CN103140219B - 含有混合金属化合物和黄原胶的组合物 - Google Patents

含有混合金属化合物和黄原胶的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103140219B
CN103140219B CN201180011542.3A CN201180011542A CN103140219B CN 103140219 B CN103140219 B CN 103140219B CN 201180011542 A CN201180011542 A CN 201180011542A CN 103140219 B CN103140219 B CN 103140219B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amount
compositions
preparation
xanthan gum
irradiation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201180011542.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103140219A (zh
Inventor
R·J·爱普勒怀特
M·S·牛顿
A·J·托弗特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Setok Roman Development Corp
Original Assignee
Setok Roman Development Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Setok Roman Development Corp filed Critical Setok Roman Development Corp
Publication of CN103140219A publication Critical patent/CN103140219A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103140219B publication Critical patent/CN103140219B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/10—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person
    • A61K41/17—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person by ultraviolet [UV] or infrared [IR] light, X-rays or gamma rays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明提供了组合物，其包含(i)混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，(ii)黄原胶，(iii)以下的至少一种：(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆胶、(c)甲基纤维素，其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量辐照过。

Description

含有混合金属化合物和黄原胶的组合物
本发明涉及含有水溶性无机混合金属化合物的液体制剂。本发明还涉及制备所述液体的方法及其在单位和多剂量形式中用于口服施用的用途。
发明背景
液体剂量形式
不溶性化合物的液体剂量形式可为具有吞咽困难的受试者提供有用的施用方式。特别在药物制剂领域中，容易施用也可有助于确保最佳患者顺应性。此外，液体形式允许待施用的连续可变剂量量。
不溶性化合物的很多液体剂量形式是本领域已知的。例如，Altacite Plus Suspension(Peckforton Pharmaceuticals Limited)作为抗酸剂销售，用于消化不良、肠胃气胀和腹部胃酸过多的症状缓解、胃炎、消化性溃疡、尤其与食管裂孔疝相关时的胃灼热或怀孕期间的胃灼热。一种活性成分是‘轻质水滑石(hydrotalcite light)’水合氢氧化碳酸铝镁盐。Altacite(合成滑石)展示了仅为1Pa的屈服应力并且在此低屈服应力下不适于维持稳定的制剂，其中所述活性成分具有包含镁和铁的水滑石类型或者其具有不足的屈服应力以在所需粒度和或剂量水平时提供稳定制剂。
另一种来自Peckforton Pharmaceuticals Limited的产品Hydrotalcite Suspension(水滑石混悬液)也包含水滑石。该制剂还含有常规硅酸镁铝(Veegum regular)，其是用于液体制剂的流变学的硅酸镁铝。然而，其是铝源，所以不认为该产品适用于肾脏患者。
Talcid(达喜)用于胃灼热、胃酸过多的情况下的症状缓解。活性成分是‘hydrotalcite light’水合氢氧化碳酸铝镁盐，其遭受铝释放和蓄积的相同缺点。而且，该制剂含有膨润土，其可在较高浓度下改性该制剂的流变学特性。膨润土是硅酸铝钙钠盐，其也可释放铝。羧甲基纤维素钠用作增稠剂。Talcid展示了一些屈服应力但不足以提供在所需粒度下提供稳定制剂。
混合金属化合物的递送特别有问题，因为混合金属化合物通常具有高微粒密度(例如约1.9g/ml的密度)。由于此类化合物与典型的含水载液之间的密度有较大差异，混合金属化合物在贮存时易于沉降。可对载液的流变学进行改性以增加流体的粘度并且因此减缓悬浮固体的沉降速度。然而，由于非典型的高微粒密度，这具有这样的缺点：尽管沉降速度被降低，但是沉降仍在相当短的时帧内发生。而且，高流体粘度使任何沉降的混合金属化合物难以再分散。
US4,689,219描述了包含指定的比率范围的黄原胶和刺槐豆胶的混合物的组合物。该制剂被包装成干粒混合物，该干粒混合物在临用之前加至饮料中。
WO2007/135362描述了含有混悬的非甾体抗炎药物的基于黄原胶、PVP和甘油的制剂，其中PVP用作分散剂而甘油用作密度增加剂。所公开的最佳PVP浓度为0.5%至约3.5%w/v。此外，混悬的非甾体抗炎药物以多达5%w/v的浓度存在。将其与通常为10%w/v的混合金属化合物的所需递送水平相比较。
IE153343公开了二甲戊乐灵(杀虫剂)的水性混悬浓缩液组合物。更具体地，IE153343公开了0.02%与3.0%w/v之间的浓度的悬浮剂例如黄原胶与增稠剂例如聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)联合的用途。所提议的组合物还包括表面活性剂、分散剂或润湿剂和消泡剂以提供稳定的混悬液。
US5,300,302公开了包含组合物的药物递送系统，所述组合物包 含均匀分布在含有黄原胶或黄原胶和甲基纤维素的混合物的水可分散的凝胶赋形剂中的药物。
WO03/013473A1教导了胶体二氧化硅，其可与黄原胶和润湿剂组合以便产生药物颗粒的混悬液，其大体上是稳定的。据说二氧化硅与黄原胶具有协同效应并且产生比其它方法获得的混悬液更稳定的混悬液。
US5112604公开了含有药物；胶体二氧化硅；水状胶；润湿剂；消泡剂和碳水化合物的水性制剂，其在90天内是稳定的。
US7300670公开了用于口服施用的水性药物混悬液，其包含密度为约0.9至约1.6g/ml且平均粒度低于约20微米的至少一种微粒药物；展示了塑性流动的具有或没有额外的增粘剂的至少一种混悬聚合物，其给终混悬液提供了约0.2至约15Pa的屈服值和在100秒 -1时的至少约50cps的表观粘度；液相，其与每种微粒药物的绝对密度差低于约0.2g/ml。
为了提供无菌组合物，现有技术已记载可对液体组合物进行辐照。例如，US5273767公开了改性的快速吸水的黄原胶(其通过用离子辐射对非受辐照的黄原胶进行辐照来制备)以及用于对包含作为胶凝水胶体的非受辐照的黄原胶的食品进行灭菌的工艺。
尽管辐照可提供无菌，但是其当应用至含有不溶性产物的液体时出现很多问题。例如，“Formulation of a Sterile Surgical Lubricant”，Adams，I.，S.S.Davis和R，Kenshaw.1972，J.Pharm.Pharmacol.，24:178P描述了在辐照后甲基纤维素中的凝胶结构完全丧失。Robert James Woods和AlekseǐKonstantinovich Pikaev的Applied Radiation Chemistry教导我们在很多国家中使用25kGy的标准辐照剂量，而在Scandinavian地区使用35kGy的标准辐照剂量，但是通过对生产的控制，可使环境微生物污染降至10kGy(Publisher Wiley-IEEE，1994，ISBN 0471544523，9780471544524)。US7259192描述了通过以10 至150kGy的优选剂量高能量电子束辐照黄原胶来解聚合。
发明概述
在第一方面，本发明提供了组合物，其包含
(i)混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，
(ii)黄原胶
(iii)以下的至少一种：
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆胶
(c)甲基纤维素
其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量辐照过。
在第二方面，本发明提供了用作药物的组合物，其中所述组合物包含
(i)混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，
(ii)黄原胶
(iii)以下的至少一种：
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆胶
(c)甲基纤维素 
其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量辐照过。
在第三方面，本发明提供了用于结合磷酸盐的组合物，其中所述组合物包含
(i)混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，
(ii)黄原胶
(iii)以下的至少一种：
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆胶
(c)甲基纤维素
其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量辐照过。
在第四方面，本发明提供了用于治疗高磷酸盐血症的组合物，其中所述组合物包含 
(i)混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，
(ii)黄原胶
(iii)以下的至少一种：
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆胶
(c)甲基纤维素 
其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量辐照过。
本发明提供了用于递送不溶性混合金属化合物(即含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属的那些)的载体系统。本发明避免现有技术系统的缺陷，关于与载体摄入或载体可能对不溶性化合物造成的有害效应相关的问题。至关重要的是，很多现有技术载体对混合金属化合物的磷酸盐结合能力显著有害。磷酸盐结合能力是此类化合物的关键性质。
用于改性载液的流变学的很多现有技术赋形剂本质上是阴离子的并且因此可与混合金属化合物相互作用，其通过阴离子交换结合磷酸盐。因此，阻碍了随后混合金属化合物的阴离子结合能力(在这种情况下是磷酸盐结合能力)。
本发明提供了避免使用油基载体的系统。此类载体可具有高相对热值的缺点。通常认为此类高热值是不希望的并且特别不适于限制热量饮食的和/或可能服用组合物已有较长时间的受试者。
本发明的其它有利方面在于其允许待递送的混合金属化合物的高载量。这是有利的，因为递送预定量的混合金属化合物所需的产品的体积保持在可接受的量的范围内。此类高载量的使用对于期望或被要求控制流体摄入的受试者而言是特别有利的。正进行透析的通常必须限制他们所服用的流体体积的患者是这样的一群人。任何水性液体剂量制剂将有助于患者所使用的液体的体积，因此液体体积必须被保持在最小量。因此混合金属化合物可用于在受试者中结合磷酸盐或用于治疗高磷酸盐血症，所以给遭受肾脏疾病的受试者(其可能由此经受透析)施用组合物，因此当递送混合金属化合物时，递送高载量的需要是特别适用的。
本发明的其它有利方面在于其提供了防腐液体组合物，其中不需要添加防腐剂组分。与现有技术的教义相反，我们已显示通过选择混悬材料的特定组合和选择比辐照剂量，可提供稳定且防腐的组 合物。废水处理(铬酸盐固定化)领域的现有技术教义显示，1000-6000kGy的辐照对混合金属化合物是有害的并且增加尖晶石的形成。特别地，我们已显示不需要防腐剂组分。未缓冲的水性体系中的目标浓度范围(约10%w/v)的混合金属化合物提供了相对高的pH(约9.2至9.4)。高pH排除了以对微生物控制有效的浓度和以在组合物中对于用于人种群中是安全的水平使用所有已知的市售的防腐剂。对于化学防腐，制剂的pH必须限制在约8.2或以下以便允许以在人种群中是安全的浓度使用防腐剂。防腐剂在pH8.2下可具有某些效力，尽管几乎没有增加制剂(例如在贮存时)的pH的余地。在未从混合金属化合物结构释放镁的情况下不会引起pH的显著降低，即低于约pH8.0。这具有改变混合金属化合物结构的效应并且还可损害性质例如混合金属化合物的磷酸盐结合性质。
高磷酸盐血症
如本文所述，在一方面，本发明提供了用于治疗高磷酸盐血症的组合物，其中所述组合物包含
(i)混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，
(ii)黄原胶
(iii)以下的至少一种：
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆胶
(c)甲基纤维素
其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量辐照过。
高磷酸盐血症是电解质紊乱，其中血液中磷酸盐的水平异常升 高。经常在透析患者中看到高磷酸盐血症，因为标准透析方案不能去除所摄入的磷酸盐载量(甚至在低磷酸盐饮食下)，并且与增加的死亡危险和血管性钙化的发生相关。存在高磷酸盐血症导致低钙血症，续发性甲状旁腺功能亢进症，减少的1,25Vit D3和进展性代谢性骨疾病。血液中的磷酸盐的水平升高最终造成血管性钙化的增加，但是最近研究也已表明该过程另外可受1,25Vit D3和升高的磷酸钙产物的影响。具有慢性不可控的高磷酸盐血症的患者由于钙/磷酸盐产物至皮肤、关节、腱、韧带的沉积而进展性地引起广泛的软组织钙化。还描述了钙/磷酸盐产物在眼睛的沉积。
因此，使用口服磷酸盐结合剂控制血清磷酸盐水平已在管理透析患者中成为关键的治疗靶。伴随食物服用的这些结合剂致使所含的磷酸盐不溶并且因此是不能吸收的。
为了易于参考，现在在适当的小节标题下讨论本发明的这些和其它方面。然而，在每个小节下的教义不一定限于每个具体小节。
优选的方面
组分(i)-混合金属化合物
用于本发明的混合金属化合物可以是任何混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属。在一个优选的方面，混合金属化合物至少含有铁(III)且至少含有镁。
优选地，所述化合物具有式I
MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O    (I)
其中MII是一种或多种二价金属并且至少为Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属并且至少为Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子并且至少为CO3 2-；
(Σyn)/x为0.5至1.5
0<x≤0.4，
0<y≤1以及
0<m≤10.
(Σyn)/x可优选地为0.6至1.4，例如0.7至1.3，例如0.8至1.2，例如0.9至1.1，例如约1，例如1.0。
在一个优选的方面，所述化合物具有的铝含量低于10,000ppm、更优选低于7,000ppm、更优选低于5,000ppm、更优选低于3,000ppm、更优选低于1000ppm、更优选低于700ppm、更优选低于500ppm、更优选低于300ppm、更优选低于200ppm、最优选100ppm、更优选低于50ppm、最优选30ppm。
在一方面，所述混合金属化合物是WO99/015189中所述的化合物。
在一方面，所述混合金属化合物是WO2006/085079中所述的化合物。
在一方面，所述混合金属化合物是WO2009/050468中所述的化合物。
在一方面，所述混合金属化合物是按照British专利申请No.0913525.2制备的化合物。
优选地，所述化合物具有的d50平均粒度低于300μm。优选地，所述化合物具有的d50平均粒度低于200μm。优选地，所述化合物具有的d50平均粒度低于100μm。优选地，所述化合物具有的d50 平均粒度为2至50μm。优选地，所述化合物具有的d50平均粒度为2至30μm。
本发明包括由于进一步处理而得的产物。在一方面，对干燥的粗产物进行碾磨。更优选地，将干燥的粗产物碾磨至低于10μm的d50平均粒度，进一步更优选地，将干燥的粗产物碾磨至2-10μm的d50平均粒度。最优选地，将干燥的粗产物碾磨至2-7μm的d50平均粒度，进一步最优选地，将干燥的粗产物碾磨至约5μm的d50平均粒度。
可通过例如微粉化或湿法碾磨降低混合金属化合物的粒度来进一步提高本发明组合物的物理稳定性。
也可通过在掺入组合物之前干燥混合金属化合物进一步提高本发明组合物的物理稳定性。令人惊讶地是，我们发现将混合金属化合物干燥至水分含量<15%w/w将产生在本发明水性液体制剂中稳定的混合金属化合物。相比之下，未干燥的混合金属化合物(即通过用正常方法反应但洗涤并且过滤而不干燥来合成的混合金属化合物)当制成液体时没有那么稳定。
在一个优选的方面，所述混合金属化合物以8至12w/v的量存在，更优选地，所述混合金属化合物以约10w/v的量存在。
混合金属化合物可具有的颗粒密度(如按照方法20测量的)大于1.6g/ml，或大于1.9g/ml。而且，混合金属化合物与组合物(通常包含组分(ii)和组分(iii))流体的颗粒密度之间的差异大于0.2g/ml。
辐照
如本文所论述的，本发明组合物用电离辐射以至少4kGy的量辐照。优选地所述组合物已用电离辐射以至少6kGy的量、例如以至少8kGy的量、例如以至少10kGy的量辐照过。优选地所述组合物已用 电离辐射以不超过20kGy的量、例如以不超过15kGy的量、例如以不超过12kGy的量、例如以不超过10kGy的量辐照过。本发明组合物可用电离辐射以1至15kGy的量、例如2至14kGy、例如4至12kGy、例如6至10kGy的量辐照。优选地所述组合物已用电离辐射以4至20kGy的量、例如以4至15kGy的量、例如以4至12kGy的量、例如以4至10kGy的量辐照过。优选地所述组合物已用电离辐射以6至20kGy的量、例如以6至15kGy的量、例如以6至12kGy的量、例如以6至10kGy的量辐照。
可使用电离辐射的任何适合来源提供所需的辐照水平。应设想，将优选电子束、γ和x射线辐照。
组分(ii)-黄原胶
黄原胶是天然阴离子型生物多糖，其由不同不同单糖、甘露糖、葡萄糖和葡糖醛酸。其相比于其它常见天然聚合物的优选在于可抵抗酶的降解。使用黄原胶的悬液具有这样的优势，一旦超过屈服应力，它们将剪切稀化即粘度随剪切输入的增加而减少。因此，如果沉降发生，那么可施加剪切输入(通过例如振摇液体容器)以降低粘度并且由此有助于任何沉降的固体的再分散。如本文所论述的，本发明组合物必须含有黄原胶。本领域技术人员应理解，黄原胶可以任何适合的足以实现本发明目标的量存在。
在一方面，所述黄原胶以按组合物重量计不超过10wt%的量、优选地以不超过7wt％的量、优选地以不超过5wt％的量、优选地以不超过3wt％的量、优选地以不超过2wt％的量、优选地以不超过1.5wt％的量、优选地以不超过1wt%的量、优选地以不超过0.8wt％的量、优选地以不超过0.6wt%的量、优选地以不超过0.5wt％的量存在。
在一方面，所述黄原胶以按组合物重量计不低于0.01wt%的量、优选地以不低于0.02wt％的量、优选地以不低于0.03wt％的量、优选 地以不低于0.05wt%的量、优选地以不低于0.08wt%的量、优选地以不低于0.1wt%的量、优选地以不低于0.2wt%的量、优选地以不低于0.3wt%的量存在。
在一方面，所述黄原胶以0.01至10wt%的量、优选地以0.02至7wt%的量、优选地以0.03至5wt%的量、优选地以0.05至3wt%的量、优选地以0.08至2wt%的量、优选地以0.1至1wt%的量、优选地以0.2至0.8wt%的量、优选地以0.2至0.6wt%的量、优选地以0.2至0.5wt%的量、优选地以0.3至0.5wt%的量存在。
组分(iii)
如本文所论述的，本发明组合物必须含有(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆胶和(c)甲基纤维素中的至少一种。本领域熟练技术人员应理解，至少意指所列出的组分中的一种可存在，所列出的组分中的两种可存在，或所列出的组分中的所有三种可存在。一种、两种或三种所列出的组分可以任何适合的足以实现本发明目标的量存在。
在一方面，所述本发明组合物含有聚乙烯吡咯烷酮。在一方面，所述本发明组合物含有刺槐豆胶。在一方面，所述本发明组合物含有甲基纤维素。在一方面，所述本发明组合物含有聚乙烯吡咯烷酮和刺槐豆胶。在一方面，所述本发明组合物含有聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素。在一方面，所述本发明组合物含有刺槐豆胶和甲基纤维素。在一方面，所述本发明组合物含有聚乙烯吡咯烷酮、刺槐豆胶和甲基纤维素。
刺槐豆胶是高分子量的亲水性多糖。它是非离子型的并且因此不能通过结合混合金属化合物与磷酸盐竞争。
在一方面，组分(iii)以按组合物重量计不超过10wt%的量、优选地以不超过7wt%的量、优选地以不超过5wt%的量、优选地以不超过3wt%的量、优选地以不超过2wt%的量、优选地以不超过1.5wt% 的量、优选地以不超过1wt%的量、优选地以不超过0.8wt％的量、优选地以不超过0.6wt％的量、优选地以不超过0.5wt％的量存在。应理解，上述量的每一种是指所组合的(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆胶和(c)甲基纤维素的总量。
在一方面，聚乙烯吡咯烷酮以按组合物重量计不超过10wt％的量、优选地以不超过7wt%的量、优选地以不超过5wt％的量、优选地以不超过3wt％的量、优选地以不超过2wt%的量、优选地以不超过1.5wt％的量、优选地以不超过1wt％的量、优选地以不超过0.8wt％的量、优选地以不超过0.6wt％的量、优选地以不超过0.5wt％的量存在。
在一方面，刺槐豆胶以按组合物重量计不超过10wt%的量、优选地以不超过7wt％的量、优选地以不超过5wt%的量、优选地以不超过3wt％的量、优选地以不超过2wt％的量、优选地以不超过1.5wt％的量、优选地以不超过1wt％的量、优选地以不超过0.8wt%的量、优选地以不超过0.6wt％的量、优选地以不超过0.5wt％的量存在。
在一方面，甲基纤维素以按组合物重量计不超过10wt%的量、优选地以不超过7wt％的量、优选地以不超过5wt%的量、优选地以不超过3wt％的量、优选地以不超过2wt％的量、优选地以不超过1.5wt％的量、优选地以不超过1wt%的量、优选地以不超过0.8wt%的量、优选地以不超过0.6wt％的量、优选地以不超过0.5wt%的量存在。
在一方面，组分(iii)以按组合物重量计不低于0.01wt%的量、优选地以不低于0.02wt%的量、优选地以不低于0.03wt％的量、优选地以不低于0.05wt％的量、优选地以不低于0.08wt％的量、优选地以不低于0.1wt％的量、优选地以不低于0.2wt％的量、优选地以不低于0.3wt%的量存在。应理解，上述量的每一种是指所组合的(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆胶和(c)甲基纤维素的总量。
在一方面，聚乙烯吡咯烷酮以按组合物重量计不低于0.01wt%的量、优选地以不低于0.02wt％的量、优选地以不低于0.03wt％的量、优选地以不低于0.05wt%的量、优选地以不低于0.08wt％的量、优选地以不低于0.1wt％的量、优选地以不低于0.2wt％的量、优选地以不低于0.3wt％的量存在。
在一方面，刺槐豆胶以按组合物重量计不低于0.01wt%的量、优选地以不低于0.02wt％的量、优选地以不低于0.03wt％的量、优选地以不低于0.05wt％的量、优选地以不低于0.08wt%的量、优选地以不低于0.1wt％的量、优选地以不低于0.2wt％的量、优选地以不低于0.3wt％按组合物重量计的量存在。
在一方面，甲基纤维素以按组合物重量计不低于0.01wt%的量、优选地以不低于0.02wt％的量、优选地以不低于0.03wt％的量、优选地以不低于0.05wt％的量、优选地以不低于0.08wt％的量、优选地以不低于0.1wt％的量、优选地以不低于0.2wt%的量、优选地以不低于0.3wt%的量存在。
在一方面，组分(iii)以按组合物重量计0.01至10wt%的量、优选地以0.02至7wt％的量、优选地以0.03至5wt%的量、优选地以0.05至3wt％的量、优选地以0.08至2wt％的量、优选地以0.1至1wt％的量、优选地以0.2至0.8wt%的量、优选地以0.2至0.6wt%的量、优选地以0.2至0.5wt％的量、优选地以0.3至0.5wt%的量存在。应理解，上述量的每一种是指所组合的(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆胶和(c)甲基纤维素的总量。
在一方面，聚乙烯吡咯烷酮以按组合物重量计0.01至10wt%的量、优选地以0.02至7wt％的量、优选地以0.03至5wt％的量、优选地以0.05至3wt%的量、优选地以0.08至2wt%的量、优选地以0.1至1wt%的量、优选地以0.2至0.8wt%的量、优选地以0.2至0.6wt％的量、优选地以0.2至0.5wt%的量、优选地以0.3至0.5wt％的量存 在。
在一方面，刺槐豆胶以按组合物重量计0.01至10wt%的量、优选地以0.02至7wt%的量、优选地以0.03至5wt%的量、优选地以0.05至3wt%的量、优选地以0.08至2wt%的量、优选地以0.1至1wt%的量、优选地以0.2至0.8wt%的量、优选地以0.2至0.6wt%的量、优选地以0.2至0.5wt%的量、优选地以0.3至0.5wt%的量存在。
在一方面，甲基纤维素以按组合物重量计0.01至10wt%的量、优选地以0.02至7wt%的量、优选地以0.03至5wt%的量、优选地以0.05至3wt%的量、优选地以0.08至2wt%的量、优选地以0.1至1wt％的量、优选地以0.2至0.8wt%的量、优选地以0.2至0.6wt%的量、优选地以0.2至0.5wt%的量、优选地以0.3至0.5wt%的量存在。
组分(iv)增甜剂
任选地，制剂的适口性通过添加增甜剂(单独地或与山梨醇组合)和/或调味剂来提高。例如，可以使用增甜剂例如乙酰磺胺酸钾(Acesulfame K)/阿斯巴甜(Aspartame)、木糖醇、奇异果甜蛋白(Thaumatin)(Talin)和糖精；和调味剂例如奶油糖果(Butterscotch)、焦糖、香草(Vanilla)、淡薄荷(Mild peppermint)和草莓。
组合物
本文定义了优选的绝对量的黄原胶和组分(iii)，即(a)聚乙烯吡咯烷酮、(b)刺槐豆胶和(c)甲基纤维素中的至少一种。黄原胶和组分(iii)的比率可以是在本文所述的绝对量范围内的任何适合的比率。在一方面，所述黄原胶和组分(iii)以2:1至1:2的比率存在。优选地所述黄原胶和组分(iii)以约1:1的比率存在。
当组合物至少包含聚乙烯吡咯烷酮时，优选地所述组合物包含(ii)黄原胶和(iii)聚乙烯吡咯烷酮，其中所述黄原胶和聚乙烯吡咯烷酮 以约2:1的比率存在。在此方面，优选地所述组合物已用电离辐射以至少8kGy的量辐照过。
当组合物至少包含刺槐豆胶时，优选地所述组合物包含(ii)黄原胶和(iii)刺槐豆胶，其中所述黄原胶和刺槐豆胶以约1:1的比率存在。在此方面，优选地所述组合物已用电离辐射以至少6kGy的量辐照过。
当所述组合物至少包含甲基纤维素时，优选地所述组合物包含(ii)黄原胶和(iii)甲基纤维素，其中所述黄原胶和甲基纤维素以约1:1的比率存在。在此方面，优选地所述组合物已用电离辐射以至少10kGy的量辐照过。
以下组合物是优选的
含有聚乙烯吡咯烷酮的组合物
含有刺槐豆胶的组合物
含有甲基纤维素的组合物
高度优选的组合物包含
(i)混合金属化合物，其含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，
(ii)黄原胶以按总组合物计0.3至0.5wt%的量；
(iii)刺槐豆胶以按总组合物计0.3至0.5wt%的量；
其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量、例如4至10kGy、例如至少6kGy、或例如6至10kGy的量辐照过。
本发明组合物可含有一种或多种其它的组分。在一个优选的方面，组合物是药物组合物并且还包含(iv)一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂、稀释剂或载体。
在一个优选的方面，组合物基本上不含润湿剂。很多不溶性药物需要润湿剂，例如以分散药物、或消泡剂，以防止制剂中包含气泡。我们发现混合金属化合物当掺入本发明组合物时不需要润湿剂。当混合金属化合物具有1.5至2.5的镁铁比率并且含有碳酸根阴离子时，不用润湿剂的这种效应是特别显著的。所谓"基本上不含润湿剂"是指组合物含有以按组合物重量计不超过10wt%的量、优选地以不超过1wt%的量、优选地以不超过0.5wt%的量、优选地以不超过0.3wt%的量、优选地以不超过0.22wt%的量、优选地以不超过0.1wt%的量、优选地以不超过0.05wt%的量、优选地以不超过0.02wt%的量、优选地以不超过0.01wt%的量、优选地以不超过0.005wt%的量、优选地以不超过0.001wt%的量、优选地以不超过0.0001wt%的量、优选地以不可测量的量的润湿剂。
本发明的另一方面是赋形剂的组合具有防止在嘴中由混合金属化合物组分而产生任何‘有沙砾的(grittiness)’的感觉的效应。
任选地，制剂的适口性通过添加增甜剂(单独地或与山梨醇组合)和/或调味剂来提高。例如，可以使用增甜剂例如乙酰磺胺酸钾/阿斯巴甜、木糖醇、奇异果甜蛋白(Talin)和糖精；和调味剂例如奶油糖果、焦糖、香草、淡薄荷和草莓。
包装
我们已发现香囊是用于单一剂量制剂的容器的方便形式，其进一步的优势是我们已选择可经受辐照的包装材料。优选地，选择适用于仅单次使用的香囊以避免延长使用微生物稳定性制剂的需要；这是因为防腐剂与混合金属化合物的使用是禁止的。因此，我们已研发必须满足所有前文提及的需要以及为香囊使用提供相容性(即可倾倒性、均匀性等)的制剂。可选择地，虽然原材料可被辐照，但是微生物和细菌污染的来源必须从随后的制剂制作和包装阶段清除以确保无菌。因此，这种路径是次优选的。
制剂通常在制备制剂后5天内、优选地2天内、更优选1天内被辐照，甚至更优选制备制剂后即刻被辐照。本领域熟练技术人员应理解，原材料的初始微生物和真菌含量以及制剂制备(即在辐照前)的洁净是例如为了使微生物和真菌污染减至最低。
表现出对辐照的耐受性的用于包装(例如香囊)的聚合物包括聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯、聚砜、聚碳酸酯、聚氨酯、PVC、聚硅氧烷、聚丙烯(辐照级)和氟塑料。
如果金属箔用作构造香囊的材料，那么当选择材料时必须小心避免例如渗入香囊内容物或与香囊内容物反应或材料应用适合聚合物包衣以避免渗漏。
用途
如本文所述的，在一方面，本发明提供了用于治疗高磷酸盐血 症的组合物。然而，组合物并不限于这种具体用途。组合物可按照WO2009/016349的教义用作抗酸剂。
进一步优选的方面和优势
已鉴定出多种制剂(各自含有混合金属化合物)，其在液体剂量形式中起初和贮存时均递送磷酸盐结合性质，具有适当的微生物学品质，物理稳定的且具有适合的外观。混合金属化合物的磷酸盐结合性能不被赋形剂和制剂中所用的其它添加剂抑制。
这些中的一种制剂是基于黄原胶(0.35%w/v)和刺槐豆胶(0.35%w/v)的最佳组合的制剂(参见下面E24)，其通过以最佳剂量水平(6kGy)的辐照来防腐。优选这样的制剂，其具有物理稳定性和微生物学稳定性和磷酸盐结合效力/稳定性的良好组合以及适用于香囊使用。特别适用于不需要延长使用稳定性的单次使用制剂。
已发现基于PVP(0.5%w/v)和黄原胶(1.0%w/v)的组合的第二制剂(参见下面E22)，其通过以剂量水平(8kGy)的辐照来防腐。优选这样的制，其具有良好的物理稳定性和微生物学稳定性和磷酸盐结合效力/稳定性。特别适用于不需要延长使用稳定性的单次使用制剂。
已发现基于甲基纤维素与黄原胶的组合的第三制剂(参见下面E10)，其通过以剂量水平(10kGy)的辐照来防腐。这种制剂具有贮存稳定性(物理稳定性、微生物学稳定性和磷酸盐结合效力/稳定性)。这种制剂显示在加速贮存稳定性试验期间发生的磷酸盐结合性能的一些下降。特别适用于不需要延长使用稳定性的单次使用制剂。
我们已发现香囊是用于单一剂量制剂的容器的方便形式，其进一步的优势是可选择可经受辐照的包装材料。
现在将参考附图借助于实施例更详细地描述本发明，在附图中：
图1示出图表；以及
图2示出图表。
现在将在以下实施例中更详细地描述本发明。
流变学
具有屈服应力的制剂具有在制剂内无限制地悬浮固体的理论能力。因此，需要测定最小屈服应力。
悬浮混合金属化合物的理论最小屈服值(Pa)(根据方法2计算)为0.2Pa。选择一定浓度的增稠剂，其提供高于最小临界值的屈服应力以防止重力诱导的沉降。然后根据方法3评价水性系统的流变学。
因为制剂必须能够在制造中被处理并且在使用中从容器倒出和/或挤出，所以屈服值必须不超过19Pa。当然，如果制剂要出香囊中挤出，那么例如较高的屈服应力值可能是可接受的但优选地限制在低于30Pa(以维持患者适口性和或质地)。
该制剂必须易于混合、倾倒或挤压和吞咽，同时在混悬液中保持混合金属化合物以及在贮存时保持稳定。因此，需要在高剪切下具有低粘度并且在低剪切下具有高粘度的制剂。
因此，存在屈服应力和高剪切下的低粘度和低剪切下的高粘度的最佳范围。借助实验鉴定出0.5至约19Pa的最佳屈服应力，使用重力沉降试验以建立最小屈服值以及‘可倾倒性’的视觉评价(发现其测定最大屈服应力)。
物赋形剂(对照)
制备了在水中的微粉化混合金属化合物(5%w/v混合金属化合物)的混合物，但是混合金属化合物快速地沉降出并且屈服应力低于0.5Pa。因此，不满足物理稳定的制剂的标准。
单一材料
藻酸盐(比较)
制备了具有藻酸(钠盐，来自褐藻，3,500cp对于2%溶液)(分别为1%和2%w/v)的微粉化混合金属化合物(5%w/v)与水的混合物，混合金属化合物在相对高浓度的藻酸盐存在下快速地沉降。制剂具有不可测量的屈服应力并且因此不满足物理稳定的制剂的标准。
卡波普(Carbopol)974P NF(比较)
Carbomer974P NF是聚丙烯酸，其需要使用碱中和酸官能团以产生带负电荷的羧酸根基团。这使聚合物展开并且由此使水性系统变稠。
制备了具有Carbopol974P NF(0.2%w/v)的微粉化混合金属化合物(5%w/v)与水的混合物。制剂的磷酸盐结合性能是可接受的，混合金属化合物与Carbopol的组合引起系统‘胶凝’并且其不再可倒出。
微晶纤维素(比较)
制备了具有微晶纤维素(2%w/v)的微粉化混合金属化合物(5%w/v)与水的混合物，混合金属化合物再次快速地沉降。因此不满足物理稳定的制剂的标准。
甲基纤维素(比较)
制备了具有甲基纤维素(分别为2%和3%w/v，400cP级别；和1%，1500cP级别)的微粉化混合金属化合物(5%w/v)与水的混合物，混合金属化合物再次快速地沉降。因此不满足物理稳定的制剂的标准。
胶体二氧化硅(比较)
胶体二氧化硅例如Aerosil 200(供应商：Evonik)常用于有助于构成液体混悬液。由于小粒度和其它颗粒特性，胶体二氧化硅具有在 液体系统中形成三维网络的能力。胶体二氧化硅可有效地用于改性组合物的流变学。然而，发现分别以0.5%和10%w/v的浓度的胶体二氧化硅与混合金属化合物的组合不能生成物理稳定的制剂(在24小时内沉降)。
黄原胶(比较)
制备了具有不同浓度的黄原胶(在分别0.2%和1%w/v之间)的混合金属化合物(5%w/v)与水的混合物。尽管每一种制剂展示出提高的稳定性(部分可归因于可测量的1至10Pa的屈服应力)，但是观察到混合金属化合物的可见絮凝物。这被认为是不可接受的。絮凝物的制剂通常与具有良好的物理稳定性的制剂是不一致的。
总结
总之，所测试的单一赋形剂中没有一种提供适用于混合金属化合物的混悬液的屈服应力。
一种以上材料的组合
为了解决可见絮凝物和优化优选的屈服应力的问题，将各种赋形剂组合并且在一系列浓度下进行测试。这些制剂的组合物在下面表1、2和3中给出。
黄原胶和二氧化硅(比较)
测试了具有三种不同浓度的黄原胶的三种不同浓度的胶体二氧化硅(产生九种制剂的矩阵)。测量这些制剂的流变学和物理稳定性，并且进行制剂外观的定性评价。呈示了最佳制剂E1的数据。
发现，并非所有的二氧化硅和黄原胶的组合产生稳定的制剂。我们令人惊讶地发现，仅仅二氧化硅以0.1至0.5%w/v的大约范围存在且黄原胶以0.5至1.0%w/v的大约范围存在并且这些试剂的总 和为约0.5与1.0%w/v之间的制剂是适合的(制剂E1)。
胶体二氧化硅的包含并未显著改性制剂的优先流变学，即制剂的有利的屈服应力和剪切稀化性质被保持。与现有技术相反，不需要包含润湿剂或消泡剂以适当分散混合金属化合物。
我们的数据表明，与本领域技术相反，大多数的黄原胶和二氧化硅的组合产生不稳定的含有不溶性产物的药物混悬液。我们发现在辐照之前稳定的适合但狭窄的范围(即E1制剂)，但是当在非常高水平(大于10kGy)下辐照(这导致液体的物理稳定性下降(不受理论限制，据信这是因为赋形剂的变化))时，发现在辐照后的二氧化硅制剂仅提供无菌制剂。
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(比较)以及黄原胶和刺槐豆胶
Avicel RC591是水可分散的水胶体，其用于制备药物混悬液和乳液。其是喷雾干燥的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的掺合物。关于此产物的数据被报告成下面制剂E2。
Avicel CL611也是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的掺合物，然而其更适合于作为干燥制剂贮存，由此进在使用点加入液体。
表2  基于Avicel的制剂。
ND=无数据
1.在贮存时形成小层的上层清夜
发现与制剂E4和E5相比较，含有Avicel RC591的制剂E2产生可接受的制剂但是具有较高程度的分离。制剂E3不是物理稳定的并且因此不能被评价。这可能是制剂制作的方法的局限性的结果。
开发了具有优化范围的赋形剂组合的制剂E4和E5，例如以提供物理稳定性。我们令人惊讶地发现，添加少量的刺槐豆胶(即制剂E5)提供了适合于作为液体贮存的制剂，与其典型的使用相反。
黄原胶和甲基纤维素
表3呈示了制剂E6至E14，其均基于不同浓度的甲基纤维素和黄原胶的组合。
测试了具有三种不同浓度的黄原胶的三种不同浓度的甲基纤维素(产生九种制剂的矩阵)。测量了制剂的流变学和物理稳定性，并且进行了制剂外观的定性评价。
表3  -制剂的总结，制剂E6至E14
注释1：在24h内完全分离
从表3以及图1和2可看出，甲基纤维素的最佳范围为0.5与1.0%w/v之间。这产生物理稳定的制剂，其缺乏曝气以及没有可见的絮凝。
从数据可见，过量沉积(方法5)在屈服应力值高达2.6Pa时发生。如果未将增稠剂值总和维持在0.6%w/v以上，即使在更高的屈服应力值(8Pa)下沉积仍可发生(方法6)。
可倾倒性在屈服应力值高达17Pa下是可接受的，但是在30Pa的值下是较差的。
而且，发现过量(1%w/v以上)的甲基纤维素阻碍Pi结合。
甲基纤维素的包含可防止絮凝出现但是絮凝仍可在含有1%w/v黄原胶的制剂中出现。
发现，甲基纤维素和黄原胶的一些组合是更优选的。对含有0.1%w/v黄原胶和分别含有0.1%、0.5%和1%w/v的甲基纤维素的制剂(所有具有6%w/v山梨醇，10%w/v Fermagate混合金属化合物)的加速沉降试验在每种情况下菌产生过量沉积体积(被定义为超过10%v/v)。组合1%w/v黄原胶和分别0.1%、0.5%和1%w/v的甲基纤维素的制剂所有菌显示一些程度的絮凝并且在某些情况下难以倾倒(对应于屈服应力为约19Pa)。对含有0.5%w/v黄原胶和0.1%w/v甲基纤维素的制剂的加速沉降试验产生过量沉积体积，而含有0.5%w/v黄原胶和1%w/v甲基纤维素的制剂在制备过程中被过量曝气。而且，后一种制剂与最佳的0.5%w/v黄原胶/0.5%w/v甲基纤维素制剂具有相同的沉积体积，而不利方面是较高的总悬浮剂含量。
(表3的)数据表明甲基纤维素相比于使用二氧化硅作为防止絮凝的增稠剂或“液体构成”剂的优势。与使用二氧化硅相反，我们发现甲基纤维素不受辐照影响。
与现有技术(Adams等人1972)的教义相反，在下文所论述的优选制剂下在辐照含有混合金属化合物和黄原胶的液体后我们未观察甲基纤维素的凝胶结构的丧失。
而且，磷酸盐(Pi)结合初始不受甲基纤维素存在的影响。在贮存时，在甲基纤维素存在下存在一些Pi结合的抑制作用，但是我们发现这可通过维持合适的较低水平的甲基纤维素(例如0.5至1%w/v)来控制。较低水平的甲基纤维素的选择还维持所需的屈服应力(2.6-19Pa)并未增加絮凝或沉降的可能性。制剂的粘度为了例如实现混合、从香囊倒出或挤出以及允许吞咽而在口中无沙砾感。尤其需要在高剪切下具有低粘度且在低剪切下具有高粘度并且在辐照后没有凝胶结构丧失的制剂。
因此，甲基纤维素的使用提供了优势，例如为含有混合金属化合物和黄原胶的液体提供了物理稳定的的制剂。
在优选的方面，维持了以下条件：
-将增稠剂总和维持在0.6%w/v以上
-将甲基纤维素浓度限制在低于1%w/v且更优选0.5至1%w/v。
-将黄原胶浓度限制在低于1%w/v
-屈服应力应限制在2.6Pa与30Pa之间。而且，如果增稠剂总和低于0.6%w/v，那么防止沉积的最小屈服应力为8Pa。
发现，具有某些优选的黄原胶和甲基纤维素的比率的含有黄原胶的制剂中甲基纤维素的包含也防止混合金属化合物形成可见的絮凝物。
因此，制剂E10是优选的(高混合金属化合物浓度、最佳范围的屈服应力、实现所沉降组分的再分散的剪切稀化性质，没有可见的絮凝物，在加速离心试验下是物理稳定的)。再次，制剂的有利流变学被维持并且不需要包含润湿剂或消泡剂以适当分散混合金属化合物。
黄原胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
表4呈示了制剂E15至E23，其均基于不同浓度下的PVP(聚乙烯吡咯烷酮)和黄原胶的组合。
表4-制剂的总结，制剂E15至E23
注释(1).在贮存时形成小层的上层清夜
制剂E15至E23(表4) 
令人惊讶地发现，当与黄原胶组合制备时PVP的组合防止混合金属化合物形成可见的絮凝物。例如，贮存时的物理稳定性(加速沉降试验方法6和7)通过维持黄原胶和PVP的剂量水平(0.5至1%w/v的剂量水平)来提高。对含有0.1%w/v黄原胶和分别含有0.1%、0.5%和1%w/v的PVP以及含有0.5%w/v黄原胶和分别含有0.1%、0.5%和1%w/v的PVP的制剂(所有菌具有6%w/v山梨醇，10%w/v混合金属化合物)的加速沉降试验在所有情况下均产生沉积体积。剩余制剂中，组合1%w/v黄原胶和1%w/v PVP的制剂为凝胶状，而制剂E21显示一些程度的沉降。总之，表3表明获得了大多数稳定的制剂，其中黄原胶和PVP为0.5%至1%w/v的水平。获得了大多数稳定的制剂(E22)，其中分别1%和0.5%w/v的黄原胶和PVP的水平并且屈服应力为10至20Pa、更优选15Pa。因此优选制剂E22，因为这提供了10%w/v的高混合金属化合物浓度，10至20Pa的优选范围的 屈服应力，实现所沉降组分的再分散的剪切稀化性质，没有可见的絮凝物，在加速离心试验方法6和7下是物理稳定的。再次，制剂的有利流变学被维持并且不需要包含润湿剂或消泡剂以适当分散混合金属化合物。
黄原胶和刺槐豆胶
表5呈示了其中PVP已被刺槐豆胶(LBG)替代的制剂E5至E30，其均基于不同浓度的刺槐豆胶和黄原胶的组合。制剂E5另外含有Avicel CL611。
表5-制剂的总结E5至E30
从数据可看出，过量沉降(方法7)在屈服应力值低于2.5Pa(方法3数据)下发生。
可倾倒性在屈服应力值高达5.5(方法3)下是可接受的，但是在19Pa及以上的值下是较差的。
PVP的包含可防止絮凝出现但是絮凝在总增稠剂浓度高达0.2%w/v时仍可发生。
因此，存在最佳制剂：
-将增稠剂总和维持在0.2%w/v以上。
-将屈服应力限制在超过5.5Pa且高达19Pa
令人惊讶地发现，刺槐豆胶和黄原胶的组合(作为制剂E26至E30)产生混悬液，没有混合金属化合物的可见的絮凝物。其中黄原胶和刺槐豆胶均为0.1%w/v的制剂E25发生絮凝。制剂E28、E29和E30出现稠冻胶，而制剂E26和E27也出现稠冻胶，但是具有良好可倾倒性。因此发现制剂E26和E27的物理形式是优选的，其中黄原胶仅以0.1%w/v配制。沉降试验的结果对于每种情况均是良好的。基于E26和E27的结果，最终选择包括0.35%w/v黄原胶和0.35%w/v刺槐豆胶的制剂向前推进，这表示为制剂E24。其共享E26和E27的物理形式和缺少絮凝物的优势
辐照研究
对多种优选制剂进行辐照(考察参数包括物理形式、磷酸盐结合和微生物学稳定性)。制剂在下表6中列出。
表6–混合金属化合物制剂的物理稳定性
总之，我们开发了具有以下组合的适合的制剂：组分(i)混合金属化合物、组分(ii)黄原胶(0.1%至1.0%w/v)、选自胶体二氧化硅(Aerosil 200)、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(Avicel RC591&CL611级)、PVP(Kollidon CL M)和刺槐豆胶(0.1%至1%w/v)中的一种(或组合)的组分(iii)、以及组分(iv)选为山梨醇(6%，3%至12%的优选范围)的增甜剂。
组分(i)混合金属化合物的主要功能是其提供了磷酸盐结合能力以及用作润湿剂。
组分(ii)黄原胶的功能是其使液体粘度大幅增加以及赋予制剂屈 服应力的能力。黄原胶溶液的粘度随剪切速率的增加而显著下降。这提供了填充如香囊的适合制剂，因为黄原胶在置于香囊内时足够稠以维持均匀性。然而，通过例如填充、处理和挤压而产生的剪切力使制剂稀化，以使制剂可易于装入香囊内并且易于从其分发。
组分(iii)的功能是为了防止絮凝和沉降。为了防止在辐照后絮凝和沉降，我们发现聚乙烯吡咯烷酮、刺槐豆胶和甲基纤维素是优选的。
组分(iv)被选为作为低热值增甜剂的糖替代物并且对于可能服用组合物已有较长时间的受试者是优选的。
已发现，优选浓度范围的赋形剂和混合金属化合物的上述组合满足以下需要：未显著妨碍磷酸盐结合，提供贮存时稳定(稳定的流变学、磷酸盐结合和无菌)的制剂，防止因混合金属化合物组分而在口中产生任何‘有沙砾的’感觉以及与通过辐照的灭菌处理相容并且提供适当流变学以实现在香囊中使用。 
通过辐照灭菌的防腐
进行研究来为表7中所述的制剂鉴定最佳γ辐照剂量水平。
然后在以下时间点测试每一种制剂的物理和化学性质：
1)制造每一批次后的初始分析。
2)后辐照：以10kGy的平均剂量对所有制剂进行辐照。
3)贮存稳定性：在辐照后于60℃对所有制剂施加应力达一周。这有助于鉴定任何可能的降解，所述降解可能在不那么繁琐的条件下在长期稳定性研究中看到。
为了满足微生物学稳定性、物理稳定性和磷酸盐结合稳定性的相矛盾的要求，应定义最佳辐照剂量水平。因此在三种辐照强度水 平6、8和10kGy下对各制剂进行辐照。18种体系的表征数据在下面表8和9中总结：
赋形剂和混合金属化合物物质获自单一批次的材料。
表7-辐照研究的结果–物理性质结果
结论
物理稳定性
缺少絮凝最好通过使用如前所述的两种赋形剂的组合来实现。
在制剂E1的离心分离试验(测定沉降可能性的指示剂)中，低于2%的分离在所测试的样品中在制造和后辐照后即刻发生；并且在在贮存稳定性试验后增加至16%。
对于制剂E10，低于2%的分离在所测试的样品中在制造和后辐照后；并且在贮存稳定性试验后增至仅9%。
对于所有阶段的制剂E3。固体层的百分比由于制剂未均匀地开始而变化。在重力分离试验中，对于初始、后辐照和贮存稳定性试验后样品30分钟后观察到澄清的分离层。
优选的上清液值(基底%)为零，这表明在加速分离试验没有分离。样品E22和E24最好根据这种试验来进行。
粒度
我们已发现，对于混合金属化合物的最佳粒度以1至30微米出现。如果粒度太大，则悬浮颗粒所需的屈服应力将太高并且随后制剂的处理特征将不是最佳的。例如，其可变得难以从瓶倾倒制剂，或从香囊挤出。此外，在约200微米以上的粒度时，P-结合被减少。而且，在约30微米的粒度以上时，可发现‘有沙砾的’口感。选择赋形剂(即组分ii和iii)的最佳粒度例如以与混合金属化合物的最佳粒度很类似(即低于30微米)以维持浆液均匀性。
粘度
粘度或损耗模量是制剂的液体样行为的量度。相角δ根据弹性模量和粘性模量来计算并且是凝胶强度的量度，其中
Tanδ=G”/G’
如果δ<45°，那么该材料是凝胶并且相角越小凝胶越强。弹性模量是制剂的固体样行为的量度。
对于制造后测试的初始E1样品，弹性模量和粘度模量较高；然而，它们在辐照后下降，然后在贮存稳定性试验后进一步下降。相角从31.3°的初始值增至后辐照的48.75°以及在贮存稳定性试验后增至80.64°。这表明制剂的行为首先在贮存后变得更具流动性并且辐照并未作出显著贡献。屈服应力在辐照后从约6Pa降至约4Pa，但是令人惊讶的是这并未导致絮凝(沉降)增加。
对于制造后测试的初始E10样品，弹性模量和粘性模量最高；然而，它们在辐照后下降，然后在贮存稳定性试验后进一步下降。相角从16.57°的初始值增至后辐照的44.30°以及在贮存稳定性试验后增至49.24°。这表明制剂的行为首先在贮存后变得更具流动性并且辐照并未作出显著贡献；然而，发现这些性质维持其对在香囊中使用的适用性。屈服应力在辐照后从约12.5Pa降至约6Pa，但是令人惊讶的是这并未导致絮凝增加。
未对制剂E3进行流变学，因为其形成不稳定的混悬液。由于制剂快速沉降，所以样品多相性是问题，给出高度可变的结果。
辐照
根据分离数据(表7)可看出，对辐照和贮存的响应在制剂之间不同。制剂E10、E22和E24所有均显示出物理稳定性，如通过上清液试验、屈服应力的值和缺少絮凝的值所证明，而比较制剂E3和E4未显示出物理稳定性。
E2和E4包含Avicel并且数据显示这些制剂是不稳定的。E10包含甲基纤维素和黄原胶，而包括Avicel(其是甲基纤维素和羧甲基纤维素的混合物)的E2和E4在辐照期间是不稳定的。
如方法3中所定义的相应的优选屈服应力范围为约7Pa至17.5Pa(对于前辐照样品)和约5至10.5Pa(对于后辐照样品)(这取决于所施加的准确辐照剂量)。对于前辐照样品，优选的相角Δ范围为约14至16°。再次，对于前辐照样品，优选的复粘度范围为约3PaS至6PaS。
磷酸盐结合
从表7可看出，交叉样品、辐照不影响磷酸盐结合。一旦实例E4至E24的材料的加速贮存稳定性试验，磷酸盐结合就有轻微下降，但是与在根据WO1999/015189的方法制备的2:1比率的混合金属化合物贮存后观察到的下降完全一致。对于样品E10和E22，变化在6kGy时较小但是在8kGy时更明显，因此选择维持优选的微生物学和物理稳定性的最低辐照是重要的。制剂E1和E10的磷酸盐结合不受辐照的影响而减少。
初始E3样品显示略高的磷酸盐结合，这可能是因为样品多相性(快速沉降样品)。将经辐照的以及经辐照的和加速贮存稳定性试验的样品展示更典型的磷酸盐结合性能。
混合金属化合物的水滑石结构(XRD分析)
E1和E10的衍射线半宽度并未显著受辐照和贮存稳定性试验处理后的影响。
当在优选的辐照剂量下辐照时，XRD并未显示源自水滑石结构的破坏或变化的额外的新结晶相(例如尖晶石)的任何出现。
无菌(微生物学)
从微生物学数据(表7)可看出，需要不同量的辐照来确保无菌。例如，对于制剂E22，最佳辐照剂量为8kGy，而对于制剂E24，最佳辐照剂量为6kGy。
对于制剂E1，微生物结果显示制剂不是无菌后辐照，使制剂无菌的唯一方法将使辐照剂量增至大于10kGy。这非常有可能进一步减少制剂的物理性质并且恶化分离问题。因此，不认为辐照是适用于使这种制剂防腐的方法。总微生物占制造后测试的样品的比例为680,000cfu/1ml样品并且显示后辐照扩散。所有生物体在视觉上被鉴定为杆菌属某种(主要类型：革兰氏阴性的杆菌属)。这表明制剂的辐照在二氧化硅存在下不是成功的。
对于制剂E10，总微生物占制造后测试的样品的比例为450,000cfu/1ml样品。显示后辐照样品是无菌的即零生物体计数。所有生物体在视觉上被鉴定为杆菌属某种(主要类型：革兰氏阴性的杆菌属)。制剂E10的微生物结果显示制剂是后辐照无菌的。
未对后制造所采集的E3样品进行总微生物计数；但是显示样品是后辐照无菌的。
包装
适合的包装形式可包括香囊、瓶和食物。
因此，产生具有可接受制剂特性(适口性、沙砾感)和包装(香囊和瓶)的有效无菌制剂的混合金属化合物、赋形剂和辐照剂量的最佳组合已被鉴定，同时维持良好的P-结合(对于初始和贮存后)、物理稳定性和微生物学计数。
总结
结果清楚地显示制剂E1和E10的物理性质在后辐照和在贮存稳定性试验后的物理性质下降。然而，E10是无菌的而发现E1不是无菌的。
令人惊讶地是，我们发现为了提高E10的稳定性，使用较低辐照剂量是可行的。较低剂量仍可使制剂防腐但是辐照将对制剂的物理性 质具有降低的效应。
制剂E3不是物理稳定的，即使在辐照前，并且因此不能被评价。这可能是制剂制作的方法的局限性的结果。
表7表明，可被灭菌的优选制剂是包含黄原胶与PVP、LBG、甲基纤维素(优选选自优选的剂量范围)中的一种的组合的那些。尽管发现黄原胶和胶体二氧化硅或Avicel的组合防止絮凝和沉降，但是在辐照后观察到分解。
4kGy辐照研究
下面给出所测试制剂的组合物。
在3.5升规模下制备每一种制剂并且作为125ml半透明HDPE瓶包装。
然后在以下时间点测试每一种制剂的物理和化学性质：
1)制造每一批次后的初始分析。
2)后辐照：以4kGy的平均剂量对所有制剂进行辐照；这通过在 3.6至4.4kGy之间循环而实现。
四个125ml瓶在分析的每个阶段可用于试验。
通过Isotron进行微生物分析以测定前辐照和后辐照的生物负载计数。
在以下方面测试前辐照和后辐照的所有3种制剂：
●外观、pH和密度
●流变学(方法15和16)
●旋转粘度(方法17)
●运动粘度(方法21)
●离心分离(方法18)
●重力分离(方法22)
●微生物学(方法12)
结果
a=具有曝气顶层的锈橙色/褐色。
外观、pH和密度
制剂31
·具有曝气顶层的锈橙色/褐色混悬液在制造后与后辐照外观没有变化。
·pH在制造时为9.2并且在辐照后为9.0。
·密度在制造时为1.08g/ml并且在辐照后为1.11g/ml。
制剂32
·锈橙色/褐色混悬液在制造后与后辐照外观没有变化。
·pH在制造时为9.2并且在辐照后为9.1。
·密度在制造时为1.12g/ml并且在辐照后为1.12g/ml。
制剂33
·锈橙色/褐色混悬液在制造后与后辐照外观没有变化。
·pH在制造时为9.2并且在辐照后为9.0。
·密度在制造时为1.12g/ml并且在辐照后为1.11g/ml。
流变学
制剂31
对于制造后测试的初始样品，弹性模量和粘度模量最高；然而，它们在辐照后下降。相角从20.3°的初始值增至后辐照的26.4°。这表明制剂的行为在辐照后变得更具流动性。大于45°的相角一般被认为 是凝胶与液体之间的转变。
制剂32
对于制造后测试的初始样品，弹性模量和粘度模量最高；然而，它们在辐照后下降。相角从12.5°的初始值至后辐照的12.0°具有非常小的降低。这表明辐照对制剂的凝胶性质具有极低的效应。
制剂33
对于制造后测试的初始样品，弹性模量最高；然而在辐照后下降。粘性模量从制造到后辐照具有非常小的增加。相角从14.7°的初始值增至后辐照的24.0°。这表明制剂的行为在辐照后变得更具流动性。
旋转粘度
制剂31
初始旋转粘度为2706cPs，其在辐照后减至1433cPs。
制剂32
初始旋转粘度为5756cPs，其在辐照后减至4729cPs。
制剂33
初始旋转粘度为6256cPs，其在辐照后减至4136cPs。
运动粘度
制剂31
多于流动的第一次中断，后辐照的制剂的流速从32秒减至13秒。在这些时间点，对于后制备和后辐照的样品，分别75ml和90ml的样品已流过孔口。
制剂32
对于后制备或后辐照的样品，没有观察到连续流。制剂形成液滴，数据表中给出的时间是第一液滴落下的时间。
制剂33
后辐照的制剂的流速从22秒减至21秒。在这些时间点，对于后制备和后辐照的样品，分别45ml和73ml的样品已流过孔口。
离心分离
对于制剂31、32和33中的每一种，在制造和后辐照后即刻进行测试的样品中没有分离发生。
重力分离
对于制剂31、32和33中的每一种，在制造和后辐照后即刻进行测试的样品中没有分离发生。
微生物学
制剂31
总微生物占制造后测试的样品的比例为6,600cfu/ml样品。五种所测试的样品中的三种显示CFU’s。三种主要类型在视觉上被鉴定为杆菌属某种和葡萄球菌属某种。显示后辐照样品具有21cfu/ml样品。五种所测试样品之一显示CFU’s。主要类型在视觉上被鉴定为葡萄球菌属某种。
制剂32
总微生物占制造后测试的样品的比例为30cfu/ml样品。五种所测试的样品中的一种显示CFU’s。主要类型在视觉上被鉴定为杆菌属某种和葡萄球菌属某种。后辐照样品显示具有0cfu/ml样品。
制剂33
总微生物占制造后测试的样品的比例为20cfu/ml样品。五种所测试的样品中的一种显示CFU’s。主要类型在视觉上被鉴定为杆菌属某种和葡萄球菌属某种。后辐照样品显示具有0cfu/ml样品。
结论
制剂31
结果显示辐照后制剂的流变学性质的变化，表明其变得更具流动性。这与之前在较高辐照剂量下观察到的情况一致；然而，重要的是，这些变化未对制剂31的悬浮性质产生影响。制剂31的悬浮性质未受辐照影响，外观、pH和密度也一样。
微生物学结果显示，在五种所测试样品中的四种中，后辐照的制剂是无菌的。
制剂32
制剂2与制剂1类似，因为其后辐照的流变学特征具有轻微变化；然而，这些变化并未改变悬浮性质。
微生物学结果显示，在所有样品中，后辐照的制剂2是无菌的。
制剂33
辐照后，制剂3与制剂2类似的方式表现。4kGy的剂量足以使制剂灭菌，并且尽管流变学性质的轻微变化，但是其不分离且保持物理稳定的混悬液。
总之，所有所测试制剂的4kGy辐照导致各种流变学性质下降。这表明制剂在特征上变得更具流动性；然而，尽管有这些变化，但是悬浮性质在目前的药物载量下未受影响。三种所分析的制剂中，制剂 2(黄原胶/刺槐豆胶)和制剂3(黄原胶/PVP)在所有样品中显示在4kGy辐照后是无菌的。
实施例
本说明书的每一个实施例中所用的混合金属化合物是Fermagate，获自INEOS Healthcare Ltd(UK)。Fermagate是氢氧化碳酸铁镁盐，式[Mg4Fe2(OH)12].CO3.4H2O。产物描述于WO99/015189中并且可按照WO99/015189的教义来制备。
制剂E1
为制备100ml混悬液：
向6g 70%山梨醇溶液加入25ml纯化水。同时混合，加入0.5g胶体二氧化硅和10g混合金属化合物。向其加入足量水以制备50ml混悬液并且充分混合。
温热(50℃)35ml水并且同时加入0.5g黄原胶进行混合。允许溶液冷却至室温并且加入足量水以制备50ml溶液。充分混合。
将溶液加至混悬液并且充分混合。
制剂E2
使用锂搅拌棒和5升烧杯
1.向2250ml纯化水加入56.25g Avicel RC591。
2.混合以完全水合Avicel
3.同时混合加入375g混合金属化合物。
4.充分混合
5.向其加入足量水以制备3750ml混悬液并且充分混合。
6.倒入桶中。
制剂E3
使用锂搅拌棒和5升烧杯
1.向2250ml纯化水加入56.25g Avicel RC591。
2.混合以完全水合Avicel
3.同时混合加入225g 70%山梨醇溶液，然后加入375g混合金属化合物。
4.充分混合
5.向其加入足量水以制备3750ml混悬液并且充分混合。
6.倒入桶中。
制剂E4
使用锂搅拌棒和5升烧杯
1.向2250ml纯化水加入48.75g Avicel RC591。
2.混合以完全水合Avicel(约30分钟)
3.加入11.25g黄原胶
4.混合16分钟
5.同时仍混合加入225g 70%山梨醇溶液，然后加入375g混合金属化合物。
6.充分混合
7.向其加入足量水以制备3750ml混悬液并且充分混合。
8.倒入桶中
制剂E5
1.向2250ml纯化水加入48.75g Avicel CL611
2.混合以完全水合Avicel
3.加入11.25g黄原胶并且混合以完全水合
4.加入0.75g刺槐豆胶
5.同时仍混合加入225g 70%山梨醇溶液，然后加入375g混合金属化合物。
6.充分混合
7.向其加入足量水以制备3750ml混悬液并且充分混合。
8.倒入桶中。
制剂E10
制备混悬液
使用厨房辅助搅拌机(Kitchen aid mixer)
1.向450g 70%山梨醇溶液加入1875ml纯化水。
2.同时混合加入37.5g甲基纤维素和750g混合金属化合物。
3.向其加入足量水以制备3750ml混悬液并且充分混合。
制备溶液相
使用锂搅拌器
1.温热(50℃)2625ml水
2.同时混合加入37.5g黄原胶，充分混合
3.使溶液冷却至室温
4.加入足量水以制备3750ml溶液。充分混合。
将两相组合
1.将溶液相转移至悬浮相中。
2.充分混合
3.分发到标记的瓶中。
制剂E6至E14
按照E10的方法制备制剂E6至E14，但是用表3中所述的量的赋形剂。
制剂E22
制备混悬液
使用厨房辅助搅拌机
1.向1875ml纯化水加入37.5g Kollidon CLM。
2.同时混合加入450g 70%山梨醇溶液和750g混合金属化合物。
3.向其加入足量水以制备3750ml混悬液并且充分混合。
制备溶液相
使用锂搅拌器
1.温热(50℃)2250ml水
2.同时混合加入75g黄原胶并且充分混合。
3.使溶液冷却至室温
4.加入足量水以制备3750ml溶液。充分混合。
将两相组合
1.将悬浮相转移至溶液相中。
2.充分混合
3.分发到标记的瓶中。
制剂E15至E23
按照E22的方法制备，但是用表3中所述的量的赋形剂。
制剂E24
1.向1100ml纯化水加入13.125g黄原胶并且混合以完全水合(=相A)。
2.在单独的烧杯中将13.125g刺槐豆胶加至1100ml纯化水并且混合以完全水合(=相B)。
3.将相B加至相A并且充分混合。
4.加入225g山梨醇溶液，然后加入375g混合金属化合物并且充分混合。
5.向其加入足量水以制备3750ml混悬液并且充分混合。
6.倒入桶中。
制剂E25to E30
按照E24的方法制备，但是用表5中所述的量的赋形剂。
香囊填充
将代表性的制剂样品放入香囊填充机，并且泵入所需量的样品到所选香囊中。可需要制剂批次的搅动。一旦填充完就加热密封香囊的开口端。
辐照
钴60用作γ辐射的来源。将待辐照的产物经传送机系统移动通过辐照车间，这种方式确保在所需辐照强度下产物的均匀辐照。在一种具体辐照系统中，可将产物放置在‘运送箱(tote box)’内，而运送箱放置在传送机系统中。使用剂量仪间接测量产物对辐照的吸收。
方法
方法1–粒度分析混合金属化合物
使用装备有300Rf透镜和DIF 2012分散单元的Mastersizer‘S’测定粒度。使用Malvern Mastersizer软件解释并分析数据。将Malvern连接至工艺级水供应系统。使用以下程序参数，80%泵速、80%搅拌器速度、50%超声和3分钟停滞时间。检查背景水平使其低于100单位。当由程序提示时，将样品分批加入以达到15%-25%遮掩。分析自动开始。检查残余物以低于1%。一式两份分析样品。通过采用1.85至184微米的粒度下体积%，使用软件计算结果。这表示为平均粒度的百分位数结果(D50，第50百分位数)，第90百分位数(D90)和第10百分位数(D10)。
方法2–悬浮颗粒所需的理论流体屈服应力的计算
对于含有颗粒的流体系统，防止沉降那些颗粒所需的流体的屈服应力可被理论上测定。利用以下公式来计算通过稀释混悬液中的球形颗粒所施加的应力：
σs=r g(d-ρ)/3
因此，如果流体具有超过σs的屈服应力，那么所悬浮的颗粒理论上不应沉降出。
σs=屈服应力，Pa
r=颗粒半径，m
g=重力加速度=9.81m/s2
d=颗粒密度，kg/m3
ρ=流体密度，kg/m3
方法3–屈服应力测量
使用Physica(Anton Paar)Rheolab MC1、用Z1垂球和MB-Z1/SM杯以不同的剪切速率水平表征样品剪切应力。根据剪切应力和剪切速率数据可容易地测定屈服应力。
方法4–可倾倒性
可通过从适合容器如透明瓶倾倒液体来进行液体剂量的可倾倒性(‘稀’、‘稠’等)的定性评价。
方法5-重力沉降试验
将约45ml样品匀质化，放置在50ml体积的直边透明容器中。在 指定时间间隔观察到沉降或上清液的体积并且可表示成总样品体积%。
方法6–加速沉降试验1
使用以500rpm运行的Labofuge 400R离心机将40ml样品离心15分钟。然后通过将沉降或上清液的体积计算成总样品体积%来定量分离程度。
方法7-加速沉降试验2
使用以2000rpm运行的Labofuge 400R离心机将40ml样品离心15分钟。然后通过将沉降或上清液的体积计算成总样品体积%来定量分离程度。
方法8–辐照
将贮存于塑料瓶中的500ml样品用γ辐射以6至10kGy的剂量水平辐照。
方法9–贮存稳定性试验1
将贮存于塑料瓶中的500ml样品放置在60℃温度的烘箱中达一周。在试验之前将样品冷却至室温。
方法10–贮存稳定性试验2
将贮存于塑料瓶中的500ml样品放置在50℃温度的烘箱中达一周。在试验之前将样品冷却至室温。
方法11–pH
将10ml样品转移至sterilin罐中并且在搅拌下使用已校准的pH计测量pH搅拌。
方法12–微生物学试验
微生物学剂量调整程序按照识别的标准(BS EN552/ISO11137，‘Sterilization of medical devices.Validation and routine control of sterilization by irradiation’)需要将产物暴露于低的预定辐照剂量下。
方法13–磷酸盐结合
将5ml样品加至维持在37℃的7.5ml 67mM磷酸盐溶液中，并且在定轨振荡器上摇动30分钟。然后将浆液过滤通过0.45μm滤器顶端，用AnalaR水将1ml所得滤液稀释至100ml。通过UV/Vis分光光度计在375nm使用molybdovanadic比色方法来分析这种溶液。
方法14–衍射线半宽度
将液体剂量样品在50℃的烘箱中干燥过夜。通过研杵和研钵碾磨干燥的样品并将约2g送至LGC Runcorn以用于全扫描粉末x-射线衍射。运行如深填充的样本夹具中接受的粉末，并且通过Philips PW1800自动粉末x-射线衍射仪使用在40kV和55mM以及4秒每点计数时间产生的铜kα辐射从2-70度2θ收集数据。
方法15–屈服应力测量
在25℃、利用Bohlin CVO控制的应力电流计使用锥体和平板几何学(CP4°/40mm)以不同的剪切速率水平表征样品剪切应力。根据剪切应力和剪切速率数据可容易地测定屈服应力。
方法16–相角测量
在25℃、利用Bohlin CVO控制的应力电流计使用锥体和平板几何学(CP4°/40mm)表征相角。
方法17–复粘度
使用Brookfield LVDV-II+粘度计，以12rpm设定的纺锤3表征复粘度。
方法18–加速分离试验3
使用以1000rpm运行的accuSPIN 400(Fisher)离心机将样品离心10分钟。然后通过将沉降或上清液的体积计算成总样品体积%来定量分离程度。
方法19–混合金属化合物的磷酸盐结合试验
磷酸盐结合能力和Mg释放
通过称重5.520g(±0.001g)磷酸二氢钠盐、然后加入AnalaRTM水并且转移至1ltr容量瓶，来制备磷酸盐缓冲盐(pH=4)。
然后向1ltr容量瓶加入1M HCl液滴以调节pH至pH 4(±0.1)，在添加之前混合。然后使用AnalaRTM水将体积准确地接近1ltr并且彻底混合。
在37.5℃，于Grant OLS200回旋振荡器中将0.5g(±0.005g)每种样品加至含有40mM磷酸盐缓冲盐溶液(12.5ml)的容量瓶(50ml)。一式两份制备所有样品。将容器在定轨振荡器中振动30分钟。然后使用0.45μm注射器式滤器将溶液过滤。将2.5ml等份试样的上清液用移液管移出上清液并且转移至新鲜血收集管中。将7.5ml AnalaRTM水用移液管移至每种2.5ml等份试样并且配上螺旋帽，然后彻底混合。然后通过校准的UV Vis分析溶液。
通过以下来测定磷酸盐结合能力：
磷酸盐结合(mmol/g)=SP(mmol/l)-TP(mmol/l)/W(g/l)
其中：
TP=与磷酸盐结合剂反应后的磷酸盐溶液中的磷酸盐的分析物值=溶液P(mg/l)＊4/30.97。
SP=在与磷酸盐结合剂反应之前磷酸盐溶液中的磷酸盐的分析物值。
W=试验方法中所用的浓度结合剂(g/l)(即0.4g/10ml=40g/l)
通过以下来测定镁释放：
镁释放(mmol/g)=TMg(mmol/l)–SMg(mmol/l)/W(g/l)
其中：
TMg=与磷酸盐结合剂反应后的磷酸盐溶液中的镁的分析物值=溶液Mg(mg/l)＊4/24.31。
SMg=在与磷酸盐结合剂反应之前磷酸盐溶液中的镁的分析物值。
方法20–颗粒密度
可通过测量填充具有已知质量和总体积的混合金属化合物的样品内的颗粒间空间所需的液体体积来导出颗粒密度。通过从总体积减去液体体积来计算颗粒体积。通过原始样品质量除以导出的颗粒体积结果来计算颗粒密度。混合金属化合物在所选液体中应具有较差的溶解性。
方法21-运动粘度
使用Ford ASTM D1200杯No 5来测定运动粘度。这是针对30秒至100秒的流动时间而设计的，通过允许已知体积(100ml)流动通过特定尺寸的孔口。
方法22-重力分离
通过在一定时间内于量筒中监控10ml样品来评价重力分离。记录任何相分离，并且记录上清液体积。
以上说明书中提及的所有出版物通过引用并入本文。本发明的所述方法和系统的各种变更和变化将对本领域技术人员来说是显而易见的，而不偏离本发明的范围和精神。尽管已结合具体优选实施方案描述本发明，但是应理解，如要求保护的本发明应不过多限制于此类特定实施方案。真正地，所述的用于实现本发明的方式的各种变更对化学或相关领域的技术人员而言是明显的，意图在以下权利要求的范围之内。

Claims (28)

1.一种组合物，其包含
(i)式I的混合金属化合物，
MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O   (I)
其中MIII是选自铁(III)和铝的至少一种三价金属，
MII是选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，
An-是一种或多种n价阴离子；
(Σyn)/x为0.5至1.5
0<x≤0.4，
0<y≤1，以及
0<m≤10，
(ii)黄原胶
(iii)以下的至少一种：
(a)聚乙烯吡咯烷酮
(b)刺槐豆胶
(c)甲基纤维素
其中所述组合物已用电离辐射以至少4kGy的量辐照过。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式I
MII 1-xMIII x(OH)2An- y.mH2O   (I)
其中MII是一种或多种二价金属并且至少为Mg2+；
MIII是一种或多种三价金属并且至少为Fe3+；
An-是一种或多种n价阴离子并且至少为CO3 2-；
(Σyn)/x、x、y和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述化合物的铝含量低于10000ppm。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物已用电离辐射以至少6kGy的量辐照过。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物已用电离辐射以至少8kGy的量辐照过。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物已用电离辐射以至少10kGy的量辐照过。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述黄原胶以按组合物重量计不超过2wt％的量存在。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中组分(iii)以按组合物重量计不超过2wt％的量存在。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述黄原胶和组分(iii)以2:1至1:2的比率存在。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述黄原胶和组分(iii)以1:1的比率存在。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物至少包含聚乙烯吡咯烷酮。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含(ii)黄原胶和(iii)聚乙烯吡咯烷酮，其中所述黄原胶和聚乙烯吡咯烷酮以2:1的比率存在。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述组合物已用电离辐射以至少8kGy的量辐照过。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物至少包含刺槐豆胶。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物包含(ii)黄原胶和(iii)刺槐豆胶，其中所述黄原胶和刺槐豆胶以1:1的比率存在。
16.根据权利要求14或15所述的组合物，其中所述组合物已用电离辐射以至少6kGy的量辐照过。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物至少包含甲基纤维素。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物包含(ii)黄原胶和(iii)甲基纤维素，其中所述黄原胶和甲基纤维素以1:1的比率存在。
19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中所述组合物已用电离辐射以至少10kGy的量辐照过。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物并且任选地还包含(iv)一种或多种药学上可接受的佐剂或赋形剂。
21.根据权利要求1所述的组合物，其用作药物。
22.根据权利要求1所述的组合物，其用于结合磷酸盐。
23.根据权利要求1所述的组合物，其用于治疗高磷酸盐血症。
24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式I的混合金属化合物是Mg4Fe2(OH)12CO3·4H2O。
25.药物组合物，用于结合磷酸盐，含有根据权利要求1所述的组合物。
26.药物组合物，用于治疗高磷酸盐血症，含有根据权利要求1所述的组合物。
27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物已用电离辐射以不超过20kGy的量辐照过。
28.根据权利要求20所述的组合物，其中所述赋形剂为稀释剂或载体。
CN201180011542.3A 2010-02-04 2011-02-03 含有混合金属化合物和黄原胶的组合物 Expired - Fee Related CN103140219B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1001779.6 2010-02-04
GBGB1001779.6A GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-02-04 Composition
PCT/GB2011/050185 WO2011095812A2 (en) 2010-02-04 2011-02-03 Composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103140219A CN103140219A (zh) 2013-06-05
CN103140219B true CN103140219B (zh) 2015-06-10

Family

ID=42082430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180011542.3A Expired - Fee Related CN103140219B (zh) 2010-02-04 2011-02-03 含有混合金属化合物和黄原胶的组合物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9566302B2 (zh)
EP (1) EP2531174B1 (zh)
JP (1) JP5726904B2 (zh)
KR (1) KR101752261B1 (zh)
CN (1) CN103140219B (zh)
AU (1) AU2011212254B2 (zh)
BR (1) BR112012019564A8 (zh)
CA (1) CA2788401C (zh)
ES (1) ES2544040T3 (zh)
GB (1) GB201001779D0 (zh)
HK (1) HK1179515A1 (zh)
SG (1) SG182832A1 (zh)
WO (1) WO2011095812A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
MY157620A (en) * 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
AU2019363816A1 (en) * 2018-10-25 2021-05-13 Eirgen Pharma Ltd. Methods of treatment with mixed metal compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3101270A (en) * 1959-04-27 1963-08-20 Gen Aniline & Film Corp Photopolymerization of unsaturated organic compounds by means of radiation sensitive iron compounds as photoinitiators
US4192900A (en) * 1978-10-12 1980-03-11 Merck & Co., Inc. Texturized starch products
EP1946750A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Co-precipitate, method for preparing the same and uses thereof

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2222924A (en) 1936-12-10 1940-11-26 Degussa Preparation of cerium sulphate
US2812344A (en) 1956-02-13 1957-11-05 Ortho Pharma Corp Ferrous calcium citrate complex
US3395211A (en) 1965-12-10 1968-07-30 Carter Wallace Tableting process
US3539306A (en) 1966-07-25 1970-11-10 Kyowa Chem Ind Co Ltd Process for the preparation of hydrotalcite
US3796792A (en) 1969-12-12 1974-03-12 Kyowa Chem Ind Co Ltd Composite metal hydroxides
SU414849A1 (ru) 1971-05-21 1977-09-05 Харьковский домостроительный комбинат Бетонна смесь
BE792032A (fr) 1971-12-23 1973-03-16 Baxter Laboratories Inc Dispositif de transfert de masse ayant une membrame semi-permeable disposee en spirale et presentant un faible volume de fluide
NL174720C (nl) 1973-12-13 1984-08-01 Philips Nv Beeldweergeefcel en methode voor de vervaardiging van een vloeibaar kristallijn p-n.butyl-p'-alkoxyazobenzeen.
FR2435442A1 (fr) 1978-09-07 1980-04-04 Om Lab Sa Silicate de magnesium et d'aluminium synthetique, procede de fabrication de celui-ci et compositions pharmaceutiques comprenant celui-ci
DE2845326C2 (de) 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE3039997A1 (de) 1980-10-23 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Phosphonohydroxyacetonitril, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimitteln
US4351814A (en) 1980-12-18 1982-09-28 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Hydrotalcites having a hexagonal needle-like crystal structure and process for production thereof
JPS57156419A (en) 1981-03-24 1982-09-27 Kyowa Chem Ind Co Ltd Remedy for sideropenia
US4514389A (en) 1981-05-06 1985-04-30 Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. Gastric antacid and method for controlling pH of gastric juice
CA1198674A (en) 1981-11-23 1985-12-31 Rorer International (Holdings) Inc. Antacid compositions
US4458026A (en) 1982-06-02 1984-07-03 Union Carbide Corporation Catalysts for aldol condensations
US4582705A (en) 1982-07-12 1986-04-15 Leonard Primes Composition for detoxification
JPS606619A (ja) 1983-06-27 1985-01-14 Kyowa Chem Ind Co Ltd 鉄分欠乏症処置剤及びその製法
GB8317595D0 (en) 1983-06-29 1983-08-03 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
DE3346943A1 (de) 1983-12-24 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herstellung von hydrotalcit mit verbesserten eigenschaften
DE3402878A1 (de) 1984-01-27 1985-08-01 Algina AG, Zug Arzneimittel und die verwendung schwerloeslicher calcium- und/oder magnesiumverbindungen als arzneimittel
FR2559755A1 (fr) 1984-02-20 1985-08-23 Rhone Poulenc Spec Chim Oxyde cerique a nouvelles caracteristiques morphologiques et son procede d'obtention
JPS6136222U (ja) 1984-08-01 1986-03-06 松下電器産業株式会社 分離形空気調和機の据付装置
US4566986A (en) 1984-08-31 1986-01-28 Waldmann John J Flocculating agents and processes for making them
DE3520108A1 (de) 1985-06-05 1986-12-11 Varta Batterie Ag, 3000 Hannover Positive sammlerelektrode fuer akkumulatoren mit alkalischem elektrolyten
US6749864B2 (en) 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
JPS62145024U (zh) 1986-03-07 1987-09-12
US4871392A (en) 1986-05-23 1989-10-03 American Cyanamid Company Aqueous suspension concentrate compositions of pendimethalin
US4801454A (en) * 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions
DE3864932D1 (de) 1987-06-29 1991-10-24 Rhone Poulenc Chimie Verfahren zur gewinnung eines ceriumoxids.
US4994283A (en) 1987-07-02 1991-02-19 The Procter & Gamble Company Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability
US4786510A (en) 1987-07-02 1988-11-22 The Procter & Gamble Company Calcium-iron mineral supplements
DE3801382A1 (de) 1988-01-19 1989-08-03 Ebner Anlagen & Apparate Verfahren und anlage zur umwandlung von natriumsulfat in natriumhydroxid
EP0330284B1 (en) 1988-02-25 1994-07-27 Yamanouchi Europe B.V. Process for the preparation of a pharmaceutical granulate
HU201880B (en) 1988-06-21 1991-01-28 Semmelweis Orvostudomanyi Egye Process for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating renal diseases and for diminishing frequency of extracorporalis dialysis
GB8826333D0 (en) 1988-11-10 1988-12-14 Unilever Plc Oral compositions
US5153156A (en) 1989-04-18 1992-10-06 Aristech Chemical Corporation Process for making efficient anionic clay catalyst, catalysts made thereby, and method of making isophorone
FR2647433B1 (fr) 1989-05-23 1991-10-31 Lafarge Coppee Da Procede de preparation par voie aqueuse de sulfate de calcium purifie
US4970079A (en) 1989-06-05 1990-11-13 Purdue Research Foundation Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia
US5112604A (en) 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
ES2018952A6 (es) 1989-10-17 1991-05-16 Walton Sa Procedimiento de preparacion de composiciones antiacidas con tiempo prolongado de permanencia gastrica.
JP2918619B2 (ja) 1990-04-06 1999-07-12 花王株式会社 金属磁性粉末の製造方法及び磁気記録媒体用塗膜
CA2082639A1 (en) 1990-06-08 1991-12-09 Terence William Turney Ethylene sorbing substances
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
DE4036757A1 (de) 1990-11-17 1992-05-21 Bayer Ag Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit
GB2253164B (en) 1991-02-22 1994-10-05 Hoechst Uk Ltd Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products
GB2254556B (en) 1991-04-11 1995-04-12 Fisons Plc Formulations containing linolenic acid
US5246899A (en) 1991-08-16 1993-09-21 Amoco Corporation Simplified preparation of hydrotalcite-type clays
JPH05155776A (ja) 1991-12-02 1993-06-22 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 高リン血症治療剤
JPH05208816A (ja) 1992-01-28 1993-08-20 Sumitomo Metal Mining Co Ltd 水酸化セリウム及び酸化セリウムの製造方法
WO1993022237A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 J.M. Huber Corporation Method for production of synthetic hydrotalcite
US5380542A (en) 1992-06-19 1995-01-10 Rhone-Poulenc Specialties Chemical Co. Dietary fiber compositions for use in foods
US5273767A (en) 1992-09-09 1993-12-28 Merck & Co., Inc. Rapidly hydrating gums
JPH08502976A (ja) 1992-10-29 1996-04-02 シー−ピー テクノロジー リミテッド パートナーシップ カルシウムおよび硫酸塩を含有した組成物および複合体、その合成法、これを用いた治療法、これを含んでなる化粧用調製物
NL9201907A (nl) 1992-11-02 1994-06-01 Tno Peristaltisch mengende reactor en peristaltische kleppenpomp.
DE4239442C2 (de) 1992-11-24 2001-09-13 Sebo Gmbh Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten
CA2110313C (en) 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
US5506248A (en) 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
TW397686B (en) 1993-08-11 2000-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antacid compositions and pharmaceutical compositions
WO1995011033A1 (en) 1993-10-22 1995-04-27 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections
JP3001114U (ja) 1994-02-16 1994-08-23 完治 二木 人工漁礁
TW390813B (en) 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
GB9506126D0 (en) 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
EP0854916A4 (en) 1995-09-20 2002-07-24 Univ Queensland NEW ACC SYNTHASE GENES
US5571336A (en) 1995-09-29 1996-11-05 Wurzburger; Stephen R. Base solution for cleaning aluminum
DE19547356A1 (de) 1995-12-19 1997-06-26 Vifor Int Ag Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung
NZ325747A (en) 1996-01-25 1999-01-28 Colin Leslie Young Stomach-action molluscicides
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
DK0922464T3 (da) 1996-07-12 2005-06-06 Daiichi Seiyaku Co Hurtigt desintegrerbare, kompressionsstöbte materialer og fremgangsmåder til fremstilling af samme
US5654011A (en) 1996-07-30 1997-08-05 Energetics, Inc. Dietary supplements
JPH1059842A (ja) 1996-08-13 1998-03-03 Lion Corp 錠剤用組成物及び打錠方法
JPH10101569A (ja) 1996-10-01 1998-04-21 Eisai Co Ltd 制酸剤
JPH10236960A (ja) 1997-02-24 1998-09-08 Lion Corp 制酸剤含有組成物
TW592727B (en) 1997-04-04 2004-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phosphate-binding polymer preparations
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US6028023A (en) 1997-10-20 2000-02-22 Bulldog Technologies U.S.A., Inc. Process for making, and use of, anionic clay materials
AU741992B2 (en) 1998-03-06 2001-12-13 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fast disintegrating tablets
JPH11335269A (ja) 1998-05-19 1999-12-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6448323B1 (en) 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
US6177581B1 (en) 1999-10-12 2001-01-23 The Dow Chemical Company Mixed-metal chelates and process for the preparation thereof
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
DE19958007A1 (de) 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
WO2001049302A1 (en) 2000-01-06 2001-07-12 Marantech Holding, Llc Compositions and methods for facilitating skin growth and managing skin conditions
AUPQ533700A0 (en) 2000-01-28 2000-02-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Soil treatment method
JP4439067B2 (ja) 2000-02-23 2010-03-24 三菱原子燃料株式会社 鉄系複水酸化物の製造方法及び該複水酸化物を用いた水処理材
FR2809407B1 (fr) 2000-05-26 2002-08-30 Rhodia Chimie Sa Utilisation d'hydrotalcite comme charge dans des compositions de polymeres
US20030185886A1 (en) 2000-05-26 2003-10-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet
US6720005B1 (en) 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
IN192168B (zh) 2000-11-24 2004-03-06 Council Scient Ind Res
US6576665B2 (en) 2001-04-03 2003-06-10 Braintree Laboratories, Inc. Encapsulated calcium acetate caplet and a method for inhibiting gastrointestinal phosphorous absorption
AU2002346065A1 (en) 2001-07-05 2003-01-21 Marantech Holding, Llc Methods of using electron active compounds for managing conditions afflicting mammals
UA80682C2 (en) 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
ES2296960T3 (es) 2001-08-27 2008-05-01 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Comprimido antiacido y laxante que contiene oxido de magnesio.
AR036354A1 (es) 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
KR20040037138A (ko) 2001-09-28 2004-05-04 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 유핵형 속용붕괴성 성형품
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7300670B2 (en) 2002-04-03 2007-11-27 Unilab Pharmatech, Ltd. Oral suspension formulation
ATE329582T1 (de) 2002-04-29 2006-07-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit
US20040161474A1 (en) 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
CN1970680B (zh) 2002-06-25 2015-08-26 罗狄亚公司 油井压裂剂
CN1326612C (zh) 2002-08-09 2007-07-18 阿尔伯麦尔荷兰有限公司 使用含铁层状材料的费－托法
JP4348426B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-21 独立行政法人産業技術総合研究所 高選択性脱リン剤及びその製造方法
DE60327864D1 (de) 2002-10-04 2009-07-16 Tyco Healthcare Ballondissektor mit kanüle
CA2513469C (en) 2003-01-28 2016-05-17 The University Of Wyoming Research Corporation D/B/A/ Western Research Institute Bioagent air filtration systems
AR045068A1 (es) 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
US7381428B2 (en) 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
CZ17621U1 (cs) 2003-08-26 2007-06-25 Shire Holdings Ag Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu
WO2005027876A1 (en) 2003-08-28 2005-03-31 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
BE1015841A3 (fr) 2003-12-24 2005-10-04 Lhoist Rech & Dev Sa Composition pulverulente a base d'un compose calco-magnesien.
US20050260271A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Eastman Kodak Company Composition comprising layered host material with intercalated functional-active organic compound
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060177415A1 (en) 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
US20090108233A1 (en) 2004-12-24 2009-04-30 The Univeristy Of Queensland Preparation of suspensions
GB0502787D0 (en) * 2005-02-10 2005-03-16 Ineos Silicas Ltd Pharmaceuticlly active compounds, their manufacture, compositions containing them and their use
JP4823547B2 (ja) * 2005-03-28 2011-11-24 株式会社ジーシー ペースト状歯科用アルギン酸塩印象材組成物
CN101389316A (zh) 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
JP4899182B2 (ja) 2006-03-22 2012-03-21 独立行政法人産業技術総合研究所 アニオン交換体の製造方法
AU2007253083B2 (en) 2006-05-19 2012-07-19 Norbrook Laboratories Limited Stable aqueous suspension having palatable taste
EP2918548A1 (en) 2006-12-14 2015-09-16 Novartis Tiergesundheit AG Iron(iii) sugar based phosphate adsorbent
PT2319804E (pt) 2006-12-14 2014-11-24 Novartis Ag Adsorvente de fosfato à base de ferro (iii)-carboidrato
WO2008129034A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Euro Support Catalyst Group Bv Hydrotalcite-like layered double hydroxide (ldh) composition and process of making same
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
DE102007059990A1 (de) 2007-12-13 2009-06-18 Süd-Chemie AG Verfahren zur Herstellung nanokristalliner Hydrotalcitverbindungen
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3101270A (en) * 1959-04-27 1963-08-20 Gen Aniline & Film Corp Photopolymerization of unsaturated organic compounds by means of radiation sensitive iron compounds as photoinitiators
US4192900A (en) * 1978-10-12 1980-03-11 Merck & Co., Inc. Texturized starch products
EP1946750A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Co-precipitate, method for preparing the same and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK1179515A1 (zh) 2013-10-04
SG182832A1 (en) 2012-09-27
US20130323325A1 (en) 2013-12-05
KR20120107528A (ko) 2012-10-02
KR101752261B1 (ko) 2017-06-29
US20170106091A1 (en) 2017-04-20
EP2531174A2 (en) 2012-12-12
AU2011212254A1 (en) 2012-08-23
US9566302B2 (en) 2017-02-14
WO2011095812A3 (en) 2012-03-22
JP2013518868A (ja) 2013-05-23
CN103140219A (zh) 2013-06-05
BR112012019564A8 (pt) 2017-12-26
WO2011095812A2 (en) 2011-08-11
BR112012019564A2 (pt) 2016-05-03
GB201001779D0 (en) 2010-03-24
EP2531174B1 (en) 2015-04-29
ES2544040T3 (es) 2015-08-27
CA2788401C (en) 2019-04-16
JP5726904B2 (ja) 2015-06-03
CA2788401A1 (en) 2011-08-11
AU2011212254B2 (en) 2015-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103140219B (zh) 含有混合金属化合物和黄原胶的组合物
CN104968609B (zh) 水处理组合物和使用它的方法
US8951540B2 (en) Biomimetic hydroxyapatite synthesis
TWI242448B (en) Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US11083795B2 (en) Amorphous metal-organic frameworks
TWI516284B (zh) 透析用固態製劑
CN1282256A (zh) 药物悬浮液的新型灭菌法
Chrzanowski et al. Biomedical applications of clay
RU2694530C2 (ru) Способ изготовления жидких фармацевтических суспензий, содержащих висмут
Priyadarshini et al. Characterization of chlorhexidine-loaded calcium-hydroxide microparticles as a potential dental pulp-capping material
Andrade et al. Mesoporous silica SBA-16/hydroxyapatite-based composite for ciprofloxacin delivery to bacterial bone infection
EP2538950B1 (de) Zeolith-haltige zubereitungen enthaltend clinoptilolith und deren anwendungen
Milojkov et al. Influence of Pr3+ and CO32− ions coupled substitution on structural, optical and antibacterial properties of fluorapatite nanopowders obtained by precipitation
CN1192054C (zh) 由抗微生物添加剂包裹超吸收聚合物颗粒的方法
CN110250187A (zh) 一种嘧霉胺水悬浮剂及其制备工艺
CN1352548A (zh) 可饮用布洛芬药物悬浮液
Versluis et al. Interaction between biopolyelectrolytes and sparingly soluble mineral particles
Fandzloch et al. Cu-HKUST-1 and Hydroxyapatite–The Interface of Two Worlds toward the Design of Functional Materials Dedicated to Bone Tissue Regeneration
JP7389913B2 (ja) 表面処理ハイドロタルサイト及びその懸濁液、並びにそれを用いた機能性分子送達系
CN1751607A (zh) 一种缓释型食品防腐剂插层材料及其制备方法
CN102946889B (zh) 钙剂及其制造方法
US7108848B2 (en) Fungicidal gel and method for controlling nail fungi
JPH10120416A (ja) 水懸濁用水酸化マグネシウム粉末
CN105580805A (zh) 一种含琥胶肥酸铜的杀菌组合物
RU2523415C1 (ru) Способ получения минеральной кремниевой воды

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150610

Termination date: 20200203