JP5584778B2 - Bace1及び/又はbace2阻害剤としての2−アミノ−5,5−ジフルオロ−5,6−ジヒドロ−4h−オキサジン - Google Patents
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- ANZPMGSZWOHPEY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(N=C(C)c(cc(cc1)Br)c1F)O Chemical compound CC(C)(C)S(N=C(C)c(cc(cc1)Br)c1F)O ANZPMGSZWOHPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
アルツハイマー病(AD)は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ADは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
本発明の目的は、式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬ならびにそれらの製造、加えて、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び2型糖尿病などの治療及び/又は予防的処置における前述の化合物の使用である。さらに、神経組織(例えば、脳)内、上又は周辺のβアミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、ならびに
iv)アミド、シアノ、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル及びニトロから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール;
v)低級アルキル、
vi)シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキル;
vii)低級アルケニル、
viii)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されている低級アルケニル、
ix)シクロアルキル、
x)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R5は、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
nは、0、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
[式中、
R1が、
i)ヘテロアリール、ならびに
ii)アミド、シアノ、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル及びニトロから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール;
iii)低級アルキル、
iv)シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキル;
v)低級アルケニル、
vi)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されている低級アルケニル、
vii)シクロアルキル、
viii)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
R2が、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R3が、低級アルキルであり;
R4が、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
nは、0、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、
R1が、
i)ヘテロアリール、ならびに
ii)アミド、シアノ、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルケニル、シクロアルキル低級アルキニル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル及びニトロから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール;
iii)低級アルキル、
iv)シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシから個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキル;
v)低級アルケニル、
vi)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されている低級アルケニル、
vii)シクロアルキル、
viii)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル、
からなる群より選択され、
R2が、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R3が、低級アルキルであり;
R4が、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
nが、0、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、ならびに
iv)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R5は、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、
R1は、
i)ヘテロアリール及び
ii)シアノ、シアノ低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルコキシ、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R3は、低級アルキルであり;
R4は、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択され;
R5は、
i)水素及び
ii)低級アルキル
からなる群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
[式中、
R1が、
i)シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、低級アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されている1H−ピラゾリル、
ii)ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているシクロアルキル、
iii)ヘテロアリールで場合により置換されている低級アルケニル、
iv)ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されている低級アルキル、
v)ニトロで場合により置換されているフリル、
vi)1〜2個の低級アルキルで場合により置換されているイソオキサゾリル、
vii)シクロアルキル、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているオキサゾリル、
viii)シクロアルキル低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピラジニル、
ix)ハロゲン及び低級アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピラゾリル、
x)1〜2個のハロゲンで場合により置換されているピリダジニル、
xi)アミド、シアノ、シクロアルキル低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルキニル、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、低級アルキル及びハロゲン低級アルコキシから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピリジニル;及び
xii)ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピリミジニル
からなる群より選択される]で示される化合物に関する。
[式中、R1が、
i)ピリジニル、
ii)ピラゾリル、
iii)ピラジニル、
iv)ピリミジニル及び
v)シアノ、ハロゲン及びハロゲン低級アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で置換されているピリジニル
からなる群より選択される]で示される化合物に関する。
[式中、R1が、
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−2−イル、(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル、(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル、1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパ−1−イル、1−フリル−エテニル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、2−(クロロメチル)オキサゾール−4−イル、2−(フルオロメチル)オキサゾール−4−イル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−2−エチル、2,2−ジフルオロシクロプロパ−1−イル、2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル、2−エチルオキサゾール−4−イル、2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−イル、2−メチルオキサゾール−4−イル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−2−イル、3,5−ジクロロピラジン−2−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1H−ピラゾール−5−イル、4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル、4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、4−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−ピリジン−2−イル、5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ピリジン−2−イル、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(シクロプロピルエチニル)−ピリジン−2−イル、5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル、5−(ジフルオロメトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(フルオロメトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル、5−アミド−ピリジン−2−イル、5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロピラジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリミジン−2−イル、5−シアノ−ピリジン−1−オキシド−2−イル、5−シアノ−ピリジン−2−イル、5−シクロプロピル−オキサゾール−4−イル、5−エチル−オキサゾール−4−イル、5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−イソプロピル−オキサゾール−4−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、5−ニトロ−フラ−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−3−イル、6−クロロピリダジン−3−イル、フラ−2−イル、メチル、オキサゾリル及びピリジン−2−イル
からなる群より選択される]で示される化合物に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド塩酸塩、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド塩酸塩、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩、
5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ニコチンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピリミジン−2−カルボキサミド、
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−エチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エチルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N2−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アセトアミド、
N−(3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)−N−(3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(フルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
フラン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ニトロ−フラン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(E)−N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3−フラン−2−イル−アクリルアミド、及び
(R)−2−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)−5−シアノピリジン1−オキシド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、及び
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
からなる群より選択される化合物に関する。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、及び
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
からなる群より選択される化合物に関する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5は、本明細書のとおりである]
を含む。
スキーム2:式(XIII’)で示される化合物の合成
スキーム4:R4、R5=Hである式(I)で示される化合物の合成
式(I)で示される化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、BACE1及び/又はBACE2活性の阻害に関連するということが見出された。下記に示す試験にしたがって本化合物を調査した。
ヒトAPPwt遺伝子(APP695)のcDNAを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトHEK293細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地(Iscove、それに加えて10%(v/v)ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン)の96ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約80%コンフルエンスにし、そして本化合物を、FCSを含まず8%DMSOを含有する培地の1/10容量中10×濃度で加えた(DMSOの最終濃度を0.8% v/vで保持した)。加湿インキュベーター内、37℃、5% CO2での18〜20時間インキュベーション後、培養上澄を、Aβ40濃度の測定のために回収した。96ウェルELISAプレート(例えば、Nunc MaxiSorb)を、Aβ40のC末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした(Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998)。非特異的結合部位の例えば1% BSAによるブロッキング及び洗浄後、培養上澄に、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Aβ検出抗体(例えば、抗体4G8、Senetek, Maryland Heights, MO)と共に適切な希釈液を加え、そして5〜7時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、0.05% Tween20を含有するトリス緩衝食塩水で広範に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン/H2O2で展開させた。反応を1容量の1N H2SO4を用いて停止させた後、反応を、ELISA読取機において450nm波長で測定した。培養上澄中のAβの濃度を、既知量の純粋なAβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞BACE2によるヒトTMEM27切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてELISAアッセイにおいて検出する。BACE2の阻害は、用量依存的方法で切断及び脱落を防ぐ。
チトクロームP450(CYP)2C9、2D6及び3A4の阻害を、ヒト肝ミクロソーム及びCYP選択的基質代謝反応を使用して評価した。(最終的に)0.2mg/mL プールされたヒト肝ミクロソーム、5μM 基質(CYP2C9についてジクロフェナク[4’ヒドロキシラーゼ]、CYP2D6についてデキストロメトルファン[O−デメチラーゼ]又はCYP3A4についてミダゾラム[1’ヒドロキシラーゼ])、0.25μL DMSO含有試験阻害剤、及びNADPH再生系を含有する、50μl インキュベーションを作製した。50、16.7、5.6、1.9、0.6及び0.2μMの試験阻害剤濃度を単回で評価した。インキュベーションを、NADPH再生系の添加による開始前に、37℃で10分間予熱した。5分(デキストロメトルファンについては20分)後、20ng/mL 4−OH−ジクロフェナク−13C6、20ng/mL デキストロルファン−D3、及び20ng/mL 1−OH−ミダゾラム−D4を含有する冷アセトニトリル 50μlの添加によってインキュベーションをクエンチした。クエンチしたインキュベートを、遠心分離(20,000×g、20分間)前の少なくとも1時間、−20℃で保存した。上澄を取り除き、そしてRapidFireサンプル注入システム及びAPI4000質量分析計を使用する分析前に、水を用いて1:1に希釈した。基質、代謝物及び安定標識代謝物標準についてのピーク領域を、MS/MSを使用して測定した。酵素反応によって産生された代謝物と内部標準との間のピーク領域比を、続く計算において使用した。(DMSO)対照活性のパーセンテージを、各インキュベートについて計算し、そしてIC50値を、非線形回帰によって推定した。スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾールを、各CYP2C9、CYP2D6又はCYP3A4阻害実験においてそれぞれ試験してアッセイ感度及び再現性を確実にした。(Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004. and S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008.)
hERGチャネル阻害を自動パッチクランプシステムPatchXpress(登録商標)7000A(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)によって定量化するための詳細な方法は、Guoらによって記載されている(Guo L, Guthrie H, Automated electrophysiology in the preclinical evaluation of drugs for potential QT prolongation. Journal of Pharmacological & Toxicological Methods, (2005) 52(1):123-35)。手短に言えば、ヒトether-a-go-go関連遺伝子(hERG)をトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、10%ウシ胎仔血清、2mM グルタミン及び0.25mg/mL ジェネテシンを補足したEx-cell 302培地中で培養し、そしてCO2インキュベーター内、37℃で維持した。パッチクランプ電気生理のため、外部緩衝液は、150mM NaCl、10mM Hepes、4mM KCl、1.2mM CaCl2、1mM MgCl2を含有し、HClでpH7.4に調整されており、そして内部記録溶液は、140mM KCl、6mM EGTA、5mM Hepes、MgCl2、5mM ATP−Na2を含有し、KOHによりpH7.2に調整されている。いったん、細胞を記録チャンバー内に装填し、そして平坦なガラス電極(Sealchip(商標))を用いてギガオームシールを形成したら、全細胞構成を、細胞膜を破裂させることによって達成した。次に、膜電位を−80mVでクランプし、そしてhERGチャネルを、0.1Hzで送られた1秒間脱分極パルスによって活性化し、hERG電流を、−40mVへの500ミリ秒間再分極パルスの間、測定した。許容できるhERG電流記録を得た後、まず細胞をビヒクル対照として0.3% DMSOに、続いて3つの上昇するフルログ間隔濃度における試験物、そして最終的には1μMでのE−4031(陽性対照として)に曝露して、hERG電流を完全に阻止した。各試験物を3個以上の細胞に、そして最大30μMまで又はBD Gentest(商標)溶解度スキャナーで決定した溶解限度までの濃度で試験した。各濃度でのhERG電流の阻害を、ビヒクル対照において記録されたものに対して標準化し、そしてヒル式を適合してIC20及び/又はIC50を計算した。
一般的アッセイ原理
以下に説明するMR121蛍光アッセイは、MR121がトリプトファンと非蛍光性基底状態複合体を形成するという事実に基づく。溶液中では、この形成は、トリプトファンのミリモル濃度で起こる。この機構を使用してプロテアーゼについての一般的な生化学的アッセイを設計することができる。基質ペプチドを、トリプトファンでN末端において、そしてフルオロフォアMR121でC末端において標識する(カテプシンDについては、10アミノ酸ペプチドWTSVLMAAPC−MR121を使用した;カテプシンEについては、MR121−CKLVFFAEDWを使用した)。プロテアーゼ活性がない場合、基質は無傷のままであり、そしてMR121蛍光は、高い局所Trp濃度によって減少する。基質が酵素によって切断されたら、MR121蛍光は回復する。
蛍光基質カテプシンD及びカテプシンEの動態アッセイを、最終容量 51μlで、384ウェルマイクロタイタープレート中、室温で実施した(Corning社製、黒色で、透明な平底、非結合表面プレートを有する)。試験化合物をDMSOに順次希釈し(15種の濃度、1/3希釈段階)、そして希釈した化合物 1μlを、アッセイ緩衝液(100mM 酢酸ナトリウム、0.05% BSA、pH5.5;最終濃度:200nM)に希釈したカテプシンD(ヒト肝臓、Calbiochemから) 40μl、又はアッセイ緩衝液(100mM 酢酸ナトリウム、0.05% BSA、pH4.5;最終濃度:0.01nM)に希釈した組み換えヒトカテプシンE(R&D Systems) 40μlと、10分間混合した。カテプシンDアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンD基質WTSVLMAAPC−MR121(最終濃度:300nM) 10μl、又はカテプシンEアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンE基質MR121−CKLVFFAEDW(最終濃度:300nM) 10μlの添加後、プレートを2分間強く振とうした。プレートにおける酵素反応を、反応時間の間のMR121蛍光の増加を検出する動態測定において少なくとも30分間追跡した:vision reader(Perkin Elmer)(励起波長:630nm;発光:695nm)。動態の線形範囲における傾きを計算し、そして試験化合物のIC50を、曲線当てはめのための4パラメーター方程式を使用して決定した。
輸送実験のために使用される細胞株及び小胞
LLC−PK1細胞株(ATCC #CL−101)は、ブタ腎臓上皮細胞株である。MDR1(ヒト多剤耐性タンパク質1)をトランスフェクトした細胞株を、Dr. A. Schinkel, The NetherlandsCancer Institute(Amsterdam, The Netherlands)から得た。全ての細胞株を、透過性インサート(Costar、面積0.33cm2、孔径3.0μm、低密度)上、4.5・105細胞/cm2で培養した。輸送測定を、播種後4日目に実施した。細胞単層の気密性を、細胞外マーカールシファーイエロー(10μM)の透過性によって制御した。この方法の詳細な説明は、Schwabらによって報告された(Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure: LLC-PK1 cell lines, parental and transfected with human (MDR1) or mouse (mdr1a) Pglycoprotein to study transcellular transport by P-glycoprotein. Report No. 1008708. July 01, 2002.及びSchwab D, Schrag P, Portmann R. Validation report on in vitro P-glycoprotein transport of 16 reference compounds in LLC-PK1 cells (parental) and MDR1 or mdr1a (Mouse multidrug resistance protein 1a) transfected LLC-PK1 cells and correlation to in vivo brain penetration in mice. Report No. 1008771. August 21, 2002.)。1%/時を上回るルシファーイエロー透過を示す実験は却下した。
ヒトMDR1を外因的に発現するLLC−PK1及びL−MDR1 LLC−PK1細胞を使用する双方向性経細胞輸送
LLC−PK1及びL−MDR1細胞を使用した双方向性経細胞輸送
経細胞輸送について、以下の方程式をデータ評価のために使用した:
式中、Papp、A、C0及びdQ/dtは、それぞれ、見かけの透過性、フィルタ表面積、初期濃度及び時間周期ごとの輸送された量を表す。Papp値は、単一時点(2時間)に基づいて計算した。
式中、PappBAは、基底外側から頂端への方向における透過値であり、そしてPappABは、頂端から基底外側への方向における透過値である。Pappは、細胞単層の質を評価するために使用された細胞外マーカールシファーイエローの流量について補正しなかった。
1)流出比:基質カテゴリー:A=なし又は弱い基質。
2)NF=インビトロでの対照に対する有意な付加物形成なし。
3)A=1μMにおいて26%未満の阻害。
4)A=30mg/kg経口における対照の50%未満
5)A=IC50>10μM;B=1μM<IC50<10μM;C=IC50<1μM
式(I)で示される化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、そして3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
式(I)で示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
以下の組成の坐剤を製造する。
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した式(I)で示される化合物をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し;次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の組成の注射液剤を製造する。
式(I)で示される化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
以下の組成のサシェ剤を製造する。
式(I)で示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
−30℃に冷却した濃硫酸(80mL)中の1−(2−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オン(99mmol)の溶液に、発煙硝酸(8mL)を20分間かけてゆっくり加え、そしてこの溶液を−30℃で15分間撹拌した。この混合物を、水 200mL及び氷 400gの撹拌混合物にゆっくり注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を再び水及び1M NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して純粋なニトロ中間体(XII−1) 16.5gを得た。MS(ESI):m/z=198.1[M+H]+。
窒素の不活性雰囲気下、1−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−エタノン(5.0g(32mmol)を、0℃に冷却した硫酸(95〜97%、20mL)に、温度が5℃未満に維持されるような速度で滴下した。その後、反応混合物を−15℃に冷却し、そして硫酸(95〜97%、4.6mL)中の硝酸(3.22mL、46.4mmol)の溶液を−15℃で滴下した。−10℃で45分間撹拌した後、混合物を氷に注いだ。酢酸エチルを加え、次に、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜0:100の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる明黄色の粗油状物(5.64g)の精製により、1−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−エタノン(1.83g、理論値の28%)を明黄色の油状物として、1−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−エタノン及び1−(2,3−ジフルオロ−6−ニトロ−フェニル)−エタノンの混合物と共に得た。
THF(400mL)中の(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド(89.8mmol)の溶液に、ケトン(98.7mmol)及びチタン(IV)エトキシド(178.4mmol)を順次加え、そしてこの溶液を還流温度で3〜18時間撹拌した。この混合物を22℃に冷却し、ブライン(400mL)で処理し;この懸濁液を10分間撹拌し、そしてダイカライト(dicalite)で濾過した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なスルフィニルイミン(VI)又は(XVI)を得た。
中間体(VI−2)(R2=F;R3=Me):1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−エタノン(89.7mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(21.56g)を淡黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=287.0[M+H]+。
中間体(VI−3)(R2a及びR2b=F;R3=Me):1−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−エタノン(19.9mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(5.27g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=305.1[M+H]+。
中間体(VI−4)(R2=Cl;R3=Me):1−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−エタノン(75.2mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(16.26g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=303.1[M+H]+。
中間体(VI−1)(R2=F;R3=Me):1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノン(241mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(63.6g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=320.0[M+H]+及び322.0[M+2+H]+。
乾燥装置内、乾燥ジエチルエーテル(45mL)中の新たに活性化させた亜鉛粉末(1.28g、19.6mmol)の懸濁液を、不活性雰囲気下、加熱還流した。乾燥ジエチルエーテル(25mL)中のスルフィニルイミン(VI)又は(XVI)(3.14g、9.81mmol)及びエチル2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセタート(3.98g、2.52mL、19.6mmol)の溶液を、内部温度が34℃〜35℃に上昇しそして還流が増す間、15分間かけて滴下した。懸濁液を還流でさらに5時間保ち、23℃に冷却し、セライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和NH4Cl溶液 300mLに注ぎ、そして酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物 4.59gを褐色の油状物として得て、それをヘプタン/酢酸エチル8:1を用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g)によって精製してスルフィンアミドジフルオロエステル(VII)又は(XVII)を得た。
中間体(VII−1)(R2=F;R3=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(中間体(VI−1))(5.73g、20mmol)から出発して、生成物(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(3.1g)を橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=411.2[M+H]+。
中間体(XVII−1)(R2=F;R3=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(中間体(XVI−1))(9.8mmol)から出発して、生成物(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(3.08g)を橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=444.1[M+H]+及び446.1[M+2+H]+。
中間体(VII−2)(R2a及びR2b=F;R3=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(中間体(VI−3))(1.64mmol)から出発して、生成物(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(340mg)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=429.1[M+H]+。
中間体(VII−3)(R2=Cl;R3=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−(E)−エチリデン]−アミド(6.6mol)から出発して、生成物(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(1.69g)を橙色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=427.0[M+H]+。
乾燥THF(24mL)中のスルフィンアミドジフルオロエステル(VII)又は(XVII)(4.4mmol)の溶液を、0℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(9.0mmol)で処理し、そして撹拌を0℃で15分間続けた。次に、反応混合物を室温に温まるにまかせ、そしてさらに2〜18時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチし、反応容量を真空下で減少させ、そして酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発させて残留物を得て、これを、溶離剤としてn−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、中間体アミノエステル(VIII)又は(XVIII)を得た。
中間体(VIII−1)(R2=F;R3=Me):(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(中間体(VI−1))(3.78g、9.2mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(2.9g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=369.0[M+H]+。
中間体(XVIII−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(中間体(XVII−1))(5.95g、13mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(5.3g)を黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=402.2[M+H]+及び404.2[M+2+H]+。
中間体(VIII−2)(R2a及びR2b=F;R3=Me):(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(中間体(VII−2))(0.8mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(179mg)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=387.1[M+H]+。
中間体(VIII−3)(R2=Cl;R3=Me):(R)−2,2−ジフルオロ−3−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(2.34mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(721mg)をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=385.0[M+H]+。
乾燥THF(60mL)中の(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(中間体(XVII−1))(1.55g、3.5mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、次に、ハロゲン化アルキルマグネシウム(ここでは、例えば、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M、11.6mL、34.9mmol))の溶液を滴下し、そして撹拌を−78℃で4時間続け、続いて23℃に温め、そしてさらに18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を完全に蒸発させて生成物(1.29g、86%)を明黄色の油状物として得た。
中間体(XVIII−2)(R2=F;R3、R4及びR5=Me):(R)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−酪酸エチルエステル(中間体(XVII−1))(1.55g、3.5mmol)から出発して、生成物(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル]−アミド(1.29g)を明黄色の油状物として得た。MS(ISN):m/z=427.9[M+H]+及び429.9[M+2+H]+。
メタノール又はTHF(30〜60mL)中のスルフィンアミドアルコール(VIII)又は(XVIII)(10.3mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン中のHClの溶液(4M、10〜13mL)で処理し、そして撹拌を23℃で2〜18時間続けた。混合物を酢酸エチルと2M Na2CO3水溶液で分液し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて残留物を得て、これを、溶離剤としてn−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、純粋なアミノアルコール(IX)又は(XIX)を得た。
中間体(IX−1)(R2=F;R3=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(中間体(C1))(3.79g、10.3mmol)から出発して、生成物(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブタン−1−オール(2.5g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=265.1[M+H]+。
中間体(XIX−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(中間体(XVIII−1))(7.1g、17.7mmol)から出発して、生成物(R)−3−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(4.75g)を明褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=298.2[M+H]+及び300.2[M+2+H]+。
中間体(XIX−2)(R2=F;R3,R4及びR5=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−ブチル]−アミド(中間体(XVIII−2))(2.9g、6.7mmol)から出発して、生成物(R)−4−アミノ−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチル−ペンタン−2−オール(1.44g)を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=326.2[M+H]+及び328.2[M+2+H]+。
中間体(IX−2)(R2a及びR2b=F;R3=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミドから出発して、生成物(R)−3−アミノ−3−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(116mg)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=283.1[M+H]+。
中間体(IX−3)(R2=Cl;R3=Me):(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[(R)−2,2−ジフルオロ−1−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−アミド(1.87mmol)から出発して、生成物(R)−3−アミノ−3−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(455mg)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=281.1[M+H]+。
23℃でエタノール(40mL)中のアミノアルコール(IX)又は(XIX)(8.4mmol)の溶液に、アルゴン下、臭化シアン(1.33g、12.6mmol)を加え、そしてこの明黄色の反応溶液を、密閉管内85℃で24時間撹拌した。23℃に冷却し、いくらかの氷を反応混合物に加え、続いて、DCM/水/飽和NaHCO3溶液(pH=8)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用するか又は溶離剤としてn−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製するかのいずれかを行って純粋なアミノオキサジン(X)又は(XX)を得た。
中間体(X−1)(R2=F;R3=Me):(R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−3−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−ブタン−1−オール(中間体(D1))(1.5g、5.7mmol)から出発して、生成物(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(1.3g)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=290.2[M+H]+。
中間体(XX−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):(R)−3−アミノ−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(中間体(XIX−1))(2.5g、8.4mmol)から出発して、生成物(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(2.36g)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=323.1[M+H]+及び325.1[M+2+H]+。
中間体(XX−2)(R2=F;R3,R4及びR5=Me):(R)−4−アミノ−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3,3−ジフルオロ−2−メチル−ペンタン−2−オール(中間体(XIX−2))(0.76g、2.3mmol)から出発して、生成物(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(0.77g)を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=351.1[M+H]+及び353.1[M+2+H]+。
中間体(X−2)(R2a及びR2b=F;R3=Me):(R)−3−アミノ−3−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(0.41mmol)(中間体(IX−2))から出発して、生成物(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(100mg)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=308.1[M+H]+。
中間体(X−3)(R2=Cl;R3=Me):(R)−3−アミノ−3−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−2,2−ジフルオロ−ブタン−1−オール(1.60mmol)から出発して、生成物(R)−4−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(400mg)を無色のガム状物として得た。MS(ISP):m/z=306.1[M+H]+。
0℃でジクロロメタン(25mL)中のアミノオキサジン(XX)(2.4mmol)及びトリエチルアミン(0.66mL;4.8mmol)の溶液に、4,4’−ジメトキシトリチルクロリド(DMTr−Cl)(0.89g;2.6mmol)を加え、そしてこの緑色の反応混合物を23℃で2時間撹拌した。水で抽出し、次に有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させることにより、粗生成物を得て、これを、n−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なDMTr−保護アミノオキサジン(XXI)を得た。
中間体(XXI−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XX−1))(0.77g、2.4mmol)から出発して、生成物[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−アミン(1.11g)を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=625.3[M+H]+及び627.4[M+2+H]+。
中間体(XXI−2)(R2=F;R3,R4及びR5=Me):(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XX−2))(0.77g、2.2mmol)から出発して、生成物[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−アミン(1.10g)を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=653.3[M+H]+及び655.3[M+2+H]+。
エタノール(35mL)中のニトロ化合物(X)(4.47mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、23℃でパラジウム担持炭(10% Pd/C、238mg、5mol%)を加え、そして混合物を、水素雰囲気下(バルーン)、23℃で1時間撹拌した。触媒を濾別し、そしてエタノールで2回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、中間体ジアミン(XI)を粗生成物として得て、これを更に精製しないで使用した。
中間体(XI−1)(R2=F;R3=Me):(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(X−1))(1.29g、4.47mmol)から出発して、生成物(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(1.14g)を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=260.1[M+H]+。
中間体(XI−2)(R2a及びR2b=F;R3=Me):(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(X−2))(0.33mmol)から出発して、生成物(R)−4−(5−アミノ−2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(57mg)を黄色のガム状物として得た。MS(ISP):m/z=278.1[M+H]+。
アルゴンの不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン(1mL)中の(R)−4−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(X−3))(50mg、0.16mmol)の溶液を、0℃で、ラネーニッケル(水中50%、0.07mL)で処理した。混合物を、水素雰囲気下、0℃で15分間撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液を減圧下で蒸発させて、(R)−4−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(42mg、理論値の93%)を黄色の油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。MS(ISP):m/z=276.1[M+H]+。
(R)−4−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(X−3))(0.33mmol)から出発し、そして一般手順G1にしたがって、生成物(R)−4−(3−アミノ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(65mg)を泡状物として得た。MS(ISP):m/z=242.3[M+H]+。
23℃で塩化メチレン(24mL)中の中間体ベンゾフェノンイミン(XXII)(1.6mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(6mL)を加えると、その混合物はすぐに橙色の溶液に変わった。1時間後、質量分析は、もはやトリチル基を示さなかったが、依然としてベンゾフェノンイミンが存在することを示した。次に、1M HCl(10mL)及び1,4−ジオキサン(40mL)を加え、そして混合物を、23℃で1〜18時間激しく撹拌した。1M Na2CO3溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により、緑色の油状物が残り、これを、塩化メチレン〜塩化メチレン/メタノール 19:1を用いてSiO2−NH2のクロマトグラフィーに付すことによって精製して、純粋な中間体ジアミン(XI)を得た。
中間体(XI−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):{(R)−4−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル}−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミン(中間体(XXII−1))(1.15g、1.6mmol)から出発して、生成物(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(0.34g)をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):m/z=260.1[M+H]+。
中間体(XI−2)(R2=F;R3、R4及びR5=Me):{(R)−4−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル}−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミン(中間体(XXII−2))(1.29g、1.7mmol)から出発して、生成物(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(0.365g)をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):m/z=288.0[M+H]+。
中間体(XI−3)(R2a=F;R2b=I;R3=Me;R4及びR5=H):酢酸(9.6mL)中の(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))(500mg、1.9mmol)及びヨウ化アンモニウム(308mg、2.1mmol)の溶液を、室温で、過酸化水素の水溶液(35%、0.19mL、2.1mmol)で処理した。一晩撹拌した後、50%の出発物質が残った。さらに当量のヨウ化アンモニウム及び過酸化水素を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。処理としては、反応混合物を濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウムで処理し、次に酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留酢酸を除去するために、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、そして再び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で抽出した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル=100/0〜0/100の勾配を使用するIsoluteフラッシュNH2カラムのクロマトグラフィーによって精製した。(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミンを黄色の固体として得た(415mg、理論値の56%)。MS(ISP):m/z=386.0[M+H]+。
アルゴン下、密閉管内で、トルエン(20mL)中のDMTr−保護アミノオキサジン(XXI)(1.8mmol)の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(507mg、5.3mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(t-Bu X-phos)(75mg、10mol%)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)((dba)3Pd2.CHCl3)(55mg、3mol%)を加えた。最後にベンゾフェノンイミン(0.59mL、3.5mmol)を、シリンジを介して加えた。この管をアルゴン下で密閉し、そして混合物を105℃で2〜18時間撹拌した。この褐色の溶液を、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて褐色の残留物を得て、これを、n−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体ベンゾフェノンイミン(XXII)を得た。
中間体(XXII−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−アミン(中間体(XXI−1))(1.1g、1.8mmol)から出発して、生成物{(R)−4−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル}−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミン(1.15g)を明褐色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=726.4[M+H]+。
中間体(XXII−2)(R2=F;R3、R4及びR5=Me):[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−[(R)−4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−アミン(中間体(XXI−2))(1.1g、1.7mmol)から出発して、生成物{(R)−4−[5−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−2−フルオロ−フェニル]−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル}−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メチル]−アミン(1.29g)を、明褐色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=754.5[M+H]+。
0℃でメタノール(5mL)中のカルボン酸(0.23mmol)の溶液に、4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド水和物(DMTMM)(80mg、0.27mmol)を加えた。この無色の溶液を、0℃で30分間撹拌し、次にメタノール(5mL)中の中間体ジアミン(XI)(0.21mmol)の溶液を、0℃でシリンジを介して滴下した。反応混合物を23℃で18〜60時間撹拌した。1M Na2CO3溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により、明褐色の油状物が残り、これを、塩化メチレン中の0〜10% メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアミド(I)を得た。
テトラヒドロフラン(87mL)中のアミノオキサジン(X)(8.7mmol)の溶液を、トリエチルアミン(3.16mL、22.7mmol)で処理した。この溶液を5分間撹拌し、次に二炭酸ジ−tert−ブチル 3.99g、18.3mmol)を、続いて4−ジメチルアミノ−ピリジン(0.32g、2.61mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌し、そして反応の進行を薄層クロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)によって追跡した。2時間後、反応混合物を、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてのヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、ジ−保護アミノオキサジン(XXIII)を得た。
中間体(XXIII−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(X−1))(2.52g、8.7mmol)から出発して、生成物[(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−ジカルバミン酸ビス−tert−ブチルエステル(3.48g)を白色の結晶質固体として得た。MS(ISP):m/z=490.2[M+H]+、334.2[M−Boc−tert−ブチル+H]+。
ジクロロメタン(9mL)中のアミノオキサジン(XXXIII)(4.5mmol)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(0.69mL、9mmol)を滴下して処理した。この溶液を0℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に温めた。変換を完了するために、反応混合物を再び0℃に冷却し、さらに当量のトリフルオロ酢酸を加え、そして混合物を放置して室温に温めた。4時間後、この溶液を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤としてのヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、アミノオキサジン(XXIV)を出発物質及びアミノオキサジン(X)と共に得た。
中間体(XXIV−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):[(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−ジカルバミン酸ビス−tert−ブチルエステル(中間体(XXIII−1))(2.2g、4.5mmol)から出発して、生成物[(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.96g)を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=388.1[M−H]−。
エタノール(33mL)及びテトラヒドロフラン(33mL)の混合物中のニトロ化合物(XXIV)(3.42mmol)(中間体(XXIII−1))の溶液に、不活性雰囲気下、23℃でパラジウム担持炭(133mg、1.25mmol)を加えた。混合物を真空にし、そして水素で3回フラッシュし、次に一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製してBoc−保護ジアミン(XXV)を得た。
中間体(XXV−1)(R2=F;R3=Me;R4及びR5=H):[(R)−5,5−ジフルオロ−4−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.33g、3.42mmol)から出発して、生成物[(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.83g)を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=358.0[M−H]−。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=399.2[M+H]+。
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=383.2[M+H]+。
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=399.1[M+H]+。
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=401.2[M+H]+。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=467.2[M+H]+。
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=433.2[M+H]+。
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=417.2[M+H]+。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=433.2[M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及びピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=365.2[M+H]+。
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=383.2[M+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び実施例11a)5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=390.2[M+H]+。エタノールへの溶解、続く塩酸(1N)での処理及び蒸発の後、残留物を再び水に溶解し、そして蒸発させた。5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=400.0[M+H]+。
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=413.3[M+H]+。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=463.2[M+H]+。
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=463.2[M+H]+。
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=434.2[M+H]+。
5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=434.2[M+H]+。
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の非晶質物質として得た。MS(ISP):m/z=402.3[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=427.2[M+H]+。
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び実施例20a)3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=495.1[M+H]+。ジオキサン中の塩酸(4N)での標記化合物の処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):m/z=418.2[M+H]+。
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び実施例22a)3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸(4N)での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=452.1[M+H]+。
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び実施例23a)3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸(4N)での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=461.2[M+H]+、463.1[M+2+H]+。
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=445.2[M+H]+、447.2[M+2+H]+。
5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=461.2[M+H]+。
5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(CAS1174321-03-9、国際公開公報第2009091016号)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=441.3[M+H]+。
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(CAS1174323-34-2、国際公開公報第2009091016号)の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=459.2[M+H]+。
5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(CAS1097730-45-4、国際公開公報第2009091016号)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=473.1[M+H]+。
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=491.2[M+H]+。
a)5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.31mmol)の溶液を、室温で、水素化ナトリウム(油中55%分散液、64mg)で処理した。ガス形成が終わった後、この懸濁液を0℃に冷却し、そしてトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(364mg、1.57mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、約50%の出発物質が残った。さらにトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル 364mgを加え、そして30分後、反応が完了した。処理としては、反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、次に酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの3:1混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た(216mg、理論値の70%)。MS(ISP):m/z=236.3[M+H]+。
窒素雰囲気下、メタノール(1mL)中の5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(216mg、0.92mmol)の溶液を、メタノール(0.1mL)中の水酸化リチウム一水和物(78mg、1.84mmol)の溶液で処理した。2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を塩酸(1N)で処理し、固体生成物を濾過し、次に水で洗浄し、最後に高真空下で乾燥させた。5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸を白色の固体として得た(125mg、理論値の61%)。
5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び実施例30a)5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸(4N)での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=523.3[M+H]+。
a)5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
アセトン(40mL)中の5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.0g、13.1mmol)の溶液を、炭酸カリウム(5.415g、39.2mmol)及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,3,3−テトラフルオロプロピルエステルで処理した。室温で4時撹拌した後、この懸濁液を、ジエチルエーテルで希釈した。濾過後、この溶液を蒸発させ、そして黄色の固体を、溶離剤としてのヘプタン/酢酸エチル=100:0〜30:70の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体として得た(3.49g、理論値の76%)。MS(ISP):m/z=468.1[M+H]+。
実施例29b)で記載した方法と同様の方法での、5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの水酸化リチウムでの加水分解により、標記化合物を明黄色の固体として得た(理論値の94%収率)。MS(ISP):m/z=253[M]+。
N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−6−シクロプロピルメトキシ−ニコチンアミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び6−シクロプロピルメトキシ−ニコチン酸(CAS1019546-29-2、国際公開公報第2008130320号)の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=463.2[M+H]+。
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=428.2[M+H]+。
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=462.2[M+H]+。
5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=408.3[M+H]+。
5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び実施例35a)5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ジオキサン中の塩酸(4N)での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=462.2[M+H]+。
5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=464.3[M+H]+。
乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)中の5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸(1.5g、9.46mmol)の溶液を、シクロプロピル−メタノール(1.15mL、14.1mmol)及び粉末水酸化カリウム(2.12g、37.8mmol)で処理した。混合物を、マイクロ波容器内で、80℃で45分間照射した。変換を完了させるために、照射を80℃でさらに45分間続けた。処理としては、反応混合物を、クエン酸の溶液(10%)でクエンチし、次に酢酸エチル(5×30mL)、続いてメタノール及びジクロロメタンの20:80混合物(200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そして最後に凍結乾燥して残留ジメチルスルホキシドを除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製により、5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(1.83g、理論値の27%)。MS(ISP):m/z=195[M+H]+。
6−クロロ−ピリダジン−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド及び実施例37a)6−クロロ−ピリダジン−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び6−クロロ−ピリダジン−3−カルボン酸の縮合により、6−クロロ−ピリダジン−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドを得て、これのジオキサン中の塩酸(4N)での処理、蒸発及びジエチルエーテルでの粉砕の後、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=428.2[M+H]+。
1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=432.2。
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=424.1[M+H]+。
5−シクロプロピルエチニル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−シクロプロピルエチニル−ピリジン−2−カルボン酸(CAS1174322-62-3、国際公開公報第2009091016号)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=429.3[M+H]+。
5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−ジフルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(CAS1174323-34-2、国際公開公報第2009091016号)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=431.3[M+H]+。
5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(CAS1174321-03-9、国際公開公報第2009091016号)の縮合により、標記化合物を無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=413.3[M+H]+。
5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[実施例30a)、b)]の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=495.2[M+H]+。
5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=513.1[M+H]+。
a)実施例30a)に記載した方法と同様の方法での、5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルの、炭酸カリウム及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルエステルによるアルキル化により、5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=285[M]+。
5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−(2,2−ジフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(CAS1097730-45-4、国際公開公報第2009091016号)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=445.2[M+H]+。
5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例36)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=436.2[M+H]+。
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=400.1[M+H]+。
3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3,5−ジクロロ−ピラジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=434.1[M+H]+、436.1[M+2+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4,5−ジフルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2,3−ジフルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−2))及び5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=408.3[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−クロロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−3))及び5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=415.2[M+H]+、417.1[M+2+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−クロロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−クロロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−3))及び5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=406.3[M+H]+。
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(3−アミノ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−4))及び5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=381.2[M+H]+。
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(3−アミノ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−4))及び5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS(ISP):m/z=372.1[M+H]+。
3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を得た。MS(ISP):m/z=463.1[M+H]+。
a)N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)中の3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(200mg、1.3mmol)の溶液に、22℃で水素化ナトリウム(油中55%、64mg)を加え、そしてガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。この懸濁液を0℃に冷却し、そしてトリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(728mg)で処理し、そして撹拌を22℃で2時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルで分液し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてn−ヘプタン及び酢酸エチル(3:1)を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを淡緑色の油状物として得た。質量(計算値)C9H8F3NO3[235.16];(実測値)[M+H]+=236。
オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及びオキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=353.3[M−H]−。
2−エチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び2−エチル−オキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を褐色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=383.3[M+H]+。
2−クロロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び2−クロロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。MS(ISP):m/z=403.3[M+H]+。
2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=369.1[M+H]+。
2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=383.2[M+H]+。
2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=437.1[M+H]+。
4−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=369.2[M+H]+。
5−イソプロピル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−イソプロピル−オキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=397.2[M+H]+。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=368.1[M+H]+。
1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=404.3[M+H]+。
4−クロロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−クロロ−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を得た。MS(ISP):m/z=388.1[M+H]+。
4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS82231-51-4; B. Pelcman et al.、国際公開公報第2006032851号)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=368.1[M+H]+。
4−クロロ−5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−クロロ−5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=428.3[M+H]+。
a)N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(202mg)の溶液に、0℃でN−クロロスクシンイミド(199mg)を加え、そして撹拌を22℃で15時間続けた。処理としては、この混合物を水と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてn−ヘプタン及び酢酸エチルの8:1混合物を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、4−クロロ−5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル(215mg)を淡黄色の液体として得た。MS(ISP):m/z=215.2[M+H]+。
4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の縮合により、標記化合物を得た。MS(ISP):m/z=452.1[M+H]+。
5−エチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−エチル−オキサゾール−4−カルボン酸(CAS898227-93-5)の縮合により、分取HPLCでの精製後、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=383.1[M+H]+。
5−シクロプロピル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−シクロプロピル−オキサゾール−4−カルボン酸(CAS917828-31-0)の縮合により、分取HPLCでの精製後、標記化合物を無色の泡状物として得た。MS(ISP):m/z=395.1[M+H]+。
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS917828-31-0)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=438.1[M+H]+。
a)1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル
メタノール(18mL)中の1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS925179-02-8)(500mg、3.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、そして硫酸(98%、0.2mL、3.1mmol)で処理した。この混合物を2時間加熱還流した。処理としては、この溶液を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(25mL)と水(30mL)で分液した。有機層を分離し、水相が中性のpHを示すまで水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させた。1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを、次の工程で更に精製しないで使用するのに十分に純粋な無色の液体として得た(535mg、理論値の99%)MS(ISP):m/z=177.1[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(535mg、3mmol)及びN−クロロ−スクシンイミド(1.22g、9.1mmol)の混合物を、50℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水(20mL)に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させた。この黄色を帯びた粗物質を、溶離剤としてシクロヘキサン及び酢酸エチルの3:1混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た(540mg、理論値の84%)。MS(ISP):m/z=209.9[M]+。
テトラヒドロフラン(18mL)中の4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル(540mg、2.6mmol)の溶液を、室温で、水及びメタノールの1:1混合物(12mL)中の水酸化リチウム(135mg、5.6mmol)の溶液で処理した。1時間後、反応は完了し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水(10mL)に溶解し、そして塩酸(2M)で酸性化した。酢酸エチルでの抽出、有機層の硫酸ナトリウムでの乾燥、及び減圧下での蒸発により、白色の固体(555mg)を得て、それをペンタン(10mL)で粉砕した。この固体物質を濾過し、ペンタンで洗浄し、そして乾燥させた。減圧下での乾燥後、4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を白色の固体として得た(477mg、理論値の95%)。MS(ISP):m/z=195.0[M−H]−。
ピリジン−2,5−ジカルボン酸5−アミド2−{[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド}
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−カルバモイル−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=408.3[M+H]+。
N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アセトアミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び酢酸の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=302.3[M+H]+。
(RS)−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び(RS)−2,2−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=364.2[M+H]+。
1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸の縮合により、標記化合物を無色の固体として得た。MS(ISP):m/z=396.1[M+H]+。
(R)−N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート
a){(R)−5,5−ジフルオロ−4−[2−フルオロ−5−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−フェニル]−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート(HATU)(66mg、0.167mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(35mg、0.267mmol)中の(R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸(CAS44864-47-3)(20mg、0.125mmol)の溶液を、室温で45分間撹拌した。その後、[(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30mg、0.063mmol)(中間体(XXV−1))を加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。処理としては、ギ酸を不完全反応物に加え、混合物を2つの部分に分け、そして溶離剤としての水(ギ酸の+0.1%)/アセトニトリル=90:10〜5:95の勾配を使用する分取HPLCカラムに直接注入した。{(R)−5,5−ジフルオロ−4−[2−フルオロ−5−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオニルアミノ)−フェニル]−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の非晶質固体として得た(8mg、理論値の25%)。MS(ISP):m/z=500.2[M+H]+。
2,2,2−トリフルオロ酢酸中の{(R)−5,5−ジフルオロ−4−[2−フルオロ−5−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオニル−アミノ)−フェニル]−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8mg、0.016mmol)の溶液を室温で1時間の間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして高真空下で一晩保持し、標記化合物を黄色の油状物として定量的収率で得た。MS(ISP):m/z=400.1[M+H]+。
4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS512810-20-7)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=416.3[M+H]+。
4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS1006448-63-0)の縮合により、標記化合物を白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=470.2[M+H]+。
2−フルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミドホルマート
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び2−フルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸の縮合により、標記化合物を、分取HPLCによる精製後、白色の固体として得た。MS(ISP):m/z=387.1[M+H]+。
a)2−フルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(4.27mL)中のメチル2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルボキシラート(CAS208465-72-9)(150mg、0.85mmol)の溶液を、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(2.56mL、2.56mmol)で処理した。この青色の溶液は橙色に変わり、そして撹拌の下、室温で一晩放置した。後処理としては、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、溶離剤としてのヘプタン/酢酸エチル=100/0〜50/50の勾配を使用するフラッシュNH2カラムのクロマトグラフィーによって精製した。2−フルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た(64mg、理論値の47%)。MS(ISP):m/z=160.1[M+H]+。
実施例71c)に記載した方法と同様の方法での、水酸化リチウムによる2−フルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステルの加水分解により、標記化合物を白色の固体として得た(理論値の70%)。MS(ISP):m/z=144.1[M−H]−。
フラン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及びフラン−2−カルボン酸の縮合により、分取HPLCによる精製後、標記化合物を得た。MS(ISP):m/z=354.4[M+H]+。
5−ニトロ−フラン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−ニトロ−フラン−2−カルボン酸(CAS645-12-5)の縮合により、分取HPLCによる精製後、標記化合物を得た。MS(ISP):m/z=399.3[M+H]+。
(E)−N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3−フラン−2−イル−アクリルアミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び(E)−3−フラン−2−イル−アクリル酸の縮合により、分取HPLCによる精製後、標記化合物を得た。MS(ISP):m/z=380.1[M+H]+。
5−シアノ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
手順Iにしたがう(R)−4−(5−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−2−イルアミン(中間体(XI−1))及び5−シアノ−1−オキシ−ピリジン−2−カルボン酸の縮合により、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS(ISP):m/z=406.2[M+H]+。
アセトニトリル(1.5mL)中の5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.68mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、次に0〜4℃で64時間の間、過酸化尿素(133mg、1.42mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(289mg、1.38mmol)で処理した。後処理としては、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの溶液(水中10%、10mL)に注ぎ、そしての10分間の間撹拌した。水での希釈後、混合物を濾過し、そして残留物を水で洗浄した。合わせた水層を再び濾過し、次にジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、そして5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(42mg、理論値の38%)。ジクロロメタン及びエタノールの9:1混合物での水層のさらなる抽出により、硫酸ナトリウムでの乾燥及び蒸発後、標記化合物の別の純粋な画分を白色の固体として得た(11mg、理論値の10%)。MS(ISP):m/z=165.2[M+H]+。
Claims (33)
- 式(I):
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)シアノ、シアノC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、ならびに
iv)アミド、シアノ、シアノC 1−6 アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルC 2−7 アルケニル、シクロアルキルC 2−7 アルキニル、シクロアルキルC 1−6 アルキル、シクロアルキルC 1−6 アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、C 2−7 アルケニル、C 2−7 アルキニル、C 1−6 アルキル及びニトロから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール;
v)C 1−6 アルキル、
vi)シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及びC 1−6 アルコキシから個々に選択される1〜5個の置換基で置換されているC 1−6 アルキル;
vii)C 2−7 アルケニル、
viii)シアノ、シアノC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、ヘテロアリール、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているC 2−7 アルケニル、
ix)シクロアルキル、
x)シアノ、シアノC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
R3は、C 1−6 アルキルであり;
R4は、
i)水素及び
ii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
R5は、
i)水素及び
ii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
nは、0、1又は2である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、
i)ヘテロアリール、ならびに
ii)アミド、シアノ、シアノC 1−6 アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルC 2−7 アルケニル、シクロアルキルC 2−7 アルキニル、シクロアルキルC 1−6 アルキル、シクロアルキルC 1−6 アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル、C 2−7 アルケニル、C 2−7 アルキニル、C 1−6 アルキル及びニトロから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール;
iii)C 1−6 アルキル、
iv)シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ及びC 1−6 アルコキシから個々に選択される1〜5個の置換基で置換されているC 1−6 アルキル;
v)C 2−7 アルケニル、
vi)シアノ、シアノC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、ヘテロアリール、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているC 2−7 アルケニル、
vii)シクロアルキル、
viii)シアノ、シアノC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル
からなる群より選択され、
R2が、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
R3が、C 1−6 アルキルであり;
R4が、
i)水素及び
ii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
R5が、
i)水素及び
ii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
nは、0、1又は2である、請求項1記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式(Ia):
[式中、
R1は、
i)アリール、
ii)シアノ、シアノC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
iii)ヘテロアリール、ならびに
iv)シアノ、シアノC 1−6 アルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルコキシ、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、
i)水素、
ii)ハロゲン及び
iii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
R3は、C 1−6 アルキルであり;
R4は、
i)水素及び
ii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択され;
R5は、
i)水素及び
ii)C 1−6 アルキル
からなる群より選択される]で示される請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、
i)シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されている1H−ピラゾリル、
ii)ハロゲン及びハロゲンC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているシクロアルキル、
iii)ヘテロアリールで場合により置換されているC 2−7 アルケニル、
iv)ハロゲン及びヒドロキシから個々に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されているC 1−6 アルキル、
v)ニトロで場合により置換されているフリル、
vi)1〜2個のC 1−6 アルキルで場合により置換されているイソオキサゾリル、
vii)シクロアルキル、ハロゲンC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているオキサゾリル、
viii)シクロアルキルC 1−6 アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルキル及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピラジニル、
ix)ハロゲン及びC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピラゾリル、
x)1〜2個のハロゲンで場合により置換されているピリダジニル、
xi)アミド、シアノ、シクロアルキルC 1−6 アルコキシ、シクロアルキルC 2−7 アルキニル、ハロゲン、ハロゲンC 1−6 アルキル、C 1−6 アルキル及びハロゲンC 1−6 アルコキシから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピリジニル;及び
xii)ハロゲン及びハロゲンC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピリミジニル
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
i)ピリジニル、
ii)ピラゾリル、
iii)ピラジニル、
iv)ピリミジニル及び
v)シアノ、ハロゲン及びハロゲンC 1−6 アルキルから個々に選択される1〜2個の置換基で置換されているピリジニル
からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−2−イル、(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル、(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル、1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパ−1−イル、1−フリル−エテニル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、2−(クロロメチル)オキサゾール−4−イル、2−(フルオロメチル)オキサゾール−4−イル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチル−2−エチル、2,2−ジフルオロシクロプロパ−1−イル、2,5−ジメチルオキサゾール−4−イル、2−エチルオキサゾール−4−イル、2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−イル、2−メチルオキサゾール−4−イル、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−2−イル、3,5−ジクロロピラジン−2−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−1H−ピラゾール−5−イル、4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル、4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、4−メチル−イソオキサゾール−3−イル、5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)−ピリジン−2−イル、5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)−ピリジン−2−イル、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(シクロプロピルエチニル)−ピリジン−2−イル、5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル、5−(ジフルオロメトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(フルオロメトキシ)−ピリジン−2−イル、5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル、5−アミド−ピリジン−2−イル、5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−イル、5−クロロピラジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリミジン−2−イル、5−シアノ−ピリジン−1−オキシド−2−イル、5−シアノ−ピリジン−2−イル、5−シクロプロピル−オキサゾール−4−イル、5−エチル−オキサゾール−4−イル、5−フルオロメトキシ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−イソプロピル−オキサゾール−4−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、5−ニトロ−フラ−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、6−(シクロプロピルメトキシ)−ピリジン−3−イル、6−クロロピリダジン−3−イル、フラ−2−イル、メチル、オキサゾリル及びピリジン−2−イルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。 - R1が、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル、5−シアノ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル及び3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、ハロゲンである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、フルオロである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、メチルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド塩酸塩、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−クロロ−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド塩酸塩、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロ−3−フルオロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩、
5−(2,2,3,3−テトラフルオロ−プロポキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ニコチンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピリミジン−2−カルボキサミド、
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−6−クロロピリダジン−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3−クロロ−5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルエチニル)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(フルオロメトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(S)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,5−ジクロロピラジン−2−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4,5−ジフルオロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−クロロフェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−クロロフェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)フェニル)−5−クロロピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピコリンアミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−エチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(クロロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−エチルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
4−クロロ−1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(R)−N2−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド、
N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アセトアミド、
N−(3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)−N−(3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(R)−N−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(フルオロメチル)オキサゾール−4−カルボキサミドホルマート、
フラン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−ニトロ−フラン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
(E)−N−[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−3−フラン−2−イル−アクリルアミド、及び
(R)−2−(3−(2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−4−イル)−4−フルオロフェニルカルバモイル)−5−シアノピリジン1−オキシド
からなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジフルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−メチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−トリフルオロメチル−ピラジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、及び
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。 - 5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
3,5−ジクロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−シアノ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、
5−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド、及び
3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−カルボン酸[3−((R)−2−アミノ−5,5−ジフルオロ−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]オキサジン−4−イル)−4−フルオロ−フェニル]−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項19に定義した方法によって調製される、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害剤としての使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 上昇したβアミロイドレベル及び/又はβアミロイドオリゴマー及び/又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 糖尿病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈血栓症、自己免疫/炎症性疾患、ガン、心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎(IBM)、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症1、脊髄小脳失調症7、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び/又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 上昇したβアミロイドレベル及び/又はβアミロイドオリゴマー及び/又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 糖尿病の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 上昇したβアミロイドレベル及び/又はβアミロイドオリゴマー及び/又はβアミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- 糖尿病の治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- BACE1及び/又はBACE2活性の阻害における使用のための、請求項26記載の医薬組成物。
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