね使用することができなかった。しかし、粉末のまま使用することは、計量の煩わしさ、計量の誤り、保管の不便さ、ボトル、袋の開封後長期保存ができないことなど様々な問題があった。

特開２００４−３２９１５５号公報 特願２００７−１２９９７６号公報 特願２００８−２９０１４５号公報

培地は計量のわずらわしさ、飛散、こぼす、開封後は長期保存ができない問題があった。また培地の圧縮形成化、打錠化の際には、賦形剤、滑沢剤を添加しなければ滑沢製、結着製が悪く、キャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングを発生し打生産性が低いもしくは、打錠できないため敬遠されてきた。また培地は、その性質上成分に賦形剤、滑沢剤を添加することは組成に変化をもたらしその役目を逸脱することとなるため打錠化さることはなかった。

培地を圧縮形成化、打錠化する際、既存の賦形剤、滑沢剤を添加することなく、その粉末の滑沢性・結着性を高めるよう粉末の粒子、水分値を調製し、圧縮形成機および打錠機への粉末供給時にトラブルを出すことなく安定した生産を継続する、更には、打錠機の与圧、本圧、打錠速度を調製することで、キャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングを抑制し安定製造することで得た錠剤を提供する。また、本願発明によりなし得た錠剤は発泡感を有し崩壊することを特徴とする。

本願発明で、錠剤を形成する装置は、圧縮形成機（例落雁形成機）、ロータリー式打錠機、直動式（モーター駆動）、エキセントリック式（レシプロ式）がある。圧縮形成機は、粉末に湿度を帯びているほうが形成しやすく、水分値の高い圧縮形成が可能である。ロータリー式に比べエキセントリック式や直動式は打錠速度が低速であるが、予圧、本圧の調製が可能であれば錠剤を形成することは可能である。また打錠のしやすさや商業的生産量はロータリー式打錠機であるが、それぞれ打錠のしやすさを単純に比較することはできない。それゆえ粉末に適合する圧縮形成機および打錠機を選出するものとする。

ロータリー式打錠機は高速で打錠するので、打錠中の粉末に存在していた空気を粉末の外に排出しにくく、賦形剤、滑沢剤を添加しない場合、粉末粒子の相互接着が充分でないために、錠剤上部が帽子のごとく剥がれるキャッピング、錠剤の中間部が層状に剥離するラミネーションが生じ易くなる。しかしながら、錠剤中の空気をすべて追い出してしまうと、崩壊性が悪くなるため、予圧、本圧の２段階を調節し錠剤中に空気を残存させ、水中に投じた際には、発泡感を有し崩壊することを特徴とする錠剤を提供するものである。

培地なる粉末を圧縮形成機やロータリー式打錠機で、賦形剤、滑沢剤を添加しない粉末を打錠する場合、発生するキャッピング、ラミネーション、バインディングを防止するためにロータリー打錠機の回転数を制御し、原料となる粉末を打錠に適切な粒度３〜８００ミクロンに調製、好ましくは粒度を揃える、粉末の一部を微粉に調製、または粉末すべてを微粉に調製し、粉末を圧縮形成機および打錠機に供給し打錠し得た錠剤を提供する。水中に投じた際には、発泡感を有し崩壊することを特徴とする錠剤を提供するものである。

培地なる粉末の粉砕はローラーミル、ジェットミル、遊星ボールミル、回転ミル、振動ミル、ピンミル、ハンマーミル、アトライター、ビーズミルで粒度を３〜８００μｍより好ましくは、１０〜３００μｍに調製した粉末を圧縮形成機および打錠機に供給することで得た錠剤を提供する。

培地なる粉末を打錠する際、水分値を定温乾燥機、恒温乾燥機、低温乾燥機、ドラム乾燥機、流動層乾燥機、振動流動乾燥機、気流乾燥機、熱風乾燥機、真空乾燥機、ドラムドライヤー乾燥機、攪拌乾燥機、窒素乾燥機、デシケーター乾燥の中から適宜選択し、水分値を調製し整えた粉末を圧縮形成機および打錠機に供給することで得た錠剤を提供する。

指示薬を含む培地の一例でＢＧＬＢ培地を乾燥するための乾燥装置は定温乾燥機、恒温乾燥機、低温乾燥機、ドラム乾燥機、流動層乾燥機、振動流動乾燥機、気流乾燥機、熱風乾燥機、真空乾燥機、ドラムドライヤー乾燥機、攪拌乾燥機、窒素乾燥機、デシケーター乾燥の中から適宜選択をする。一例でＢＧＬＢ培地の乾燥温度を６０℃以上で乾燥をするとブリリアントグリーンがダメージを受け、幾分か黄色味を帯びる色素変化を発症するためより好ましくは６０℃以下が好ましい。

ブイヨン培地粉末の一例でＢＧＬＢ粉末培地をそのまま打錠機に供給すると、粉末の流れが悪く、出来上がった錠剤の重量が安定しないばかりかキャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングの打錠障害を発生するこれは、ブイヨン粉末の水分値が高いために粉末の中に塊が発生し粒度が一定でないことが原因である。ここで打錠に適した水分値を模索したところ１．７〜４．２％より好ましくは２．１〜２．７％が安定した連続打錠による錠剤を得た。また粉末中にできた塊を本来の粒度に戻すため乾燥または、造流し粒度は１．１〜３００μｍ、より好ましくは８〜１５０μｍに調製し整えた粉末を圧縮形成機および打錠機に供給することで得た錠剤を提供する。

寒天を含む培地の一例で標準寒天培地の粉末粒度を測定すると、ブイヨンの部分と粒度と安定しない寒天の部分に分かれる。ブイヨンの部分の粒度は約０．３〜６０μｍ、寒天部分が約６〜４００μｍである。この寒天部分の粒度を０．３〜３００μｍより好ましくは、１０〜２００μｍに調製する。さらに水分値２．０〜５．５％であるが、より好ましくは２．５〜３．３％に調製をする。この粉末のブイヨンの部分の水分値は２．７〜５．０％であるが、より好ましくは２．１〜３．２％に調製する。この時、寒天部分を過乾燥すると圧縮形成および打錠した際に結着性を失うため打錠には適さなかった。

寒天を含む培地の一例でデスオキシコーレイト培地の粉末の粒度を測定すると、ブイヨンの部分と粒度の安定しない寒天の部分に分かれる。ブイヨンの部分の粒度約０．４〜２００μｍ、寒天部分は、約６〜４００μｍである。この寒天部分の粒度を０．３〜３００μｍより好ましくは、１０〜２００μｍに調製し、さらに水分値は２．５％〜５．５％であるが、より好ましくは２．５％〜３．５に調製をする。またブイヨンの部分の水分値は２．７〜５．０％であるが、より好ましくは２．１〜３．２％に調製する。この時、寒天部分を過乾燥すると圧縮形成および打錠した際に結着性を失うため打錠には適さなかった。

培地なる粉末のブイヨンの部分の乾燥温度３５〜６０℃より好ましくは、４０〜４５℃で定温乾燥機、恒温乾燥機、低温乾燥機、ドラム乾燥機、流動層乾燥機、振動流動乾燥機、気流乾燥機、熱風乾燥機、真空乾燥、ドラムドライヤー乾燥機、攪拌乾燥機、窒素乾燥、デシケーター乾燥の中から適宜選択をする。

培地の打錠形状は、丸型、三角形、四角形、五角形、六角形、八角形、楕円形、ラグビーボール形、円柱形、または層錠の中から用途、使用形状にあった形状を適宜選択する。

錠剤は、ＰＴＰ包装、個装することで使用途中の他の錠剤に影響を及ぼすことが無く、大量に使用する際はピロー包装やカートリッジ式の専用容器に移し長期保存を可能とした。

培地は使用の際計量の煩わしさ、計量誤り、飛散、ボトルおよび袋の開封後湿気を帯びるため長期保存ができない問題があった。また、培地粉末をそのまま圧縮形成機および打錠機に供給しても、生産性が低く、キャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングの様々な打錠障害を発生する。これを生産性良く打錠するために下記実験を行い。培地の打錠化を図った。
下記図１〜２のグラフは何も調製しないＢＧＬＢ培地の粒度測定グラフである。図１の粉末の粒度分布約１．７〜１５２μｍ平均粒度約２２．７μｍの粉末で、水分値約３．３％であった。この粉末をロータリー打錠機に供給する工程では、粉末の流動性がやや悪く、錠剤に一定の質量が得られにくく錠剤側面にはバインディングが発生した。また、同粉末を恒温乾燥機で５５〜６０℃で１０時間乾燥し、水分値を２．７％にして、再度ロータリー打錠機に供給した所、流動性は改善され錠剤を得ることに成功した。
しかし、打錠し得たＢＧＬＧ錠剤を水に投入し１２１℃１５分滅菌し得た液体は、通常のＢＧＬＢ粉末培地を水に投入し１２１℃１５分滅菌し得た水溶液に比べると、やや黄色がかった液体となった。（図９）ＢＧＬＢ溶液がやや黄色味を帯びる現象は糖が分解され酸を発した場合または、使用水が酸性であった場合であるが、乾燥時に糖が分解されて酸性に傾くことは考えにくいため、乾燥時の温度がブリリアントグリーンにダメージを与えたと推測した。そこで、図１の粉末を恒温乾燥機で４０〜４５℃１２時間１２時間乾燥させ水分値を２．９％に調節したところ、錠剤側面のバインディングを解消することができ連続打錠に至った。また未調製のＢＧＬＢ粉末培地を４０〜４５℃と５５〜６０℃で水分値を調製したＢＧＬＢ錠剤をそれぞれ水に投入し１２１℃１５分滅菌し得た水溶液を分光測色計で計測した。（図１０）この水溶液のｐｈは７．２±０．３の管理幅に適合であった。図２の粉末の粒度分布は約１１〜３０００μｍ平均粒度約４３０μｍの粉末で水分値約３．４％であった。この粉末をロータリー打錠機に供給する工程では、粉末の流動性が悪く、錠剤に一定の質量が得られなかったばかりかキャッピング、ラミネーションが発生した。また、同粉末を恒温乾燥機で４０〜４５℃１２時間乾燥し、水分値約２．７％にして、再度ロータリー打錠機に供給した所、流動性は多少改善されたが、打錠された錠剤はやや脆かった。
図１

図２

図３、５のグラフは何も調製しないデスオキシコーレイト培地の粒度測定グラフである。図３の粒度分布は約０．７６〜３００μｍ、平均約４６．６μｍ、水分値約４．３％であった。この粉末をロータリー打錠機に粉末を供給する工程で、流動性が悪く、キャッピングおよびラミネーションの発生で錠剤を成さなかった。図４は、図３の粉末を微粉砕したもので粒度分布約２．５μｍ〜１７４μｍ、平均粒度約２４．７μｍ、同粉末を恒温乾燥機４０〜４５℃で１２時間乾燥し、水分値約３．２％に調製した。この粉末をロータリー打錠機に粉末を供給する工程で、図３の粉末よりも流動性は良く、錠剤に一定の質量が得らたが、キャッピング、ラミネーションの発生がみられた。また、同粉末を恒温乾燥機で５０〜５５℃１２時間乾燥し、水分値約２．９％にして、再度ロータリー打錠機に粉末を供給する工程で、流動性は改善されたが、寒天の部分の過乾燥で砂状を呈し打錠の際、結着剤の役目を果たさなくなってしまった。図５の粒度分布図は約６〜４００μｍ、平均粒度約８１μｍ、水分値約４．２％であった。この粉末をロータリー打錠機に供給する工程で、流動性は改善され錠剤が得られたが、途中キャッピングおよびラミネーションが発生した。また、図３，４、５の錠剤の水溶液と、通常のデスオキシコーレイトの粉末から得た溶液を分光色測計で計測した。（図９）これら溶液のＰＨは標準の７．２±０．３に適合した。
図３

図４

図５

図６はのグラフは何も調製しない標準寒天培地の粒度測定グラフである。図６の粒度分布は約７．１〜３４０μｍ、平均約１３１μｍ、水分値約３．７５％であった。この粉末をロータリー打錠機に供給する工程で、流動性が悪くほとんど錠剤を成さなかった。図７の粒度分布は約０．５〜２６０μｍ、平均約４７．５μｍ、水分値約３．３％であった。この粉末をロータリー打錠機に供給する工程で、流動性は図６の粉末よりもやや良いが、打錠途中でキャッピングおよびラミネーションが発生した為得た錠剤は少なかった。図８は図７の粉末を微粉砕したもので粒度分布約０．２５μｍ〜１０μｍ、平均粒度約３．２μｍに調整し、同粉末を恒温乾燥機４０〜４５℃で１２時間乾燥、水分値約３．２％に調製した。この粉末をロータリー打錠機に供給する工程で、図６，７の粉末よりも流動性は良く、錠剤に一定の質量が得られるようになったが、打錠した錠剤中に、キャッピング、ラミネーションの発生がみられた。また、同粉末を恒温乾燥機で５０〜５５℃１２時間乾燥し、水分値約２．９％に調製し、この粉末をロータリー打錠機に供給する工程で、流動性はさらに改善されたが、寒天部分の過乾燥で砂状を呈し打錠の際、結着剤の役目を果たさなくなった。またキャッピング、ラミネーションの発生で得られた錠剤は少なかった。図９の粒度分布は約２〜１０μｍ、平均粒度約３．２μｍ、水分値約４．２％であった。この粉末をロータリー打錠機に供給する工程で、流動性は良く錠剤は得られたが、打錠した錠剤中にキャッピングおよびラミネーションの発生を見た。また、図６〜９で得られた錠剤と標準寒天培地の粉末にそれぞれ水を加え加温溶解後、１２１℃２０分滅菌、４５〜５０℃の恒温層で放冷し得た溶液を分光色測計で計測した。（図１０）またこれら溶液のｐｈは７．１±０．２の管理幅に適合した。
図６

図７

図９

図１０の１〜３は未処理の各粉末培地、４は比較品、恒温乾燥機４０℃、６０℃で乾燥して打錠した錠剤を寒天培地、ＢＧＬＢは１２１℃２０分加熱、デスオキシコーレイト培地は加温溶解をし、その後恒温層で４５〜５０℃に調製したあと分光色測計で測定した。
図１０

各培地のブイヨン部分の水分値を１．５〜６．５％より好ましくは、２〜３％に調製し、寒天部分は微粉砕１０〜２００μｍより好ましくは、１０〜１００μｍ、水分値１．５〜６．５％より好ましくは、２．５〜３．７％に調製した粉末をロータリー打錠機に供給することで流動性の改善と錠剤を得ることに成功した。

実施、調製法を上記に示したが、これに限定されるものではない。

本願発明は、培地を使用の際に起こり得る、計量の煩わしさ、計量誤り、飛散、ボトルや袋の開封後湿気を帯びるため長期保存ができないことの問題を、培地なる粉末を錠剤化することで、数量カウントができ、見える化を図り、計量の煩わしさ、誤りを解決するに至った。また培地粉末をそのまま打錠機に供給しても、生産性が低く、キャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングの様々な打錠障害が発生するが、既存の賦形剤、滑沢剤を添加をすることなく、培地なる粉末の粒度、および水分値を調製し、さらには、打錠時の予圧、本圧、打錠機の回転数を調製することで打錠圧を調製し、圧縮成形機および打錠機にて打錠して錠剤を製造する方法である。また、あえて錠剤内に空気を残存することで崩壊性を良くした。本願発明は、今後の培地の使用、管理、保存に格段の利便性を発揮する可能性がある。

Claims (6)

1. 培地なる粉末に賦形剤、滑沢剤を添加することなく圧縮形成機および打錠機にて打錠を継続することを可能にし得た錠剤製造方法。
2. 培地なる粉末は予め求めた粉末の粒度分布から、圧縮形成および打錠に適切な粒度３〜８００ミクロンに調製し、好ましくは粒度を揃える、粉末の一部を微粉に調製する、または粉末すべてを微粉に調製することでキャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングを抑制し、安定した打錠生産を継続可能にする請求項１記載の錠剤製造方法。
3. 培地なる粉末を３０〜６０℃の乾燥機および造粒機にて水分値を１．２〜５．５％に調製することでキャッピング、ラミネーション、スティッキング、バインディングを抑制し、安定した打錠生産を継続可能にする請求項１，２記載の錠剤製造方法。
4. 培地なる粉末を調製後に、圧縮形成機および打錠機により打錠して錠剤を得る方法において、目的とする錠剤内の空気を残存させるために、打錠機の予圧、本圧を調製、または打錠機の回転数を調製することで得る請求項１〜３記載の錠剤製造方法。
5. 培地なる粉末を調製後に、圧縮形成機および打錠機により打錠して錠剤を製造した１錠当たりの質量を１０〜５５００ｍｇ、打錠圧を３〜７５Ｎ、錠剤径５ｍｍ〜３０ｍｍの請求項１〜４記載の錠剤製造方法。
6. なし得た錠剤をＰＴＰ包装、個別包装、シリカゲルを投入し保存をすることで、長期保存を可能となした請求項１〜５記載の錠剤製造方法。