KR101752261B1

KR101752261B1 - 조성물

Info

Publication number: KR101752261B1
Application number: KR1020127022145A
Authority: KR
Inventors: 리차드 조나단 애플화이트; 모리스 시드니 뉴튼; 알렉시스 존 토프트
Original assignee: 사이토크로마 디벨럽먼트 인크.
Priority date: 2010-02-04
Filing date: 2011-02-03
Publication date: 2017-06-29
Also published as: US9566302B2; CN103140219A; JP5726904B2; EP2531174A2; KR20120107528A; US20130323325A1; BR112012019564A2; WO2011095812A2; JP2013518868A; GB201001779D0; ES2544040T3; BR112012019564A8; CA2788401A1; AU2011212254B2; CA2788401C; WO2011095812A3; SG182832A1; HK1179515A1; US20170106091A1; AU2011212254A1

Abstract

본 발명은, (i) 철(Ⅲ) 또는 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 혼합 금속 화합물; (ⅱ) 잔탄검; 및 (ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩 검, (c) 메틸 셀룰로스 중에서 선택된 적어도 하나;를 포함하고, 조성물이 적어도 4kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사된 것인 조성물을 제공한다.

Description

조성물{Composition}

본 발명은 수불용성 무기 혼합 금속 화합물을 함유하는 액체 제형에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 구강 투여를 위한 단위 및 다중 용량 제형으로 액체의 제조방법 및 그것의 용도에 관한 것이다.

액체 용량 제형

불용성 화합물의 액체 제형은 삼키는 것이 곤란한 피험자를 위한 유용한 투여 수단을 제공한다. 특히 약제학 분야에서, 투여의 용이함은 또한 최적의 환자 만족을 보장하게 할 수 있다. 추가적으로 액체 제형은 계속해서 가변적인 용량이 투여되도록 한다.

불용성 화합물의 다수의 액체 제형이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어 Altacite Plus 현탁액(Peckforton Pharmaceuticals Limited)은 소화불량, 복부 팽만증 및 비정상적 위산과다증, 위염, 소화성 궤양, 특히 열공 헤르니아(hiatus hernia)와 관련될 때 속쓰림, 또는 임신 중의 속쓰림의 증상 경감을 위한 제산제로 시판된다. 활성 성분 중 하나는 '하이드로탈사이트 라이트(hydrotalcite light)', 수산화알루미늄탄산마그네슘 수화물이다. 알탈사이트는 단지 1 ㎩의 일드(yield) 스트레스을 나타내며, 이런 낮은 일드 스트레스에서 마그네슘 및 철을 포함하는 하이드로탈사이트 형을 활성 성분으로 포함하는 경우에는 안정한 제형을 유지하는 것이 적합하지 않으며, 바람직한 입자 크기 및/또는 용량 레벨로 안정한 제형을 제공하기에는 불충분한 일드 스트레스를 지니기 때문이다.

Peckforton Pharmaceuticals Limite제의 다른 제품인 하이드로탈사이트 현탁액(Hydrotalcite Suspension)은 또한 하이드로탈사이트를 함유한다. 제형은 또한 Veegum 레귤러를 포함하며 이는 사용된 마그네슘알루미늄실리케이트를 액체 제형으로 리올로지(rheology)를 변경하기 위해 사용된다. 그러나 이것은 알루미늄 공급원이기 때문에 이 제품은 신장 환자에게는 적합하지 않은 것으로 생각된다.

탈시드(Talcid)는 속쓰림, 위산과다의 경우 증상 경감을 위해 사용된다. 활성 성분은 하이드로탈사이트 라이트', 수산화알루미늄탄산마그네슘 수화물인데, 이는 알루미늄 방출 및 축적의 동일한 문제점을 지니고 있다. 더 나아가, 제형은 더 높은 농도에서 제형의 리올로지 특성을 변형시킬 수 있는 벤토나이트를 함유한다. 벤토나이트는 또한 알루미늄을 방출시킬 수 있는 칼슘 수화 알루미노실리케이트이다. 카복시메틸셀룰로스 나트륨은 농후제로 사용된다. 탈시드는 약간의 항복응력(yield stress)을 나타내지만 바람직한 입자 크기로 안정한 제형을 제공하기에는 불충분하다.

혼합 금속 혼합물의 전달이 특히 문제가 되는데, 혼합된 화합물은 전형적으로 높은 미립자 밀도(예컨대 약 1.9 g/㎖의 밀도)를 가지기 때문이다. 이러한 화합물의 밀도와 전형적인 수성 전달체 유체의 밀도 사이의 큰 차이 때문에, 혼합 금속 화합물은 저장시 석출(settle out)되는 경향이 있다. 전달체(carrier) 유체의 리올로지는 유체의 점도를 증가시키기 위하여 변형될 수 있고, 이에 따라 현탁된 고체의 석출 속도는 낮아진다. 그러나 비전형적 고 미립자 밀도 때문에 이러한 방법은 유리하지 않으며, 석출 속도가 감소되어도, 여전히 상대적으로 단시간에 걸쳐 석출이 일어날 것이다. 또한 높은 유체 점도는 석출된 혼합 금속 화합물의 재분산을 더욱 어렵게 만든다.

미국 특허 제4,689,219호는 특정 조성의 범위에서 잔탄검(xanthan gum)과 로커스트콩 검(locustbean gum)의 혼합물을 포함하는 조성물을 설명한다. 제형은 섭취 바로 전 음료에 첨가되는 건조 과립 혼합물로 포장된다.

WO2007/135362는 현탁된 비-스테로이드성 항 염증 약물을 함유하는 잔탄검, PVP 및 글리세롤 기재 제형을 설명하며, PVP는 분산제로, 글리세롤은 밀도 증가제로 작용한다. 개시된 최적의 PVP 농도는 0.5 % w/v 내지 3.5 % w/v이다. 추가로, 현탁된 비스테로이드성 항 염증 약물은 5 % w/v까지의 농도로 제공된다. 이것을 혼합 금속 화합물에 대해 전형적으로 10% w/v인 필요 전달 수준과 비교한다.

IE153343은 살충제인 펜디메탈린의 수성 현탁 농축 조성물을 개시한다. 더 구체적으로 IE153343은 폴리비닐-피롤리돈(PVP)과 같은 농후제와 조합하여 0.02 내지 3.0 % w/v의 농도로 잔탄검과 같은 현탁제의 사용을 개시한다. 제안된 조성물은 또한 계면활성제, 조제약제(dispensing agent) 또는 습윤제 및 소포제를 포함하여 안정한 현탁액을 제공한다.

미국 특허 제5,300,302호는 잔탄검 또는 잔탄검과 메틸 셀룰로스의 혼합물 중 하나를 함유하는 수분산성 겔 부형제 중에서 균질하게 분포된 약물을 포함하는 조성물을 포함하는 약제학적 전달 시스템을 개시한다.

WO 03/013473A1은 실질적으로 안정한 약물 입자의 현탁액을 생성하기 위하여 잔탄검과 습윤제와 혼합될 수 있는 콜로이드성 이산화규소를 교시한다. 이산화규소는 잔탄검과 상승적 효과를 가지며, 다른 가능한 것보다 더 안정한 현탁액을 생성하는 것으로 언급된다.

미국 특허 제5112604호는 약물 물질; 콜로이드성 이산화규소; 하이드로콜로이드 검; 습윤제; 소포제 및 탄수화물을 함유하는 수성 제형을 개시하는데, 이는 90일 동안 안정하다.

미국 특허 제7300670호는 약 0.9 내지 약 1.6 g/㎖의 밀도 및 약 20 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 가지는 적어도 하나의 미립자 약물; 약 0.2 내지 약 15 ㎩의 최종 현탁액에 대한 항복치(yield value) 및 적어도 약 50 cps의 100 sec-1로 겉보기 점도(apparent viscosity)를 제공하는 추가적인 점도-구성제가 있거나 없는 소성 유동(plastic flow)을 나타내는 적어도 하나의 현탁 폴리머; 약 0.2 g/㎖ 미만의 각 미립자 약물과 절대 밀도차가 있는 액체상을 포함하는 구강 투여를 위한 수성 약제학적 현탁액을 개시한다.

멸균 조성물을 제공하기 위해서, 액체 조성물을 교시한 선행 기술은 방사선 조사될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 제5273767호는 이온화 방사선으로 비조사 잔탄검을 조사함으로써 제조된, 변형된 빠르게 수화하는 잔탄검 및 더 나아가 겔화 하이드로콜로이드로 비조사 잔탄검을 포함하는 식품 제품을 멸균시키기 위한 가공을 개시한다.

방사선 조사가 멸균성을 제공할 수는 있지만, 그것은 불용성 생성물을 함유하는 액체에 사용될 때 많은 문제를 야기한다. 예를 들어 문헌["Formulation of a Sterile Surgical Lubricant", Adams, I., S. S. Davis and R, Kenshaw. 1972, J. Pharm. Pharmacol., 24:178P]는 방사선 조사 후 메틸 셀룰로스에서 겔 구조의 완전한 상실을 설명한다. 문헌[Applied Radiation Chemistry By Robert James Woods and Aleksi Konstantinovich Pikaev]는 다수 국가에서 25 kGy의 표준 방사선 조사 투여가 사용되며, 스칸디나비아 국가에서는 35 kGy가 사용되지만, 생성의 제어에 의해 환경 미생물 오염은 10 kGy로 하향 평준화되도록 감소될 수 있다는 것을 교시한다(Publisher Wiley-IEEE, 1994, ISBN 0471544523, 9780471544524). 미국 특허 제7259192호는 10 내지 150 kGy의 바람직한 조사량으로 잔탄검의 고에너지 전자빔 조사에 의한 중합해체(depolymerization)을 설명한다.

본 발명의 제 1측면은 (i) 철(Ⅲ) 또는 알루미늄에서 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨에서 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 혼합 금속 화합물; (ⅱ) 잔탄검; 및 (ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈 (b) 로커스트콩 검, (c) 메틸 셀룰로스에서 선택된 적어도 하나;를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 조성물은 적어도 4kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 하는 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 2측면은 (i) 철(Ⅲ) 또는 알루미늄에서 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨에서 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 혼합 금속 화합물; (ⅱ) 잔탄검; 및 (ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩 검, (c) 메틸 셀룰로스에서 선택된 적어도 하나;를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 조성물은 적어도 4kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되고, 약제로서의 용도를 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 3측면은 (i) 철(Ⅲ) 또는 알루미늄에서 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨에서 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 혼합 금속 화합물; (ⅱ) 잔탄검; 및 (ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩 검, (c) 메틸 셀룰로스에서 선택된 적어도 하나;를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 조성물은 적어도 4kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되고, 포스페이트를 결합시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 4측면은 (i) 철(Ⅲ) 또는 알루미늄에서 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨에서 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 혼합 금속 화합물; (ⅱ) 잔탄검; 및 (ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩 검, (c) 메틸 셀룰로스에서 선택된 적어도 하나;를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 조성물은 적어도 4kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되고, 고인산증(hyperphosphataemia)의 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 불용성 혼합 금속 화합물, 즉 철(Ⅲ) 및 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 및 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 것을 전달하기 위한 담체 시스템을 제공한다. 본 발명 시스템은 담체의 섭취와 관련된 문제에 대하여 또는 담체가 불용성 화합물 상에서 나타내는 해로운 효과에 대하여 선행 기술 시스템의 단점을 보완한다. 중요하게는, 다수의 선행 기술 담체는 혼합된 금속 화합물의 포스페이트 결합능력을 저해한다. 포스페이트 결합능력은 이러한 화합물의 중요한 특성이다.

담체 유체의 리올로지를 변형시키기 위해 사용된 다수의 선행기술 부형제는 천연에서 음이온성이며, 따라서 혼합 금속 화합물과 상호작용할 수 있는데, 이는 음이온 교환에 의해 포스페이트와 결합한다. 결과적으로 포스페이트는 이런 경우에 혼합 금속 화합물의 음이온 결합능력을 연이어 저해시킨다.

본 발명은 오일 기재 담체의 사용을 회피하는 시스템을 제공한다. 이러한 담체는 상대적으로 높은 칼로리 값의 문제를 가질 수 있다. 이러한 높은 칼로리 값은 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 고려되며, 특히 칼로리 제한 식이요법 중이며 및/또는 장기간의 시간 동안 조성물을 흡수할 수 있는 피험자에게 부적합하다.

본 발명은 전달되는 혼합 금속 화합물의 높은 로딩(high load)을 허용하는 것에서 더 유리하다. 이는 혼합 금속 화합물의 결정된 양을 전달하는데 필요한 생성물의 부피가 허용가능한 양으로 유지될 수 있게 한다. 이러한 고 부하의 사용은 유체 섭취를 제어하는 것이 요망되거나 필요한 피험자에 대해 특히 유리하다. 이러한 피험자 그룹은 그들이 소비하는 액체 부피를 전형적으로 제한해야 하는 투석 중인 환자이다. 임의의 수성 액체 투여 제형은 환자가 소비하는 액체의 부피에 의존할 것이며, 따라서 액체 부피는 최소한으로 유지되어야 한다. 혼합 금속 화합물이 피험자에서 포스페이트를 결합시키기 위해 또는 고인산증을 치료하기 위해 사용될 수 있기 때문에, 조성물은 신장질환에 걸린 환자에게 투석치료와 교대로 투여되어야 한다. 따라서 혼합 금속 화합물을 전달할 때 고부하를 전달할 필요가 있다.

본 발명은 보존된 액제 조성물을 제공하는 것에서 더 유리하며, 보존제의 부가는 필요하지 않다. 선행 기술의 교시와 대조적으로 본 발명자들은 현탁액 재료의 구체적 조합의 선택 및 구체적 방사선량의 선택에 의해, 안정하고 보존되어지는 조성물이 제공될 수 있다는 것을 제시하였다. 폐수처리 분야에서 선행기술 교시(크로메이트 고정)는 1000-6000 kGy에서 방사선 조사는 혼합 금속 화합물에 해로우며, 스피넬(spinell)의 형성을 향상시킨다는 것을 보여주었다. 특히 본 발명자들은 보존제가 필요하지 않다는 것을 제시하였다. 유의적 농도 범위(약 10% w/v)에서 완충되지 않은 수성 시스템 내 혼합 금속 화합물은 상대적으로 높은 pH(약 9.2 내지 9.4)를 제공한다. 높은 pH는 미생물 조절에 효과적인 농도 및 인간 투여군에서 조성물의 사용에 대해 안전한 수준으로 상업적으로 이용가능한 보존제로 알려진 모든 사용을 배제한다. 화학적 보존에 대해, 인간 투여군에 안전한 농도로 보존제의 사용을 허용하기 위하여 제형의 pH는 약 8.2 또는 그 미만으로 제한되어야 한다. 보존제는 pH 8.2 이상에서 일부 효능을 가질 수 있지만, 예를 들어 저장 시 제형의 pH 증가에 대해 차이는 거의 없다. pH의 상당한 감소, 즉 약 pH 8.0 미만은 혼합 금속 화합물 구조로부터 마그네슘을 방출하지 않고 만들어질 수 없다. 이는 혼합 금속 화합물 구조를 변경시키는 효과를 가지며, 또한 혼합 금속 화합물의 포스페이트 결합 수행과 같은 특성을 손상시킬 수 있다.

고인산증

한 측면에서 본 발명에서 논의되는 바와 같이, 본 발명은 고인산증의 치료용도를 위한 조성물을 제공하되, 해당 조성물은 (i) 철(Ⅲ) 또는 알루미늄에서 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨에서 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 혼합 금속 화합물; (ⅱ) 잔탄검; 및 (ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈 (b) 로커스트콩검 및 (c) 메틸 셀룰로스 중에서 선택된 적어도 하나;를 포함하고, 상기 조성물은 적어도 4kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 한다.

고인산증은 혈액 내 포스페이트의 비정상적인 상승 수준이 있는 전해액 장애이다. 고인산증은 투석 환자에서 빈번하게 나타나는데, 표준 투석 섭생은 저 포스페이트 식이요법에서조차도 섭취된 포스페이트를 제거하는 것은 가능하지 않고, 이는 또한 사망 위험성의 증가와 혈관의 석회침착 발생에 관련된다. 고인산증의 존재는 저칼슘혈증, 2차적 부갑상선기능항진증, 감소된 1,25 Vit D3 및 진행성 대사성 골질환을 유발한다. 혈액 내 포스페이트의 상승된 수준은 궁극적으로 혈관 내 석회침착의 증가를 초래하지만, 최근의 연구는 또한 그 과정이 1,25 Vit D3 및 상승된 칼슘-포스페이트 생성물에 의해 또한 영향받을 수 있다는 것을 시사하였다. 만성적으로 제어되지 않은 고인산증을 지니는 환자는 피부, 관절, 힘줄, 인대에 칼슘/포스페이트 생성물의 침작에 의해 연조직 석회침착이 계속해서 발생한다. 칼슘/포스페이트 생성물의 눈 침작 또한 보고되었다.

따라서 구강 포스페이트 결합제를 사용하는 혈청 포스페이트 수준의 제어는 투석 환자의 관리에서 중요한 치료적 표적이 된다. 식품으로 취한 이 결합제는 함유된 포스페이트를 불용성으로 만들어 흡수될 수 없게 한다.

용이함을 위한 참고사항으로 본 발명의 이러한 추가 측면은 하기 적절한 섹션의 표제 하에 논의한다. 그러나, 각 섹션 하의 교시는 각각의 특정 섹션에만으로 제한하지 않는다.

본 발명에 청구된 도면은 단지 실시예로서 추가로 상세히 설명된 것이다:
도 1은 그래프를 도시한 도면이다.
도 2는 그래프를 도시한 도면이다.

성분(i) 혼합 금속 화합물

본 발명에 이용된 혼합 금속 화합물은 철(Ⅲ) 또는 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 임의의 혼합 금속 화합물일 수 있다. 한 바람직한 측면에서 혼합 금속 화합물은 적어도 철(Ⅲ)과 마그네슘을 함유한다.

바람직하게는, 본 화합물은 하기 식 I을 가진다:

[식 I]

M^II ₁ _- _xM^III _x(OH)₂Aⁿ ^- _y.mH₂O

상기 식에서

M^II는 적어도 Mg² ⁺을 지닌 하나 이상의 2가 금속이며;

M^III은 적어도 Fe³ ⁺을 지닌 하나 이상의 3가 금속이며;

Aⁿ ^-은 적어도 CO₃ ² ^-을 지닌 하나 이상의 n-가 음이온이며;

(Σyn)/x는 0.5 내지 1.5이며

0 < x ≤ 0.4이고,

0 < y ≤ 1이며

0 < m ≤ 10이다.

(Σyn)/x는 바람직하게는 0.6 내지 1.4, 예컨대 0.7 내지 1.3, 예컨대 0.8 내지 1.2, 예컨대 0.9 내지 1.1, 예컨대 약 1, 예컨대 1.0일 수 있다.

한 바람직한 측면에서, 화합물은 10,000 ppm 미만, 더 바람직하게는 7,000 ppm 미만, 더 바람직하게는 5,000 ppm 미만, 더 바람직하게는 3,000 ppm 미만, 더 바람직하게는 1000 ppm 미만, 더 바람직하게는 700 ppm 미만, 더 바람직하게는 500 ppm 미만, 더 바람직하게는 300 ppm 미만, 더 바람직하게는 200 ppm 미만, 가장 바람직하게는 100 ppm, 더 바람직하게는 50 ppm 미만, 가장 바람직하게는 30 ppm 미만의 알루미늄 함량을 가진다.

한 측면에서 혼합 금속 화합물은 WO99/015189에서 설명되는 바와 같은 화합물이다.

한 측면에서 혼합 금속 화합물은 WO2006/085079에서 설명되는 바와 같은 화합물이다.

한 측면에서 혼합 금속 화합물은 WO 2009/050468에서 설명되는 바와 같은 화합물이다.

한 측면에서 혼합 금속 화합물은 영국 특허 출원 제0913525.2호에 따라서 제공되는 화합물이다.

바람직하게는 화합물은 300 ㎛ 미만의 d50 평균 입자 크기를 가진다. 바람직하게는 화합물은 200 ㎛ 미만의 d50 평균 입자 크기를 가진다. 바람직하게는 화합물은 100 ㎛ 미만의 d50 평균 입자 크기를 가진다. 바람직하게는 화합물은 2 내지 50 ㎛의 d50 평균 입자 크기를 가진다. 바람직하게는 화합물은 2 내지 30 ㎛의 d50 평균 입자 크기를 가진다.

본 발명은 추가 처리 과정에 따라 생성된 생성물을 포함한다. 한 측면에서 건조된 미정제 생성물은 분쇄된다. 더 바람직하게는 건조된 미정제 생성물은 10 ㎛ 미만의 d50 평균 입자 크기로 분쇄되며, 또한 더 바람직하게는 건조된 미정제 생성물은 2-10 ㎛의 d50 평균 입자 크기로 분쇄된다. 가장 바람직하게는 건조된 미정제 생성물은 2-7 ㎛의 d50 평균 입자 크기로 분쇄되며, 또한 가장 바람직하게는 건조된 미정제 생성물은 약 5 ㎛의 d50 평균 입자 크기로 분쇄된다.

본 발명의 물리적 안정성은, 예를 들어 마이크로화 또는 습식 밀링에 의해 혼합 금속 화합물의 입자 크기를 감소시킴으로써 더욱 개선될 수 있다.

본 발명의 물리적 안정성은 또한 조성물의 혼입 전 혼합 금속 화합물을 건조시킴으로써 더욱 개선될 수 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 15% w/w 미만의 수분 함량으로 혼합 금속 화합물을 건조시키는 것이 본 수성 액체 제형 내에서 안정한 혼합 금속 화합물을 생성한다는 것을 발견하였다. 대조적으로, 미건조 혼합 금속 화합물 즉, 정상적 방법으로 반응에 의해 합성되었지만 건조 없이 세척되고 여과된 혼합 금속 화합물은 액체로 구성될 때 덜 안정하다.

한 바람직한 측면에서 혼합 금속 화합물은 8 내지 12 w/v의 양으로 제공되며, 더 바람직하게는 혼합 금속 화합물은 약 10 w/v의 양으로 제공된다.

혼합 금속 화합물은 1.6 g/㎖ 초과, 또는 1.9 g/㎖초과의 (방법 20에 따라 측정된) 입자 밀도를 가질 수 있다. 게다가, 혼합 금속 화합물의 입자 밀도와 전형적으로 성분(ⅱ) 및 성분 (ⅲ)을 포함하는 조성물의 유체 사이의 차이는 0.2g/㎖ 가 초과된다.

방사선 조사

본 명세서에서 논의되는 바와 같이 본 조성물은 적어도 4kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사된다. 바람직하게는 조성물은 적어도 6kGy의 양으로, 예컨대 적어도 8kGy의 양으로, 예컨대 적어도 10kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되었다. 바람직하게는 조성물은 20kGy 이하의 양으로, 예컨대 15kGy 이하의 양으로, 예컨대 12kGy 이하의 양으로, 예컨대 10kGy 이하의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되었다. 본 조성물은 1 내지 15 kGy, 예컨대 2 내지 14 kGy, 예컨대 4 내지 12 kGy, 예컨대 6 내지 10 kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사될 수 있다. 바람직하게는 조성물은 4 내지 20kGy의 양으로, 예컨대 4 내지 15kGy의 양으로, 예컨대 4 내지 12kGy의 양으로, 예컨대 4 내지 10kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되었다. 바람직하게는 조성물은 6 내지 20kGy의 양으로, 예컨대 6 내지 15kGy의 양으로, 예컨대 6 내지 12kGy의 양으로, 예컨대 6 내지 10kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되었다.

이온화 방사선 조사의 임의의 적합한 공급원은 방사선 조사의 요망되는 수준을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 전자빔, 감마 및 x-선 방사선 조사가 바람직할 것으로 여겨진다.

성분 (ⅱ) - 잔탄검

잔탄검은 상이한 단당류, 만노스, 글루코스 및 글루쿠론산으로 구성된 천연 음이온성 천연 다당류이다. 이것은 효소의 분해에 저항하는 다른 흔한 천연 폴리머 이상의 이점이 있다. 잔탄검을 사용하는 현탁액은 일단 항복응력이 초과되면, 그것들은 전단박화(shearing thinning)되며, 즉 전단 유입을 증가시키면서 점도가 감소되는 이점을 가진다. 따라서, 침전이 발생하면, 전단 유입이 적용되어(예를 들어 액체 용기의 진탕에 의해) 점도를 감소시킬 수 있고, 따라서 임의의 침전된 고체의 재분산을 도울 수 있다. 본 명세서에서 논의되는 바와 같이, 본 조성물은 잔탄검을 함유하여야 한다. 당업자는 잔탄검이 본 발명의 목적을 달성하기에 충분한 임의의 적합한 양으로 제공될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

한 측면에서 잔탄검은 조성물의 중량을 기준으로 10wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 7wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 3wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 2wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1.5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.8wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.6wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.5wt% 이하의 양으로 제공된다.

한 측면에서 잔탄검은 조성물의 중량을 기준으로 0.01wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.02wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.03wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.05wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.08wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.1wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.2wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.3wt% 이상의 양으로 제공된다.

한 측면에서 잔탄검은 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 10 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.02 내지 7 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.03 내지 5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.05 내지 3 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.08 내지 2 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 1 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.6 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 wt%의 양으로 제공된다.

성분 (ⅲ)

본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 조성물은 (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩 검, 및 (c) 메틸 셀룰로스 중 적어도 하나를 함유하여야 한다. 이들은 열거된 성분 중 한 가지가 제공될 수도 있고, 열거된 성분 중 두 가지가 제공될 수도 있고 열거된 성분 중 3가지 모두가 제공될 수도 있다는 것은 의미한다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 열거된 성분 중 1, 2 또는 3개는 본 발명의 목적을 달성하기에 충분한 임의의 적합한 양으로 제공될 수 있다.

한 측면에서 본 조성물은 폴리비닐 피롤리돈을 함유한다. 한 측면에서 본 조성물은 로커스트콩 검을 함유한다. 한 측면에서 본 조성물은 메틸 셀룰로스를 함유한다. 한 측면에서 본 조성물은 폴리비닐 피롤리돈 및 로커스트콩 검을 함유한다. 한 측면에서 본 조성물은 폴리비닐 피롤리돈 및 메틸 셀룰로스를 함유한다. 한 측면에서 본 조성물은 로커스트콩 검 및 메틸 셀룰로스를 함유한다. 한 측면에서 본 조성물은 폴리비닐 피롤리돈, 로커스트콩 검, 및 메틸 셀룰로스를 함유한다.

로커스트콩검은 고분자량의 친수성 다당류이다. 그것은 비이온성이므로 혼합 금속 화합물에 결합에 의해 포스페이트와 경쟁하지는 않는다.

한 측면에서 성분 (ⅲ)은 조성물의 중량을 기준으로 10wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 7wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 3wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 2wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1.5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.8wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.6wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.5wt% 이하의 양으로 제공된다. 각각의 상기 양은 (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩검, 및 (c) 메틸 셀룰로스의 조합된 총 양을 말하는 것으로 이해될 것이다.

한 측면에서 폴리비닐 피롤리돈은 조성물의 중량을 기준으로 10wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 7wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 3wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 2wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1.5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.8wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.6wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.5wt% 이하의 양으로 제공된다.

한 측면에서 로커스트콩검은 조성물의 중량을 기준으로 10wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 7wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 3wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 2wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1.5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.8wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.6wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.5wt% 이하의 양으로 제공된다.

한 측면에서 메틸 셀룰로스는 조성물의 중량을 기준으로 10wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 7wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 3wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 2wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1.5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.8wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.6wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.5wt% 이하의 양으로 제공된다.

한 측면에서 성분 (ⅲ)은 조성물의 중량을 기준으로 0.01wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.02wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.03wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.05wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.08wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.1wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.2wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.3wt% 이상의 양으로 제공된다. 각각의 상기 양은 (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩검, 및 (c) 메틸 셀룰로스의 조합된 총 양을 말하는 것으로 이해될 것이다.

한 측면에서 폴리비닐 피롤리돈은 조성물의 중량을 기준으로 0.01wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.02wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.03wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.05wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.08wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.1wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.2wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.3wt% 이상의 양으로 제공된다.

한 측면에서 로커스트콩검은 조성물의 중량을 기준으로 0.01wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.02wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.03wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.05wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.08wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.1wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.2wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.3wt% 이상의 양으로 제공된다.

한 측면에서 메틸 셀룰로스는 조성물의 중량을 기준으로 0.01wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.02wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.03wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.05wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.08wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.1wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.2wt% 이상의 양으로, 바람직하게는 0.3wt% 이상의 양으로 제공된다.

한 측면에서 성분 (iii)는 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 10 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.02 내지 7 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.03 내지 5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.05 내지 3 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.08 내지 2 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 1 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.6 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 wt%의 양으로 제공된다. 각각의 상기 양은 (a) 폴리비닐 피롤리돈, (b) 로커스트콩검, 및 (c) 메틸 셀룰로스의 조합된 총 양을 말하는 것으로 이해될 것이다.

한 측면에서 폴리비닐 피롤리돈은 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 10 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.02 내지 7 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.03 내지 5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.05 내지 3 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.08 내지 2 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 1 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.6 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 wt%의 양으로 제공된다.

한 측면에서 로커스트콩검 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 10 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.02 내지 7 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.03 내지 5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.05 내지 3 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.08 내지 2 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 1 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 wt%의 양으로, 바람직하게는 i0.2 내지 0.6 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 wt%의 양으로 제공된다.

한 측면에서 메틸 셀룰로스는 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 10 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.02 내지 7 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.03 내지 5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.05 내지 3 wt%, 바람직하게는 0.08 내지 2 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.1 내지 1 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.6 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 wt%의 양으로, 바람직하게는 0.3 내지 0.5 wt%의 양으로 제공된다.

성분 (ⅳ) 감미료

선택적으로, 제형의 식미(palatability)는 감미제(소르비톨 단독으로 또는 조합 중 하나) 및/또는 향미제의 첨가에 의해 개선될 수 있다. 예를 들어 아세설팜 K/ 아스파탐, 자일리톨, 타우마틴(탈린) 및 사카린과 같은 감미제; 및 버터스카치, 캬라멜, 바닐라, 마일드 페퍼민트 및 스트로베리와 같은 향미제가 사용될 수 있다.

조성물

잔탄검 및 성분 (ⅲ), 즉 (a) 폴리비닐 피롤리돈 (b) 로커스트콩검 (c) 메틸 셀룰로스 중 적어도 하나의 바람직한 절대적 양은 본 명세서에서 설명된다. 잔탄검 및 성분 (ⅲ)의 비율은 본 명세서에서 설명되는 절대적 양 내에 임의의 적합한 비율로 있을 수 있다. 한 측면에서 잔탄검 및 성분 (ⅲ)은 2:1내지 1:2의 비율로 존재한다. 바람직하게는 잔탄검 및 성분 (ⅲ)은 약 1:1의 비율로 제공된다.

조성물이 적어도 폴리비닐 피롤리돈을 포함할 때, 바람직하게는 조성물은 (ⅱ) 잔탄검 및 (ⅲ) 폴리비닐 피롤리돈을 포함하되, 잔탄검 및 폴리비닐 피롤리돈은 약 2:1의 비율로 제공된다. 이 측면에서, 바람직하게는 조성물은 적어도 8kGy의 양으로 이온화방사선에 의해 조사되었다.

조성물이 적어도 로커스트콩검을 포함할 때, 바람직하게는 조성물은 (ⅱ) 잔탄검 및 (ⅲ) 로커스트콩검을 포함하되, 잔탄검 및 로커스트콩검은 약 1:1의 비율로 제공된다. 이 측면에서, 바람직하게는 조성물은 적어도 6kGy의 양으로 이온화방사선에 의해 조사되었다.

조성물이 적어도 메틸 셀룰로스를 포함할 때, 바람직하게는 조성물은 (ⅱ) 잔탄검 및 (ⅲ) 메틸 셀룰로스를 포함하되, 잔탄검 및 메틸 셀룰로스는 약 1:1의 비율로 제공된다. 이 측면에서 바람직하게는 조성물은 적어도 10kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되었다.

다음의 조성물이 바람직하다.

폴리비닐 피롤리돈 함유 조성물

로커스트콩검 함유 조성물

메틸 셀룰로스 함유 조성물

매우 바람직한 조성물은

(i) 철(Ⅲ) 또는 알루미늄으로부터 선택된 적어도 하나의 3가 금속과 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄 또는 세륨으로부터 선택된 적어도 하나의 2가 금속을 함유하는 혼합 금속 화합물;

(ⅱ) 잔탄검; 및

(ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈

(b) 로커스트콩검 및

(c) 메틸 셀룰로스 중 적어도 하나를 포함하고,

상기 조성물은 적어도 4kGy, 예컨대 4 내지 10 kGy, 예컨대 적어도 6kGy, 또는 예컨대 6 내지 10 kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사되었다.

본 조성물은 하나 이상의 추가 성분을 함유할 수 있다. 한 바람직한 측면에서, 조성물은 약제학적 조성물이며, (ⅳ) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함한다.

한 바람직한 측면에서, 조성물은 실질적으로 습윤제가 없다. 다수의 불용성 약물은, 예를 들어 약물을 분산시키기 위한 습윤제, 제형 내 공기 방울의 포함을 방지하기 위한 소포제를 필요로 한다. 본 발명자들은 본 조성물 내에 포함될 때 혼합 금속 화합물이 습윤제를 필요로 하지 않는다는 것을 발견하였다. 습윤제의 이런 효과 및 제외는 혼합 금속 화합물이 1.5 내지 2.5의 마그네슘 철 비율을 가지고, 탄산염 음이온을 함유할 때 특히 유리한 것으로 판단된다. "습윤제가 실질적으로 없는"은 조성물이 조성물의 중량을 기준으로 10wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 1wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.5wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.3wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.22wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.1wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.05wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.02wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.01wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.005wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.001wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 0.0001wt% 이하의 양으로, 바람직하게는 측정할 수 없는 양으로 습윤제를 함유하는 것을 의미한다.

본 발명의 다른 측면은 입 안에서 혼합 금속 화합물 성분 때문에 어떤 '껄끄러운' 느낌을 방지하는 효과를 가지는 부형제의 조합이다.

선택적으로, 제형의 식미는 감미제 및/또는 향미제(단독으로 또는 소르비톨과 조합으로)의 부가에 의해 개선될 수 있다. 예를 들어 아세트설팜 K/아스파탐, 자일리톨, 타우마틴(탈린) 및 사카린과 같은 감미제; 및 버터스카치, 캬라멜, 바닐라, 마일드 페퍼민트 및 스트로베리와 같은 향미제가 사용될 수 있다.

포장

본 발명자들은 사쉐(sachet)가 추가 이점을 가지는 1회 투여량 제형에 대한 편리한 형태의 용기라는 것을 발견하였고, 본 발명자들은 방사선 조사를 견뎌낼 수 있는 포장 재료를 선택하였다. 바람직하게는 사쉐는 단지 1회 사용에 적합하게 선택되어 미생물 안정성 제형을 사용하는 것에서 장기적인 필요를 회피하는데; 이는 보존제의 사용이 혼합 금속 화합물과 조합에서 금지되기 때문이다. 따라서 본 발명자들은 본 명세서에서 앞서 언급한 모든 필요조건을 충족시킬뿐만 아니라 사쉐로 사용을 위한 양립성(즉, 유출성(pourability), 균일성 등)을 제공하는 제형을 개발하였다. 대안으로, 원재료는 방사선 조사될 수 있지만, 미생물 및 박테리아 오염의 공급원은 후속하는 제형 구성 및 포장 단계로부터 제거되어 멸균성을 보장하여야 한다. 따라서 이 경로는 덜 바람직하다.

제형은 전형적으로 제형의 제조 후 5일 내, 바람직하게는 2일 내, 더 바람직하게는 1일 내, 훨씬 더 바람직하게는 제형 제조 직후에 방사선 조사된다. 원재료의 초기 미생물 및 진균 함량 및 제형 제조 즉, 방사선 조사 전의 청정도는, 예컨대 미생물 및 진균 오염을 최소화하는 것으로 당업자에게 인식될 것이다.

방사선 조사에 저항력을 보여주는 사쉐와 같은 포장에 사용을 위한 중합체는 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리설폰, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, PVC, 실리콘, 나이론, 폴리프로필렌(방사선 조사 등급) 및 플루오르 수지를 포함한다.

금속 포일이 사쉐에 대한 구성 재료로 사용되는 경우, 예를 들어 침전 또는 사쉐 내용물과의 반응을 회피하도록 재료 선택에 주의를 기울여야 하며 또는 적합한 폴리머로 코팅에 의해 침전을 회피하도록 하여야 한다.

용도

본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 고인산증의 치료 용도를 위한 조성물을 제공한다. 그러나, 조성물은 이런 특정 용도로 제한되지 않는다. 조성물은 제산제로서 WO2009/016349의 교시에 따라서 사용될 수 있다.

추가적인 바람직한 측면 및 이점

혼합 금속 화합물을 각각 함유하는 다수의 제형이 확인되었는데, 이는 처음과 저장 중 둘 다에 액체 제형으로 포스페이트 결합 성능을 전달하며, 적절한 미생물학적 품질을 가지고, 신체에서 안정하고 적합한 외관을 가진다. 혼합 금속 화합물의 포스페이트 결합 성능은 제형 내에 사용되는 부형제 및 다른 첨가제에 의해 억제되지 않는다.

이 중 첫 번째는 최적의 조사량 수준(6 kGy)에서 방사선 조사에 의해 보존된 잔탄검(0.35 % w/v) 및 로커스트콩검(0.35 % w/v)의 최적의 조합을 기반으로 한 제형이다(하기 E24 참조). 물리적 및 미생물학적 안정성 및 포스페이트 결합 효능/안정성 및 사쉐 내 사용에 적합함의 양호한 조합을 가지는 제형이 바람직하다. 장기적인 용도 안정성이 필요하지 않은 경우 1회용 제형이 특히 적합하다.

PVP(0.5 % w/v) 및 잔탄검(1.0 % w/v)의 조합에 기반한 제 2 제형(하기 E22 참조)는 조사량 수준(8 kGy)에서 방사선 조사에 의해 보존되는 것으로 발견되었다. 제형은 양호한 물리적 및 미생물학적 안정성 및 포스페이트 결합 효능/안정성을 가지는 것이 바람직하다. 장기간의 용도 안정성이 필요하지 않은 경우 1회용 제형에 특히 적합하다.

메틸 셀룰로스와 잔탄검의 조합에 기반한 제 3 제형(하기 E10 참조)은 조사량 수준(10 kGy)에서 방사선 조사에 의해 보존되는 것으로 발견되었다. 이 제형은 저장 안정성(물리적, 미생물학적 및 포스페이트 결합 효능/안정성)을 가진다. 제형은 가속화된 저장 안정성 시험 동안 생기는 포스페이트 결합 성능에서 일부 감소를 나타낸다. 장기간의 용도 안정성이 필요하지 않은 경우 1회용 제형에 특히 적합하다.

본 발명자들은 사쉐가 추가 이점을 가지는 1회 투여량 제형을 위한 편리한 형태라는 것을 발견하였는데, 이는 포장 재료가 방사선 조사를 견뎌내도록 선택될 수 있다는 것이다.

본 발명은 이제 다음의 예로 더욱 상세하게 설명될 것이다.

리올로지

항복응력을 가지는 제형은 무기한으로 제형 내에서 고체를 현탁시키는 이론적 능력을 가진다. 따라서 최소 항복응력을 결정할 필요가 있었다.

혼합 금속 화합물을 현탁시키기 위한 이론적 최소 항복값(㎩)(방법 2에 따라서 계산)은 0.2 ㎩이었다. 농후제는 최소 임계값 이상의 항복응력을 제공하는 농도에서 선택되어 인력 유도 침전을 방지하였다. 다음으로 수성 시스템의 리올로지는 방법 3에 따라서 추가로 평가되었다.

제형이 제조 동안 처리되고 쏟아 부어지고 및/또는 사용동안 용기로부터 짜내질 수 있어야 하기 때문에, 항복값은 19 ㎩ 이상이어서는 안 된다. 물론, 제형이 사쉐로부터 짜내진다면, 예를 들어 더 높은 항복응력 값이 허용가능하지만 바람직하게는 30 ㎩ 미만으로 제한되어야 한다(환자 식미 및/또는 질감을 유지하기 위함).

제형은 혼합하고, 쏟아붓거나 짜내고 삼키는 것이 용이해야 하는 한편, 현탁액 내 혼합 금속 화합물을 유지하여야 하고, 저장 시 안정해야 한다. 결과적으로, 고전단의 낮은 점도 및 저전단의 높은 점도를 가지는 제형에 대한 필요가 있다.

따라서 항복응력의 최대 범위 및 고전단의 낮은 점도 및 저전단의 높은 점도가 존재한다. 0.5 내지 약 19 ㎩의 최적 항복응력은 중량 침전 시험을 사용하여 실험적으로 확인되어 최소 항복값, 및 최대 항복응력을 결정하기 위해 발견한 '유출성'의 시각적 평가를 확립하였다.

부형제 없음(대조군)

물 중에서 미립자화된 혼합 금속 화합물(5% w/v 혼합 금속 화합물)의 혼합물을 제조하였지만, 혼합 금속 화합물은 빠르게 침전되었고, 항복응력은 0.5 ㎩ 미만이었다. 따라서 물리적으로 안정한 제형의 기준을 충족시키지 않았다.

단일 재료

알긴산염( 비교예 )

미립자화된 혼합 금속 화합물(5% w/v)과 알긴산(갈조류로부터의 나트륨, 2% 용액에 대해 3,500cp), (각각 1 및 2% w/v) 및 물의 혼합물을 제조하였고, 혼합 금속 화합물은 상대적으로 고농도의 알긴산염의 존재에서 조차 빠르게 침전하였다. 제형은 항복응력이 측정가능하지 않았고, 따라서 물리적으로 안정한 제형의 기준을 충족시키지 않았다.

카보폴 974 P NF( 비교예 )

카보머 974 P NF는 음으로 하전된 카복실레이트 기를 만들기 위한 기준을 사용하여 산성 작용기의 중성화를 필요로 하는 폴리아크릴산이다. 이는 중합체가 풀어지도록 하며 따라서 수성 시스템을 걸쭉하게 만든다.

미립자화된 혼합 금속 화합물(5% w/v)과 카보폴 974 P NF(0.2% w/v) 및 물의 혼합물을 제조하였다. 제형의 포스페이트 결합 성능은 허용가능하며, 혼합 금속 화합물과 카보폴의 조합은 '겔'에 대한 시스템을 야기하였으며, 그것을 더 이상 부을 수 없었다.

미정질 셀룰로스( 비교예 )

미립자화된 혼합 금속 화합물(5% w/v)과 미정질셀룰로스(2% w/v) 및 물의 혼합물을 제조하였고, 다시 혼합 금속 화합물은 빠르게 침전되었다. 따라서 물리적으로 안정한 제형의 기준을 충족시키지 않았다.

메틸 셀룰로스( 비교예 )

미립자화된 혼합 금속 화합물(5% w/v)과 메틸 셀룰로스(각각 2 및 3% w/v, 400 cP 등급; 및 1%, 1500 cP 등급) 및 물의 혼합물을 제조하였고, 다시 혼합 금속 화합물은 빠르게 침전되었다. 따라서 물리적으로 안정한 제형의 기준을 충족시키지 않았다.

콜로이드성 실리카( 비교예 )

Aerosil 200(공급업자: Evonik)과 같은 콜로이드성 실리카는 액체 현탁액을 구성하는 것을 돕도록 흔히 사용된다. 작은 입자 크기 및 다른 입자 특성 때문에, 콜로이드성 실리카는 액체 시스템 내에서 3차원 그물구조를 형성하는 능력을 가진다. 콜로이드성 실리카는 조성물의 리올로지를 변형시키기 위해 효과적으로 사용될 수 있다. 그러나, 각각 0.5 및 10 % w/v의 농도에서 콜로이드성 실리카와 혼합 금속 화합물의 조합이 물리적으로 안정한 제형을 생성하지 못하였다(24시간 내에 침전)는 것을 발견하였다.

잔탄검( 비교예 )

혼합 금속 화합물(5% w/v)과 다양한 농도의 잔탄검(각각 0.2 내지 1 % w/v) 및 물의 혼합물을 제조하였다. 각각의 제형이 개선된 안정성을 나타낸 반면(1 내지 10 ㎩의 측정가능한 항복응력의 부분에 기인), 혼합 금속 화합물의 눈에 보이는 플록(floccule)을 관찰하였다. 이는 허용가능하지 않은 것으로 여겨졌다. 플록의 형성은 일반적으로 양호한 물리적 안정성을 가지는 제형을 구성하지 않는다.

요약

요약해서, 시험한 단일 부형제는 혼합 금속 화합물의 현탁액에 대해 적합한 항복응력을 제공하지 않았다.

하나 이상의 물질의 추가에 따른 조합

눈에 보이는 플록 및 바람직한 항복응력을 최적화하는 문제를 해결하기 위한 시도에서, 다양한 부형제를 조합하였고 농도 범위에서 시험하였다. 이 제형의 조합은 이하의 표 1, 2 및 3에서 주어진다.

잔탄검 및 실리카( 비교예 )

콜로이드성 실리카의 3가지 상이한 농도를 9개의 제형의 매트릭스를 생성하는 잔탄검의 3가지 상이한 농도로 시험하였다. 제형의 리올로지 및 물리적 안정성을 측정하였고, 제형 외관의 정성적 평가를 만들었다. 최적 제형 E1에 대한 데이터를 제공한다.

실리카와 잔탄검의 조합이 반드시 안정한 제형을 생성하지 않는다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 놀랍게도 실리카가 약 0.1 내지 0.5 % w/v의 범위로 제공되고 잔탄검이 0.5 내지 1.0 % w/v이며 이 작용물질들의 합이 약 0.5 내지 1.0 % w/v인 경우 적합하다는 것을 발견하였다(제형 E1).

콜로이드성 실리카의 포함은 제형의 바람직한 리올로지를 유의하게 변형시키지 않았고, 즉, 제형의 유리한 항복응력 및 전단박화 특성이 유지되었다. 선행 기술과 대조적으로, 혼합 금속 화합물의 적절한 분산을 위한 습윤제 또는 소포제의 포함은 필요하지 않다.

본 발명자들의 데이터는 선행 기술과 대조적으로, 잔탄검과 실리카의 대부분의 조합이 불용성 생성물을 함유하는 약제의 불안정한 현탁액을 생성한다는 것을 증명하였다. 본 발명자들은 방사선 조사 전 안정한 적합하지만 좁은 범위를 발견하였지만(즉, E1 제형), 방사선 조사 시 실리카 제형이 매우 높은 수준으로(10 kGy 초과) 방사선 조사될 때 단지 멸균 제형을 제공하며, 이것은 차례로 액체의 물리적 안정성을 감소시킨다는 것을 발견하였다(이론에 의해 구속되지 않지만, 이는 부형제 내의 변화에 기인한다).

미정질셀룰로스및카복시메틸셀룰로스나트륨 ( 비교예 ) 및 잔탄검 및 로커스트콩검

Avicel RC 591은 약제학적 현탁액 및 에멀젼 제제 중에 사용한 수분산성 하이드로콜로이드이다. 이는 미정질셀룰로스와 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 분무건조된 배합물이다. 이 생성물에 대한 데이터는 이하의 제형 E2로 보고한다.

Avicel CL 611은 또한 미정질셀룰로스와 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 배합물이지만, 건조 제형으로 저장을 위해 더 적합하며, 따라서 액체는 사용 시점에만 첨가된다.

Avicel RC 591을 함유하는 제형 E2가 허용가능한 제형을 생성하지만, E4 및 E5와 비교할 때 더 높은 분리 정도를 가진다는 것을 발견하였다. 제형 E3은 물리적으로 안정하지 않았고 따라서 평가할 수 없었다. 이는 제형 구성 방법의 제한적 결과를 가질 수 있다.

제형 E4 및 E5는 물리적 안정성을 제공하는 것과 같은 부형제 조합의 최적화된 범위로 진행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 소량의 로커스트콩검의 부가(즉, 제형 E5)가 그것의 전형적 용법과 대조적으로, 액체로 저장에 적합한 제형을 제공한다는 것을 발견하였다.

잔탄검 및 메틸 셀룰로스

표 3은 상이한 농도에서 메틸 셀룰로스와 잔탄검의 조합에 모두 기반한 제형 E6 내지 E14를 제공한다.

메틸 셀룰로스의 3가지 상이한 농도를 9개 제형의 매트릭스를 생성하는 잔탄검의 3가지 상이한 농도로 시험하였다. 제형의 리올로지 및 물리적 안정성을 측정하였고, 제형 외관의 정성적 평가를 만들었다.

표 3 및 도 1 및 도 2로부터, 메틸 셀룰로스의 최적 범위는 0.5 내지 1.0% w/v이라는 것을 볼 수 있다. 이는 통기(aeration)의 결여 및 눈에 보이는 플록의 결여와 함께 물리적으로 안정한 제형을 생성한다.

데이터로부터 2.6 ㎩까지의 항복응력 값에서 과량의 침전(방법 5)이 발생한다는 것을 알 수 있다. 농후제 값의 합이 0.6 % w/v 이상으로 유지되지 않는다면, 더 높은 항복응력값(8 ㎩)에서 조차도 침전은 여전히 발생할 수 있다(방법 6).

유출성은 17 ㎩의 항복응력 값에서 허용가능하지만, 30 ㎩의 값에서 불량하다.

더 나아가, 과량의(1% w/v 이상) 메틸 셀룰로스가 Pi 결합을 저해하는 것으로 발견되었다.

메틸 셀룰로스의 포함은 플록의 출현을 방지할 수 있지만, 플록화는 1 % w/v 잔탄검을 함유하는 제형에서 여전히 발생할 수 있다.

메틸 셀룰로스와 잔탄검의 일부 조합이 더 바람직하다는 것을 발견하였다. 0.1 % w/v에서 잔탄검 및 각각 0.1, 0.5 및 1% w/v에서 메틸 셀룰로스를 함유하는 제형(모두 6% w/v 소르비톨, 10% w/v 페르마게이트 혼합 금속 화합물을 가짐) 상의 가속화된 침전 시험으로 각 경우에 과량의 침전물 부피(10 % v/v 초과가 되는 것으로 정의)를 만들었다. 1 % w/v에서 잔탄검과 0.1, 0.5 및 1% w/v에서 메틸 셀룰로스를 조합하는 제형은 모두 일정 정도의 플록을 나타내었고, 일부 경우에 쏟아 붓기가 어려웠다(약 19 ㎩의 항복응력에 대응). 0.5 % w/v 잔탄검 및 0.1% w/v 메틸 셀룰로스를 함유하는 제형 상에서 가속화된 침전 시험이 과량의 침전물 부피를 만든 반면, 0.5 % w/v 잔탄검 및 1% w/v 메틸 셀룰로스를 함유하는제형은 제조 동안 과량으로 통기되었다. 더 나아가, 후자의 제형은 더 큰 전반적인 현탁제 함량의 불리함과 함께 최적의 0.5 % w/v 잔탄검/ 0.5% w/v 메틸 셀룰로스 제형과 동일한 침전물 부피를 가진다.

(표 3의) 데이터는 농후제로서 실리카 또는 플록을 방지하는 "액체 구성"제의 사용에 따른 메틸 셀룰로스의 이점을 증명한다. 실리카의 사용과 대조적으로, 본 발명자는 메틸 셀룰로스가 방사선 조사에 의해 영향받지 않는다는 것을 발견하였다.

선행 기술(Adams et al 1972)의 교시와 대조적으로, 본 발명자들은 본 명세서에서 이하에 논의되는 바람직한 제형 하에 혼합 금속 화합물 및 잔탄검을 함유하는 액체의 방사선 조사 후 메틸 셀룰로스 내 겔 구조의 손실을 관찰하지 못했다.

더 나아가, 포스페이트(Pi) 결합은 처음에 메틸 셀룰로스의 존재에 의해 영향받지 않았다. 저장 시, 메틸 셀룰로스의 존재에서 Pi 결합의 일부 억제가 있었지만, 본 발명자들은 이것이 메틸 셀룰로스의 적합한 더 낮은 수준(예컨대 0.5 내지 1% w/v)을 유지함으로써 제어될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한 메틸 셀룰로스의 더 낮은 수준의 선택은 필요한 항복응력(2.6 내지 19 ㎩)을 유지하였고, 플록 또는 침전을 위한 가능성을 증가시키지 않았다. 제형의 점도는 예컨대 사쉐로부터 혼합하고, 쏟아붓고, 또는 짜낼 수 있게 하며, 입 안에서 껄끄러움이 없이 삼킬 수 있게 한다. 특히 고전단에서 낮은 점도 및 저전단에서 높은 점도이며, 방사선 조사 후 겔 구조물의 손실을 가지지 않는 제형에 대한 필요가 있다.

결과적으로, 메틸셀룰로스의 사용은 혼합 금속 화합물 및 잔탄검을 함유하는 액체에 대해 물리적으로 안정한 제형을 제공하는 것과 같은 이점을 제공한다.

바람직한 측면에서, 다음의 조건이 유지된다:

- 농후제의 합이 0.6 % w/v 이상에서 유지된다

- 메틸 셀룰로스 농도는 1 % w/v 미만 및 더 바람직하게는 0.5 내지 1% w/v로 제한된다

- 잔탄검 농도는 1 % w/v 미만으로 제한된다

- 항복응력은 2.6 ㎩ 내지 30 ㎩로 제한되어야 한다. 더 나아가, 농후제의 합은 0.6% w/v 미만이며, 침전을 방지하기 위한 최소 항복응력은 8 ㎩ 이하이다.

또한 특정 바람직한 비율의 쟁탄 대 메틸 셀룰로스를 함유하는 제형 내 메틸 셀룰로스의 포함은 혼합 금속 화합물의 눈에 보이는 플록 형성을 방지한다는 것을 발견하였다.

따라서 제형 E10이 바람직하다(높은 혼합 금속 화합물 농도, 최적 범위의 항복응력, 침전된 성분의 재분산을 가능하게 하는 전단박화 특성, 눈에 보이는 플록의 부재, 가속화된 원심분리 시험 하에 물리적으로 안정). 또한, 제형의 유리한 리올로지를 유지하였고, 혼합 금속 화합물의 적절한 분산을 위한 습윤제 또는 소포제의 포함은 필요하지 않았다.

잔탄검 및 폴리비닐 피롤리돈( PVP )

표 4는 상이한 농도에서 PVP(폴리비닐 피롤리돈) 및 잔탄검의 조합에 모두 기반하는 제형 E15 내지 E23을 제공한다.

제형 E15 내지 E23(표 4)

놀랍게도, PVP의 조합은 잔탄검과 조합될 때, 혼합 금속 화합물의 눈에 보이는 플록 형성을 방지한다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 저장 시 물리적 안정성(가속화된 침전 시험 방법 6 및 7)은 0.5 내지 1 % w/v의 투여량 수준에서 잔탄검 및 PVP의 투여량 수준을 유지함으로써 개선되었다. 각각 0.1 % w/v의 잔탄검 및 0.1, 0.5 및 1% w/v의 PVP를 함유하는 제형(모두 6% w/v 소르비톨, 10% w/v 혼합 금속 화합물을 가짐)과 각각 0.5% 잔탄검 및 0.1, 0.5 및 1% w/v으로 PVP를 가지는 제형의 가속화된 침전 시험은 모든 경우에 침전물 부피를 만들었다. 남은 제형 중에서, 1 % w/v의 잔탄검과 1 % w/v에서 PVP를 조합하는 제형은 겔과 유사하며, 제형 E21은 어느 정도의 침전을 나타내었다. 요약해서, 표 3은 잔탄검 및 PVP가 0.5 내지 1의 수준에 있을 때 가장 안정한 제형이 얻어진다는 것을 증명한다. 가장 안정한 제형(E22)은 각각 1 및 0.5 % w/v에서 잔탄검 및 PVP의 수준을 얻었고, 항복응력은 10 내지 20 ㎩, 더 바람직하게는 15 ㎩이다. 따라서 제형 E22는 이것이 10 % w/v의 높은 혼합금속화합물 농도, 10 내지 20 ㎩의 바람직한 범위에 있는 항복응력, 침전된 성분의 재분산을 가능하게 하는 전단박화 특성, 눈에 보이는 플록의 부재, 가속화된 원심분리 시험 방법 6 및 7 하에서 물리적 안정성을 제공하기 때문에 바람직하다. 또한 제형의 유리한 리올로지를 유지하였고 혼합 금속 화합물의 적절한 분산을 위한 습윤제 또는 소포제의 포함이 필요하지 않았다.

잔탄검 및 로커스트콩검

표 5는 제형 E5 내지 E30을 제공하되, PVP는 상이한 농도로 로커스트콩검과 잔탄검의 조합에 모두 기반하여 로커스트콩검(LBG)에 의해 대체되었다. 제형 E5는 Avicel CL 611을 추가적으로 함유한다.

데이터로부터, 과량의 침전물(방법 7)이 2.5 ㎩ 이하의 항복응력 값에서 발생한다는 것을 알 수 있다(방법 3 데이터).

유출성은 5.5까지의 항복응력 값에서 허용가능하지만(방법 3), 19 ㎩ 이상의 값에서 불량하다.

PVP의 포함은 플록의 부재를 방지할 수 있지만, 농후제 농도의 총 합이 0.2 % w/v까지인 경우 플록은 여전히 생길 수 있다.

따라서 최적의 제형이 존재한다:

- 농후제의 합은 0.2 % w/w 이상으로 유지된다.

- 항복응력은 5.5 ㎩ 초과 및 19 ㎩까지로 제한된다.

놀랍게도, 제형 E26 내지 E30으로서 로커스트콩검 및 잔탄검의 조합은 혼합 금속 화합물의 눈에 보이는 플록이 없는 현탁액을 만들었다. 잔탄검과 로커스트콩검이 둘 다 0.1 % w/v인 제형이 플록화되었다. 제형 E28, E29 및 E30은 진한 젤리 출현을 만든 한편, E26 및 E27이 또한 진한 젤리 출현을 만들었지만 양호한 유출성을 가졌다. 따라서 잔탄검이 단지 0.1 % w/v에서 조제된 경우 제형 E26 및 E27의 물리적 형태는 바람직한 것으로 발견되었다. 침전 시험의 결과는 각각에 대해 양호하였다. E26 및 E27에 대한 결과를 기반으로, 0.35% w/v 잔탄검 및 0.35% w/v 로커스트콩검으로 이루어진 제형은 장래에 취해지도록 궁극적으로 선택되었고, 이는 제형 E24를 표시한다. 이는 E26 및 E27의 유리한 물리적 형태 및 플록의 부재를 공유한다.

방사선 조사 연구

다수의 바람직한 제형을 방사선 조사하였다(물리적 특성, 포스페이트 결합 및 미생물학적 안정성을 포함한 연구 변수). 제형을 이하의 표 6에서 열거한다.

요약해서, 본 발명자들은 성분(i) 혼합 금속 화합물, 성분(ⅱ) 잔탄검(0.1 내지 1.0 % w/v), 콜로이드성 실리카(Aerosil 200), 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Avicel RC 591 & CL 611 등급), PVP(Kollidon CL M) 및 로커스트콩검(0.1 내지 1 % w/v) 중 하나(또는 조합)로부터 선택된 성분 (ⅲ) 및 성분(ⅳ)소르비톨로 선택되는 감미제(6%, 바람직한 범위는 3 내지 12 %) 조합의 적합한 제형을 개발하였다.

성분(i) 혼합 금속 화합물의 주 작용은 포스페이트 결합 능력뿐만 아니라 습윤제로서 기능을 제공하는 것이다.

성분(ⅱ) 잔탄검의 작용은 액체 점도를 크게 증가시키고, 제형에 항복응력을 전하도록 하는 그것의 능력이다. 잔탄검 용액의 점도는 더 높은 전단속도로 상당히 감소된다. 이는 사쉐에 충전을 위한 적합한 제형을 제공하며, 즉 잔탄검은 안정시 사쉐 내에서 균질함을 유지할 만큼 충분히 진하다. 그러나, 전단력은, 예를 들어 제형을 채우고, 처리하고, 짜내고, 묽게 만드는 것에 의해 발생되며, 따라서 제형은 사쉐 내에 용이하게 투여될 수 있고, 그것으로부터 용이하게 분산된다.

성분의 작용은 플록화 및 침전을 방지하는 것이다. 방사선 조사 후 플록화 및 침전을 방지하기 위해, 본 발명자들은 폴리비닐 피롤리돈, 로커스트콩검 및 메틸 셀룰로스가 바람직하다는 것을 발견하였다.

성분(ⅳ)을 저 칼로리 값의 감미제로 선택하였고, 장기간의 시간 기간 동안 조성물을 소모할 수 있는 피험자에 대해 바람직하다.

바람직한 농도에서 부형제와 혼합 금속 화합물의 상기 조합은 포스페이트 결합을 유의하게 저해하지 않는 필요조건을 충족시키는 것으로 발견되었으며, 저장 시 안정한 제형을 제공하고(안정한 리올로지, 포스페이트 결합 및 멸균성), 입 안에서 혼합 금속 화합물 성분에 기인하는 '껄끄러운' 느낌을 방지하며, 방사선 조사에 의한 멸균 처리와 양립가능하고, 사쉐 내 사용을 가능하게 하는 적절한 리올로지를 제공한다.

방사선 조사 멸균화에 의한 보존

표 7에서 설명하는 제형에 대한 최적의 감마 방사선 조사량 수준을 확인하기 위한 연구를 수행하였다.

다음으로 각 제형의 물리적 및 화학적 특성을 다음의 시점에서 시험하였다:

1) 각 배취(batch)의 제조 후 초기 분석.

2) 방사선 조사 후: 모든 제형을 10kGy의 평균 용량에서 방사선 조사하였다.

3) 저장 안정성: 방사선 조사 후 1주일 동안 60℃에서 모든 제형에 응력을 가하였다. 이는 더 적은 부담되는 조건에서 장기간의 안정성에서 보일 수 있는 어떤 가능한 분해를 확인하게 하였다.

미생물학적 안정성과 상충되는 조건을 충족시키기 위하여, 물리적 안정성 및 포스페이트 결합 안정성, 최적의 방사선 조사량 수준이 정의되어야 한다. 따라서 제형을 3가지 방사선 강도 수준, 즉 6, 8, 및 10 kGy에서 방사선 조사하였다. 18개 시스템에 대한 특징화 데이터를 이하의 표 8 및 표 9에 요약한다.

부형제 및 혼합 금속 화합물 물질을 재료의 단일 배취로부터 취하였다.

결론

물리적 안정성

플록의 부재는 앞서 설명된 바와 같은 조합으로 2가지 부형제의 사용에 의해 최고로 달성된다.

제형 E1의 원심분리 시험에서(침전에 대한 가능성을 결정하기 위한 지표), 제조 후 및 방사선 조사 후 즉시 시험한 샘플 내에서 2% 미만의 분리가 일어났고; 저장 안정성 시험 후 16%로 증가하였다.

제형 E10에 대해 제조 후 및 방사선 조사 후 즉시 시험한 샘플 내에서 2% 미만의 분리가 일어났고; 저장 안정성 시험 후 단지 9%로 증가하였다.

제형 E3에 대해 모든 단계. 제형에 처음에 균질하게 되지 않기 때문에 고체 층에 대한 %는 변한다. 중량 분리 시험에서, 30분 후 초기에, 방사선 조사 후, 및 저장 안정 후 시험 샘플의 맑은 분리층을 관찰하였다.

상청액(% 기준)에 대한 바람직한 값은 0이며, 이는 가속화된 분리 시험 하에서 분리가 없다는 것을 표시한다. 샘플 E22 및 E24를 이 시험에 따라서 수행한다.

입자 크기

본 발명자들은 최적의 입자 크기가 혼합 금속 화합물에 대해 1 내지 30 마이크론으로 존재한다는 것을 발견하였다. 입자 크가가 너무 크면, 입자를 현탁시키는데 필요한 항복응력이 너무 커질 것이고, 이후에 제형의 조절 특성은 최적이 되지 않을 것이다. 예를 들어, 병으로부터 제형을 쏟아 붓거나 사쉐로부터 짜내는 것이 어렵게 될 수 있다. 추가적으로 약 200 마이크론 이상의 입자 크기에서, P-결합은 감소된다. 더 나아가, 약 30 마이크론의 입자 크기 이상에서, '껄끄러운' 입안의 느낌을 발견할 수 있다. 부형제의 최적의 입자 크기(즉, 성분 ⅱ 및 ⅲ)를 예컨대 슬러리의 균질함을 유지하기 위한 혼합 금속화합물의 입자 크기와 매우 유사하게 되도록(즉, 30 마이크론 미만) 선택하였다.

점도

점도 또는 손실률(loss modulus)은 제형의 액체 유사 거동의 측정이다. 위상각, δ는 탄성률 및 점성률로부터 계산하며, 겔 강도의 측정이고, 이때

Tan δ = G"/G'이다.

δ < 45 °이면, 재료는 겔이고, 더 낮은 위상각은 더 강한 겔이다. 탄성률은 제형의 고체 유사 거동의 측정이다.

탄성률 및 점도율은 제조 후 시험한 초기 E1 샘플에 대해 가장 높지만; 그것들은 방사선 조사 후 감소되고, 다음으로 저장 안정성 시험 후 추가로 감소된다. 위상각은 방사선 조사 후 31.3° 내지 48.75°의 초기 값 및 저장 안정성 시험 후 80.64°로 증가하였다. 이는 제형이 저장 후 주된 거동에서 더 액화되며, 방사선 조사는 유의하게 기여하지 않는다는 것을 시사한다. 항복응력은 방사선 조사 후 약 6에서 약 4 ㎩로 감소되지만, 이는 놀랍게도 변동의 증가(침전)를 야기하지 않았다.

탄성률 및 점성률은 제조 후 시험한 초기 E10 샘플에 대해 가장 높았지만; 그것들은 방사선 조사 후 감소되었고, 다음으로 저장 안정성 시험 후 추가로 감소되었다. 위상각은 방사선 조사 후 16.57° 내지 44.30°의 초기 값 및 저장 안정성이 시험 후 49.24°로 증가되었다. 이는 제형이 방사선 조사 후 주된 거동에서 더 액화되며, 방사선 조사는 유의하게 기여하지 않는다는 것을 시사하지만; 이 특성들은 사쉐 내 사용을 위해 그것의 적합성을 유지하는 것으로 발견되었다. 항복응력은 방사선 조사 후 약 12.5에서 약 6 ㎩로 감소되지만, 이는 놀랍게도 변동의 증가(침전)를 야기하지 않았다.

제형 E3에서 리올로지는 수행되지 않았는데, 그것이 불안정한 현탁액을 형성하였기 때문이다. 제형은 빠르게 침전하기 때문에, 샘플 이질성은 매우 가변적인 결과를 제공하는 문제이다.

방사선 조사

분리 데이터(표 7)로부터 방사선 조사 및 저장에 대한 반응은 제형 간에 다르다는 것을 알 수 있다. 제형 E10, E22 및 E24는 모두 상청액 시험 값, 항복응력의 값 및 변동의 부재에 의해 증명되는 바와 같이 물리적 안정성을 나타내는 반면, 비교예 제형 E3 및 E4는 그렇지 않다.

E2 및 E4는 Avicel을 포함하며, 데이터는 이 제형이 안정하지 않다는 것을 보여준다. E10은 메틸 셀룰로스 및 잔탄검을 포함하는 반면, Avicel로 구성되는 E2 및 E4(차례로 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸의 혼합물)는 방사선 조사 동안 안정하지 않다.

방법 3에서 정의되는 대응하는 바람직한 항복응력 범위는 방사선 조사 전 샘플에 대해 약 7 내지 17.5 ㎩이며, (적용한 정확한 방사선 조사량에 따라서) 방사선 조사 후 샘플에 대해 약 5 내지 10.5 ㎩이다. 방사선 조사 전 샘플에 대해, 위상값의 바람직한 범위, 델타는 약 14 내지 16°이다. 또한 방사선 조사 전 샘플에 대해, 바람직한 복합체 점도 범위는 약 3 내지 6 ㎩이다.

포스페이트 결합

표 7로부터 샘플에 걸쳐서, 방사선 조사는 포스페이트 결합에 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있다. 샘플 E4 내지 E24의 재료에 대한 가속화된 저장 안정성 시험에서, 포스페이트 결합의 약한 감소가 있지만, 이는 WO 1999/015189의 방법에 따라서 제조된 2:1비의 혼합 금속 화합물의 저장에서 보이는 약화와 완전히 일치한다. 샘플 E10 및 E22에 대해, 변화는 6 kGy로 적었지만, 8 kGy에서 더 유리한 것으로 판단되며, 따라서 바람직한 미생물학적 및 물리적 안정성을 유지하는 가장 낮은 방사선 조사를 선택하는 것이 중요하다. 제형 E1 및 E10의 포스페이트 결합은 방사선 조사의 효과에 의해 유의하게 감소되지 않았다.

초기 E3 샘플은 약간 높은 포스페이트 결합을 나타내었고, 이는 샘플 이질성에 기인할 수 있다(빠르게 침전하는 샘플). 시험한 샘플의 방사선 조사되고 가속화된 저장 안정성은 더 전형적인 포스페이트 결합 성능을 나타내었다.

혼합 금속 화합물의 하이드로탈사이트 구조(XRD 분석)

E1 및 E10의 회절선 반폭(Diffraction Line Half Width)은 방사선 조사에 의해 및 저장 안정성 시험 처리 후 유의하게 영향을 받지 않았다.

XRD 분석은 바람직한 방사선 조사량으로 조사될 때 하이드로탈사이트 구조의 파괴 또는 변경으로부터 유래되는 부가적인 새로운 결정질 상(예컨대 스피넬)의 어떤 출현을 나타내지 않았다.

멸균성(미생물학)

미생물학적 데이터로부터(표 7), 방사선 조사량을 다르게 하는 것은 멸균성을 보장하기 위해 필요하다는 것을 알 수 있다. 예를 들어 제형 E22에 대해, 최적의 방사선 조사량은 8 kGy인 반면, 제형 E24에 대해 최적의 방사선 조사량은 6 kGy이다.

제형 E1에 대해 미생물학적 결과는 제형이 방사선 조사 후 멸균성이 아니라는 것을 나타내며, 제형 멸균성을 만들기 위한 유일한 방법은 10 kGy 초과로 방사선 조사량을 증가시키는 것이다. 이는 제형의 물리적 특성을 추가로 감소시키며 분리 문제를 악화시킬 가능성이 크다. 따라서 방사선 조사는 이 제형을 보존하기 위한 적합한 방법으로 생각되지 않는다. 제조 후 시험한 샘플에 대한 총 미생물 수는 샘플의 680,000cfu/1㎖이었고, 방사선 조사 후 확산되는 것으로 나타났다. 모든 유기체는 바실러스 속(Bacillus spp)(우세한 유형: 그램 음성 바실리(bacilli))로 시각적으로 확인하였다. 이는 제형의 방사선 조사가 실리카의 존재에서 성공적이지 않다는 것을 표시한다.

E10 제형에 대해, 제조 후 시험한 샘플에 대해 계측한 전체 미생물은 샘플의 450,000cfu/1㎖이었다. 방사선 조사 후 샘플은 멸균, 즉 유기체 수가 0이 되는 것으로 나타났다. 모든 유기체는 바실러스 속(우세한 유형: 그램 음성 바실리)로 시각적으로 확인하였다. 제형 E10에 대한 미생물학적 결과는 제형이 방사선 조사 후 멸균되었다는 것을 나타낸다.

제조 후 취한 E3 샘플상에서 전체 미생물 계측을 수행하지 않았지만; 샘플은 방사선 조사 후 멸균이 되었다는 것을 나타내었다.

포장

적합한 포장 형태는 사쉐, 보틀 및 식품을 포함할 수 있다.

따라서 허용가능한 제형 특성(식미, 껄끄러움) 및 포장(사쉐 및 보틀)을 가지는 효율적이고, 멸균성인 제형을 만들기 위한 혼합 금속 화합물, 부형제 및 방사선 조사량의 최적 조합을 확인한 한편, 양호한 P-결합(초기 및 저장 시 둘다), 물리적 안정성 및 미생물학적 계측을 유지하였다.

요약

결과는 방사선 조사 전 및 저장 안정성 시험 후 제형 E1 및 E10의 물리적 특성의 감소를 명확하게 나타내었다. 그러나 E10은 멸균성인 반면, E1은 그렇게 되지 않는다는 것을 발견하였다.

놀랍게도, 본 발명자들은 E10의 안정성을 개선시키기 위해서 더 낮은 방사선 조사량을 사용하는 것이 실현가능하다는 것을 발견하였다. 더 낮은 조사량은 제형을 여저히 보존할 수 있지만, 방사선 조사는 제형의 물리적 특성상의 효과를 감소시켰다.

제형 E3은 심지어 방사선 조사 전에도 물리적으로 안정하지 않으며, 따라서 평가할 수 없었다. 이는 제형 구성 방법 제한의 결과일 수 있다.

표 7은 멸균화될 수 있는 바람직한 제형이 바람직한 투여량 범위로부터 바람직하게 선택된 PVP, LBG, 메틸 셀룰로스 중 하나와 잔탄검의 조합을 포함하는 것임을 증명한다. 잔탄검 및 콜로이드성 실리카 또는 Avicel의 조합이 방사선 조사 시 플록화 및 침전을 방지하는 것으로 발견되었지만, 분해가 관찰되었다.

4 kGy 방사선 조사 연구

시험한 제형의 조성물을 이하에 제공한다.

각 제형을 3.5리터 규모로 제조하였고 125㎖ 반투명 HDPE 보틀에 채웠다.

1) 각 배취의 제조 후 초기 분석.

2) 방사선 조사 후: 모든 제형을 4kGy의 평균 조사량에서 방사선 조사하였고; 이를 3.6 내지 4.4 kG로 순환시키는 것에 의해 달성하였다.

각 저장 분석에서 시험을 위해 4개의 125㎖ 보틀이 이용가능하였다.

방사선 조사 전 및 후 바이오버든(bioburden) 수를 측정하기 위하여 Isotron에 의해 미생물 분석을 수행하였다.

하기에 대해 방사선 조사 전 및 후 모든 3가지 제형을 시험하였다:

- 외관, pH 및 밀도

- 리올로지(방법 15 및 16)

- 회전 점도(방법 17)

- 동점도(방법 21)

- 원심분리(방법 18)

- 중량 분리(방법 22)

- 미생물학(방법 12)

결과

외관, pH 및 밀도

(제형 31)

-제조 후 통기된 최상 층이 있는 러스티 오렌지 브라운 색의 현탁액이며, 방사선 조사 후 외관에 변화가 없다.

-제조 시 pH는 9.2이며 방사선 조사 후 9.0이었다.

-제조 시 밀도는 1.08 g/㎖이었고, 방사선 조사 후 1.11 g/㎖이었다.

(제형 32)

-제조 후 러스티 오렌지 브라운 색의 현탁액이며, 방사선 조사 후 외관에 변화가 없다.

-제조 시 pH는 9.2이며 방사선 조사 후 9.1이었다.

-제조 시 밀도는 1.12 g/㎖이었고, 방사선 조사 후 1.12 g/㎖이었다.

(제형 33)

-제조 시 pH는 9.2이며 방사선 조사 후 9.0이었다.

-제조 시 밀도는 1.12 g/㎖이었고, 방사선 조사 후 1.11 g/㎖이었다.

리올로지

(제형 31)

탄성률 및 점성률은 제조 후 시험한 초기 샘플에 대해 가장 높았지만; 그것들은 방사선 조사 후 감소되었다. 위상각은 20.3°의 초기 값에서 방사선 조사 후 26.4°으로 증가하였다. 이는 제형이 방사선 조사 후 거동에서 더 액성이 된다는 것을 시사한다. 45°초과의 위상각은 일반적으로 겔과 액체 간에 전이되는 것으로 생각된다.

(제형 32)

탄성률 및 점성률은 제조 후 시험한 초기 샘플에 대해 가장 높았지만; 그것들은 방사선 조사 후 감소되었다. 위상각은 12.5°의 초기 값에서 방사선 조사 후 12.0°로 매우 적게 감소하였다. 이는 방사선 조사가 제형의 겔 특성에 매우 적은 영향을 미친다는 것을 시사한다.

(제형 33)

탄성률은 제조 후 시험한 초기 샘플에 대해 가장 높았지만; 방사선 조사 후 감소되었다. 방사선 조사 후 제조로부터 점성률이 매우 적게 증가하였다. 위상각은 14.7°의 초기 값에서 방사선 조사 후 24.0°로 증가하였다. 이는 제형이 방사선 조사 후 거동에서 더 액성이 된다는 것을 시사한다.

회전 점도

(제형 31)

초기 회전 점도는 2706cPs이며, 이는 방사선 조사 후 1433cPs로 감소되었다.

(제형 32)

초기 회전 점도는 5756cPs이며, 이는 방사선 조사 후 4729cPs로 감소되었다.

(제형 33)

초기 회전 점도는 6256cPs이며, 이는 방사선 조사 후 4136cPs로 감소되었다.

동점도

(제형 31)

유속은 흐름의 처음 파괴에 대해 방사선 조사 후 제형에 대해 32초에서 13초로 감소되었다. 이 시점에 75㎖ 및 90㎖의 샘플을 각각 제조 후 및 방사선 조사 후 샘플에 대해 오리피스(orifice)를 통해 흐르게 하였다.

(제형 32)

제조 후 또는 방사선 조사 후 샘플에 대해 계속적인 흐름이 관찰되지 않았다. 제형은 방울을 형성하였고, 데이터 표에서 주어진 시간은 첫 번째 방울이 떨어지는 동안의 시간이다.

(제형 33)

방사선 조사 후 제형에 대해 유속은 22초에서 21초로 감소되었다. 이 시점에 45㎖ 및 73㎖의 샘플을 각각 제조 후 및 방사선 조사 후 샘플에 대해 오리피스를 통해 흐르게 하였다.

원심 분리

제형 31, 32 및 33 각각에 대해, 제조 후 및 방사선 조사 후 즉시 시험한 샘플에서 분리는 일어나지 않았다.

중량 분리

미생물학

(제형 31)

제조 후 시험한 샘플에 대해 계측한 총 미생물은 샘플의 6,600cfu/㎖이었다. 시험한 5개 중 3개의 샘플은 CFU로 나타내었다. 우세한 유형은 바실러스 속 및 스타필로코커스 속(Staphylococcus spp)인 것으로 시각적으로 확인하였다. 방사선 조사 후 샘플은 샘플의 21cfu/㎖를 나타내었다. 시험한 5가지 샘플 중 하나는 CFU를 나타내었다. 우세한 유형은 스타필로코커스 속인 것으로 시각적으로 확인하였다.

(제형 32)

제조 후 시험한 샘플에 대해 계측한 총 미생물은 샘플의 30cfu/㎖이었다. 시험한 5개의 샘플 중 하나는 CFU로 나타내었다. 우세한 유형은 바실러스 속 및 스타필로코커스 속인 것으로 시각적으로 확인하였다. 방사선 조사 후 샘플은 샘플의 0cfu/㎖를 나타내었다.

(제형 33)

제조 후 시험한 샘플의 총 미생물 수는 샘플의 20cfu/㎖이었다. 시험한 5개의 샘플 중 하나는 CFU로 나타내었다. 우세한 유형은 바실러스 속 및 스타필로코커스 속인 것으로 시각적으로 확인하였다. 방사선 조사 후 샘플은 샘플의 0cfu/㎖를 나타내었다.

결론

(제형 31)

결과는 방사선 조사 후 더 액성이 되었다는 것을 나타내는 제형의 리올로지 특성의 변화가 있다는 것을 나타내었다. 이는 더 높은 방사선 조사량에서 앞서 관찰한 것과 일치하지만, 중요하게는 이 변화는 제형 31의 현탁 특성에 영향을 미치지 않았다. 제형 31의 현탁 특성은 방사선 조사에 의해 영향을 받지 않으며, 외관, pH 및 밀도에 대해서도 마찬가지이다.

미생물학적 결과는 제형이 시험한 5개의 샘플 중 4개에서 방사선 조사 후 멸균이 된다는 것을 나타내었다.

(제형 32)

제형 2는 제형 1과 유사하며, 즉 방사선 조사 후 그것의 리올로지 특징에 약간의 변화가 있었지만; 이 변화는 현탁 특성을 변경하지 않았다.

미생물학적 결과는 제형 2가 모든 샘플에서 방사선 조사 후 멸균이 된다는 것을 나타내었다.

(제형 33)

방사선 조사 후, 제형 3은 제형 2와 유사한 방식으로 거동한다. 4kGy의 조사량은 제형을 멸균시키기에 충분하였고, 리올로지 특성에서 약간의 변화에도 불구하고, 이는 분리되지 않으며, 물리적으로 안정한 현탁액으로 남아있었다.

요약해서, 모든 시험한 조세물의 4kGy에서 방사선 조사는 다양한 리올로지 특성의 감소를 초래하였다. 이는 제형이 더 액체 특징으로 된다는 것을 시사하지만; 이 변화에도 불구하고, 현탁 특성은 현존하는 약물 부하에 영향을 미치지 않았다. 분석한 3가지 제형 중에서, 제형 2(잔탄검/로커스트콩검) 및 제형 3(잔탄검/PVP)은 4kGy에서 방사선 조사 후 모든 샘플 중에서 멸균이 되는 것을 나타내었다.

실시예

본 명세서의 각각의 실시예에서 사용한 혼합 금속 화합물은 INEOS Healthcare Ltd(영국)로부터 이용가능한 페르마게이트이다. 페르마게이트는 화학식 [Mg₄Fe₂(OH)₁₂].CO₃.4H₂O의 철 마그네슘 하이드록시 탄산염이다. 생성물은 WO99/015189의 교시에 따라서 설명되고 제조할 수 있다.

제형 E1

100 ㎖ 현탁액의 제조:

6g 70% 소르비톨 용액을 제조하기 위하여 25 ㎖ 정제수를 첨가하였다. 혼합하는 동안, 0.5g 콜로이드성 실리카 및 10g 혼합 금속 화합물을 첨가하였다. 이것에 충분한 물을 첨가하여 50 ㎖ 현탁액을 제공하였고 잘 혼합하였다.

혼합하는 동안 따뜻한(50℃) 35 ㎖의 물을 0.5g 잔탄검에 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 충분한 물을 첨가하여 50㎖ 용액을 제조하였다. 잘 혼합하였다.

현탁액에 용액을 첨가하였고 잘 혼합하였다.

제형 E2

Lightin 교반기 및 5리터 비커를 사용

1. 2250 ㎖ 정제수에 56.25g Avicel RC 591을 첨가한다.

2. 완전히 혼합하여 Avicel을 수화시킨다.

3. 혼합하는 동안 375g 혼합 금속 화합물을 첨가한다.

4. 잘 혼합한다.

5. 이것에 충분한 물을 첨가하여 3750 ㎖ 현탁액을 만들고 잘 혼합한다.

6. 버킷(bucket)에 붓는다.

제형 E3

Lightin 교반기 및 5리터 비커를 사용

1. 2250 ㎖ 정제수에 56.25g Avicel RC 591을 첨가한다.

2. 완전히 혼합하여 Avicel을 수화시킨다.

3. 혼합하는 동안 225g 70% 소르비톨 용액을 첨가한 후 375g 혼합 금속 화합물을 첨가한다.

4. 잘 혼합한다.

6. 버킷에 붓는다.

제형 E4

Lightin 교반기 및 5리터 비커를 사용

1. 2250 ㎖ 정제수에 48.75g Avicel RC 591을 첨가한다.

2. 완전히 혼합하여 Avicel을 수화시킨다(약 30분).

3. 11.25g 잔탄검을 첨가한다.

4. 16분 동안 혼합한다.

5. 혼합하는 동안 225g 70% 소르비톨 용액을 첨가한 후 375g 혼합 금속 화합물을 첨가한다.

6. 잘 혼합한다.

7. 이것에 충분한 물을 첨가하여 3750 ㎖ 현탁액을 만들고 잘 혼합한다.

8. 버킷에 붓는다.

제형 E5

1. 2250 ㎖ 정제수에 48.75g Avicel CL 611을 첨가한다.

2. 완전히 혼합하여 Avicel을 수화시킨다.

3. 11.25g 잔탄검을 첨가하고 완전히 수화시킨다.

4. 0.75 g 로커스트콩검을 첨가한다.

6. 잘 혼합한다.

8. 버킷에 붓는다.

제형 E10

현탁액의 제조

Kitchen aid 믹서를 사용

1. 450g 70% 소르비톨 용액에 1875 ㎖ 정제수를 첨가한다.

2. 혼합하는 동안 37.5g 메틸 셀룰로스 및 750g 혼합 금속 화합물을 첨가한다.

3. 이것에 충분한 물을 첨가하여 3750 ㎖ 현탁액을 만들고 잘 혼합한다.

용액 상의 제조

Lightin 교반기를 사용

1. 2625 ㎖ 물을 가온시킨다(50℃).

2. 혼합하는 동안 37.5g 잔탄검을 첨가하고 잘 혼합한다.

3. 용액을 실온으로 냉각시킨다.

4. 충분한 물을 첨가하여 3750 ㎖ 용액을 만든다. 잘 혼합한다.

두 상의 조합

1. 용액 상을 현탁액 상으로 옮긴다.

2. 잘 혼합한다

3. 라벨을 붙인 보틀에 제공한다.

제형 E6 내지 E14

제형 E6 내지 E14를 표 3에서 설명한 양으로 부형제를 가지는 것을 제외하고 E10에 대한 방법에 따라서 제조하였다.

제형 E22

현탁액의 제조

Kitchen Aid 믹서를 사용

1. 1875 ㎖의 정제수에 37.5g Kollidon CLM을 첨가한다.

2. 혼합하는 동안 450g의 70% 소르비톨 용액 및 750g 혼합 금속 화합물을 첨가한다.

용액 상의 제조

Lightin 교반기 사용

1. 따뜻한 (50℃) 2250 ㎖의 물

2. 혼합하는 동안 75g 잔탄검을 혼합하였고, 잘 혼합한다.

3. 용액을 실온으로 냉각시킨다

4.충분한 물을 첨가하여 3750 ㎖ 용액을 만든다. 잘 혼합한다.

두 상의 조합

1. 현탁액 상을 용액 상에 옮긴다.

2. 잘 혼합한다

3. 라벨을 붙인 보틀에 제공한다.

제형 E15 내지 E23

표 3에서 설명한 양의 부형제가 있는 것을 제외하고 E22에 대한 방법에 따라서 만들었다.

제형 E24

1. 1100 ㎖ 정제수를 13.125g 잔탄검에 첨가하고 혼합하여 완전히 수화시킨다(= 상 A).

2. 별개의 비커 내에서 13.125g 로커스트콩검을 1100 ㎖ 정제수에 첨가하고, 혼합하여 완전히 수화시킨다(= 상 B).

3. 상 A에 상 B를 첨가하고 잘 혼합한다.

4. 225g 소르비톨 용액을 가한 후 375g 혼합 금속 화합물을 혼합하고 잘 혼합한다.

6. 버킷에 붓는다.

제형 E25 내지 E30

표 5에서 설명한 양의 부형제가 있는 것을 제외하고 E24에 대한 방법에 따라서 만들었다.

사쉐 충전

사쉐 충전 기계에 제형의 대표적인 샘플을 넣고 선택한 사쉐에 필요한 양의 샘플을 펌핑한다. 제형 배취의 교반이 필요할 수 있다. 구멍을 가열하여 밀봉하고 사쉐를 한 번 충전한다.

방사선 조사

코발트 60을 감마 방사선 조사의 공급원으로 사용한다. 필요한 방사선 조사 강도에서 생성물의 균일한 방사선 조사를 보장하기 위한 방식으로 컨베이어 시스템에 의해 방사선 조사 시설을 통해 방사선 조사되는 생성물을 이동시킨다. 한 특정 방사선 조사 시스템에서, 생성물은 컨베이어 시스템 내에 위치된 '도구 상자(tote box)' 안쪽으로 둘 수 있다. 생성물에 의한 방사선 조사의 흡수를 도시미터(dosimeter)를 사용하여 간접적으로 측정한다.

실시예

(실시예 1) 혼합 금속 화합물의 입자 크기 분석

300Rf 렌즈 및 DIF 2012 분산물 단위로 적합화한 Mastersizer ‘S’를 사용하여 입자 크기를 결정하였다. 데이터를 해석하고, Malvern Mastersizer 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. Malvern은 가공 등급 물 공급과 연관되어 있었다. 다음의 프로그램 변수, 80% 펌프 속도, 80% 교반기 속도, 50% 초음파 및 3 분 체류시간을 사용하였다. 백그라운드 수준(background level)이 100 단위 미만이 되는지를 확인하였다. 프로그램에 의해 유도되었을 때, 샘플을 일부분 첨가하여 15%-25% 차폐에 도달하였다. 분석은 자동적으로 시작된다. 잔여물이 1% 미만인지를 확인하였다. 샘플을 2회 분석하였다. 1.85 내지 184 마이크론의 입자 크기 하에서 부피%를 취함으로써 소프트웨어를 사용하여 결과를 계산하였다. 이것을 평균 입자 크기(D50, 50^th퍼센타일), 90^th퍼센타일(D90) 및 10^th퍼센타일(D10)에 의한 결과 퍼센타일로 표현하였다.

(실시예 2) 입자를 현탁시키기 위해 필요한 이론적 유체 항복응력의 계산

입자를 함유하는 유체 시스템에 대해, 그 입자들의 침전을 방지하는데 필요한 유체의 항복응력을 이론적으로 결정할 수 있다. 묽은 현탁액 내 구형 입자에 의해 발휘되는 응력을 다음의 식을 사용하여 계산한다:

σ_s = r g (d-ρ) / 3

따라서, 유체가 σ_s 을 초과하는 항복응력을 가진다면, 현탁된 입자는 이론상으로는 침전되지 않아야 한다.

σ_s = 항복응력, ㎩

r = 입자 반경, m

g = 중력에 기인하는 가속도 = 9.81 m/s²

d = 입자 밀도, kg/m³

ρ = 유체 밀도, kg/m³

(실시예 3) 항복응력 측정

Z1 추(bob) 및 MB-Z1/SM 컵과 함께 Physica(Anton Paar) Rheolab MC1를 사용하여 다양한 전단속도 수준에서 샘플 전단 응력을 특징 규명한다. 전단 응력 및 전단 속도 데이터로부터 항복응력을 용이하게 결정할 수 있다.

(실시예 4) 유출성

적합한 용기, 예를 들어 투명한 보틀로부터 액체를 쏟아 부음으로써 액체 투여량 유출성의 정성적 평가('묽음', '진함' 등)를 할 수 있다.

(실시예 5) 중량 침전 시험

약 45㎖ 샘플을 균질화하고, 50㎖ 부피의 각형(straight sided) 투명 용기에 둔다. 침전 또는 상청액의 부피를 특정된 시간 간격으로 관찰하고, 총 시간 부피의 %로 표현할 수 있다.

(실시예 6) 가속화된 침전 시험 1

40 ㎖ 샘플을 15분 동안 500 rpm에서 Labofuge 400R 원심분리 실행을 사용하여 원심분리시켰다. 다음으로 침전 또는 상청액의 부피를 전체 샘플 부피의 %로 분리도를 계산함으로써 정량화하였다.

(실시예 7) 가속화된 침전 시험 2

40 ㎖ 샘플을 Labofuge 400R 원심분리 실행을 사용하여 15분 동안 2000 rpm에서 원심분리하였다. 다음으로 침전 또는 상청액의 부피를 전체 샘플 부피의 %로 분리도를 계산함으로써 정량화하였다.

(실시예 8) 방사선 조사

플라스틱 보틀 내에 저장한 500 ㎖ 샘플을 감마 방사선으로 6 내지 10 kGy의 조사량 수준에서 방사선 조사하였다.

(실시예 9) 저장 안정성 시험 1

플라스틱 보틀 내에 저장한 500 ㎖ 샘플을 60℃의 온도로 오븐 내에 1주일 동안 두었다. 시험 전 샘플을 실온으로 냉각시켰다.

(실시예 10) 저장 안정성 시험 2

플라스틱 보틀 내에 저장한 500 ㎖ 샘플을 50℃의 온도로 오븐 내에 1주일 동안 두었다. 시험 전 샘플을 실온으로 냉각시켰다.

(실시예 11) pH

10㎖의 샘플을 sterilin 병에 옮겼고, 캘리브레이션한 pH 미터를 사용하여 교반하면서 pH를 측정하였다.

(실시예 12) 미생물학적 시험

인식되는 표준(BS EN 552/ISO11137, 'Sterilization of medical devices. Validation and routine control of sterilization by irradiation')에 따르는 미생물학적 투여량 침전 과정은 낮은, 사전 결정된 방사선 조사 투여량으로 생성물의 노출을 필요로 한다.

(실시예 13) 포스페이트 결합

5㎖의 샘플을 37℃에서 유지한 7.5㎖의 67mM 포스페이트 용액에 첨가하였고, 30분 동안 오비탈 진탕기 상에서 교반하였다. 다음으로 슬러리를 0.45㎛ 필터 팁을 통해 여과하였고, 1㎖의 결과 여과액을 AnalaR 물에 의해 100 ㎖로 희석하였다. 이 용액을 375㎚에서 몰리브도 바나듐(molybdovanadic) 비색법을 사용하여 UV/Vis 분광광도계 상에서 분석하였다.

(실시예 14) 회절선 반폭

액체 투여 샘플을 50℃ 오븐 내에서 밤새 건조시켰다. 건조시킨 샘플을 막자사발로 밀링하였고, 풀 스캔(full scan) 분말 x-레이 회절을 위해 약 2g을 LGC Runcorn에 보냈다. 분말을 깊이 꽉 들어찬 표본 홀더에 받음으로써 실행하였고, 40kV 및 55mM에서 발생된 구리 k 알파 방사선 및 포인트 계측 시간 당 4초를 사용하여 Philips PW1800 자동 분말 x-레이 회절측정기 상에서 2 내지 70도 2세타로부터 데이터를 수집하였다.

(실시예 15) 항복응력 측정

25℃에서 원뿔 및 평면 구조(CP 4°/40㎜)를 사용하는 Bohlin CVO 제어된 응력 레오미터(rheometer)를 사용하여 다양한 수준의 전단속도에서 샘플 전단응력을 특징 규명하였다. 전단응력 및 전단속도 데이터로부터, 항복응력을 용이하게 결정할 수 있다.

(실시예 16) 위상각 측정

25℃에서 원뿔 및 평면 구조(CP 4°/40㎜)를 사용하는 Bohlin CVO 제어된 응력 레오미터(rheometer)를 사용하여 위상각을 특징 규명하였다.

(실시예 17) 복합 점도

Brookfield LVDV-II+ 점도계, 12 rpm으로 설정한 스핀들을 사용하여 복합 점도를 특징 규명하였다.

(실시예 18) 가속화된 분리 시험 3

10분 동안 1000rpm에서 실행하는 accuSPIN 400(Fisher) 원심분리를 사용하여 샘플을 원심분리하였다. 다음으로 침전 또는 상청액의 부피를 전체 샘플 부피의 %로 분리도를 계산함으로써 정량화하였다.

(실시예 19) 혼합 금속 화합물에 대한 포스페이트 결합 시험

포스페이트 결합 능력 및 Mg 방출

5.520 g (+/-0.001 g)의 아인산 이수소나트륨을 칭량한 다음 AnalaR(상표명) 물을 첨가하고 1리터 부피의 플라스크에 옮겨서 포스페이트 완충제(pH = 4)를 제조하였다.

다음으로 1리터 부피 플라스크에 1 M HCl을 적가하여 첨가 사이에 혼합하면서 pH를 pH 4 (+/-0.1)로 조절하였다. 다음으로 AnalaR(상표명) 물을 사용하여 부피를 정확히 1리터로 만들었고 완전히 혼합하였다.

Grant OLS 200 오비탈 진탕기 내 37.5℃에서 0.5g(+/- 0.005g)의 각 샘플을 40mM 인산염 완충 용액(12.5㎖)을 함유하는 부피 플라스크(50㎖)에 첨가하였다. 모든 샘플을 2회 제조하였다. 용기를 30분 동안 오비탈 진탕기 내에서 교반하였다. 다음으로 0.45 ㎛ 시린지 필터를 사용하여 용액을 여과하였다. 2.5㎖ 알리쿼트(aliquot)의 상청액을 피펫팅하였고, 신선한 채혈관에 옮겼다. 7.5㎖의 AnalaR(상표명) 물을 각각 2.5㎖ 알리쿼트로 피펫팅하였고, 스크류 캡을 끼우고, 완전히 혼합하였다. 그 다음에 용액을 캘리브레이션한 UV Vis 상에서 분석하였다.

하기에 의해 포스페이트 결합 능력을 결정하였다:

포스페이트 결합(mmol/g) = S_P (mmol/l) - T_P (mmol/ℓ) / W (g/ℓ)

여기서:

T_P=포스페이트 결합제와 반응 후 포스페이트 용액 내 포스페이트에 대한 분석물 값 = 용액 P (㎎/ℓ) * 4 / 30.97.

S_P=포스페이트 결합제와 반응 전 포스페이트 용액 내 포스페이트에 대한 분석물 값.

W = 시험 방법에서 사용한 결합제 농도(g/ℓ)(즉, 0.4 g / 10 ㎎ = 40 g/ℓ)

마그네슘 방출을 하기에 의해 결정하였다:

마그네슘 방출(mmol/g) =T_Mg(mmol/ℓ) - S_Mg(mmol/ℓ) / W (g/ℓ)

여기서:

T_Mg=포스페이트 결합제와 반응 후 포스페이트 용액 내 마그네슘에 대한 분석물 값 = 용액 Mg(㎎/ℓ) * 4 / 24.31.

S_Mg=포스페이트 결합제와 반응 전 포스페이트 용액 내 마그네슘에 대한 분석물 값.

(실시예 20) 입자 밀도

입자 밀도는 알려진 질량 및 겉보기 부피의 혼합금속 화합물 샘플 내에서 입자간 공간을 채우기 위해 필요한 액체 부피를 측정하는 것에 의해 얻을 수 있다. 입자 부피는 겉보기 부피로부터 액체 부피를 차감하는 것으로 계산한다. 입자 밀도는 원래 샘플을 얻은 입자 부피 결과로 나누는 것에 의해 계산한다. 혼합 금속 화합물은 선택한 액체 중에서 불량하게 불용성이어야 한다.

(실시예 21) 동점도

Ford ASTM D1200 cup No 5를 사용하여 동점도를 측정하였다. 이는 구체적 치수의 구멍을 통해 알려진 부피(100㎖)를 흐르게 함으로써 30 내지 100초 사이의 유동 시간 동안 설계한다.

(실시예 22) 중량 분리

시간의 기간에 걸쳐 측정 실린더 중에서 10㎖ 샘플을 모니터링하여 중량 분리를 평가하였다. 임의의 상 분리를 주목하였고, 상청액 부피를 기록한다.

상기 명세서에서 언급한 모든 간행물은 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명의 설명 방법 및 시스템의 다양한 변형 및 변화는 본 발명의 범주 및 정신으로부터 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정 바람직한 구체예와 연관되어 설명되었다 해도, 이는 이러한 특정 구체예로 지나치게 제한되어서는 안되는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 화학 또는 관련 분야의 당업자에게 분명한 본 발명을 수행하기 위한 설명 방식은 다음의 특허청구범위의 범주 내인 것으로 의도된다.

Claims

(ⅰ) 식 I의 혼합 금속 화합물:
[식 I]
M^II _1-xM^III _x(OH)₂A^n- _y.mH₂O
상기 식에서, M^III은 철(Ⅲ), 알루미늄 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 3가 금속이고,
M^II는 마그네슘, 철, 아연, 칼슘, 란타늄, 세륨 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 2가 금속이고,
A^n-은 n-가 음이온이고,
(Σyn)/x는 0.5 내지 1.5이고,
0 < x ≤ 0.4이고,
0 < y ≤ 1이고, 및
0 < m ≤ 10 임;
(ⅱ) 잔탄검(xanthan gum); 및
(ⅲ) (a) 폴리비닐 피롤리돈,
(b) 로커스트콩검(locustbean gum),
(c) 메틸 셀룰로스, 및
이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나
를 포함하는 조성물에 있어서,
상기 조성물은 4kGy 내지 20kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사된 것임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 I을 지님을 특징으로 하는 조성물:
[식 I]
M^II _1-xM^III _x(OH)₂A^n- _y.mH₂O
상기 식에서,
M^II는 Mg²⁺이고,
M^III은 Fe³⁺이고,
A^n-은 CO₃ ^2-이고,
(Σyn)/x는 0.5 내지 1.5이고,
0 < x ≤ 0.4이고,
0 < y ≤ 1이고, 및
0 < m ≤ 10이다.
제 1항에 있어서, 상기 화합물은 10000 ppm 미만의 알루미늄 함량을 가지는 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 6kGy 내지 20kGy 의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 8kGy 내지 20kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 10kGy 내지 20kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 잔탄검은 상기 조성물의 중량 대비 2 중량% 이하의 양을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 성분 (ⅲ)은 상기 조성물의 중량 대비 2 중량% 이하의 양을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 잔탄검 및 상기 성분 (ⅲ)의 함량은 2:1 내지 1:2의 중량비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 잔탄검 및 성분 (ⅲ)의 함량은 1:1의 중량비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 폴리비닐 피롤리돈을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 조성물은 (ⅱ) 잔탄검 및 (ⅲ) 폴리비닐 피롤리돈을 포함하고, 상기 잔탄검 및 폴리비닐 피롤리돈의 함량은 2:1의 중량비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 조성물은 8kGy 내지 20kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 로커스트콩 검을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 조성물은 (ⅱ) 잔탄검 및 (ⅲ) 로커스트콩 검을 포함하고, 상기 잔탄검 및 로커스트콩 검의 함량은 1:1의 중량비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 조성물은 6kGy 내지 20kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 메틸 셀룰로스를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 17항에 있어서, 상기 조성물은 (ⅱ) 잔탄검 및 (ⅲ) 메틸 셀룰로스를 포함하고, 상기 잔탄검 및 메틸 셀룰로스의 함량은 1:1의 중량비로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
제 17항에 있어서, 상기 조성물은 10kGy 내지 20kGy의 양으로 이온화 방사선에 의해 조사됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 (ⅳ) 약제학적으로 허용가능한 보조제, 부형제, 희석제, 담체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나를 더욱 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 것인 조성물.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 포스페이트를 결합시키기 위한 것인 조성물.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 포함하는,
고인산증(hyperphosphataemia)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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