KR101506773B1 - Ｂａｃｅ 1 및/또는 ｂａｃｅ 2 억제제로서의 2-아미노-5,5-다이플루오로-5,6-다이하이드로-4ｈ-옥사진 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, BACE1 및/또는 BACE2 억제 활성, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서 사용하는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 2-아미노-5,5-다이플루오로-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-페닐]-아마이드 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012055065301-pct00076

본 발명의 활성 화합물은, 예컨대 알츠하이머 병 및 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

ＢＡＣＥ 1 및/또는 ＢＡＣＥ 2 억제제로서의 2-아미노-5,5-다이플루오로-5,6-다이하이드로-4Ｈ-옥사진{2-AMINO-5,5-DIFLUORO-5,6-DIHYDRO-4H-OXAZINES AS BACE 1 AND/OR BACE 2 INHIBITORS}
본 발명은, BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 갖는 2-아미노-5,5-다이플루오로-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-페닐]-아마이드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 노령 세대에서 중추 신경계의 신경변성 질병 및 진행성 치매의 주요 원인이다. 그 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 및 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 불안정이다. 현재, 상기 질병 또는 그의 진행을 막거나 또는 그의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는, 높은 평균 수명을 가진 모든 사회에서의 주요 건강 문제가 되고, 또한 그 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는, 중추 신경계(CNS)의 2가지 주요 병리 상태(아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 및 신경원섬유 덩어리(neurofibrillar tangle)의 발생)를 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6; Selkoe, Cell biology of amyloid β-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403] 참조). 상기 두 병리 상태는 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰되며, 이는 또한 어린 시절에 AD-유사 증상을 진행시킨다. 신경원섬유 덩어리는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau: MAPT)의 세포 내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포내 공간에서 일어나고, 그 주성분은 Aβ-펩타이드이다. 후자는, 일련의 단백질 분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된 단백질 분해 절편의 그룹이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 그들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩타이드는 APP와 같은 도메인에서 유래하지만, 그들의 N- 및 C-말단이 다르며, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩타이드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩타이드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩타이드는 신경에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자(APP, PSN1, PSN2)의 돌연변이는 Aβ-펩타이드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 형질전환된 마우스에서는, 인간 질병과 많이 유사한 병리 상태가 발생된다. Aβ-펩타이드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 두 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는, 막투과 도메인(TM) 바깥쪽의 약 28개의 아미노산인 APP의 세포 내 도메인에서 처음 절단되어, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain: CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 절편을 생성한다. CTFβ는, TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩타이드 및 세포질 절편을 생성하는 γ-세크레타아제의 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 다른 단백질의 복합체이고, 그의 촉매적 서브유닛은 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2, BACE(beta-site APP-cleaving enzyme))는, 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질분해효소이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735] 참조). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 그 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전자 제거(Genetic ablation)는, 상기 유전자의 활성이, Aβ-펩타이드의 생성을 유도하는 APP의 프로세싱에 필수적이며, BACE1이 없는 경우, Aβ-펩타이드는 생성되지 않음을 명백히 보여준다(루오(Luo) 등의 문헌[Nat Neurosci. 2001 Mar; 4(3):231-2]에서는, BACE1(알츠하이머의 β-세크레타아제) 결핍 마우스가 정상표현형 및 제거된 β-아밀로이드 생성을 가짐을 보여주고, 로베르즈(Roberds) 등의 문헌[Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24]에서는, BACE 녹아웃(knockout) 마우스가 뇌의 주요 β-세크레타아제 활성의 결핍(알츠하이머병 치료법과 관련됨)에도 불구하고 건강함을 보여줌). 그러나, 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는, BACE1 대립 형질 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제의 활성이 저하되는 경우, 이와 같이 할 수 없다(맥콘로그(McConlogue) 등의 문헌[J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326]에서는, BACE1의 부분적 저하가, APP 형질전환 마우스에서 알츠하이머 플라크 및 시냅스 병리에 상당한 영향을 미침을 보여줌). 따라서, BACE1 활성 억제제는 AD의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다.
제 2 형 당뇨병은, 췌장 β-세포로부터의 부적합한 인슐린 분비 및 인슐린 내성에 의해 유발되며, 불량한 혈액-글루코스 제어 및 고혈당증을 제공한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes. J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812] 참조). T2D 환자는, 당뇨병성 신증, 망막증 및 심혈관 질병을 비롯한 미세혈관 및 거대혈관 질병 및 광범위한 관련 합병증의 위험이 증가된다. 2000년에는, 1억 7100만의 예상 인구가 이러한 증상을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두배가 될 것으로 예상되고(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053] 참조), 상기 질병은 주요 의료 문제가 되었다. T2D의 유병율의 증가는, 세계 인구의 좌식 생활유형 및 고-에너지 식품 섭취와 관련된다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787] 참조).
β-세포 부전(failure) 및 결과적으로 인슐린 분비의 급격한 감소 및 고혈당은 T2D의 시작에 대한 전조이다. 가장 최근의 치료법은, 현성(overt) T2D의 특징인 β-세포 질량의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 GLP-1 유사체, 가스트린 및 기타 시약의 개발은, β-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능하며 개선된 글루코스 내성 및 현성 T2D로의 더 느린 전이를 제공할 수 있음을 보여주었다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281] 참조).
Tmem27은, β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Kruzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397] 참조) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384] 참조)를 촉진시키는 단백질로서 동정되었다. Tmem27은, β-세포의 표면으로부터 구성적으로 방출되고 전장 세포 Tmem27의 분해로부터 유래된 42 kDa의 막 당단백질이다. 형질전환 마우스에서 Tmem27의 과발현은 β-세포 질량을 증가시키고, 당뇨병의 식이-유도된 비만(DIO) 모델에서 글루코스 내성을 개선한다. 또한, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서 Tmem27의 siRNA 녹아웃은 이러한 증식 속도를 감소시키며, 이는, β-세포 질량 제어에 있어서의 Tmem27의 기능을 암시하는 것이다.
또한, 동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제도 증식을 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운(knockdown)과 조합된 BACE2 억제는, 낮은 증식 속도를 제공한다. 따라서, 결론적으로, BACE2는 Tmem27 분해를 담당하는 단백질분해효소이다. 또한, 시험관 내에서, BACE2는, Tmem27의 서열에 기초한 펩타이드를 분할한다. 밀접하게 관련된 단백질분해효소 BACE1는 이러한 펩타이드를 분할하지 못하며, BACE1 단독의 선택적 억제는 β-세포의 증식을 개선하지 못한다.
유사한 BACE2 동족체는 막-결합된 아스파틸 단백질분해효소이며, 인간 췌장 β-세포 내에서 Tmem27과 함께 존재한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cell", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251] 참조). 이는 또한, APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves amyloid precursor protein at β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619] 참조), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995] 참조) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 공지되어 있다. ACE2를 분해하는 능력은, 고혈압 제어에서의 BACE2의 가능한 역할을 나타낸다.
따라서, BACE2의 억제는, β-세포 질량을 보존하고 유지하며 선재성 당뇨병 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 촉진하는 능력을 갖는 T2D에 대한 치료법으로서 제안되었다. 따라서, 본 발명의 목적은 선택적인 BACE2 억제제를 제공하는 것이다. 이러한 화합물은, 특히 BACE2 억제와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서의 약학치료 활성 성분으로서 유용하다.
또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내부, 표면 또는 주위에 β-아밀로이드 펩타이드의 형성, 또는 형성 및 침착은 본 발명의 화합물에 의해 억제된다(즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성의 억제).
WO 2007/049 532 및 WO 2008/133 274는 BACE1 억제제로서 아미노다이하이드로티아진 유도체를 기재하고, WO 2008/133 273은 BACE1 억제제의 약학 조성물을 기재한다.
또한, BACE1 및/또는 BACE2의 억제는 하기 질병의 치료에 사용될 수 있다: 봉입체 근염(IBM)(Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4), 다운 증후군(Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45), 윌슨 병(Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903), 휘플병(Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8), 척수소뇌성 실조증 유형 1 및 척수소뇌성 실조증 유형 7(Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6), 피부근염(Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78), 카포시 육종(Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8), 다형성 아교모세포종(E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), 류마티스성 관절염(Ungethuem U. et al, GSE2053), 근위축성 측색 경화증(Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65), 헌팅턴병(Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8), 다발성 골수종(Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12), 악성 흑색종(Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42), 쇼그렌 증후군(Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11), 홍반성 루프스(Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81), 거대세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 유방암(Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44), 위장관 질병(Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6), 자가면역성/염증성 질병(Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23), 류마티스성 관절염(Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22), 염증성 반응(Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24), 동맥 혈전증(Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63), 심혈관 질병, 예를 들어 심근 경색 및 뇌졸증(Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2) 및 그레이브스병(Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52).
본 발명의 목적은, 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 알츠하이머 병 및 제 2 형 당뇨병과 같은 질병의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 또한, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질환, 예컨대 심근경색 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형성 교모세포종, 그레이브스 병, 헌팅턴 병, 봉입체 근육염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 증후군, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨 병의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 화학식 I의 신규 화합물은 개선된 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012055065301-pct00001
상기 식에서, 치환체 및 변수는 하기에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 Asp2(β-세크리타아제, BACE1 또는 메맙신(Memapsin)-2) 억제 활성을 가지므로, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 BACE2 억제 활성을 가지므로, 제 2 형 당뇨병 및 다른 대사 장애와 같은 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전술된 화합물의 제조 방법, 전술된 화합물을 함유하는 약제 및 그 제조 방법뿐만 아니라, BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제와 연관된 질환 및 장애, 예컨대 알츠하이머 병 및 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에서의 전술된 화합물의 용도이다. 추가로, 본 발명의 화합물이 APP 또는 APP 단편으로부터의 Aβ 생성을 억제함으로써 신경 조직(예컨대, 뇌) 내부, 표면 또는 주위에 β-아밀로이드 플라크의 형성 및 침착이 억제된다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서 및 청구항을 포함한 본원에 사용되는 하기 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다. 문맥에 분명히 명시되어 있지 않으면 본 명세서 및 청구항에 사용된 단수 형태는 복수 형태를 포함하는 것이라고 이해해야 한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수도 있는 것을 의미하며, 본 명세서에서는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다.
"저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 단일 또는 다중 분지를 갖고 선형 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예컨대 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 아이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(아이소-부틸), 2-부틸(2급-부틸), t-부틸(3급-부틸) 등이다. 바람직한 알킬 기는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
"시아노-저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 시아노, 바람직하게는 1 내지 5개의 시아노, 보다 바람직하게는 1개의 시아노로 치환된 저급 알킬을 지칭한다. 그 예는 시아노-메틸 등이다.
"할로겐-저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐, 가장 바람직하게는 1 또는 3개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬을 지칭한다. 그 예는 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸 등이다.
"사이클로알킬-저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 하나의 사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 저급 알킬을 지칭한다. 그 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸 등이다.
"저급 알콕시-저급 알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 하나 또는 복수개의 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬을 지칭한다. 그 예는 MeO-Me, 1MeO-Et, 2MeO-Et, 1MeO-2EtO-프로필 등이다.
"~로 치환된 저급 알킬"이라는 표현은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 치환체(상기 치환체는 개별적으로, 각각의 특정 "~로 치환된 저급 알킬"에 대해 명시된 바와 같은 기로부터 선택되며, 예로는 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알콕시임), 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 본원에 정의된 저급 알킬을 지칭한다.
"저급 알켄일"이라는 용어는, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 내지 7개의 탄소 수, 특히 2 내지 4개의 탄소 수의 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알켄일의 예로는 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 아이소프로펜일, n-부텐일, i-부텐일, 및 t-부텐일을 포함한다. 특히 에텐일이다.
"~로 치환된 저급 알켄일"이라는 표현은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 치환체(상기 치환체는 개별적으로, 각각의 특정 "~로 치환된 저급 알켄일"에 대해 명시된 바와 같은 기로부터 선택되며, 예로는 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 헤테로아릴, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬임), 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 본원에 정의된 저급 알켄일을 지칭한다.
"사이클로알킬-저급 알켄일"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 하나의 사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 저급 알켄일을 지칭한다. 그 예는 사이클로프로필-에텐일, 사이클로프로필- 프로펜일 등이다.
"저급 알킨일"이라는 용어는, 1개, 2개 또는 3개의 삼중 결합을 포함하는 2 내지 7개의 탄소 수, 특히 2 내지 4개의 탄소 수의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 프로프-2-인일, 아이소프로핀일, n-부틴일 및 이소-부틴일을 포함한다.
"사이클로알킬-저급 알킨일"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 하나의 사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 저급 알킨일을 지칭한다. 그 예는 사이클로프로필-에틴일, 사이클로프로필- 프로핀일 등을 포함한다.
"시아노"라는 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N≡C-(NC-)를 지칭한다.
"아미도"라는 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=O)-NH2를 지칭한다.
"니트로"라는 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -NO2를 지칭한다.
"하이드록시"라는 용어는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -OH를 지칭한다.
"할로겐"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 클로로(Cl), 아이오도(I), 플루오로(F) 및 브롬(Br)을 지칭한다. 바람직한 "할로겐"은 Cl 및 F이다.
"아릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리 또는 복수개의 축합 고리(하나 이상의 고리는 방향족임)를 갖는 방향족 카보환형 기를 지칭한다. "아릴"의 예로는 벤질, 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등이다. 바람직한 "아릴"은 페닐이다.
"~로 치환된 아릴"이라는 표현은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 치환체(각각의 고리 원자에 개별적으로 치환이 가능하고, 상기 치환체는 개별적으로, 각각의 특정 "~로 치환된 아릴"에 대해 명시된 바와 같은 기로부터 선택되며, 예로는 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬임), 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴을 지칭한다. 그 예는 할로겐-아릴, 클로로-페닐, 플루오로-페닐, 저급 알킬-아릴, 메틸-페닐, 저급 알콕시-아릴, 메톡시-페닐 등이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 단일 4원 내지 8원 고리 또는 다중 축합된 고리(6 내지 14개, 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유함)를 갖는 방향족 카보환형 기를 지칭하며, 상기 기에서 하나 이상의 헤테로환형 고리는 방향족이며, 상기 헤테로원자는 개별적으로 O, S 및 N로부터 선택된다. "헤테로아릴"의 예로는 벤조퓨릴, 벤조이미다졸일, 벤조옥사진일, 벤조티아진일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸일, 퓨릴, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸일(피라질), 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피리다진일, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 퀴놀린일, 테트라졸일, 티아졸일, 티엔일, 트라이아졸일 등을 포함한다. 바람직하게는 1H-피라졸일, 퓨릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리딘일, 피리딘일-N-옥사이드 및 피리미딘일이다. 보다 바람직한 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸일, 피라진일 및 피리미딘일이다. 가장 바람직하게는 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 1H-피라졸-3-일 및 피리미딘-2-일이다.
"~로 치환된 헤테로아릴"이란 표현은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 치환체(각각의 고리 원자에 개별적으로 치환이 가능하고, 상기 치환체는 개별적으로, 각각의 특정 "~로 치환된 헤테로아릴"에 대해 명시된 바와 같은 기로부터 선택되며, 예로는 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬임), 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴을 지칭한다. 바람직한 "~로 치환된 헤테로아릴"은 시아노, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게는 (2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-일 및 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일이다.
"저급 알콕시"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 단일 또는 복수개의 분지를 갖는 선형 또는 분지형일 수 있는 -O-저급 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 아이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(아이소-부톡시), 2-부톡시(2급-부톡시), t-부톡시(3급-부톡시), 아이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 포함한다. 바람직한 "저급 알콕시"는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메톡시가 가장 바람직하다.
"할로겐-저급 알콕시"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시를 지칭한다. 바람직한 "할로겐-저급 알콕시"는 플루오로-저급 알콕시, 플루오로-에톡시 및 할로겐-에톡시이고, 가장 바람직게는 2,2,2-트라이플루오로-에톡시이다.
"사이클로알킬-저급 알콕시"라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 하나의 사이클로알킬로 치환된 본원에 정의된 저급 알콕시를 지칭한다. 그 예는 사이클로프로필-에톡시, 사이클로프로필-메톡시 등이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 단일환형 또는 이환형 탄화수소 기, 특히 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 단일환형 탄화수소 기를 지칭한다. 이환형은 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 카보사이클, 즉 일반적으로 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합이거나, 또는 하나 또는 2개의 탄소 원자의 쇄이다. 특히 사이클로알킬 기는 단일환형이다. 단일환형 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예로는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일 또는 아다만탄일이다. 특히 사이클로프로필이다.
"~로 치환된 사이클로알킬"이라는 표현은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 치환체(각각의 고리 원자에 개별적으로 치환이 가능하고, 상기 치환체는 개별적으로, 각각의 특정 "~로 치환된 사이클로알킬"에 대해 명시된 바와 같은 기로부터 선택되며, 예로는 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬임), 바람직하게는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등과의 염이다. 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이 바람직하다. 염산이 가장 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 성분"이라는 용어는, 조성물의 다른 성분과 혼화성인 담체 및 보조 성물, 예를 들어 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
"약학 조성물"이라는 용어는, 소정 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 바람직하게, 이는, 하나 이상의 활성 성분, 및 비활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
"최대 억제 반감 농도(IC50)"라는 용어는, 시험관 내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는 데 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 값이 pIC50 값(-log IC50)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아닌 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 따른다. IC50 값은 Cheng-Prusoff(쳉-프로소프) 방정식(바이오켐. 파마콜(Biochem. Pharmacol)(1973) 22:3099)을 사용하는 절대 억제 상수(Ki)로 변환될 수 있다. "억제 상수(Ki)"라는 용어는 특정 억제제가 수용체에 결합하는 절대 결합 친화성을 지칭한다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정하고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위한 개체에 이러한 질환에 충분히 효과적인 양의 화합물을 투여하는 것을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환, 치료될 질환의 심각도, 개체의 나이 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 수반한 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
"본원에 정의된 바와 같은" 및 "본원에 기재된 바와 같은"이라는 용어는, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로서 포함한다.
"처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"이라는 용어는, 화학 반응을 지칭하는 경우, 적합한 조건 하에 2개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 이는 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약, 즉 궁극적으로 지시되고/되거나 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없다는 것을 인식할 것이다.
화학 구조에 키랄 탄소가 존재하는 경우, 키랄 탄소와 연관된 모든 입체 이성질체가 구조에 포함되는 것이 의도된다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 상기 언급된 화합물의 사용 방법 및 이의 제조 방법을 제공한다.
모든 개별적인 실시양태가 조합될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure 112012055065301-pct00002
상기 식에서,
R1은
i) 아릴;
ii) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴;
iii) 헤테로아릴;
iv) 독립적으로 아미도, 시아노, 시아노-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알켄일, 사이클로알킬-저급 알킨일, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬 및 니트로로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴;
v) 저급 알킬;
vi) 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 저급 알킬;
vii) 저급 알켄일;
viii) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 헤테로아릴, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 저급 알켄일;
ix) 사이클로알킬; 및
x) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는, i) 수소; ii) 할로겐; 및 iii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때
R1이
i) 헤테로아릴;
ii) 독립적으로 아미도, 시아노, 시아노-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알켄일, 사이클로알킬-저급 알킨일, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬 및 니트로로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴;
iii) 저급 알킬;
iv) 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 저급 알킬;
v) 저급 알켄일;
vi) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 헤테로아릴, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 저급 알켄일;
vii) 사이클로알킬; 및
viii) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가, i) 수소; ii) 할로겐; 및 iii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 저급 알킬이고;
R4가, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n이 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때
R1이
i) 헤테로아릴;
ii) 독립적으로 아미도, 시아노, 시아노-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알켄일, 사이클로알킬-저급 알킨일, 사이클로알킬-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알킬 및 니트로로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴;
iii) 저급 알킬;
iv) 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 저급 알킬;
v) 저급 알켄일;
vi) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 헤테로아릴, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 저급 알켄일;
vii) 사이클로알킬; 및
viii) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 사이클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가, i) 수소 ii) 할로겐; 및 iii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 저급 알킬이고;
R4가, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n이 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본 발명에 기재된 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112012055065301-pct00003
상기 식에서,
R1은
i) 아릴;
ii) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 아릴;
iii) 헤테로아릴; 및
iv) 독립적으로 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는, i) 수소; ii) 할로겐; 및 iii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 저급 알킬이고;
R4는, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 상기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이되, 이때
R1은, i) 헤테로아릴; 및 ii) 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는, i) 수소; ii) 할로겐; 및 iii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 저급 알킬이고;
R4는, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, i) 수소; 및 ii) 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
i) 임의적으로 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 1H-피라졸일;
ii) 임의적으로 할로겐 및 할로겐-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 사이클로알킬;
iii) 임의적으로 헤테로아릴로 치환되는 저급 알켄일;
iv) 임의적으로 할로겐 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되는 저급 알킬;
v) 임의적으로 니트로로 치환되는 퓨릴;
vi) 임의적으로 1 내지 2 저급 알킬로 치환되는 이속사졸릴;
vii) 임의적으로 사이클로알킬, 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 옥사졸릴;
viii) 임의적으로 사이클로알킬-저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피라진일;
ix) 임의적으로 할로겐 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피라졸일;
x) 임의적으로 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되는 피리다진일;
xi) 임의적으로 아미도, 시아노, 사이클로알킬-저급 알콕시, 사이클로알킬-저급 알킨일, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬 및 할로겐-저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피리딘일; 및
xii) 임의적으로 할로겐 및 할로겐-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피리미딘일.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
i) 피리딘일;
ii) 피라졸일;
iii) 피라진일;
iv) 피리미딘일; 및
v) 시아노, 할로겐, 및 할로겐-저급 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피리딘일.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-2-일,(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일,(트라이플루오로메틸) 피라진-2-일, 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로프-1-일, 1-퓨릴-에텐일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-(클로로메틸)옥사졸-4-일, 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-일, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-메틸-2-에틸, 2,2-다이플루오로사이클로프로프-1-일, 2,5-다이메틸옥사졸-4-일, 2-에틸옥사졸-4-일, 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 3,5-다이클로로피라진-2-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일, 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1H-피라졸-5-일, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 4-메틸-1H-피라졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-3-일, 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일, 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-피리딘-2-일, 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-피리딘-2-일, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 5-(사이클로프로필에틴일)-피리딘-2-일, 5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일, 5-(다이플루오로메톡시)-피리딘-2-일, 5-(플루오로메톡시)-피리딘-2-일, 5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일, 5-아미도-피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로피라진-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-시아노-피리딘-1-옥사이드-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-사이클로프로필-옥사졸-4-일, 5-에틸-옥사졸-4-일, 5-플루오로메톡시-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-아이소프로필-옥사졸-4-일, 5-메틸-피라진-2-일, 5-니트로-퍼-2-일, 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-일, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-3-일, 6-클로로피리다진-3-일, 퍼-2-일, 메틸, 옥사졸릴 및 피리딘-2-일.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 5-클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일 및 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 1H-피라졸일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 1H-피라졸일, 특히 1H-피라졸-3-일 및 1H-피라졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 다이플루오로메틸로 치환된 1H-피라졸일, 특히 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 메틸로 치환된 1H-피라졸일, 특히 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 4-메틸-1H-피라졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 클로로로 치환된 1H-피라졸일, 특히 4-클로로-1H-피라졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 클로로 및 사이클로알킬로 치환된 1H-피라졸일, 특히 4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 클로로 및 다이플루오로에틸로 치환된 1H-피라졸일, 특히 4-클로로-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 클로로 및 다이플루오로메틸로 치환된 1H-피라졸일, 특히 4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 클로로 및 트라이플루오로에틸로 치환된 1H-피라졸일, 특히 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 할로겐 및 할로겐-저급 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 사이클로알킬, 특히 사이클로프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 플루오로로 치환된 사이클로알킬, 특히 2,2-다이플루오로사이클로프로프-1-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 트라이플루오로메틸로 치환된 사이클로알킬, 특히 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로프-1-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 헤테로아릴로 치환된 저급 알켄일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 저급 알켄일, 특히 에텐일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 헤테로아릴로 치환된 저급 알켄일, 특히 1-퓨릴-에텐일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 할로겐 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되는 저급 알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 저급 알킬, 특히 메틸 및 아이소프로필이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 플루오로 및 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 특히 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-메틸-2-에틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 니트로로 치환되는 퓨릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 퓨릴, 특히 퍼-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 니트로로 치환된 퓨릴, 특히 5-니트로-퍼-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 1 내지 2 저급 알킬로 치환되는 이속사졸릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 이속사졸릴, 특히 이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 저급 알킬로 치환된 이속사졸릴, 특히 4-메틸이속사졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 사이클로알킬, 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 옥사졸릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 옥사졸릴, 특히 옥사졸-4-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 저급 알킬, 특히 2-에틸-옥사졸-4-일, 5-에틸-옥사졸-4-일, 5-아이소프로필-옥사졸-4-일, 2,5-다이메틸-옥사졸-4-일 및 2-메틸-옥사졸-4-일로 치환된 옥사졸릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐-저급 알킬로 치환된 옥사졸릴, 특히 2-(클로로메틸)옥사졸-4-일 및 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로 치환된 옥사졸릴, 특히 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 사이클로알킬로 치환된 옥사졸릴, 특히 5-사이클로프로필-옥사졸-4-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 사이클로알킬-저급 알콕시, 할로겐, 할로겐-저급 알킬 및 저급 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피라진일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 피라진일, 특히 피라진-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐으로 치환된 피라진일, 특히 5-클로로-피라진-2-일 및 3,5-다이클로로-피라진-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐-저급 알킬로 치환된 피라진일, 특히 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 저급 알킬로 치환된 피라진일, 특히 5-메틸-피라진-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 사이클로알킬-저급 알콕시로 치환된 피라진일, 특히 5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 할로겐 및 저급 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피라졸일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 피라졸일, 특히 피라졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐 및 저급 알킬로 치환된 피라졸일, 특히 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되는 피리다진일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 피리다진일, 특히 피리다진-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐으로 치환된 피리다진일, 특히 6-클로로-피리다진-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 아미도, 시아노, 사이클로알킬-저급 알콕시, 사이클로알킬-저급 알킨일, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 저급 알킬 및 할로겐-저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피리딘일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 피리딘일, 특히 피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 아미도로 치환된 피리딘일, 특히 5-아미도-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 시아노로 치환된 피리딘일, 특히 5-시아노-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 시아노로 치환된 피리딘일의 N-옥사이드, 특히 5-시아노-피리딘-1-옥사이드-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐으로 치환된 피리딘일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 클로로로 치환된 피리딘일, 특히 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일 및 3-클로로-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 플루오로로 치환된 피리딘일, 특히 5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일 및 3-플루오로-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐 및 할로겐-저급 알킬로 치환된 피리딘일, 특히 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐 및 시아노로 치환된 피리딘일, 특히 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐 및 저급 알킬로 치환된 피리딘일, 특히 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐-저급 알콕시로 치환된 피리딘일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 트라이플루오로에톡시로 치환된 피리딘일, 특히 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-2-일 및 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 다이플루오로에톡시로 치환된 피리딘일, 특히 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 테트라플루오로프로폭시로 치환된 피리딘일, 특히 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 펜타플루오로프로폭시로 치환된 피리딘일, 특히 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 다이플루오로메톡시로 치환된 피리딘일, 특히 5-(다이플루오로메톡시)-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 플루오로메톡시로 치환된 피리딘일, 특히 5-(플루오로메톡시)-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 사이클로알킬-저급 알콕시로 치환된 피리딘일, 특히 6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-3-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐-저급 알킬로 치환된 피리딘일, 특히 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일 및 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 임의적으로 할로겐 및 할로겐-저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피리미딘일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 피리미딘일, 특히 피리미딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐으로 치환된 피리미딘일, 특히 5-클로로-피리미딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R1은 할로겐-저급 알킬로 치환된 피리미딘일, 특히 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 n은 1이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 n은 0이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 n은 2이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R2는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R2는 할로겐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R2는 플루오로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R2는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3는 저급 알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R3는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R4는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R4는 저급 알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R4는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R5는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R5는 저급 알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R5는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드 하이드로클로라이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드 하이드로클로라이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-플루오로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드,
5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)니코틴아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피리미딘-2-카복사마이드,
5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-6-클로로피리다진-3-카복사마이드 하이드로클로라이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-6-클로로피리다진-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(S)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필에틴일)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(S)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4,5-다이플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-클로로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-클로로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-에틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2,5-다이메틸옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸이속사졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-아이소프로필옥사졸-4-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-5-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-에틸옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-사이클로프로필옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(R)-N2-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)피리딘-2,5-다이카복사마이드,
N-[3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아세트아마이드,
N-(3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복사마이드,
(R)-N-(3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
(R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
푸란-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-니트로-푸란-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
(E)-N-[3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-3-푸란-2-일-아크릴아마이드, 및
(R)-2-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐카바모일)-5-시아노피리딘 1-옥사이드.
본 발명의 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.
본 발명의 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및
3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.
본 발명의 특정 실시양태는 5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112012055065301-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기에 정의된 방법으로 제조된, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성 억제제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질환, 예컨대 심근경색 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형성 교모세포종, 그레이브스 병, 헌팅턴 병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨 병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성 억제용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성 억제용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성 억제용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방을 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제, 특히 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침착물을 특징으로 하는 질환 및 장애, 특히 알츠하이머 병, 당뇨병 또는 제 2 형 당뇨병의 치료 및/또는 예방용으로 사용하기 위한 방법에 관한 것이되, 이 방법은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명의 모든 광학적 이성질체, 즉 부분입체 이성질체, 부분입체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 호변 이성질체뿐 아니라 이들의 용매 화합물을 포함한다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 호변이성질 형태, 예컨대 하기 호변이성질 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다:
[화학식 Id]
Figure 112012055065301-pct00005
모든 호변이성질 형태가 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체 이성질체를 함유할 수 있다. 추가 비대칭 중심은 분자 상에 다양한 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체가 혼합물 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명 내에 포함된다고 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 부분입체 이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는, 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시켜 당 분야에 공지된 바에 따라 성취될 수 있다. 이러한 절대 입체화학은, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체를 합성하는 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체 이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적 부분입체 이성질체를 분리하여 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물 이성질체의 바람직한 실시예는 하기 화학식 Ib 또는 하기 화학식 Ic의 화합물이되, 잔류물은 임의의 실시양태에 기재된 의미를 갖는다. 하기 화학식 Ic의 화합물이 바람직하다.
Figure 112012055065301-pct00006
실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 목적하는 이성질체의 90 중량% 초과, 바람직하게는 95 중량% 초과 또는 보다 바람직하게는 99 중량% 초과의 화합물을 함유하며, 상기 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄적으로 순수하거나 또는 키랄적으로 풍부한 화합물은 거울상 이성질체의 키랄 선택적 합성 또는 분리로 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분리는 최종 생성물 상에서 수행되거나 다르게는 적합한 중간체 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 기재되지 않으면, 이전에 정의된 임의의 잔류물 및 변수는 이전에 정의된 의미를 가질 것이다.
반응식 1: XIII의 합성
Figure 112012055065301-pct00007
상기 화학식 VI의 설핀일 이민은, 루이스 산, 예컨대 티타늄(IV)알콕사이드, 보다 바람직하게는 티타늄(IV)에톡사이드의 존재 하에, 용매, 예를 들면 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중의 상기 화학식 IV의 아릴 케톤 및 상기 화학식 V의 설폰아마이드, 예컨대 알킬 설핀아마이드, 가장 바람직하게는 (R)-(+)-3급-부틸설핀아마이드의 축합 반응으로 문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12]과 유사하게 제조될 수 있다.
상기 화학식 VI의 설핀일 이민에서 상기 화학식 VII의 설핀아마이드 에스터로의 전환이 탕 앤 엘만(Tang & Ellman)에 기재된 키랄 지향성기에 의해 입체선택적으로 진행된다. 레포르마츠키(Reformatsky) 반응에서, 주위 온도 내지 승온된 온도, 바람직하게는 23 내지 60℃에서, 용매, 예를 들면 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중에서 상기 화학식 VI의 설핀일 이민을, 예컨대 알킬 브로모다이플루오로아세테이트, 바람직하게는 에틸 브로모다이플루오로아세테이트 활성화된 아연 분말로부터 생성된 아연 엔올레이트와 반응시킬 수 있다.
용매, 예를 들면 에터, 예컨대 다이에틸 에터 또는 보다 바람직하게는 THF 중에서 상기 화학식 VII의 에틸에스터를 알칼리 하이드라이드, 바람직하게는 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 상기 화학식 VIII의 알콜을 제조할 수 있다.
용매, 예를 들면 에터, 예컨대 다이에틸 에터, THF 또는 보다 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서 상기 화학식 VIII의 설핀아마이드 알콜 내의 키랄 지향성 기를 무기산, 예컨대 황산 또는 바람직하게는 염산으로 가수분해시켜 상기 화학식 IX의 아미노알콜을 제조할 수 있다.
용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에서 상기 화학식 IX의 아미노알콜을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 상기 화학식 X의 다이플루오로-아미노옥사진을 제조할 수 있다.
양성자성 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중의 촉매, 예컨대 Pd/C를 사용하여 상기 화학식 X의 아미노옥사진 중의 니트로 기를 수소화시켜 상기 화학식 XI의 아닐린으로 환원시킬 수 있다.
상기 화학식 XI의 아닐린 및 카복실산의 선택적 아마이드 커플링으로 상기 화학식 XIII의 아마이드를 수득하는 것은 용매, 예컨대 메탄올 중의 4-(4,6-다이메톡시[1.3.5]트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(DMTMM) 하이드레이트에 의해 성취될 수 있다.
반응식 2: 화학식 XIII'의 화합물의 합성
Figure 112012055065301-pct00008
극성 용매, 예컨대 아세트산 중의 강력한 산화제, 예컨대 수소 퍼옥사이드와 함께 요오드화물 원료로서, 예컨대 암모늄 요오드화물인 요오드화물을 사용하는 요오도늄 공여 시스템을 사용하여 상기 화학식 XI'의 아닐린(이때, R2'는 할로겐 또는 저급 알킬의 의미를 가짐)이 상기 화학식 XIII'의 요오도 유도체로 변환될 수 있다(문헌[N. Narender et al. in Tetrahedron Letters 48(2007) 6124-6128]에 기재됨).
또 다른 전형적인 화학식 I의 화합물의 제조 절차가 반응식 3에 예시된다.
반응식 3: 중간체 XI의 합성
Figure 112012055065301-pct00009
상기 화학식 XVI의 설핀일 이민은 전술된 화학식 VI의 설핀일 이민의 제조 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
전술된 화학식 VII의 설핀아마이드 에스터의 제조 방법과 유사하게, 상기 화학식 XVI의 설핀일 이민을 상기 화학식 XVII의 설핀아마이드 에스터로 전환시킨다.
전술된 상기 화학식 VIII의 알콜을 제조하는 절차와 유사하게, 상기 화학식 XIX의 알콜(이때, R4 및 R5는 수소임)은 다시 제조될 수 있다. 상기 화학식 XVIII의 알콜(이때, R4 및 R5는 C1-7-알킬임)은 -78℃ 내지 주위 온도에서 에테르 용매, 예컨대 다이에틸 에터 또는 THF 중의 상기 화학식 XVII의 설핀아마이드 에스터를 상응하는 C1 -7-알킬기, 예컨대 C1 -7-알킬리튬 또는 C1 -7-알킬마그네슘 할라이드 화합물을 포함하는 초과량의 유기금속 시약을 반응시켜 제조될 수 있다.
전술된 상기 화학식 VIII의 설핀아마이드 에스터를 제조하는 절차와 유사하게, 상기 화학식 XVIII의 설핀아마이드 알콜 중의 키랄 지향성 기의 가수분해를 진행시켜 상기 화학식 XIX의 아미노알콜을 수득하였다.
상기 전술된 바와 같이, 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 중의 상기 화학식 XIX의 아미노알콜을 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 상기 화학식 XX의 아미노옥사진을 다시 수득하였다.
0℃ 내지 주위 온도에서, 염기성 조건 하에, 예를 들면 아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 클로린화 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 클로로포름 중의 트라이아릴메틸 클로라이드, 예컨대 트라이페닐메틸 클로라이드(Tr-Cl), p-메톡시페닐다이페닐메틸 클로라이드(MMTr-Cl), 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸 클로라이드(DMTr-Cl) 또는 트라이(p-메톡시페닐)메틸 클로라이드(TMTr-Cl), 바람직하게는 DMTr-Cl로 상기 화학식 XX의 화합물 내의 아미노기를 보호시켜 상기 화학식 XXI의 아릴 브로마이드를 생성할 수 있다.
불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에, 80과 110℃ 사이의 온도에서, 적합한 전이 금속 촉매, 예컨대 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)((dba)2Pd) 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)((dba)3Pd2)) 및 적합한 리간드, 예컨대 rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(rac-BINAP), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(X-포스) 또는 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(t-Bu X-포스)의 존재 하에, 염기, 예컨대 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 포스페이트 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 1,4-다이옥산 중의 상기 화학식 XXI의 아릴 브로마이드를 암모니아 등가물, 예컨대 벤조페논 이민과 반응시켜 상기 화학식 XXII의 화합물을 수득할 수 있다.
다르게는, 전술된 방법, 예컨대 문헌[J. F. Hartwing et al. in Organic Letters 3(17), 2729-32(2001)]에 기재된 방법으로, 적합한 전이 금속 촉매 및 적합한 리간드의 존재 하에 상기 화학식 XXI의 아릴 브로마이드를 리튬 헥사메틸다이실라자이드와 반응시켜 상기 화학식 XI의 아민을 생성할 수 있다.
무수 조건 하에, 0℃ 내지 주위 온도에서 클로린화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 클로로포름 중의 상기 화학식 XXII의 화합물을 강한 유기산, 예컨대 트라이플루오로아세트산과 반응시키는 원-폿(one-pot) 절차로 P1-기를 절단하여 상기 화학식 XXII의 화합물 내의 양쪽 둘 다의 아미노 기를 탈보호시킨 후 물을 첨가하여 벤조페논 이민 및 반응물을 주위 온도에서 절단하여 상기 화학식 XI의 다이아민을 생성하고, 이는 전술된 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다.
반응식 4: 화학식 I의 화합물의 합성(R4 및 R5 = H)
Figure 112012055065301-pct00010
염기성 조건 하에, 예컨대 아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 촉매로서 4-다이메틸아미노-피리딘의 존재 하에 0℃ 내지 주위 온도에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중의 상기 화학식 X의 화합물 내의 아미노 기를 다이-3급-부틸 다이카보네이트로 보호시켜 상기 화학식 XXIII(이때, R2는 수소, 불소, 염소 또는 저급 알킬임)의 니트로 아릴 유도체를 생성할 수 있다.
상기 화학식 XXIII의 화합물 내의 3급-부톡시 카본일 기 중 하나를 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 선택적으로 분리하여 소량의 상기 화학식 X의 화합물과 함께 상기 화학식 XXIV의 화합물을 생성할 수 있다.
양성자성 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중의 상기 화학식 XXIV의 아미노옥사진 내의 니트로 기를 촉매, 예컨대 Pd/C를 사용해 수소화하여 상기 화학식 XXV의 아닐린으로 환원시킬 수 있다.
아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 0℃ 내지 주위 온도에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 4-(4,6-다이메톡시[1.3.5]트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMTMM) 또는 다른 축합제, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU)에 의한 용매, 예컨대 메탄올 중의 상기 화학식 XXV의 아닐린과 카복실산의 아마이드 커플링으로 상기 화학식 XXVI의 아마이드를 수득하였다.
0℃ 내지 주위 온도에서 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중의 상기 화학식 XXVI의 화합물의 보호된 3급-부톡시 카본일기를 산, 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 분리하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF 중의 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가하여 산을 포함한 상응하는 약학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다. 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피로 생성물이 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기로 처리하여 화학식 I의 화합물을 염기에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조로 용매를 제거하는 것이다.
이러한 제조 방법이 실시예에 기재되지 않지만, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은 전술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 수득가능하거나, 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체 합성되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환가능한 유도체를 수득할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제와 연관된다고 여겨진다. 하기에 주어진 시험에 따라 화합물이 조사되었다.
세포 Aβ-저하 분석:
인간 APP wt 유전자(APP695)의 cDNA를 발현하는 벡터에 안정적으로 형질감염된 인간 HEK293 세포를 사용하여 세포 분석에서 화합물의 효능을 평가한다. 상기 세포를 세포 배양 배지(이스코브(Iscove), 10%(부피/부피) 소 태아 혈청, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 첨가) 중의 96-웰 마이트로티터 플레이트에 씨딩하여 약 80% 합치도까지 배양하고, 8% DMSO를 함유한 FCS 없는 1/10 부피의 배지 중에 10x 농도로 화합물을 첨가하였다(DMSO의 최종 농도는 0.8% 부피/부피로 유지됨). 37℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 18 내지 20시간 동안 배양한 후, Aβ40 농도의 확인을 위하여 배양 상청액을 수집하였다. 96웰 엘라이자(ELISA) 플레이트(예컨대, 눈크 맥시소르브(Nunc MaxiSorb))를, Aβ40의 C-말단을 특이적으로 식별하는 단일클론 항체로 코팅하였다(문헌[Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998]). 비특이적 결합 부위를 예컨대 1% BSA로 블로킹하고, 세척한 후, 배양 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)-커플링된 Aβ 검출 항체(예컨대, 항체 4G8, 미주리주 메릴랜드 하이츠 소재의 세네텍(Senetek))를 포함한 적합한 희석액에 첨가하고, 5 내지 7시간 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로티터 플레이트의 웰을, 0.05% 트윈(Tween) 20을 함유한 트리스(Tris)-완충된 식염수로 광범위하게 세척하고, 시트르산 완충 용액 중의 테트라메틸벤지딘/H2O2로 분석을 진행시켰다. 1 부피의 1N H2SO4로 반응을 중단시킨 후, 반응물을 450 nm 파장에서 엘라이자 리더로 측정하였다. 순수한 Aβ 펩타이드의 공지된 양으로 수득된 표준 곡선으로부터 배양 상청액에서 Aβ의 농도를 계산하였다.
세포 TMEM27 분할 측정에 의한 BACE 억제 분석
이 분석은, Ins1e 래트 세포주에서 내인성 세포 BACE2에 의한 인간 TMEM27 분할 억제, 및 세포 표면으로부터 배양 배지 내로의 쉐딩(shedding), 및 이어서 엘라이자 분석에서의 검출의 원리를 이용한 것이다. BACE2의 억제는, 투여량-의존적 방식으로 분할 및 쉐딩을 방지한다.
안정한 세포주 "INS-TMEM27"은, 독시사이클린-의존적 방식으로 전장 hTMEM27의 유도성 발현(테트온(TetOn) 시스템)을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 이 세포를 시험 전반에 걸쳐, RPMI1640 + 글루타맥스(Glutamax)(인비트로겐(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청, 100 mM 피루베이트, 5 mM 베타-머캅토에탄올, 100 μg/ml의 G418 및 100 μg/ml의 하이그로마이신 내에서 배양하고, 37℃의 표준 CO2 세포 배양 인큐베이터 내에서 비부착식 배양으로 성장시켰다.
INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트 내에서 씨딩하였다. 배양한 지 2일 후, 분석에 필요한 농도 범위로 BACE2 억제제를 가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500 ng/ml의 최종 농도로 가했다. 이 세포를 추가로 46시간 동안 배양하고, 쉐딩된 TMEM27의 검출을 위해 상청액을 수집하였다.
상기 배양 배지 내의 TMEM27 검출을 위해 엘라이자 분석(TMEM27의 세포외 도메인에서 생성되는 한 쌍의 마우스 항-인간-TMEM27 항체 사용)을 사용하였다. BACE2 억제에 대한 EC50은, 표준 곡선-피팅 소프트웨어(예를 들어, 엑셀 스프레드시트(Excel spreadsheet) 프로그램용 XLFit)를 사용하여 각각의 억제제 농도에 대한 엘라이자 판독값을 이용하여 계산하였다.
[표 1]
선택된 실시예의 IC50 값
Figure 112012055065301-pct00011
Figure 112012055065301-pct00012
Figure 112012055065301-pct00013
Figure 112012055065301-pct00014
Figure 112012055065301-pct00015
Figure 112012055065301-pct00016
Figure 112012055065301-pct00017
Figure 112012055065301-pct00018
Figure 112012055065301-pct00019
Figure 112012055065301-pct00020
Figure 112012055065301-pct00021
Figure 112012055065301-pct00022
Figure 112012055065301-pct00023
Figure 112012055065301-pct00024
Figure 112012055065301-pct00025
CYP 억제 분석
인간 간 마이크로솜 및 CYP-선택성 기질 대사 반응을 사용하여 사이토크롬 P450(CYPs) 2C9, 2D6 및 3A4의 억제를 평가하였다. (최종적으로) 0.2 mg/ml 혼합(pooled) 인간 간 마이크로솜, 5 μM 기질(CYP2C9 [4'하이드록실라아제]에 대한 다이클로페낙, CYP2D6 [O-다이메틸라아제]에 대한 덱스트로메토판 또는 CYP3A4 [1'하이드록실라아제]에 대한 마이다졸람), 시험 억제제 함유 0.25 μL DMSO 및 NADPH 재생 시스템을 함유한 50 μl 배양액을 제조하였다. 50, 16.7, 5.6, 1.9, 0.6 및 0.2 μM의 시험 억제제 농도를 단일 시험으로 평가하였다. 배양액을 10분 동안 37℃로 예비 가온한 후 NADPH 재생 시스템을 첨가하여 개시하였다. 20 ng/ml 4-OH-다이클로페낙-13C6, 20 ng/mL 덱스트로판-D3 및 20 ng/mL 1-OH-미다졸람-D4를 함유한 50 μl 차가운 아세토니트릴을 첨가하고 5분 후 (덱스트로메토판에 대해서 20분) 배양액을 켄칭하였다. 켄칭된 배양액을 -20℃에서 1시간 이상 저장한 후 원심분리(20,000x g, 20 분)하였다. 상청액을 제거하고, 물로 1:1 희석한 후 래피드파이어(RapidFire) 샘플 주입 시스템 및 API4000 질량 분석기를 사용하여 분석하였다. 기질, 대사물질 및 안정한-표지된 표준 대사물질에 대한 피크 영역을 MS/MS를 사용하여 측정하였다. 효소 반응으로 생성된 대사물질과 내부 표준 물질 사이의 피크 영역 비율을 후속 계산에 사용하였다. (DMSO) 대조군 활성의 퍼센트를 각 배양액에 대해 계산하고, IC50 값을 비선형 회귀법으로 평가하였다. 각각의 CYP2C9, CYP2D6 또는 CYP3A4 억제 실험에서, 설파페나졸, 퀴니딘 또는 케토코나졸을 각각 분석 민감도 및 재현성에 대하여 시험하였다(인간 사이토크롬 P450 활성에 대한 입증된 분석법, 문헌[R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004] 및 [S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008]참조).
패치엑스프레스 ( PatchXpress ) hERG 억제 분석
자동화된 패치 클램프 시스템인 패치엑스프레스® 7000A(캘리포니아주 써니베일 소재의 몰레큘라 디바이스)로 hERG 채널 억제를 정량화하는 상세한 방법이 구오(Guo) 등에 의해 기재되었다(문헌[Guo L, Guthrie H, Automated electrophysiology in the preclinical evaluation of drugs for potential QT prolongation, Journal of Pharmacological & Toxicological Methods ,(2005) 52(1):123-35]). 간단히, 인간 에터-a-go-go-관련된 유전자(hERG)로 형질전환된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 0.25 mg/ml 제네티신이 보충된 Ex-셀 302 배지에서 배양하고 37℃가 유지되는 CO2 인큐베이터에 두었다. 패치 클램프 전기생리학을 위해, 외부 완충 용액(mM)은 150 NaCl, 10 Hepes, 4 KCl, 1.2 CaCl2, 1 MgCl2를 함유하고, HCl를 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 내부 기록 용액(mM)은 140 KCl, 6 EGTA, 5 Hepes, MgCl2, 5 ATP-Na2를 함유하고, KOH를 사용하여 pH 7.2로 조절하였다. 세포가 기록 챔버에 로딩되고 평면 유리 전극(SealchipTM)으로 기가 옴 씰(seal)을 형성하면, 세포막을 파괴시킴으로써 모든-세포 배치를 달성한다. 이어서, 막전위(membrane potential)를 -80 mV로 고정하고, 0.1 Hz에서 전달된 1초 감극 펄스로 hERG 채널을 활성화하고, -40 mV에 대한 500 ms-재분극 펄스 중에 hERG 전류를 측정하였다. 허용가능한 hERG 전류 기록치를 수득한 후, 세포를 먼저 비히클 대조군으로서의 0.3% DMSO, 이어서 3개의 상승하는 전체-로그 간격 농도의 시험 물품, 및 마지막으로 1 μM의 E-4031(양성 대조군으로서)에 노출시켜 hERG 전류를 완전히 차단시켰다. 시험 물품 각각을 3개 이상의 세포에 대해 30 μM 또는 BD 젠테스트(GentestTM) 용해도 스캐너로 측정된 용해도 한계치 이하의 농도에서 시험하였다. 각 농도에서 hERG 전류의 억제를 비히클 대조군에서 기록된 것에 대해 정규화하고, 힐(Hill) 방정식으로 피팅하여 IC20 및/또는 IC50를 계산하였다.
카텝신 D 및 카텝신 E 형광 기질 반응속도 분석법
일반적 분석 원리
하기에 기재된 MR121 형광 분석법은, MR121이 트립토판에 의해 비형광 바닥 상태 착체를 형성하는 것을 기초로 한다. 용액에서 이는 밀리몰 농도의 트립토판에서 형성된다. 상기 메커니즘은 프로테아제에 대한 포괄적인 생화학적 분석법을 설계하는데 사용될 수 있다. 기질 펩타이드는 트립토판에 의해 N-말단에서 표지되고, 형광체 MR121(카텝신 D에 대해서는 10 아미노산 펩타이드WTSVLMAAPC-MR121이 사용됨; 카텝신 E에 대해서는 MR121-CKLVFFAEDW가 사용됨)에 의해 C-말단에서 표지된다. 프로테아제 활성의 부재 하에, 기질은 비반응성으로 남아있고, 높은 국소 Trp-농도로 인하여 MR121 형광이 감소된다. 기질이 효소에 의해 절단되는 경우, MR121 형광은 회복된다.
분석 절차
실온에서 최종 부피 51 μl인 384-웰 마이크로티터 플레이트(흑색, 투명한 평평한 바닥의 비결합 표면 플레이트, 코닝(Corning))에서 형광 기질 카텝신 D 및 카텝신 E 반응속도 분석법을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO(15가지의 농도, 1/3 희석 단계)으로 계대 희석시키고, 1μl의 희석된 화합물을 10분 동안 분석 완충용액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 5.5; 최종 농도: 200 nM)에 희석된 40 μl의 카텝신 D(인간 간으로부터, 칼바이오켐(Calbiochem)) 또는 분석 완충용액(100 mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 4.5; 최종 농도: 0.01 nM)에 희석된 40 μl의 재조합 인간 카텝신 E(R&D 시스템)와 혼합하였다. 카텝신 D 분석 완충용액에 희석된 10 μl의 카텝신 D 기질 WTSVLMAAPC-MR121(최종 농도: 300 nM) 또는 카텝신 E 분석 완충용액에 희석된 10 μl의 카텝신 E 기질 MR121-CKLVFFAEDW(최종 농도: 300 nM)를 첨가한 후 플레이트를 2분 동안 강하게 진탕시켰다. 플레이트:비젼 리더(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))(여기 파장: 630 nm; 방출 파장: 695 nm)에서 반응 시간 중에 MR121 형광의 증가를 검출하는 반응속도 측정으로 30분 이상 동안 효소 반응을 수행하였다. 반응속도의 선형 범위 내의 기울기를 계산하고, 곡선 피팅에 대한 4개의 파라미터 방정식을 사용하여 시험 화합물의 IC50를 측정하였다.
p- gp (P-당단백질) 분석법
이송 실험에 사용된 세포주 및 소포(vesicle)
LLC-PK1 세포주(ATCC #CL-101)는 돼지 신장 상피 세포주이다. MDR1(인간 다중약물 내성 단백질 1) 형질전환된 세포주는 네덜란드 암스텔담 소재의 네덜란드 암 연구소(The Netherlands Cancer Institute)의 슁켈(A. Schinkel) 박사로부터 입수하였다. 모든 세포주를 투과성 인서트(코스타(Costar), 0.33 cm2 영역, 공극 크기 3.0 μM, 저밀도) 상에서 4.5ㆍ105 cells/cm2로 배양하였다. 씨딩한 후 4일에 이송 측정을 수행하였다. 세포 단층의 밀도(tightness)를 세포외 표지자 루시퍼 옐로우(10 μM)의 투과도로 조절하였다. 이 방법의 상세한 설명은 슈왑(Schwab)등의 문헌[Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure : LLC -PK1 cell lines , parental and transfected with human ( MDR1 ) or mouse ( mdr1a ) Pglycoprotein to study transcellular transport by P- glycoprotein . Report No. 1008708. July 01, 2002] 및 문헌[Schwab D, Schrag P, Portmann R. Validation report on in vitro P-glycoprotein transport of 16 reference compounds in LLC-PK1 cells(parental) and MDR1 or mdr1a(Mouse multidrug resistance protein 1a) transfected LLC-PK1 cells and correlation to in vivo brain penetration in mice. Report No. 1008771. August 21, 2002]에 기록되어 있다. 실험은 1%/h 이상의 루시퍼 옐로우 투과가 거부되는 것을 보여준다.
시험관 내에서의 이송 실험
인간 MDR1을 외인성으로 발현하는 LLC-PK1 및 L-MDR1 LLC-PK1 세포를 사용한 양방향 세포횡단 이송
이송 실험에 사용된 방법은 상기 슈왑 등의 문헌에 기록되어 있다. 실험은 테칸(TECAN) 자동화된 액체 처리 시스템 상에서 수행하였다. 간단하게는, 모든 구획으로부터 배지를 제거하고, 리시버 측면의 배지를 배양 배지로 교체하였다. 세포외 표지자 루시퍼 옐로우와 함께 기질을 공여체(doner) 측면에 첨가하여 세포횡단 이송 실험을 개시하였다. 억제제(1 μM 엘라크리더(elacridar))를 양 측면에 첨가하였다. 각각 3 웰로 기저 측면에서 꼭지면까지(basolateral-to-apical) 및 꼭지면에서 기저 측면까지(apical-to-basolateral) 양방향으로 이송 실험을 수행하였다. 37℃ 및 5% CO2의 리코닉 인큐베이터(Liconic incubator)에서 플레이트를 배양하였다. 2시간 동안 배양한 후 공여체 및 반대(수용체) 측면으로부터 샘플을 취하였다. 양 구획 내 기질의 농도를 섬광 계수 측정기(다이곡신) 또는 LC-MS/MS로 측정하였다. 세포외 표지자(루시퍼 옐로우)를 430/535 nm(Ex/Em)에서 스펙트라플루오르(spectrafluor) 플러스 리더기를 사용하여 정량화하였다. 각 실험에서, 3개의 상이한 인서트를 각 조건에 맞추어 사용하고, 평균치를 측정하였다.
데이터 분석
LLC-PK1 및 L-MDR1 세포를 사용한 양방향 세포횡단 이송
세포횡단 이송에서, 하기 방정식이 데이터 평가에 사용되었다:
Figure 112012055065301-pct00026
상기 식에서,
Papp, A, C0, 및 dQ/dt는 각각 겉보기 투과도, 여과기 표면적, 초기 농도 및 시간 동안의 이송량을 나타낸다. Papp 값은 단일 시점(2 h)을 기초로 하여 계산하였다.
이송 방출비(ER)를 하기와 같이 계산하였다:
Figure 112012055065301-pct00027
상기 식에서,
PappBA는 기저측면(basolateral)에서 꼭지면(apical) 방향으로의 투과도 값이고, PappAB는 꼭지면에서 기저측면 방향으로의 투과도 값이다. Papp는, 세포 단층의 질을 평가하는 데 사용된 세포외 표지자 루시퍼 옐로우의 플럭스에 대해 보정되지 않았다.
[표 2] 선택된 실시예의 생물학적 데이터
Figure 112012055065301-pct00028
1) 방출 비율: 기질 범주: A = 존재하지 않거나 약한 기질.
2) NF = 대조군에 비하여 시험관 내에서 유의적인 부가물 형성 없음.
3) A = 1 μM에서 26% 미만의 억제율.
4) A = 경구 투여 30 mg/kg에서 대조군의 50% 미만.
5) A = IC50 > 10 μM ; B = 1 μM < IC50 <10 μM; C = IC50 < 1 μM.
약학 조성물
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 성분으로서, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복정, 드래지스(dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로도 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복정, 드래지스 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 약학적으로 허용가능한 보조제, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 기타 치료적 유효 성분을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 약제의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은, 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 량으로 다를 수 있다. 1일 투여량을 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 작용한다. 약학 조성물은 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
[표 3] 가능한 정제 조성
Figure 112012055065301-pct00029
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립을 형성하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 과립을 적합한 제분 장치에 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다. 적합한 프레스로 압축하였다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
[표 4] 가능한 캡슐 성분 조성
Figure 112012055065301-pct00030
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 채웠다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 및 이어서 분쇄기 내에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 돌려보내고, 여기에 활석을 가하고, 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 채웠다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 5] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure 112012055065301-pct00031
[표 6] 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure 112012055065301-pct00032
제조 절차
화학식 I의 화합물을, 다른 성분들의 따뜻한 용융물 내에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
[표 7] 가능한 좌제 조성
Figure 112012055065301-pct00033
제조 절차
좌제 덩어리를 유리 또는 강(steel) 용기 내에서 용해시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시켰다. 곧바로, 여기에 미세한 분말의 화학식 I의 화합물을 가하고, 상기 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌제 금형에 붓고, 냉각시켰다. 이어서, 좌제를 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
[표 8] 가능한 주사액 조성
Figure 112012055065301-pct00034
제조 절차
화학식 I의 화합물을, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 가하여, 부피를 1.0 ml로 조절하였다. 이 용액을 여과시키고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
[표 9] 가능한 샤쉐 조성
Figure 112012055065301-pct00035
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토오스, 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.
실험 파트
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
중간체 1-(2- 플루오로 -5-니트로- 페닐 )-프로판-1-온 XII -1의 합성
-30℃로 냉각된, 농축된 황산(80 ml) 중의 1-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온(99 mmol)의 용액에 발열 질산(8 ml)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 용액을 -30℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 200 ml의 물 및 400 g의 얼음의 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 다시 유기층을 물 및 수성 1M NaHCO3-용액으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 16.5 g의 순수한 니트로 중간체 XII-1을 수득하였다. MS(ESI): m/z = 198.1 [M+H]+.
중간체 1-(2,3- 다이플루오로 -5-니트로- 페닐 )-에탄온 XII -2의 합성
질소의 불활성 분위기 하에 온도가 5℃ 아래로 유지되는 속도에서, 1-(2,3-다이플루오로-페닐)-에탄온(5.0 g(32 mmol))을 황산(95 내지 97%, 20 ml)에 적가하고, 0℃로 냉각하였다. 그 후에 반응 혼합물을 -15℃로 냉각하고, 황산(95 내지 97%, 4.6 ml) 중의 질산(3.22 ml, 46.4 mmol)의 용액을 -15℃에서 적가하였다. -10℃에서 45분 동안 교반한 후 혼합물을 얼음에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 조질 연황색 오일(5.64 g)을 정제하여 1-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온 및 1-(2,3-다이플루오로-6-니트로-페닐)-에탄온의 혼합물과 함께 1-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온(1.83 g, 이론상 28%의 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다.
일반적 절차 A: 중간체 설핀일 이민 VI 및 XVI 의 합성
THF(400 ml) 중의 (R)-(+)-3급-부틸설핀아마이드(89.8 mmol)의 용액에 순차적으로 케톤(98.7 mmol) 및 티타늄(IV)에톡사이드(178.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류하에 3 내지 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃로 냉각하고, 염수(400 ml)로 처리하고, 현탁액을 10분 동안 교반하고, 다이칼레이트 상에서 여과하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 순수한 설핀일 이민 VI 또는 XVI를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00036
중간체 VI-2(R2 = F; R3 = Me): 1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온(89.7 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(21.56 g)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 287.0 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00037
중간체 VI-3(R2a 및 R2b = F; R3 = Me): 1-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-에탄온(19.9 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(5.27 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 305.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00038
중간체 VI-4(R2 = Cl; R3 = Me): 1-(2-클로로-5-니트로-페닐)-에탄온(75.2 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-클로로-5-니트로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아마이드(16.26 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 303.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00039
중간체 VI-1(R2 = F; R3 = Me): 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온(241 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(63.6 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 320.0 [M+H]+ 및 322.0 [M+2+H]+.
일반적 절차 B: 중간체 설핀아마이드 다이플루오로에스터 VII 및 XVII 의 합성
건조 기구에, 무수 다이에틸 에터(45 ml) 중의 막 활성화된 아연 분말(1.28 g, 19.6 mmol)의 현탁액을 불활성 분위기 하에 가열 환류시켰다. 내부 온도가 34 내지 35℃로 오르고, 환류가 증가되면서 무수 다이에틸 에터(25 ml) 중의 설핀일 이민 VI 또는 XVI(3.14 g, 9.81 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트(3.98 g, 2.52 ml, 19.6 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 환류 하에 추가 5시간 동안 두고, 23℃로 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 300 mL의 포화 NH4Cl-용액에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 300 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 4.59 g의 조질 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트(8:1)를 포함하는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70 g)로 정제하여 설핀아마이드 다이플루오로에스터 VII 또는 XVII를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00040
중간체 VII-1(R2 = F; R3 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(중간체 VI-1)(5.73 g, 20 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(3.1 g)를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 411.2 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00041
중간체 XVII-1(R2 = F; R3 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(중간체 XVI-1)(9.8 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노) -부티르산 에틸 에스터(3.08 g)를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 444.1 [M+H]+ 및 446.1 [M+2+H]+.
Figure 112012055065301-pct00042
중간체 VII-2(R2a 및 R2b = F; R3 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아마이드(중간체 VI-3)(1.64 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-2,2-다이플루오로-3-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(340 mg)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 429.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00043
중간체 VII-3(R2 = Cl; R3 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-클로로-5-니트로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아마이드(6.6 mol)로 출발하여, 생성물 (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(1.69 g)를 주황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 427.0 [M+H]+.
일반적 절차 C1 : 중간체 설핀아마이드 알콜 VIII 및 XVIII 의 합성( R 4 및 R 5 = H)
무수 THF(24 ml) 중의 설핀아마이드 다이플루오로에스터 VII 또는 XVII(4.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 보로하이드라이드(9.0 mmol)로 처리하고, 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 2 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가함으로써 켄칭하고, 반응 부피를 진공에서 감소시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 용리제로서 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 중간체 아미노 에스터 VIII 또는 XVIII를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00044
중간체 VIII-1(R2 = F; R3 = Me): (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(중간체 VI-1)(3.78 g, 9.2 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(2.9 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 369.0 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00045
중간체 XVIII-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(중간체 XVII-1)(5.95 g, 13 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(5.3 g)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 402.2 [M+H]+ 및 404.2 [M+2+H]+.
Figure 112012055065301-pct00046
중간체 VIII-2(R2a 및 R2b = F; R3 = Me): (R)-2,2-다이플루오로-3-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(중간체 VII-2)(0.8 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-2,2-다이플루오로-1-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(179 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 387.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00047
중간체 VIII-3(R2 = Cl; R3 = Me): (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(2.34 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-2,2-다이플루오로-1-(2-클로로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(721 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 385.0 [M+H]+.
일반적 절차 C2 : 중간체 설핀아마이드 알콜 XVIII 의 합성( R 4 및 R 5 = 저급 알킬 )
무수 THF(60 ml) 중의 (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(중간체 XVII-1)(1.55 g, 3.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 후 알킬마그네슘 할라이드(여기서, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3M, 11.6 ml, 34.9 mmol))의 용액을 적가하고, -78℃에서 4시간 동안 계속 교반한 후 23℃로 가온하고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl-용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 완전히 증발시켜 생성물(1.29 g, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00048
중간체 XVIII-2(R2 = F; R3,R4 및 R5 = Me): (R)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설핀일아미노)-부티르산 에틸 에스터(중간체 XVII-1)(1.55 g, 3.5 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-아마이드(1.29 g)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISN): m/z = 427.9 [M+H]+ 및 429.9 [M+2+H]+.
일반적 절차 D: 중간체 아미노 알콜 IX 및 XIX 의 합성
메탄올 또는 THF(30 내지 60 ml) 중의 설핀아마이드 알콜 VIII 또는 XVIII(10.3 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산(4M, 10 내지 13 ml) 중의 HCl의 용액으로 처리하고, 23℃에서 2 내지 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 2M Na2CO3-용액 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 용리제로서 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 순수한 아미노알콜 IX 또는 XIX를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00049
중간체 IX-1(R2 = F; R3 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(중간체 C1)(3.79 g, 10.3 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부탄-1-올(2.5 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 265.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00050
중간체 XIX-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(중간체 XVIII-1)(7.1 g, 17.7 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올(4.75 g)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 298.2 [M+H]+ 및 300.2 [M+2+H]+.
Figure 112012055065301-pct00051
중간체 XIX-2(R2 = F; R3, R4 및 R5 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-아마이드(중간체 XVIII-2)(2.9 g, 6.7 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸-펜탄-2-올(1.44 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 326.2 [M+H]+ 및 328.2 [M+2+H]+.
Figure 112012055065301-pct00052
중간체 IX-2(R2a 및 R2b = F; R3 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-2,2-다이플루오로-1-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드로 출발하여, 생성물 (R)-3-아미노-3-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올(116 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 283.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00053
중간체 IX-3(R2 = Cl; R3 = Me): (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-2,2-다이플루오로-1-(2-클로로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아마이드(1.87 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-3-아미노-3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올(455 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 281.1 [M+H]+.
일반적 절차 E: 중간체 아미노 옥사진 X 및 XX 의 합성
에탄올(40 ml) 중의 아미노 알콜 IX 또는 XIX(8.4 mmol)의 용액에 아르곤 하에 23℃에서 시아노겐 브로마이드(1.33 g, 12.6 mmol)를 첨가하고, 밀봉된 튜브에 연황색 반응 용액을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 23℃로 냉각하고, 반응 혼합물에 일부 얼음을 첨가하고, 이어서 DCM/물/포화 NaHCO3-솔 용액(pH=8)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하거나, 또는 용리제로서 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아미노 옥사진 X 또는 XX를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00054
중간체 X-1(R2 = F; R3 = Me): (R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부탄-1-올(중간체 D1)(1.5 g, 5.7 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(1.3 g)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 290.2 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00055
중간체 XX-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): (R)-3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올(중간체 XIX-1)(2.5 g, 8.4 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(2.36 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 323.1 [M+H]+ 및 325.1 [M+2+H]+.
Figure 112012055065301-pct00056
중간체 XX-2(R2 = F; R3, R4 및 R5 = Me): (R)-4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸-펜탄-2-올(중간체 XIX-2)(0.76 g, 2.3 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(0.77 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 351.1 [M+H]+ 및 353.1 [M+2+H]+.
Figure 112012055065301-pct00057
중간체 X-2(R2a 및 R2b = F; R3 = Me): (R)-3-아미노-3-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올(0.41 mmol)(중간체 IX-2)로 출발하여, 생성물 (R)-5,5-다이플루오로-4-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(100 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 308.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00058
중간체 X-3(R2 = Cl; R3 = Me): (R)-3-아미노-3-(2-클로로-5-니트로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올(1.60 mmol)로 출발하여, 생성물 (R)-4-(2-클로로-5-니트로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(400 mg)을 무색 검으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 306.1 [M+H]+.
일반적 절차 F: 중간체 DMTr -보호된 아미노 옥사진 XXI 의 합성
0℃에서 다이클로로메탄(25 ml) 중의 아미노 옥사진 XX(2.4 mmol) 및 트라이에틸아민(0.66 ml; 4.8 mmol)의 용액에 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드(DMTr-Cl)(0.89 g; 2.6 mmol)를 첨가하고, 녹색 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 추출한 후 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 DMTr-보호된 아미노 옥사진 XXI을 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00059
중간체 XXI-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): (R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XX-1)(0.77 g, 2.4 mmol)으로 출발하여, 생성물 [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-아민(1.11 g)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 625.3 [M+H]+ 및 627.4 [M+2+H]+.
Figure 112012055065301-pct00060
중간체 XXI-2(R2 = F; R3, R4 및 R5 = Me): (R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XX-2)(0.77 g, 2.2 mmol)으로 출발하여, 생성물 [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-아민(1.10 g)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 653.3 [M+H]+ 및 655.3 [M+2+H]+.
일반적 절차 G1 : 중간체 다이아민 XI (니트로 화합물 X로부터)의 합성
불활성 분위기 하에 23℃에서 에탄올(35 ml) 중의 니트로 화합물 X(4.47 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10% Pd/C, 238 mg, 5 몰%)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 2회 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 다이아민 XI을 조질 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012055065301-pct00061
중간체 XI-1(R2 = F; R3 = Me): (R)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 X-1)(1.29 g, 4.47 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(1.14 g)을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 260.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00062
중간체 XI-2(R2a 및 R2b = F; R3 = Me): (R)-5,5-다이플루오로-4-(2,3-다이플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 X-2)(0.33 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-4-(5-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(57 mg)을 황색 검으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 278.1 [M+H]+.
중간체 XI -3( R 2 = Cl ; R 3 = Me )의 합성
Figure 112012055065301-pct00063
아르곤의 불활성 분위기 하에 테트라하이드로푸란(1 ml) 중의 (R)-4-(2-클로로-5-니트로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 X-3)(50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 0℃에서 레이니 니켈(물 중의 50%, 0.07 ml)로 처리하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 (R)-4-(5-아미노-2-클로로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(42 mg, 이론상 93%의 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ISP): m/z = 276.1 [M+H]+.
중간체 XI -4( R 2 = H; R 3 = Me )의 합성
Figure 112012055065301-pct00064
일반적 절차 G1에 따라서, (R)-4-(2-클로로-5-니트로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 X-3)(0.33 mmol)으로 출발하여 생성물 (R)-4-(3-아미노-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(65 mg)을 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 242.3 [M+H]+.
일반적 절차 G2 : 중간체 다이아민 XI ( 벤조페논 이민 XXII 로부터)의 합성
23℃에서 메틸렌 클로라이드(24 ml) 중의 중간체 벤조페논 이민 XXII(1.6 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(TFA)(6 ml)을 첨가하면 즉시 혼합물이 주황색 용액으로 변했다. 1시간 후 질량 스펙트럼으로 트라이틸-기는 없고, 벤조페논 이민이 여전히 존재한다는 것이 나타났다. 이어서, 1M의 HCl(10 ml) 및 1,4-다이옥산(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 1 내지 18시간 동안 힘차게 교반하였다. 1M의 Na2CO3-용액에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 녹색 오일로 두고, 이를 메틸렌 클로라이드(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)를 포함한 SiO2-NH2 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 다이아민 XI를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00065
중간체 XI-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): {(R)-4-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일}-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아민(중간체 XXII-1)(1.15 g, 1.6 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(0.34 g)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 260.1 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00066
중간체 XI-2(R2 = F; R3, R4 및 R5 = Me): {(R)-4-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일}-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아민(중간체 XXII-2)(1.29 g, 1.7 mmol)으로 출발하여, 생성물 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(0.365 g)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 288.0 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00067
중간체 XI-3(R2a = F; R2b = I; R3 = Me; R4 및 R5 = H): 아세트산(9.6 ml) 중의 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1)(500 mg, 1.9 mmol) 및 암모늄 아이오다이드(308 mg, 2.1 mmol)의 용액을 실온에서 수소 퍼옥사이드(35%, 0.19 ml, 2.1 mmol)의 수성 용액으로 처리하였다. 밤새 교반한 후 50%의 출발 물질이 남았다. 암모늄 아이오다이드 및 수소 퍼옥사이드의 또 다른 당량을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 후처리 동안 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 나트륨 티오설페이트로 처리한 후 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 수소 카보네이트의 포화 용액으로 세척한 후 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류 아세트산을 제거하기 위하여, 조질 생성물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 다시 나트륨 수소 카보네이트의 포화 용액으로 추출하였다. 조질 생성물을 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 0/100의 구배를 사용하는 이솔루트(Isolute) 플래쉬 NH2 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-4-아이오도-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민을 황색 고체(415 mg, 이론상 56%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 386.0 [M+H]+.
일반적 절차 H: 중간체 벤조페논 이민 XXII 의 합성
아르곤 하에 밀봉된 튜브 내의 톨루엔(20 mL) 중의 DMTr-보호된 아미노 옥사진 XXI(1.8 mmol)의 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(507 mg, 5.3 mmol), 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(t-Bu X-포스)(75 mg, 10 몰%) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)((dba)3Pd2ㆍCHCl3)(55 mg, 3 몰%)을 첨가하였다. 마지막에 벤조페논 이민(0.59 ml, 3.5 mmol)을 시린지로 첨가하였다. 아르곤 하에 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 105℃에서 2 내지 18시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 중간체 벤조페논 이민 XXII를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00068
중간체 XXII-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-아민(중간체 XXI-1)(1.1 g, 1.8 mmol)으로 출발하여, 생성물 {(R)-4-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일}-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아민(1.15 g)을 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 726.4 [M+H]+.
Figure 112012055065301-pct00069
중간체 XXII-2(R2 = F; R3, R4 및 R5 = Me): [비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-[(R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-아민(중간체 XXI-2)(1.1 g, 1.7 mmol)으로 출발하여, 생성물 {(R)-4-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일}-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아민(1.29 g)을 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 754.5 [M+H]+.
일반적 절차 I: 아마이드 I의 합성
0℃에서 메탄올(5 ml) 중의 카복실산(0.23 mmol)의 용액에 4-(4,6-다이메톡시[1.3.5]트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드 하이드레이트(DMTMM)(80 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 메탄올(5 ml) 중의 중간체 다이아민 XI(0.21 mmol)의 용액을 0℃에서 시린지로 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18 내지 60시간 동안 교반하였다. 1M Na2CO3-용액에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 건조하여 연갈색 오일로 두고, 이를 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 10%의 메탄올로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아마이드 I을 수득하였다.
일반적 절차 J: 중간체 다이 - Boc -보호된 아미노 옥사진 XXIII 의 합성
테트라하이드로푸란(87 ml) 중의 아미노 옥사진 X(8.7 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(3.16 ml, 22.7 mmol)으로 처리하였다. 용액을 5분 동안 교반한 후 다이-3급-부틸 다이카보네이트(3.99 g, 18.3 mmol), 이어서 4-다이메틸아미노-피리딘(0.32 g, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 진행시킨 후 박막 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 다이-보호된 아미노 옥사진 XXIII를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00070
중간체 XXIII-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): (R)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 X-1)(2.52 g, 8.7 mmol)으로 출발하여, 생성물 [(R)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-다이카밤산 비스-3급-부틸 에스터(3.48 g)를 백색 결정 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 490.2 [M+H]+, 334.2 [M-Boc-3급-부틸+H]+.
일반적 절차 K: 중간체 Boc -보호된 아미노 옥사진 XXIV 의 합성
다이클로로메탄(9 ml) 중의 아미노 옥사진 XXXIII(4.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(0.69 ml, 9 mmol)을 적가하여 처리하였다. 용액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 변형을 완료시키기 위하여, 또다시 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산의 또 다른 동량을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 4시간 후 용액을 나트륨 수소카보네이트의 포화 용액에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 출발 물질을 함께 포함하는 아미노 옥사진 XXIV 및 아미노 옥사진 X를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00071
중간체 XXIV-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): [(R)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-다이카밤산 비스-3급-부틸 에스터(중간체 XXIII-1)(2.2 g, 4.5 mmol)로 출발하여, 생성물 [(R)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.96 g)를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 388.1 [M-H]-.
일반적 절차 L: 중간체 다이아민 XXV (니트로 화합물 XXIV 로부터)의 합성
불활성 분위기 하에 23℃에서 에탄올(33 ml) 및 테트라하이드로푸란(33 ml)의 혼합물 중의 니트로 화합물 XXIV(3.42 mmol)(중간체 XXIII-1)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(133 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배출하고, 수소로 3회 플러쉬 한 후 밤새 교반하였다. 완료 후 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 다이아민 XXV를 수득하였다.
Figure 112012055065301-pct00072
중간체 XXV-1(R2 = F; R3 = Me; R4 및 R5 = H): [(R)-5,5-다이플루오로-4-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(1.33 g, 3.42 mmol)로 출발하여, 생성물 [(R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(0.83 g)를 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 358.0 [M-H]-.
하기 실시예는 염기성 기를 갖는다. 반응 조건 및 정제 조건에 따라서, 유리 염기 형태 또는 염 형태 중 하나이거나, 모두 유리 염기 형태 및 염 형태로 단리되었다.
실시예 1
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 399.2 [M+H]+.
실시예 2
5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-플루오로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.2 [M+H]+.
실시예 3
3- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3-클로로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 399.1 [M+H]+.
실시예 4
3,5- 다이플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 401.2 [M+H]+.
실시예 5
3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 467.2 [M+H]+.
실시예 6
3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 433.2 [M+H]+.
실시예 7
3- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 417.2 [M+H]+.
실시예 8
3,5- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 433.2 [M+H]+.
실시예 9
피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 365.2 [M+H]+.
실시예 10
3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3-플루오로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.2 [M+H]+.
실시예 11
5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 및 실시예 11a) 5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 390.2 [M+H]+. 에탄올에 용해시킨 후 염산(1N)으로 처리하고, 증발시키고, 잔류물을 다시 물에 용해시키고 증발시켰다. 5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
5- 클로로 -피리미딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-클로로-피리미딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 400.0 [M+H]+.
실시예 13
5- 클로로 -3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 413.3 [M+H]+.
실시예 14
5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 463.2 [M+H]+.
실시예 15
5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 463.2 [M+H]+.
실시예 16
5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 434.2 [M+H]+.
실시예 17
5- 트라이플루오로메틸 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 434.2 [M+H]+.
실시예 18
4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 무정형 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 402.3 [M+H]+.
실시예 19
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 427.2 [M+H]+.
실시예 20
3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아마이드 및 실시예 20a) 3- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 495.1 [M+H]+. 표제 화합물을 다이옥산(4N) 중의 염산으로 처리한 후 증발시키고, 다이에틸에터로 마쇄하여 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21
5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 418.2 [M+H]+.
실시예 22
3- 클로로 -5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 및 실시예 22 a) 3- 클로로 -5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플 루오로- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드를 수득하고, 이를 다이옥산(4N) 중의 염산으로 처리한 후 증발시키고, 다이에틸에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 452.1 [M+H]+.
실시예 23
3,5- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 및 실시예 23 a) 3,5- 다이클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아마이드 하이드로클로라이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드를 수득하고, 이를 다이옥산(4N) 중의 염산으로 처리한 후 증발시키고, 다이에틸에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 461.2 [M+H]+ 및 463.1 [M+2+H]+.
실시예 24
5- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아마 이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 445.2 [M+H]+ 및 447.2 [M+2+H]+.
실시예 25
5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 461.2 [M+H]+.
실시예 26
5- 플루오로메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(CAS1174321-03-9, WO2009091016)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 441.3 [M+H]+.
실시예 27
5- 다이플루오로메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(CAS1174323-34-2, WO2009091016)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 459.2 [M+H]+.
실시예 28
5-(2,2- 다이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-(2,2-다이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(CAS1097730-45-4, WO2009091016)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 473.1 [M+H]+.
실시예 29
5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 491.2 [M+H]+.
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
a) 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
질소 분위기 하에 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드(2 ml) 중의 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 1.31 mmol)의 용액을 나트륨 하이드라이드(광유 중의 55% 현탁액, 64 mg)로 처리하였다. 가스 형성이 멈춘 후 현탁액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터(364 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 출발 물질의 약 50%가 남았다. 추가의 364 mg의 트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터를 첨가하고, 30분 후 반응이 완료되었다. 후처리를 위하여 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트의 포화 용액으로 처리한 후 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체(216 mg, 이론상 70%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 236.3 [M+H]+.
b) 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산
질소 분위기 하에 메탄올(1 ml) 중의 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(216 mg, 0.92 mmol)의 용액을 메탄올(0.1 ml) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(78 mg, 1.84 mmol)의 용액으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 염산(1N)으로 처리하고, 고체 물질을 여과한 후 물로 세척하고, 마지막으로 고진공에서 건조시켰다. 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 백색 고체로서(125 mg, 이론상 61%의 수율) 수득하였다.
실시예 30
5-(2,2,3,3- 테트라플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 -페닐]- 아마이드 및 실시예 30a) 5-(2,2,3,3- 테트라플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드를 수득하고, 이를 다이옥산(4N) 중의 염산으로 처리하고, 증발시키고, 다이에틸에터로 마쇄하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 523.3 [M+H]+.
5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산을 하기와 같이 제조하였다:
a) 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
아세톤(40 ml) 중의 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(2.0 g, 13.1 mmol)의 용액을 칼륨 카보네이트(5.415g, 39.2 mmol) 및 트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 에스터로 처리하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후 현탁액을 다이에틸에터로 희석하였다. 여과 후 용액을 증발시키고, 황색 고체를 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 30:70의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 연황색 고체(3.49g, 이론상 76%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 468.1 [M+H]+.
b) 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산
실시예 29 b)에 기재된 방법과 유사하게, 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이드와 가수분해시켜 표제 화합물을 연황색 고체(이론상 94%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 253 [M]+.
실시예 31
N-[3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-6- 사이클로프로필메톡시 - 니코틴아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 6-사이클로프로필메톡시-니코틴산(CAS1019546-29-2, WO2008130320)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 463.2 [M+H]+.
실시예 32
5- 클로로 -피리미딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-클로로-피리미딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 33
5- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 34
5- 메틸 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-메틸-피라진-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 408.3 [M+H]+.
실시예 35
5- 트라이플루오로메틸 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 및 실시예 35 a) 5- 트라이플루오로메틸 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로- 페닐 ]- 아마이드 하이드로클로라이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다. 다이옥산(4N) 중의 염산으로 처리한 후 증발시키고, 다이에틸에터로 마쇄하여 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 36
5- 사이클로프로필메톡시 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아마 이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 464.3 [M+H]+.
5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
무수 다이메틸설폭사이드(5 ml) 중의 5-클로로-피라진-2-카복실산(1.5 g, 9.46 mmol)의 용액을 사이클로프로필-메탄올(1.15 ml, 14.1 mmol) 및 분말 칼륨 하이드록사이드(2.12 g, 37.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 용기에 80℃에서 45분 동안 조사하였다. 변형을 완료시키기 위하여 80℃에서 추가 45분 동안 조사를 계속하였다. 후처리를 위하여 반응 혼합물을 시트르산(10%)의 용액으로 켄칭한 후 에틸 아세테이트(5x30 ml), 이어서 메탄올 및 다이클로로메탄(200 ml)의 20:80 혼합물로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시키고, 마지막으로 동결 건조시켜 잔류 다이메틸설폭사이드를 제거하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산을 회백색 고체(1.83 g, 이론상 27%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 195 [M+H]+.
실시예 37
6- 클로로 - 피리다진 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트 라이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 및 실시예 37a) 6- 클로로 - 피리다진 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아마이드 하이드로클로라이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 6-클로로-피리다진-3-카복실산을 축합 반응시켜 6-클로로-피리다진-3-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드를 수득하고, 다이옥산(4N) 중의 염산으로 처리한 후 증발시키고, 다이에틸에터로 마쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 38
1- 다이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 432.2.
실시예 39
3- 클로로 -5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 424.1 [M+H]+.
실시예 40
5- 사이클로프로필에틴일 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-사이클로프로필에틴일-피리딘-2-카복실산(CAS1174322-62-3, WO2009091016)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 429.3 [M+H]+.
실시예 41
5- 다이플루오로메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-다이플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(CAS1174323-34-2, WO2009091016)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 431.3 [M+H]+.
실시예 42
5- 플루오로메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산(CAS1174321-03-9, WO2009091016)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 413.3 [M+H]+.
실시예 43
5-(2,2,3,3- 테트라플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아마 이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산[실시예 30 a) 및 b)]을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 495.2 [M+H]+.
실시예 44
5-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로폭시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 513.1 [M+H]+.
5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
a) 실시예 30 a)에 기재된 방법과 유사하게, 5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 칼륨 카보네이트 및 트라이플루오로-메탄설폰산 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 에스터와 알킬화하여 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 285 [M]+.
b) 실시예 30 b)에 기재된 방법과 유사하게, 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이드와 가수분해시켜 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 271 [M+H]+.
실시예 45
5-(2,2- 다이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-(2,2-다이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(CAS1097730-45-4, WO2009091016)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 445.2 [M+H]+.
실시예 46
5- 사이클로프로필메톡시 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산(실시예 36)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 436.2 [M+H]+.
실시예 47
5- 클로로 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-클로로-피라진-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 400.1 [M+H]+.
실시예 48
3,5- 다이클로로 -피라진-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3,5-다이클로로-피라진-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 434.1 [M+H]+ 및 436.1 [M+2+H]+.
실시예 49
5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4,5- 다이플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-2) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 408.3 [M+H]+.
실시예 50
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 클로로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-클로로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-3) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 415.2 [M+H]+ 및 417.1 [M+2+H]+.
실시예 51
5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 클로로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-클로로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-3) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 406.3 [M+H]+.
실시예 52
5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)- 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(3-아미노-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-4) 및 5-클로로-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 381.2 [M+H]+.
실시예 53
5- 시아노 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)- 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(3-아미노-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-4) 및 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 372.1 [M+H]+.
실시예 54
3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 463.1 [M+H]+.
3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 하기와 같이 제조하였다:
a) 22℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(2.0 ml) 중의 3-하이드록시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(200 mg, 1.3 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 55%, 64 mg)를 첨가하고, 발포가 멈출 때까지 계속 교반하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(728 mg)로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 수소-카보네이트 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헵탄 및 에틸 아세테이트(3:1)를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 담녹색 오일로서 수득하였다. 질량(계산됨) C9H8F3NO3 [235.16];(측정치) [M+H]+ = 236.
b) 메탄올(1 ml) 중의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(216 mg, 0.9 mmol)의 용액을 물(0.1 ml) 중의 리튬 하이드록사이드(78 mg, 3.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 22℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 1N 수성 염산으로 마쇄하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산을 무색 고체로서 수득하였다. 질량(계산됨) C8H6F3NO3 [221.14];(측정치) [M-H]- = 220.
실시예 55
옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드 로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 353.3 [M-H]-.
실시예 56
2-에틸- 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다 이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 2-에틸-옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.3 [M+H]+.
실시예 57
2- 클로로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 2-클로로메틸-옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 점성의 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 403.3 [M+H]+.
실시예 58
2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 2-메틸-옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 369.1 [M+H]+.
실시예 59
2,5- 다이메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 2,5-다이메틸-옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.2 [M+H]+.
실시예 60
2- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이 플루오로-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이 드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 2-메틸-5-트라이플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 437.1 [M+H]+.
실시예 61
4- 메틸 - 이속사졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-메틸-이속사졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 369.2 [M+H]+.
실시예 62
5-아이소프로필- 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-아이소프로필-옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 63
1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 368.1 [M+H]+.
실시예 64
1- 다이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오 로-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 404.3 [M+H]+.
실시예 65
4- 클로로 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-클로로-2H-피라졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 388.1 [M+H]+.
실시예 66
4- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(CAS82231-51-4; B. Pelcman et al., WO2006032851)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 368.1 [M+H]+.
실시예 67
4- 클로로 -5- 사이클로프로필 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이 플루오로-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이 드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-클로로-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 428.3 [M+H]+.
4-클로로-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
a) 0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(4 ml) 중의 5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(202 mg)의 용액에 N-클로로숙신이미드(199 mg)를 첨가하고, 22℃에서 15시간 동안 계속 교반하였다. 후처리를 위하여 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 8:1 혼합물을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(215 mg)를 담황색 액체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 215.2 [M+H]+.
b) 22℃에서 다이옥산(4 ml) 중의 4-클로로-5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(210 mg)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(3.0M, 0.65 ml)의 용액을 첨가하고, 22℃에서 15시간 동안 및 60℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 후처리를 위하여 혼합물을 수성 염산(1.0M)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(161 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 184.8 [M-H]-.
실시예 68
4- 클로로 -1-(2,2- 다이플루오로 -에틸)-1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다 이플루 오로-4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 -페 닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-클로로-1-(2,2-다이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 452.1 [M+H]+.
실시예 69
5-에틸- 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 포름에이트
절차 I에 따라 분취용 HPLC 상에서 정제한 후 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-에틸-옥사졸-4-카복실산(CAS898227-93-5)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.1 [M+H]+.
실시예 70
5- 사이클로프로필 - 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마 이드 포름에이트
절차 I에 따라 분취용 HPLC 상에서 정제한 후 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-사이클로프로필-옥사졸-4-카복실산(CAS917828-31-0)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 395.1 [M+H]+.
실시예 71
4- 클로로 -1- 다이플루오로메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다 이플루오로-4,6,6- 트라이메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 -페닐]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS917828-31-0)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 438.1 [M+H]+.
4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
a) 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
메탄올(18 ml) 중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS925179-02-8)(500 mg, 3.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 황산(98%, 0.2 ml, 3.1mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 후처리를 위하여 용액을 냉각하고, 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물상이 중성 pH를 나타낼 때까지 물로 세척하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후 유기층을 감압에서 증발시켰다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하도록 충분히 순수한 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 무색 액체(535 mg, 이론상 99%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 177.1 [M+H]+.
b) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
N,N-다이메틸포름아마이드(5 ml) 중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(535 mg, 3 mmol) 및 N-클로로-숙신이미드(1.22 g, 9.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물(20 ml)에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 마지막으로 감압 하에 증발시켰다. 황색 조질 물질을 용리제로서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체(540 mg, 이론상 84%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 209.9 [M]+.
c) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산
테트라하이드로푸란(18 ml) 중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(540 mg, 2.6 mmol)의 용액을 실온에서 물 및 메탄올(12 ml)의 1:1 혼합물 중의 리튬 하이드록사이드(135 mg, 5.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후 반응이 완료되고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 물(10 mL)에 용해시키고, 염산(2M)으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켜 백색 고체(555 mg)를 수득하고, 이를 펜탄(10 mL)으로 마쇄하였다. 고체 물질을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켰다. 감압에서 건조시킨 후 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 백색 고체(477 mg, 이론상 95%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 195.0 [M-H]-.
실시예 72
피리딘-2,5- 다이카복실산 5- 아마이드 2-{[3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로- 4,6,6-트 라 이메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마 이드}
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-카바모일-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 408.3 [M+H]+.
실시예 73
N-[3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-아세트아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 아세트산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 302.3 [M+H]+.
실시예 74
( RS )-2,2- 다이플루오로 - 사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 (RS)-2,2-다이플루오로-사이클로프로판카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 364.2 [M+H]+.
실시예 75
1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로판카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 396.1 [M+H]+.
실시예 76
(R)-N-[3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로피온아마이드 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트
a) {(R)-5,5-다이플루오로-4-[2-플루오로-5-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로피온일아미노)-페닐]-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일}-카밤산 3급-부틸 에스터
N,N-다이메틸포름아마이드(1 ml), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU)(66 mg, 0.167 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(35 mg, 0.267 mmol) 중의 (R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로피온산(CAS44864-47-3)(20 mg, 0.125 mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그 후에 [(R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(30 mg, 0.063 mmol)(중간체 XXV-1)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 후처리를 위하여 포름산을 불완전한 반응물에 첨가하고, 혼합물을 2분획으로 나누고, 용리제로서 물(포름산의 +0.1%)/아세토니트릴 = 90:10 내지 5:95의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 컬럼 상에 직접 주입하였다. {(R)-5,5-다이플루오로-4-[2-플루오로-5-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로피온일아미노)-페닐]-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일}-카밤산 3급-부틸 에스터를 무색 무정형 고체(8 mg, 이론상 25%의 수율)를 수득하였다. MS(ISP): m/z = 500.2 [M+H]+.
b) (R)-N-[3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로피온아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
2,2,2-트라이플루오로아세트산 중의 {(R)-5,5-다이플루오로-4-[2-플루오로-5-((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로피온일-아미노)-페닐]-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일}-카밤산 3급-부틸 에스터(8 mg, 0.016 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 고진공 하에 밤새 두어 표제 화합물을 정량적 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 400.1 [M+H]+.
실시예 77
4- 클로로 -1-에틸-1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로-4-메틸-5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS512810-20-7)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 416.3 [M+H]+.
실시예 78
4- 클로로 -1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1H- 피라졸 -3- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 -페닐]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS1006448-63-0)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 470.2 [M+H]+.
실시예 79
2- 플루오로메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸-5,6-다 이하이 드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드 포름에이트
절차 I에 따라 분취용 HPLC로 정제한 후 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 2-플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 387.1 [M+H]+.
2-플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
a) 2-플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터
아세토니트릴(4.27 ml) 중의 메틸 2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복실레이트(CAS208465-72-9)(150 mg, 0.85 mmol)의 용액을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(2.56 ml, 2.56 mmol)로 처리하였다. 청색 용액이 주황색으로 변하고, 실온에서 밤새 교반하여 두었다. 후처리를 위하여 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 농축시켰다. 조질 물질을 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 50/50의 구배를 사용하는 플래쉬 NH2 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 2-플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체(64 mg, 이론상 47%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 160.1 [M+H]+.
b) 2-플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산
실시예 71 c)에 기재된 방법과 유사하게, 2-플루오로메틸-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이드와 가수 분해하여 표제 화합물을 백색 고체(이론상 70%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 144.1 [M-H]-.
실시예 80
푸란-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 분취용 HPLC로 정제한 후 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 푸란-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 354.4 [M+H]+.
실시예 81
5-니트로-푸란-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 분취용 HPLC로 정제한 후 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-니트로-푸란-2-카복실산(CAS645-12-5)을 축합 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 399.3 [M+H]+.
실시예 82
(E)-N-[3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]-3-푸란-2-일- 아크릴아마이드
절차 I에 따라 분취용 HPLC로 정제한 후 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 (E)-3-푸란-2-일-아크릴산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ISP): m/z = 380.1 [M+H]+.
실시예 83
5- 시아노 -1- 옥시 -피리딘-2- 카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5- 다이플루오로 -4- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -4H-[1,3]옥사진-4-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]- 아마이드
절차 I에 따라 (R)-4-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-2-일아민(중간체 XI-1) 및 5-시아노-1-옥시-피리딘-2-카복실산을 축합 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 406.2 [M+H]+.
5-시아노-1-옥시-피리딘-2-카복실산을 하기와 같이 수득하였다:
아세토니트릴(1.5 ml) 중의 5-시아노-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.68 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각한 후 우레아 수소 퍼옥사이드(133 mg, 1.42 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(289 mg, 1.38 mmol)로 0 내지 4℃에서 64시간 동안 처리하였다. 후처리를 위하여 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트(물 중의 10%, 10 ml)의 용액에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 물로 희석한 후 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물로 세척하였다. 합친 수성층을 다시 여과한 후 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-시아노-피리딘-2-카복실산을 회백색 고체(42 mg, 이론상 38%의 수율)로서 수득하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후 추가로 수성층을 다이클로로메탄 및 에탄올의 9:1 혼합물로 추출하고, 증발시켜 표제 화합물의 또 다른 순수한 분획을 백색 고체(11 mg, 이론상 10%의 수율)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 165.2 [M+H]+.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112013118477309-pct00073

    상기 식에서,
    R1은
    i) 임의적으로 C3-10 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 1H-피라졸일;
    ii) 임의적으로 할로겐 및 할로겐-C1-6 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 C3-10 사이클로알킬;
    iii) 임의적으로 헤테로아릴로 치환되는 C2-7 알켄일;
    iv) 임의적으로 할로겐 및 하이드록시로부터 각각 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되는 C1-6 알킬;
    v) 임의적으로 니트로로 치환되는 퓨릴;
    vi) 임의적으로 1 내지 2개의 C1-6 알킬로 치환되는 이속사졸릴;
    vii) 임의적으로 C3-10 사이클로알킬, 할로겐-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 옥사졸릴;
    viii) 임의적으로 C3-10 사이클로알킬-C1-6 알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피라진일;
    ix) 임의적으로 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피라졸일;
    x) 임의적으로 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되는 피리다진일;
    xi) 임의적으로 아미도, 시아노, C3-10 사이클로알킬-C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬-C2-7 알킨일, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, C1-6 알킬 및 할로겐-C1-6 알콕시로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피리딘일; 및
    xii) 임의적으로 할로겐 및 할로겐-C1-6 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되는 피리미딘일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 할로겐이고;
    R3는 C1-6 알킬이고;
    R4는, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    이때, 헤테로아릴은 개별적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 6 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 단일 4원 내지 8원 고리 또는 다중 축합된 고리이고;
    n은 1이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이, i) 피리딘일, ii) 피라졸일, iii) 피라진일, iv) 피리미딘일, 및 v) 독립적으로 시아노, 할로겐, 및 할로겐-C1-6 알킬로부터 각각 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    (2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-2-일, (사이클로프로필메톡시)피라진-2-일, (트라이플루오로메틸) 피라진-2-일, 1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로프-1-일, 1-퓨릴-에텐일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-(클로로메틸)옥사졸-4-일, 2-(플루오로메틸)옥사졸-4-일, 2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-메틸-2-에틸, 2,2-다이플루오로사이클로프로프-1-일, 2,5-다이메틸옥사졸-4-일, 2-에틸옥사졸-4-일, 2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 3,5-다이클로로피라진-2-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일, 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1H-피라졸-5-일, 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일, 4-메틸-1H-피라졸-5-일, 4-메틸-이속사졸-3-일, 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일, 5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-피리딘-2-일, 5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-피리딘-2-일, 5-(2,2-다이플루오로에톡시)-피리딘-2-일, 5-(사이클로프로필에틴일)-피리딘-2-일, 5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일, 5-(다이플루오로메톡시)-피리딘-2-일, 5-(플루오로메톡시)-피리딘-2-일, 5-(트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일, 5-아미도-피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-3-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로피라진-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-시아노-피리딘-1-옥사이드-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-사이클로프로필-옥사졸-4-일, 5-에틸-옥사졸-4-일, 5-플루오로메톡시-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-아이소프로필-옥사졸-4-일, 5-메틸-피라진-2-일, 5-니트로-퍼-2-일, 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-일, 5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일, 6-(사이클로프로필메톡시)-피리딘-3-일, 6-클로로피리다진-3-일, 퍼-2-일, 메틸, 옥사졸릴 및 피리딘-2-일.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 5-클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-일, 3,5-다이클로로-피리딘-2-일, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일 및 3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2가 플루오로인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R3가 메틸인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 메틸인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R5가 메틸인, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드,
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드 하이드로클로라이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-클로로-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드 하이드로클로라이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로-3-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드 하이드로클로라이드,
    5-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)니코틴아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피리미딘-2-카복사마이드,
    5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-6-클로로피리다진-3-카복사마이드 하이드로클로라이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-6-클로로피리다진-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    3-클로로-5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (S)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필에틴일)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(플루오로메톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(2,2-다이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    (S)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-클로로피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,5-다이클로로피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4,5-다이플루오로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-클로로페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-클로로페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)페닐)-5-클로로피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)페닐)-5-시아노피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-에틸옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(클로로메틸)옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2,5-다이메틸옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸이속사졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-아이소프로필옥사졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1H-피라졸-5-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-에틸옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-5-사이클로프로필옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
    4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (R)-N2-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)피리딘-2,5-다이카복사마이드,
    N-[3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아세트아마이드,
    N-(3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로사이클로프로판카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복사마이드,
    (R)-N-(3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판아마이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-4-클로로-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    (R)-N-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)옥사졸-4-카복사마이드 포름에이트,
    푸란-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-니트로-푸란-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    (E)-N-[3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-3-푸란-2-일-아크릴아마이드, 및
    (R)-2-(3-(2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-4-일)-4-플루오로페닐카바모일)-5-시아노피리딘 1-옥사이드.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.
  18. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    3,5-다이클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-시아노-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4-메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드,
    5-클로로-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드, 및
    3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 [3-((R)-2-아미노-5,5-다이플루오로-4,6,6-트라이메틸-5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사진-4-일)-4-플루오로-페닐]-아마이드.
  19. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112012055443211-pct00075

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항에 있어서,
    제 19 항에 정의된 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항, 제 5 항 내지 제 7 항 및 제 10 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 알츠하이머 병, 당뇨병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암, 심혈관계 질환, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형성 교모세포종, 그레이브스 병, 헌팅턴 병, 봉입체 근육염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만 증후군, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 및 윌슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 제 21 항에 있어서,
    알츠하이머 병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    제 2 형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  25. 제 21 항에 있어서,
    근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥 혈전, 자가 면역/염증성 질환, 암, 심혈관계 질환, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질환, 다형성 교모세포종, 그레이브스 병, 헌팅턴 병, 봉입체 근염(IBM), 염증 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루푸스, 대식세포성 근막염, 소아 류마티스 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다중 골수종, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌 실조증 1, 척수소뇌 실조증 7, 휘플병 또는 윌슨 병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
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