CN103261404B - 干的颗粒状细胞培养基 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及不包含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基，尤其涉及支持哺乳动物和/或昆虫和/或植物细胞生长的干的颗粒状细胞培养基制剂。本发明还涉及这些干的颗粒状细胞培养基的生产及其用途。
Description
本发明涉及不包含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基，尤其涉及支持哺乳动物和/或昆虫和/或植物细胞生长的干的颗粒状细胞培养基制剂。本发明还涉及这些干的颗粒状细胞培养基的生产及其用途。
发明背景
细胞培养基在人工环境中支持并维持细胞的生长。
取决于生长将受到支持的生物的类型，细胞培养基可以包含10种以上，有时100种以上的不同组分。
哺乳动物、昆虫或植物细胞的增殖所需的培养基通常比足以支持细菌和酵母生长的基本培养基更复杂。
细胞培养的早期研究使用由未确定成分的组分，例如血浆、血清、胚胎提取物、其他未确定成分的生物提取物或蛋白胨组成的培养基。因此，在化学上确定成分培养基的发展成为了主要的进步。在化学上确定成分的培养基通常包含但不是排他地限于氨基酸、维生素、金属离子、抗氧化剂、螯合剂、生长因子、缓冲剂、激素、氯化物和本领域技术人员已知的许多其他物质。
将一些细胞培养基提供为无菌的水成液。液体细胞培养基的缺点是其货架期缩短，并且运输和贮藏困难。因此，现在许多细胞培养基都提供为细磨干粉混合物。生产所述细磨干粉混合物的目的是通常将其与其他补充物一起在水和/或水溶液中以所设计的溶解状态溶解，以给生物细胞提供用于生长和/或从相同的所述细胞中产生生物药物的基本营养基础。
细磨粉末的处理具有明显的缺点。例如，处理它们时粉尘很大，量大时更是如此，特别是在一些个别原料对健康有害的情况下，这可以导致处理该物质的工人的健康问题。即使个别组分并非是直接有毒的，但通过可呼吸的空气本身中高的粉尘水平也可以引起工人的健康问题，并且由于该问题，在许多国家中都严格规定了空气中的粉尘量。此外，如果量过多，并且没有采取足够的警戒措施防止火花点燃，那么有机物质的粉尘，更特别地细粉尘可以容易地导致爆炸。
此外，在不利的运输条件下，例如在长期运输条件期间，干粉培养基的一种或多种较轻的各个组分朝表面移动或者一种或多种较重的组分朝原包装的底部移动。这种局部较高浓度或者在疏松材料的物理中心，某些个体组分消耗的结果会以许多方式负面地影响培养基的产品质量。此外，分层对每批次的靶生物药物分子的产生量或者更精细地对生物药物自身的寡糖模式的影响远远超过物理消耗和各个组分的浓度，使得培养基质量对直到患者使用之前生物药物的质量绝对是关键的。
另一方面是当使用细磨干粉培养基时，难以在水溶液中溶解细粉末，来制备最终的含水的细胞培养基。润湿细磨粉末并将其溶解在水成液中是非常困难的。因此，粉末培养基的处理及其应用是相当复杂的。
由于干粉培养基在稳定性、混合和溶解方面的局限，所以通常以干燥形式生产的培养基不具有一些关键的补充物，例如碳酸盐、水解产物、生长因子和其他微量元素，当最终用户将干粉培养基制备成液体时，他们将补充这些补充物。额外的处理和补充将增加发生昂贵错误以及劳动力的可能性。
已知通过将粉末挤压成小颗粒可以使粉末状细菌细胞培养基粒化。该结果是小颗粒在安全性、处理和性能方面更有优势。对于细菌细胞培养基可以容易地实现该步骤，因为它们包含在化学上成分不完全确定的蛋白胨或胰蛋白胨或者等同的肽组分，其支持通过自身固有粘性粘附培养基组分。
哺乳动物和/或昆虫和/或植物细胞培养基通常不含有蛋白胨或其等同物，因此更难以该方式处理。
Invitrogen Corporation的US 6,383,810 B2公开了产生团集的真核细胞培养基粉末的方法。该方法包括用溶剂润湿干粉细胞培养基，然后重新干燥湿润的培养基，以获得干的团集细胞培养基。
该方法的最大缺点是整个培养基组分都需要与水接触，并且然后需要将它们加热以除去水的事实。这可能在培养基的组分之间引起相当多的副反应，或者破坏或修饰敏感性组分，对培养基质量造成不可预测的结果。
因此，存在发现哺乳动物和/或昆虫和/或植物细胞培养基的新形式的明确需求，所述形式容易处理，并可以在培养基组分之间不引起破坏和/或副反应的情况下生产。
发明简述
已经发现，通过压实干燥培养基组分的混合的细磨粉末，可以以干的颗粒形式产生无蛋白胨的在化学上确定成分的哺乳动物和/或昆虫和/或植物细胞培养基。通过在辊式压制机中挤压团聚可以实现压实。不需要将任何添加剂用于辅助该处理。根据本发明的干的颗粒状细胞培养基具有长的货架期、易于处理并可以在非常温和的条件下生产，以至于在生产过程中，所述培养基组分不会由于被润湿或被加热而发生副反应。
因此，本发明涉及产生并不包含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基的方法，其包括
a)以培养基组分的混合粉末形式提供细胞培养基，其中该混合的粉末不包含蛋白胨或胰蛋白胨；
b)在辊式压制机中压实所述混合的粉末。
在优选的实施方案中，在步骤a)中提供的细胞培养基是哺乳动物细胞培养基。
在优选的实施方案中，在步骤a)中提供的细胞培养基包含一种或多种糖类组分、一种或多种氨基酸、一种或多种维生素、一种或多种盐、一种或多种缓冲剂组分、一种或多种辅因子以及一种或多种核酸组分。
在非常优选的实施方案中，步骤b)通过如下步骤实施
b1)在辊式压制机中压实所述混合的粉末；
b2)将在步骤b1)中获得的具有小于0.2mm颗粒大小的经压实的细胞培养基的所有部分，以待填充到辊式压制机中的培养基组分的混合粉末形式再引入到细胞培养基中。
在优选的实施方案中，辊式压制机的挤压能力在30至80kN/cm辊宽之间。
本发明还涉及可以根据本发明的方法制备的不含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基。在优选的实施方案中，颗粒状细胞培养基的80%以上的颗粒具有大于0.5mm的大小。
在非常优选的实施方案中，颗粒状细胞培养基的90%以上的颗粒具有大于0.5mm的大小。
在另一个优选的实施方案中，不含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基是在化学上确定成分的哺乳动物细胞培养基。
在另一个优选的实施方案中，不含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基包含一种或多种糖类组分、一种或多种氨基酸、一种或多种维生素、一种或多种盐、一种或多种缓冲剂组分、一种或多种辅因子以及一种或多种核酸组分。
本发明还涉及通过以下步骤将不含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基用于培养根据本发明的细胞的用途，所述步骤包括：
a)在溶剂中溶解不含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基，以形成液体细胞培养基；
b)将所述液体细胞培养基与待培养的所述细胞接触。
在优选的实施方案中，待培养的所述细胞是哺乳动物细胞。
在优选的实施方案中，步骤a)中的溶剂是水。
除上述本发明的单个实施方案和方面外，本发明还实现并实践了两个或两个以上所公开的实施方案或方面的每一组合。
发明详述
图1显示适合于本发明的干压实设备的示意图。
根据本发明的干法制粒在不添加水或其他溶剂的情况下，通过在压力下压实粉末产生颗粒或微粒。通常，根据本发明所使用的辊式压制机还产生了更大的压实物或薄片。通常例如通过振动筛温和地打碎如此形成的这些压实物，以产生颗粒状的微粒（团块）。根据本发明，粉末或细磨粉末是颗粒的组合物，其中80%以上的所述颗粒大小（直径）小于0.2mm。优选地，粉末是干的且自由流动的。表述“自由流动的粉末”指的是其中的颗粒并不相互粘着的粉末（通过研磨、微制粒或相似的技术制备）。通常，表现出低于约50度静止角的全部粉末都显示出合适的流动性质，但如本文中所用，术语干的且自由流动的还应当指粉末的肉眼观（意为粉末看起来是干的且自由流动的）。
根据本发明细胞培养基是维持和/或支持细胞体外生长的组分的任意混合物。细胞培养基可以包含维持和/或支持细胞体外生长所需的全部组分或者仅一些组分，以便分开地加入其它组分。根据本发明细胞培养基的实例是包含维持和/或支持细胞体外生长所需的全部组分、培养基补充物或进料的完全培养基。在优选的实施方案中，细胞培养基是完全培养基。
通常，将根据本发明的细胞培养基用于维持和/或支持细胞在生物反应器中的生长。
哺乳动物细胞培养基是维持和/或支持哺乳动物细胞体外生长的组分的混合物。哺乳动物细胞的实例是人类或动物细胞，优选地CHO细胞、COS细胞、I VERO细胞、BHK细胞、AK-1细胞、SP2/0细胞、L5.1细胞、杂交瘤细胞或人类细胞。
待用根据本发明培养基培养的细胞可以是正常细胞、患病细胞、经转化的细胞、突变细胞、体细胞、生殖细胞、干细胞、前体细胞或胚胎细胞，所述任一细胞可以是建立的或者经转化的细胞系或者获自天然来源的细胞。
不含蛋白胨或胰蛋白胨的细胞培养基是不含任何蛋白胨或胰蛋白胨或者通过蛋白的部分水解产生的其他肽的细胞培养基。
在优选的实施方案中，不含蛋白胨或胰蛋白胨的细胞培养基也不包含任何蛋白质或其他天然来源的聚合物如琼脂。在非常优选的实施方案中，不含蛋白胨或胰蛋白胨的细胞培养基是在化学上确定成分的细胞培养基。
在化学上确定成分的细胞培养基是不含任何在化学上未确定成分的物质的细胞培养基。这指的是在化学上确定成分的培养基中所使用的化学组成和全部化学品的结构都是已知的。在化学上确定成分的培养基不含任何酵母、动物或植物组织；它们不含饲养细胞、血清、提取物或消化物或者可能有助于将在化学上未确定成分的蛋白质引入至培养基中的其他组分。在化学上未确定或未完全确定的化学结构是化学组成和结构未知的那些化学结构，或者只能用大量的实验尝试确定的化学结构，与蛋白质如白蛋白或酪蛋白的化学组成和结构的评定相当。
在一个实施方案中，根据本发明不含蛋白胨或胰蛋白胨的细胞培养基仅含有一种或多种糖类组分、一种或多种氨基酸、一种或多种维生素、一种或多种盐、一种或多种缓冲剂组分、一种或多种辅因子以及一种或多种核酸组分。
颗粒大小指的是颗粒的平均直径。颗粒直径通过在硅油中的激光散射测定。
糖类组分是全部单糖或二糖，如葡萄糖、半乳糖、核糖或果糖（单糖的实例）或者蔗糖、乳糖或麦芽糖（二糖的实例）。
根据本发明氨基酸的实例是蛋白（proteinogenic）氨基酸，特别是必需氨基酸，亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸，以及非蛋白氨基酸如D-氨基酸。
维生素的实例是维生素A（视黄醇、视黄醛、多种类视黄醇和四种类胡萝卜素）、维生素B1（硫胺素）、维生素B2（核黄素）、维生素B3（烟酸、烟酰胺）、维生素B5（泛酸）、维生素B6（吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛）、维生素B7（生物素）、维生素B9（叶酸、亚叶酸）、维生素B12（氰钴氨素、羟钴胺素、甲基钴胺素）、维生素C（抗坏血酸）、维生素D（麦角钙化醇、胆钙化醇）、维生素E（生育酚、生育三烯酚）和维生素K（叶绿醌、甲基萘醌类）。还包括维生素前体。
盐的实例是包含无机离子的组分例如碳酸氢盐、钙盐、氯化物、镁盐、磷酸盐、钾盐和钠盐或者包含微量元素如Co、Cu、F、Fe、Mn、Mo、Ni、Se、Si、Ni、Bi、V和Zn的组分。
缓冲剂的实例是CO2/HCO3、HEPES、PIPES、ACES、BES、TES、MOPS和TRIS。
辅因子的实例是硫胺素衍生物、生物素、维生素C、NAD/NADP、钴胺素、黄素单核苷酸及衍生物、谷胱甘肽、血红素核苷酸磷酸及衍生物。
根据本发明的核酸组分是核碱基，如胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶，核苷如胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷和胸苷，以及核苷酸如腺苷一磷酸或腺苷二磷酸或腺苷三磷酸。
稳定的细胞培养基是指这样的培养基，与用相同配方的新鲜制备的培养基相比较，在贮藏一段时间后的所述培养基仍显示出至少80%，优选地至少90%，更优选地至少97%，最优选地相同的生物学和生物化学活性。
本发明基于如下发现：也可以以干的颗粒状形式提供不含蛋白胨或胰蛋白胨或者相似组分的培养基。这是非常出乎意料的，因为到目前为止，只有具有蛋白胨或胰蛋白胨的细胞培养基可以是干的颗粒状。认为蛋白胨或胰蛋白胨的粘着性质对于干的颗粒状培养基的产生是必需的。
已经发现，特定的压实方法使得也能产生不含蛋白胨或胰蛋白胨的干颗粒状培养基。
根据本发明的压实方法以两个基本步骤实施：
a)以培养基组分的混合粉末形式提供细胞培养基；
b)在辊式压制机中压实所述混合的粉末。
在步骤a)中，提供了培养基组分的细磨干粉。彻底混合全部组分，以使粉末混合物的所有部分都具有几乎相同的组成。就组成的均一性而言，该混合物应当具有与商品化的干粉细胞培养基相同的品质。就均一的细胞生长而言，组合物的均一性越高，得到的干颗粒状培养基的品质越好。适合于产生细磨粉末的研磨机例如是球磨机、卧式研磨机、喷射式磨机或旋转式叶片筛磨机（rotating blade sieve mill）。粉末的颗粒大小通常低于500μm，优选地低于200μm。
为了提供培养基组分的混合粉末，可以例如首先将组分混合，然后细磨成混合物，或者可以将它们单独地或者以亚组研磨，然后组合和混合。
优选地，混合物的全部组分都是干的。这意味着，如果它们包含水，那么它们仅包含结晶的水，并且按未结合的或者未配位的（uncoordinated）水分子的重量计，不超过5%，优选地不超过2%，最优选地不超过1%。
如果一种或多种混合物组分对氧化是敏感的，那么可以在惰性保护气体下进行混合和研磨
在第二步（步骤b)）中，粉末混合物是在辊式压制机中压实的。
辊式压制机，也称为辊式压实机，是本领域技术人员已知的。通常，辊式压制机包含两个反向旋转的辊，其位于相互约0.5-3mm，优选地1-2mm的小距离。合适的辊式压制机通常具有10至50cm之间宽度的辊，导致辊之间的空隙具有10至50cm的长度。然而，取决于辊式压制机的大小，辊的大小和由此导致的辊之间的空隙的长度可以变化。在优选的实施方案中，该空隙具有10至15cm之间的长度。
将混合的粉末物质在反向旋转的辊之间抽出，并在辊之间的空隙中压实。辊与其表面结构之间的距离对得到的颗粒状微粒的最终大小和结构具有影响。
辊的表面优选地是槽沟状的。槽沟帮助使粉末与辊粘着，并通过挤压将其拉伸。
辊式压制机的挤压能力通常在20至150kN/cm辊宽之间，优选地用30至80kN之间，最优选地在40至60kN之间的力一起挤压辊。
如果细胞培养基的组分是非常敏感的，那么可以在惰性保护气体环境下进行压实步骤。此外，因为一些组分通常是热敏感的，并且将经受不住由于压实可能产生的轻微增高的温度，所以通常冷却辊式压制机的辊，以维持恒定的温度。
在优选的实施方案中，直接测量从辊式压制机中释放的经压实的细胞培养基的大小。这可以例如通过，如用一个或多个振动筛来筛滤进行。筛子中孔的直径取决于待收集的颗粒的大小。对于根据本发明的方法，一般的直径在0.5-5mm之间，优选地约1-3mm。特别地，如果辊式压制机中的干颗粒形成了更大的压实物或者薄片，优选地将筛磨机（sieve mill）用于使压实物或薄片成为合适大小的颗粒。一种合适的筛磨机是具有1-3mm筛眼孔径的振动筛磨机，型号FC200、Bepex GmbH。
适合于根据本发明方法的辊式压制机可以例如购自Alexanderwerk，SahutCoreur，Hosokawa或Fitzpatrick公司。
如已说明，干的颗粒状细胞培养基的颗粒大小取决于处理从辊式压制机中出来的经压实培养基的方式。如果从辊式压制机中直接收集培养基，那么其通常包含较大的压实物或薄片。如果筛滤培养基，那么可以通过筛孔大小测定颗粒大小。但是，进一步的处理如包装通常也会影响平均颗粒大小，因为颗粒状细胞培养基的一些颗粒可能破裂成碎片。
在优选的实施方案中，在压实和筛滤后，颗粒状细胞培养基的80%以上的颗粒具有大于0.5mm的大小。
在非常优选的实施方案中，颗粒状细胞培养基的90%以上的颗粒具有大于0.5mm的大小。
已经发现，如果将从辊式压制机中释放的具有小于0.5，优选地小于0.2mm的颗粒大小的经压实的培养基的级分连续地再引入到辊式压制机的进料物中，以再次与粉末混合物再混合并再挤压，那么可以进一步改善根据本发明颗粒状细胞培养基的质量。这减少了最终的干的颗粒状细胞培养基的粉末部分，并额外地改善了产品的均一性。
图1给出了一种可能的生产组装的示意图。辊式压制机显示为辊R1和辊R2。将粉末混合物P1从储罐进料到辊式压制机中。用筛子S筛分从辊式压制机中释放的经压实的混合物。移除产物级分，用于进一步的处理和包装，将具有低于0.2mm颗粒大小的粉末级分P2连续地再引入到辊式压制机的进料中。
已经发现，可以在不添加增加混合物的粘性的物质的情况下进行根据本发明的干颗粒形成。
然后可以进一步加工得到的干的颗粒状细胞培养基。可以包装和/或灭菌培养基。合适的容器是本领域技术人员已知的。实例是袋子、盒子、瓶子、硬纸盒、真空包装形式等。可以在灭菌之前或之后进行包装。优选地是在合适的包装后进行γ-照射。
还可以有利地将根据本发明干的颗粒状细胞培养基用于生产其他经压实的培养基形式（如片剂或较大的薄片）。为此，将根据本发明干的颗粒状细胞培养基在合适的挤压机，例如压片机中进一步压实。可以在不添加其他组分的情况下使用颗粒状培养基，或者可以将其与其他组分如压片辅助剂混合，或者与例如对缓释片剂特定的组分混合或随后用所述组分包衣。另一方面，可以将干的颗粒状细胞培养基与支持片剂快速溶解的组分，如碳酸氢钠混合。
根据本发明的方法成为干的颗粒状或者经压实的细胞培养基通常包含至少一种或多种糖类组分、一种或多种氨基酸、一种或多种维生素或者维生素前体、一种或多种盐、一种或多种缓冲剂组分、一种或多种辅因子以及一种或多种核酸组分。
培养基还可以包含脂肪酸和/或脂肪酸衍生物和/或普卢兰尼克酸（pluronicacid）和/或表面活性组分如以化学方法制备的非离子型表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂的一个实例是终止于伯羟基的双功能嵌段共聚物表面活性剂，其例如是以来自BASF，德国的商标名称pluronic可得到的。
可以将根据本发明干的颗粒状培养基用于与本领域已知的粉末培养基或液体培养基相同的目的。因为可以容易地处理大量的颗粒状培养基，而没有所讨论的粉末培养基的缺点，所以所述干的颗粒状培养基可以优选地用于生物药物生产。
为了使用，将溶剂，优选地水（最特别地蒸馏水和/或去离子水或者纯化的水或用于注射的水）或者含水缓冲液加入到干的颗粒状培养基中，并混合组分，直到培养基完全溶解于溶剂中。
溶剂还可以包含盐水、提供1.0-10.0的pH范围的可溶性酸离子或碱离子、稳定剂、表面活性剂、防腐剂和醇或者其他极性有机溶剂。
还可能将其他物质，如用于调整pH的缓冲物质、胎牛血清、糖等加入到细胞培养基和溶剂的混合物中。然后将得到的液体细胞培养基与待生长或者待维持的细胞接触。
根据本发明干的颗粒状培养基是容易处理的。与粉末培养基相比较，当处理所述培养基时，显著降低了其所形成的粉尘的量。
根据本发明的培养基可以容易地溶解于溶剂中。重构是快速的，优选地少于30分钟，更优选地少于15分钟。
甚至在运输期间摇动或者振动的情况下，根据本发明干的颗粒状培养基的组合物仍是均一的。
此外，与湿的颗粒状培养基相反，更温和的干颗粒条件允许直接且容易地处理这样的培养基，其甚至包含热敏感和/或氧化敏感物质如维生素（例如维生素B1）、葡萄糖、硫胺素、铁盐或包含二硫键的组分。
通过以下附图和实施例进一步说明了本发明，而并非限制本发明。
将以上和以下引用的所有申请、专利和出版物，以及在2010年12月16日提交的相应美国临时申请61/423,700的全部公开内容并入本文作为参考。
实施例
以下实施例代表了本发明的实际应用。
1.Dulbecco改良的Eagle培养基的干压实
Dulbecco改良的Eagle培养基也称为DMEM，是通常用于使动物细胞生长的培养基。DMEM的成分为（以mg/l计）：
无机盐：
CaCl2 （无水）：200.00
Fe(NO3)·9H2O：0.10
KCl：400.00
MgSO4（无水）：97.67
NaCl：6400.00
NaH2PO4·H2O：125.00
其他组分：
D-葡萄糖：4500.00
酚红：15.00
丙酮酸钠（Natriumpyruvat）：110.00
氨基酸：
L-精氨酸HCl：84.00
L-半胱氨酸2HCl：63.00
L-谷氨酰胺：584.00
甘氨酸：30.00
L-组氨酸HCl H2O：42.00
L-异亮氨酸：105.00
L-亮氨酸：105.00
L-赖氨酸HCl：146.00
L-甲硫氨酸：30.00
L-苯丙氨酸：66.00
L-丝氨酸：42.00
L-苏氨酸：95.00
L-色氨酸：16.00
L-酪氨酸2Na·2H2O：104.33
L-缬氨酸：94.00
维生素：
D-泛酸钙：4.00
氯化胆碱：4.00
叶酸：4.00
i-肌醇：7.20
烟酰胺：4.00
核黄素：0.40
硫胺素HCl：4.00
混合DMEM的全部成分，并在卧式研磨机中研磨，以产生均一的干粉末。将30kg粉末进料到具有以下特征的辊式压制机中:
-凹平面辊
-辊间距离：1.5mm
-辊间空隙的长度：10cm
-挤压力：50kN
得到的物质显示出较大压实物的更百分比。在具有3mm筛眼孔径的振动筛磨机（型号FC 200，Bepex GmbH）中筛滤得到的物质。
将具有低于0.2mm大小（直径）的颗粒级分再引入到辊式压制机中。获得具有大于75%的颗粒具有1-3mm大小的干颗粒状DMEM培养基。
Claims (6)
1.用于产生不包含蛋白胨或胰蛋白胨的干的颗粒状细胞培养基的方法，其包括
a)以培养基组分的混合粉末形式提供细胞培养基，其中所述培养基不包含蛋白胨或胰蛋白胨；
b)在辊式压制机中压实所述混合的粉末，
其特征在于步骤a)中提供的所述细胞培养基由一种或多种糖类组分、一种或多种氨基酸、一种或多种维生素、一种或多种盐、一种或多种缓冲剂组分、一种或多种辅因子以及一种或多种核酸组分组成。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中提供的所述细胞培养基是哺乳动物细胞培养基。
3.根据权利要求1至2的一项的方法，其特征在于所述步骤b)通过如下步骤实现：
b1)在辊式压制机中压实所述混合的粉末；
b2)将步骤b1)中获得的具有小于0.5mm颗粒大小的经压实的所述细胞培养基的所有部分以待填充到辊式压制机中的培养基组分的混合粉末形式再引入到所述细胞培养基中。
4.根据权利要求1至2的一项的方法，其特征在于所述辊式压制机的挤压能力在30至80kN/cm辊宽之间。
5.根据权利要求1至2的一项的方法，其特征在于辊式压制机的辊之间的间隙大小在0.5至3mm之间。
6.根据权利要求1至2的一项的方法，其特征在于所述方法还包括步骤c)：将获自所述步骤b)的物质在筛磨机进一步处理。
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