CN102712609A - 作为bace1和/或bace2抑制剂的2-氨基-5,5-二氟-5,6-二氢-4h-噁嗪类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制活性的式(I)的2-氨基-5，5-二氟-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-苯基]-酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病和II型糖尿病。

Description

作为BACE1和/或BACE2抑制剂的2-氨基-5,5-二氟-5,6-二氢-4H-噁嗪类
本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制性的2-氨基-5，5-二氟-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-苯基]-酰胺衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。
技术领域
本发明涉及式I化合物，
Figure BDA00001749656500011
其中取代基和变量与下面和权利要求中所描述的相同，或者其药用盐。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或APP内切酶(Memapsin-2)抑制活性，并且因此可以在治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症中，尤其是阿尔茨海默病中使用。和/或本发明的化合物具有BACE2抑制活性并且因此可以在治疗性和/或预防性治疗疾病和病症如II型糖尿病和其他代谢性疾病中使用。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesis ofAlzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics，Science(科学).2002Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology of theamyloid β-protein precursor and the mechanism of Alzheimer′s disease，AnnuRev Cell Biol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer′samyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE，Science(科学).1999 Oct 22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工中是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，theAlzheimer′s beta-secretase，have normal phenotype and abolishedbeta-amyloid generation，Nat Neurosci.2001 Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretaseactivity in brain：implications for Alzheimer′s disease therapeutics，Hum MolGenet.(人类分子遗传学)2001 Jun 1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中形成大范围淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因缺损降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partial reduction of BACE1 hasdramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APPTransgenic Mice.J Biol Chem.(生物学和化学杂志)2007 Sep 7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病(AD)的治疗干预中的药剂。
II型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺β-细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cellfailure in type 2diabetes.”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。T2D患者罹患以下疾病的风险增加：微血管及大血管疾病以及多种相关并发症，包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，GRoglic，A Green，R.Sicree和H King，“Global prevalence of diabetes”，Diabetes Care 2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为主要健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global and societalimplications of the diabetes epidemic”Nature(自然)2001，414，782-787)。
β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖标志着T2D的发作。当前的大部分治疗都不防止作为明显T2D特征的β细胞群丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，从而引起葡萄糖耐受性的改良并减缓进展至明显的T2D(LL Baggio和DJ Drucker，“Therapeutic approaches topreserve islet mass in type 2 diabetes”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。
Tmem27已被确定为促进β细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，JKrützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membraneprotein that stimulates pancreatic βcell proliferation”，Cell Metab.2005，2，385-397)及胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“TheHNF-1target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complexformation”，Cell Metab.2005，2，373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病的饮食诱发肥胖(DIO)模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞群并改善葡萄糖耐受性。此外，在啮齿动物β细胞增殖试验(例如使用INS1e细胞)中剔除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞群方面的作用。
在相同的增殖试验中，BACE2抑制剂也增加增殖。然而，BACE2抑制与Tmem27siRNA剔除结合产生较低的增殖速率。因此，推断BACE2是与Tmem27的降解相关的蛋白酶。此外，在体外，BACE2裂解基于Tmem27序列的肽。密切相关的蛋白酶BACE1不会裂解此肽，且仅选择性的抑制BACE1不会增强β细胞的增殖。
接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶且与Tmem27共同位于人类胰腺的β细胞中(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic betacells”，Ultrastruct Pathol.2008，32(6)，246-251)。还知道其能够降解APP(IHussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等，“ASP1(BACE2)cleaves theamyloid precursor protein at the β-secretase site”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，E Marjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1receptor II byalpha-，beta-，and gamma-secretase”J.Biol.Chem.(生物学和化学杂志)2007，282(16)，11982-11995)以及ACE2。能够降解ACE2的能力表明了BACE2在高血压控制中可能的作用。
因此，有人提出抑制BACE2，利用在糖尿病前期及糖尿病患者中保存及恢复β-细胞群并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对T2D的治疗。由此，本发明的目的在于提供选择性BACE2抑制剂。此类化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病。
此外，在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围β-淀粉样蛋白肽的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制来自APP或APP片段的Aβ-产生。
WO2007/049532和WO2008/133274记载了作为BACE1抑制剂的氨基二氢噻嗪衍生物，且WO2008/133273记载了BACE1抑制剂的药物组合物。
此外BACE1和/或BACE2抑制剂可以用于治疗下列疾病：IBM(包涵体肌炎)(Vattemi G.等，Lancet.2001 Dec 8；358(9297)：1962-4)、唐氏综合征(Barbiero L.等，Exp Neurol.2003 Aug；182(2)：335-45)、威尔逊病(Sugimoto I.等，J Biol Chem.2007 Nov 30；282(48)：34896-903)、惠普尔病(Desnues B.等，Clin Vaccine Immunol.2006Feb；13(2)：170-8)、脊髓小脑性共济失调1型和脊髓小脑性共济失调7型(Gatchel J.R.等，Proc Natl AcadSci U S A 2008 Jan 29；105(4)：1291-6)、皮肌炎(Greenberg S.A.等，Ann Neurol.2005May；57(5)：664-78以及Greenberg S.A.等，Neurol 2005May；57(5)：664-78)、卡波西肉瘤(Lagos D.等，Blood，2007Feb 15；109(4)：1550-8)、多形性胶质母细胞瘤(E-MEXP-2576，http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？queryFor＝ PhysicalArrayDesign&aAccession＝A-MEXP-258)、类风湿性关节炎(Ungethuem U.等，GSE2053)、肌萎缩侧索硬化(Koistinen H.等，MuscleNerve.2006Oct；34(4)：444-50和Li Q.X.等，Aging Cell.2006 Apr；5(2)：153-65)、亨廷顿病(Kim Y.J.等，Neurobiol Dis.2006 May；22(2)：346-56。Epub 2006 Jan 19以及Hodges A.等，Hum Mol Genet.2006Mar 15；15(6)：965-77。Epub 2006 Feb 8)、多发性骨髓瘤(mieloma)(KiharaY.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2009 Dec 22；106(51)：21807-12)、恶性黑色素瘤(Talantov D.等，Clin Cancer Res.2005 Oct 15；11(20)：7234-42)、舍格伦综合征(Basset C.等，Scand J Immunol.2000 Mar；51(3)：307-11)、红斑狼疮(Grewal P.K.等，Mol Cell Biol.2006，Jul；26(13)：4970-81)、巨噬细胞肌筋膜炎(macrophagic myofasciitis)、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、乳腺癌(Hedlund M.等，Cancer Res.2008 Jan 15；68(2)：388-94以及Kondoh K.等，Breast Cancer Res Treat.2003Mar；78(1)：37-44)、胃肠疾病(Hoffmeister A.等，JOP.2009 Sep 4；10(5)：501-6)、自身免疫性/炎性疾病(Woodard-Grice A.V.等，J Biol Chem.2008 Sep 26；283(39)：26364-73.Epub 2008 Jul 23)、类风湿性关节炎(Toegel S.等，Osteoarthritis Cartilage.2010 Feb；18(2)：240-8.Epub 2009 Sep 22)、炎症反应(Lichtenthaler S.F.等，J Biol Chem.2003Dec 5；278(49)：48713-9.Epub 2003Sep 24)、动脉血栓形成(Merten M.等，Z Kardiol.2004 Nov；93(11)：855-63)、心血管疾病如心肌梗塞和卒中(Maugeri N.等，Srp Arh Celok Lek.2010Jan；138Suppl 1：50-2)以及格雷夫斯病(
Figure BDA00001749656500061
J.等，Thyroid.2005Jul；15(7)：645-52)。
本发明的目标是式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病和II型糖尿病中的用途。此外，还有式I化合物在治疗以下疾病中的用途：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征(Down’s Syndrome)、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病(GravesDisease)、亨廷顿病(Huntington’s Disease)、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病(Kostmann Diseas)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(Sjogren syndrome)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病(Whipple’s Disease)和威尔逊病。新型的式I化合物具有改善的药理学性质。
发明详述
本发明的目标是式I化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1和/或BACE2活性相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病和II型糖尿病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑块在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。
不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。
除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和附带的权利要求中使用时，单数形式“一个”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。
“任选的”或“任选地”是指后续表述的事件或情况可以但不一定发生，并且该表述包括其中发生所述事件或情况的实例以及不发生所述事件或情况的实例。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合，表示这样的烃基：可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支，借此所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(异-丙基)、正丁基、异丁基(异-丁基)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(叔-丁基)等。优选的烷基是带有1至4个碳原子的基团。最优选的是甲基。
术语“氰基-低级烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文定义的低级烷基，其被一个或多个氰基，优选1-5个氰基，更优选1个氰基取代。实例是氰基-甲基等。
术语“卤代-低级烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的低级烷基，其被一个或多个卤素，优选1-5个卤素，更优选1-3个卤素，最优选1个卤素或3个卤素取代。实例是三氟甲基，氯甲基，氟甲基等。
术语“环烷基-低级烷基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的低级烷基，其被一个如本文定义的环烷基取代。实例是环丙基甲基，环丙基乙基等。
术语“低级烷氧基-低级烷基”，单独或与其他基团组合，是指低级烷基，其被一个或多个如本文定义的低级烷氧基所取代。实例是MeO-Me，1MeO-Et，2MeO-Et，1MeO-2EtO-丙基等。
术语“被......取代的低级烷基”，单独或与其他基团组合，表示如本文定义的低级烷基，其被一个或多个取代基，优选1-5个取代基取代，其中取代基独立地选自对于每个特定的“被......取代的低级烷基”所规定的组，例如，氰基、卤素、羟基和低级烷氧基。
术语“低级烯基”表示2-7个碳原子，尤其是2-4个碳原子的具有至少一个双键的单价直链或支链烃基。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，异丙烯基，正丁烯基，异丁烯基和叔丁烯基。特别是乙烯基。
术语″被......取代的低级烯基″，单独或与其他基团组合，表示如本文定义的低级烯基，其被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自对于每个特定的“被......取代的低级烯基”所规定的组，例如，氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，杂芳基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基。
术语“环烷基-低级烯基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的低级烯基，其被一个如本文所定义的环烷基取代。实例是环丙基-乙烯基，环丙基-丙烯基等。
术语“低级炔基”表示单价的直链或支链饱和烃基，所述烃基具有2-7个碳原子，特别是2-4个碳原子并且包含一个、两个或三个三键。炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，丙-2-炔基，异丙炔基，正丁炔基和异丁炔基。
术语“环烷基-低级炔基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的低级炔基，其被一个如本文所定义的环烷基取代。实例是环丙基-乙炔基，环丙基-丙炔基等。
术语“氰基”，单独或与其他基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语“酰氨基”，单独或与其他基团组合，是指-C(＝O)-NH2。
术语“硝基”，单独或与其他基团组合，是指-NO2。
术语“羟基”，单独或与其他基团组合，是指-OH。
术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。优选的“卤素”是Cl和F。
术语“芳基”，单独或与其他基团组合，是指包含6至14、优选6至10个碳原子并且具有至少一个芳香性环或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环的芳香性碳环基。“芳基”的实例包括：苄基、联苯基、茚满基、萘基、苯基(Ph)等。优选的“芳基”是苯基。
短语“被......取代的芳基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的芳基，从而可在每个环原子处单独地取代，所述取代基独立地选自对于每个特定的“被......取代的芳基”所规定的组，例如选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基。实例是卤代-芳基，氯-苯基，氟-苯基，低级烷基-芳基，甲基-苯基，低级烷氧基-芳基，甲氧基-苯基等。
术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指这样的芳香性碳环基，其具有单个的4至8元环或者包含6至14个、更优选6至10个环原子的多个稠合环并含有1、2或3个独立地选自N、O和S，尤其是N和O的杂原子，该基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括：苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等。优选1H-吡唑基，呋喃基，异噁唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物和嘧啶基。更优选的杂芳基是吡啶基，吡唑基，吡嗪基和嘧啶基。最优选的是吡啶-2-基，吡嗪-2-基，1H-吡唑-3-基和嘧啶-2-基。
短语“被......取代的杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的杂芳基，从而可在每个环原子处单独地取代，所述取代基独立地选自对于每个特定的“被......取代的杂芳基”所规定的组，即，例如选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基。优选的“被......取代的杂芳基″是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基和低级烷基。更优选的是(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基，3-氯-5-氟-吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基，3-三氟甲基-吡啶-2-基，4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基，5-氯-3-氟-吡啶-2-基，5-氯-3-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氯-嘧啶-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-三氟甲基-吡嗪-2-基和5-三氟甲基-嘧啶-2-基。
术语“低级烷氧基”，单独或与其他基团组合，表示可以是直链的或支链的，带有单个或多个分支的-O-低级烷基基团，从而所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe，MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(异-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(异-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(叔-丁氧基)、异戊基氧基(异-戊基氧基)等。优选的“低级烷氧基”是带有1至4个碳原子的基团。最优选的是甲氧基。
术语“卤代-低级烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的低级烷氧基，其被一个或多个卤素取代的。优选的“卤代-低级烷氧基”是氟-低级烷氧基、氟-乙氧基和卤代-乙氧基，最优选的是2，2，2-三氟-乙氧基。
术语“环烷基-低级烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指如本文所定义的低级烷氧基，其被一个如本文所定义的环烷基取代。实例是环丙基-乙氧基，环丙基-甲氧基等。
术语“环烷基”，单独或与其他基团组合，是指3-10个环碳原子的单价的饱和单环或双环烃基，特别是3-8个环碳原子的单价的饱和单环烃基。双环是指由两个饱和碳环组成，所述饱和碳环共同地具有两个碳原子，即分隔两个环的桥是单键或一个或两个碳原子的链。特别地，环烷基是单环的。单环的环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。双环的环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基或金刚烷基。特别是环丙基。
短语“被......取代的环烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的如本文所定义的环烷基，从而可在每个环原子处单独地取代，所述取代基独立地选自对于每个特定的“被......取代的环烷基”所规定的组，即，例如选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基。
术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric acid)、硫酸(sulphuric acid)、酒石酸、三氟乙酸等。优选的是甲酸，三氟乙酸和盐酸。最优选的是盐酸。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”包括以预定量或比例包含特定成分的产品，以及通过以特定量组合特定成分直接地或间接地得到的任何产品。优选它包括包含一种或多种活性组分，和包含惰性成分的任选的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、配合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示获得对体外生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以对数转换成pIC50值(-log IC50)，其中值越高表示以效力以指数方式增加越大。IC50值不是绝对值，但取决于实验条件，例如，采用的浓度。IC50值可以使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且如果不存在竞争配体(例如，放射性配体)，则等于该特定抑制剂占据50％受体时的浓度。Ki值可以对数转换成pKi值(-log Ki)，其中值越高表示效力指数方式增加越大。
“治疗有效量”表示当向受治疗者给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗疾病，受治疗者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医生或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。
术语“如本文所定义的”和“如本文所述的”当指的是变量时通过引用结合变量的宽泛定义，以及优选、更优选和最优选的定义，如果有任何的话。
术语“处理”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指示的和/或所需的产物。应当理解，产生指示的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以存在产生的一种以上的中间体，其最终导致所指示的和/或所需的产物的形成。
只要手性碳存在于化学结构中，就意在与该手性碳相关的所有立体异构体都涵盖在该结构内。
本发明还提供药物组合物、使用上述化合物方法和制备上述化合物的方法。
所有独立的实施方案可以进行组合。
本发明的一个实施方案是式I化合物，
Figure BDA00001749656500121
其中
R1选自由下列各项组成的组
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，氰基-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烯基，环烷基-低级炔基，环烷基-低级烷基，环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷基和硝基；
v)低级烷基，
vi)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，羟基和低级烷氧基；
vii)低级烯基，
viii)被1-4个取代基取代的低级烯基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，杂芳基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
ix)环烷基，
x)被1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
R2选自由下列各项组成的组
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组
i)氢，和
ii)低级烷基；
n是0，1或2；
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中
R1选自由下列各项组成的组
i)杂芳基，和
ii)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，氰基-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烯基，环烷基-低级炔基，环烷基-低级烷基，环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷基和硝基；
iii)低级烷基，
iv)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，羟基和低级烷氧基；
v)低级烯基，
vi)被1-4个取代基取代的低级烯基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，杂芳基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
vii)环烷基，
viii)被1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
R2选自由下列各项组成的组
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组
i)氢，和
ii)低级烷基；
n是0，1或2；
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中
R1选自由下列各项组成的组
i)杂芳基，和
ii)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，氰基-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烯基，环烷基-低级炔基，环烷基-低级烷基，环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷基和硝基；
iii)低级烷基，
iv)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，羟基和低级烷氧基；
v)低级烯基，
vi)被1-4个取代基取代的低级烯基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，杂芳基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
vii)环烷基，
viii)被1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
R2选自由下列各项组成的组
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组
i)氢，和
ii)低级烷基；
n是0，1或2；
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式Ia化合物
Figure BDA00001749656500161
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基
-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基；
R2选自由下列各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式Ia化合物，其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)杂芳基，和
ii)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基；
R2选自由下列各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)1H-吡唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基，卤素，卤代-低级烷基，低级烷基，
ii)环烷基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和卤代-低级烷基，
iii)低级烯基，任选地被杂芳基取代，
iv)低级烷基，任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基，
v)呋喃基，任选地被硝基取代，
vi)异噁唑基，任选地被1-2个低级烷基取代，
vii)噁唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基，卤代-低级烷基和低级烷基，
viii)吡嗪基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷基和低级烷基，
ix)吡唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和低级烷基，
x)哒嗪基，任选地被1-2个卤素取代，
xi)吡啶基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，环烷基-低级烷氧基，环烷基-低级炔基，卤素，卤代-低级烷基，低级烷基和卤代-低级烷氧基；和
xii)嘧啶基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和卤代-低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)吡啶基，
ii)吡唑基，
iii)吡嗪基，
iv)嘧啶基，和
v)被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，和卤代-低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基，(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基，(三氟甲基)吡嗪-2-基，1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(三氟甲基)环丙-1-基，1-呋喃基-乙烯基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，2-(氯甲基)噁唑-4-基，2-(氟甲基)噁唑-4-基，2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-2-乙基，2，2-二氟环丙-1-基，2，5-二甲基噁唑-4-基，2-乙基噁唑-4-基，2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基，2-甲基噁唑-4-基，3-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基，3，5-二氯吡嗪-2-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基，3-氯-5-氰基-吡啶-2-基，3-氯-5-氟-吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基，3-三氟甲基-吡啶-2-基，4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基，4-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基，4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基，4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基，4-氯-1H-吡唑-5-基，4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基，4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-基，4-甲基-1H-吡唑-5-基，4-甲基-异噁唑-3-基，5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基，5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-吡啶-2-基，5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-吡啶-2-基，5-(2，2-二氟乙氧基)-吡啶-2-基，5-(环丙基乙炔基)-吡啶-2-基，5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基，5-(二氟甲氧基)-吡啶-2-基，5-(氟甲氧基)-吡啶-2-基，5-(三氟甲基)-吡啶-2-基，5-酰氨基-吡啶-2-基，5-氯-3-氟-吡啶-2-基，5-氯-3-甲基-吡啶-2-基，5-氯吡嗪-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氯-嘧啶-2-基，5-氰基-吡啶-1-氧化物-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-环丙基-噁唑-4-基，5-乙基-噁唑-4-基，5-氟甲氧基-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-异丙基-噁唑-4-基，5-甲基-吡嗪-2-基，5-硝基-呋喃-2-基，5-三氟甲基-吡嗪-2-基，5-三氟甲基-嘧啶-2-基，6-(环丙基甲氧基)-吡啶-3-基，6-氯哒嗪-3-基，呋喃-2-基，甲基，噁唑基和吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：5-氯-吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-5-氟-吡啶-2-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-氯-3-氟-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是1H-吡唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基，卤素，卤代-低级烷基，低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是1H-吡唑基，尤其是1H-吡唑-3-基和1H-吡唑-5-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被二氟甲基取代的1H-吡唑基，尤其是1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被甲基取代的1H-吡唑基尤其是1-甲基-1H-吡唑-3-基和4-甲基-1H-吡唑-5-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氯取代的1H-吡唑基，尤其是4-氯-1H-吡唑-5-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氯和环烷基取代的1H-吡唑基，尤其是4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氯和二氟乙基取代的1H-吡唑基，尤其是4-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氯和二氟甲基取代的1H-吡唑基，尤其是4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氯和三氟乙基取代的1H-吡唑基尤其是4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是环烷基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和卤代-低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是环烷基，尤其是环丙基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氟取代的环烷基，尤其是2，2-二氟环丙-1-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被三氟甲基取代的环烷基，尤其是1-(三氟甲基)环丙-1-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是低级烯基，任选地被杂芳基取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是低级烯基，尤其是乙烯基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被杂芳基取代的低级烯基，尤其是1-呋喃基-乙烯基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是低级烷基任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是低级烷基，尤其是甲基和异丙基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氟和羟基取代的低级烷基，尤其是2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-2-乙基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是呋喃基，任选地被硝基取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是呋喃基，尤其是呋喃-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被硝基取代的呋喃基，尤其是5-硝基-呋喃-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是异噁唑基，任选地被1-2个低级烷基取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是异噁唑基，尤其是异噁唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被低级烷基取代的异噁唑基，尤其是4-甲基异噁唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是噁唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基，卤代-低级烷基和低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是噁唑基，尤其是噁唑-4-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被低级烷基取代的噁唑基，尤其是2-乙基-噁唑-4-基，5-乙基-噁唑-4-基，5-异丙基-噁唑-4-基，2，5-二甲基-噁唑-4-基和2-甲基-噁唑-4-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤代-低级烷基取代的噁唑基，尤其是2-(氯甲基)噁唑-4-基和2-(氟甲基)噁唑-4-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤代-低级烷基和低级烷基取代的噁唑基，尤其是2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被环烷基取代的噁唑基，尤其是5-环丙基-噁唑-4-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是吡嗪基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷基和低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是吡嗪基，尤其是吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素取代的吡嗪基，尤其是5-氯-吡嗪-2-基和3，5-二氯-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素取代的吡嗪基-低级烷基，尤其是5-三氟甲基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被低级烷基取代的吡嗪基，尤其是5-甲基-吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被环烷基-低级烷氧基取代的吡嗪基，尤其是5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是吡唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是吡唑基，尤其是吡唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素和低级烷基取代的吡唑基，尤其是4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是哒嗪基，任选地被1-2个卤素取代。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是哒嗪基，尤其是哒嗪-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素取代的哒嗪基，尤其是6-氯-哒嗪-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是吡啶基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，环烷基-低级烷氧基，环烷基-低级炔基，卤素，卤代-低级烷基，低级烷基和卤代-低级烷氧基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是吡啶基，尤其是吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被酰氨基取代的吡啶基，尤其是5-酰氨基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氰基取代的吡啶基，尤其是5-氰基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氰基取代的吡啶基的N-氧化物，尤其是5-氰基-吡啶-1-氧化物-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素取代的吡啶基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氯取代的吡啶基，尤其是5-氯-吡啶-2-基，3，5-二氯-吡啶-2-基和3-氯-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氟取代的吡啶基，尤其是5-氟-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基和3-氟-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素和卤代-低级烷基取代的吡啶基，尤其是3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素和氰基取代的吡啶基，尤其是3-氯-5-氰基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素和低级烷基取代的吡啶基，尤其是5-氯-3-甲基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤代-低级烷氧基取代的吡啶基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被三氟乙氧基取代的吡啶基，尤其是3-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基和5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被二氟乙氧基取代的吡啶基，尤其是5-(2，2-二氟乙氧基)-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被四氟丙氧基取代的吡啶基，尤其是5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被五氟丙氧基取代的吡啶基，尤其是5-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被二氟甲氧基取代的吡啶基，尤其是5-(二氟甲氧基)-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被氟甲氧基取代的吡啶基，尤其是5-(氟甲氧基)-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被环烷基-低级烷氧基取代的吡啶基，尤其是6-(环丙基甲氧基)-吡啶-3-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤代-低级烷基取代的吡啶基尤其是3-三氟甲基-吡啶-2-基和5-三氟甲基-吡啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是嘧啶基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和卤代-低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是嘧啶基，尤其是嘧啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤素取代的嘧啶基，尤其是5-氯-嘧啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R1是被卤代-低级烷基取代的嘧啶基，尤其是5-三氟甲基-嘧啶-2-基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中n是1。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中n是0。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中n是2。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是氢。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是卤素。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是氟。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R2是氯。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R3是低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R3是甲基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R4是氢。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R4是低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R4是甲基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R5是氢。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R5是低级烷基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其中R5是甲基。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺盐酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶酰胺盐酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-氟吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐，
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-6-(环丙基甲氧基)烟酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酰胺，
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(S)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶酰胺，
(S)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4，5-二氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氯苯基)-5-氯吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氯苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)苯基)-5-氯吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-乙基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-(氯甲基)噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-异丙基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙基噁唑-4-甲酰胺甲酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-环丙基噁唑-4-甲酰胺甲酸盐，
4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N2-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-乙酰胺，
N-(3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺，
(R)-N-(3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-(氟甲基)噁唑-4-甲酰胺甲酸盐，
呋喃-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-硝基-呋喃-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(E)-N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-3-呋喃-2-基-丙烯酰胺，和
(R)-2-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)-5-氰基吡啶1-氧化物，
或其药用盐。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，其选自由下列各项组成的组：5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐。
本发明的某一实施方案涉及一种合成如本文所述的式I化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物与式III的化合物反应：
Figure BDA00001749656500331
其中R1，R2，R3，R4，R5如本文中的那些。
本发明的某一实施方案涉及通过如上面限定的方法制备的如本文所述的式I化合物。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1和/或BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1和BACE2活性的抑制剂。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：肌萎缩侧索硬化症(ALS)，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。
本发明的某一实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔兹海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1和BACE2活性。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
本发明的某一实施方案涉及一种用于抑制BACE1和/或BACE2活性，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症、阿尔茨海默病、糖尿病或II型糖尿病的方法，所述方法包括将如本文所述的式I化合物对人或动物给药。
此外，本发明包括所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。
本领域专业技术人员将认识到式I化合物可以以互变异构体形式存在，例如，下面的互变异构体形式：
Figure BDA00001749656500361
所有互变异构体形式都涵盖在本发明的范围内。
式I化合物可以含有一个以上非对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单对映体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且意图是以混合物、和作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的旋光异构体和非对映异构体均包含在本发明内。本发明意欲包含这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所知的，通过本文所公开的方法的适当修改实现这些非对映体的单独合成或它们的色谱分离。可以通过得自其的晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，用含有已知绝对构型的非对称中心的试剂得到。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将其单独的对映体分离。可以通过本领域周知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的结合以形成非对映体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映体，如分馏结晶或色谱。式I化合物的异构体的优选实例是式Ib化合物或式Ic化合物，其中残基具有如任一实施方案中所描述的含义。优选的是式Ic化合物。
Figure BDA00001749656500371
在实施方案中，在提供旋光纯对映体的情况下，旋光纯对映体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，优选＞95重量％的所需异构体，或者更优选＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以在最终产物上或者备选地在合适的中间体上进行对映体的分离。
可以根据以下方案制备式I化合物。原材料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何之前所定义的残基和变量将继续具有之前所定义的含义。
通式VI的亚硫酰基亚胺可以类似于T.P.Tang & J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12，通过芳基酮IV和磺酰胺V，例如，烷基亚磺酰胺，最优选(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸诸如例如，钛(IV)醇盐，更优选乙醇钛(IV)的存在下在溶剂诸如醚，例如二乙醚或更优选THF中缩合来制备。
亚硫酰基亚胺VI至亚磺酰胺酯VII的转化通过如由Tang &Ellman所述的手性定向取代基来立体选择性地进行。亚硫酰基亚胺VI可以在Reformatsky反应中与由例如溴二氟乙酸烷基酯，优选溴二氟乙酸乙酯、活化锌粉生成的烯醇锌在环境温度至升高的温度，优选在23至60℃在溶剂诸如醚，例如，二乙醚或更优选THF中反应。
醇VIII可以通过用碱金属氢化物，优选硼氢化锂或硼氢化铝锂在溶剂诸如醚，例如二乙醚或更优选THF中还原乙基酯VII来制备。
亚磺酰胺醇VIII中的手性定向取代基水解得到氨基醇IX可以用无机酸，例如硫酸或优选盐酸在溶剂诸如醚，例如，二乙醚，THF或更优选1，4-二噁烷中来实现。
二氟-氨基噁嗪X可以通过氨基醇IX与溴化氰在溶剂诸如醇，优选乙醇中反应来制备。
Figure BDA00001749656500391
方案1：XIII的合成
氨基噁嗪X中的硝基还原得到苯胺XI可以通过使用催化剂诸如Pd/C在质子溶剂，诸如醇，优选乙醇或甲醇中氢化来实现。
苯胺XI和羧酸的选择性酰胺偶联以得到酰胺XIII可以用水合4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMTMM)在溶剂诸如甲醇中实现。
式XI’的苯胺，其中R2’具有卤素或低级烷基的含义，可以通过碘
Figure BDA00001749656500393
供给体系(iodonium donating system)使用碘化物作为碘源如例如碘化铵，与强氧化剂如例如过氧化氢一起在极性溶剂，如例如乙酸中，且如由N.Narender等在Tetrahedron Letters(四面体通讯)48(2007)6124-6128中所述，进一步被转化为式XIII’的碘代衍生物。
方案2：式XIII’化合物的合成
制备式I化合物的另一典型程序示例在方案3中。
Figure BDA00001749656500402
方案3：中间体XI的合成
通式XVI的亚硫酰基亚胺可以以与上述对于制备通式VI的亚硫酰基亚胺的描述类似地制备。
亚硫酰基亚胺XVI至亚磺酰胺酯XVII的转化以与前面对于制备亚磺酰胺酯VII所述类似的方式进行。
通式XIX的醇，其中R4和R5是氢，同样可以以与上面对醇VIII所述类似的方式制备。通式XVIII的醇，其中R4和R5是C1-7-烷基，可以通过使亚磺酰胺酯XVII与过量的带有相应C1-7-烷基基团的有机金属试剂，诸如C1-7-烷基卤化锂或C1-7-烷基卤化镁化合物在醚溶剂，诸如二乙醚或THF中，在-78℃和环境温度之间的温度反应来制备。
通式XVIII的亚磺酰胺醇中手性定向取代基的水解以与上面对亚磺酰胺酯VIII所述类似的方式进行，从而在此得到氨基醇XIX。
通式XX的氨基噁嗪也可以如上所述，通过氨基醇XIX与溴化氰在溶剂诸如醇，优选乙醇中反应来制备。
对通式XX的化合物中氨基的保护以生成通式XXI的芳基溴可以用三芳基甲基氯，诸如三苯基甲基氯(Tr-Cl)，对甲氧基苯基二苯基甲基氯(MMTr-Cl)，二(对甲氧基苯基)苯基甲基氯(DMTr-Cl)或三(对甲氧基苯基)甲基氯(TMTr-Cl)，优选DMTr-Cl，在碱性条件下，例如，在胺诸如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在氯化溶剂诸如二氯甲烷或氯仿中，在0℃和环境温度之间的温度下进行。
通式XXI的芳基溴可以与氨等效物诸如二苯甲酮亚胺，在合适的过渡金属催化剂诸如双(二亚苄基丙酮)钯(0)((dba)2Pd)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)((dba)3Pd2))和合适的配体，诸如外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(rac-BINAP)，2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-PHOS)或2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(t-Bu X-phos)的存在下，在碱诸如叔丁醇钠，磷酸钾或碳酸铯的存在下，在合适的溶剂诸如甲苯或1，4-二噁烷中，在惰性气氛诸如氮气或氩气中，在80和110℃之间的温度反应，产生通式XXII的化合物。
备选地，通式XXI的芳基溴与六甲基二硅氨基锂在合适的过渡金属催化剂和合适的配体如上面所述的那些存在下，依照如例如由J.F.Hartwing等在Organic Letters 3(17)，2729-32(2001)中所述的实验方案反应可以得到通式XI的胺。
通式XXII的化合物中两个氨基的脱保护可以通过一锅程序通过下述步骤实现：首先使其与强有机酸，诸如三氟乙酸，在氯化溶剂诸如二氯甲烷或氯仿中，在无水条件下在0℃和环境温度之间的温度反应以裂解P1-基团，然后添加水以裂解二苯甲酮亚胺，并在环境温度反应以产生通式XI的二胺，通式XI的二胺可以如上所述转变成通式I的化合物。
Figure BDA00001749656500421
方案4：其中R4，R5＝H的式I化合物的合成
通式X的化合物中氨基的保护以产生通式XXIII的硝基芳基衍生物，其中R2具有氢，氟，氯或低级烷基的含义，可以用二碳酸二-叔丁酯在碱性条件下，例如，在胺诸如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂，诸如四氢呋喃中，在0℃和环境温度之间的温度并在作为催化剂的4-二甲基氨基-吡啶的存在下进行。
通式XXIII的化合物中的一个叔丁氧基羰基的选择性裂解可以通过酸，诸如三氟乙酸进行，以产生通式XXIV的化合物以及少量的通式X的化合物。
将氨基噁嗪XXIV中的硝基还原得到苯胺XXV可以使用催化剂诸如Pd/C在质子溶剂如醇，优选乙醇或甲醇中通过氢化来实现。
苯胺XXV和羧酸的酰胺偶联以得到通式XXVI的酰胺可以在溶剂诸如甲醇中用4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物水合物(DMTMM)或其他缩合剂，诸如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001749656500432
-六氟磷酸盐(HBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(HATU)，在胺诸如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在溶剂，诸如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃和环境温度之间的温度实现。
对通式XXVI的化合物中保护的叔丁氧基羰基裂解以产生通式I的化合物可以通过酸，诸如三氟乙酸，在惰性溶剂，诸如二氯甲烷中，在0℃和环境温度之间的温度实现。
可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I化合物溶解在合适的溶剂如二噁烷或THF中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理进行。形成这种盐的一个可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱式盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。
在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。
应理解，可以将本发明中通式I化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药理学测试
式I化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1和/或BACE2活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。
细胞Aβ降低测定：
使用稳定地转染有表达人APP wt基因(APP695)的cDNA的载体的人HEK293细胞，以在细胞测定中评定化合物的效能。将细胞种植在96孔微量滴定板上，在细胞培养基(Iscove，加上10％(v/v)胎牛血清，谷氨酰胺，青霉素/链霉素)中，至约80％的铺满度，并以10x浓度添加在1/10体积的不带FCS含有8％DMSO(DMSO的最终浓度保持在0.8％v/v)的培养基中的化合物。在湿润的培养箱中在37℃和5％CO2温育18-20小时之后，收获培养基上清液用于Aβ40浓度的测定。将96孔ELISA板(例如，Nunc MaxiSorb)用特异性识别Aβ40的C端末端的单克隆抗体(Brockhaus等，NeuroReport 9，1481-1486；1998)涂覆。在用例如1％BSA阻断非特异性结合位点并洗涤之后，将培养基上清液与辣根过氧化物酶偶联的Aβ检测抗体(例如，抗体4G8，Senetek，Maryland Heights，MO)一起以合适的稀释度加入，并温育5至7小时。随后将微量滴定板的孔用含有0.05％Tween 20的三羟甲基氨基甲烷缓冲的盐水彻底洗涤，并将试验物用在柠檬酸缓冲溶液中的四甲基联苯胺/H2O2显色(develop)。在用1体积的1NH2SO4停止反应之后，将反应物在ELISA读取器上在450nm波长测量。由用已知量的纯Aβ肽获得的标准曲线计算培养基上清液中Aβ的浓度。
通过测量细胞TMEM27裂解的BACE抑制测定：
该测定法使用对于在Ins1e大鼠细胞系中人TMEM27被内源性细胞BACE2裂解并从细胞表面脱落至培养基中(之后在ELISA测定中检测)的抑制的原理。BACE2的抑制以剂量相关的方式防止裂解和脱落。
稳定的细胞系“INS-TMEM27”表示具有以多西环素相关的方式可诱导表达(使用TetOn体系)全长hTMEM27的源自INS1e的细胞系。在整个实验中，将细胞在RPMI1640+Glutamax(Invitrogen)青霉素/链霉素、10％胎牛血清、100mM丙酮酸盐、5mM β-巯基乙醇，100微克/ml G418和100微克/ml潮霉素中培养，并在标准CO2细胞培养培养箱中在37℃非贴壁培养(inadherent culture)生长。
将INS-TMEM27细胞种植在96孔板中。在培养基中2天之后，以测定所需要的浓度范围加入BACE2抑制剂，并且在进一步培养两小时之后，加入多西环素至500ng/ml的最终浓度。将细胞进一步温育46小时并收获上清液用于检测流出的TMEM27。
使用ELISA测定(使用一对小鼠抗人TMEM27抗体，针对TMEM27的细胞外结构域)用于培养基中TMEM27的检测。使用ELISA读数用标准曲线拟合软件如用于Excel电子数据表程序的XLFit对每个抑制剂浓度计算BACE2抑制的EC50。
表1：选择的实施例的IC50值
Figure BDA00001749656500451
Figure BDA00001749656500471
Figure BDA00001749656500481
Figure BDA00001749656500491
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Figure BDA00001749656500601
CYP抑制测定
细胞色素P450(CYPs)2C9，2D6和3A4的抑制使用人肝微粒体和CYP-选择性底物代谢反应来评估。制备50μl温育液，其(最终)含有0.2mg/ml汇集的人肝微粒体，5μM底物(对于CYP2C9[4’羟化酶]为双氯芬酸，对CYP2D6[O-脱甲基酶]为右美沙芬或对于CYP3A4[1’羟化酶]为咪达唑仑)，0.25μL含测试抑制剂的DMSO和NADPH再生体系。单次(insinglicate)评估50，16.7，5.6，1.9，0.6和0.2μM的测试抑制剂浓度。温育液被预热至37℃持续10分钟，然后通过添加NADPH再生体系引发。5分钟(右美沙芬为20分钟)后通过添加含有20ng/ml 4-OH-双氯芬酸-13C6，20ng/mL右啡烷-D3和20ng/mL 1-OH-咪达唑仑-D4的50μl冷乙腈猝灭温育液。被猝灭的温育物在-20℃保存至少1小时，然后离心(20,000x g，20分钟)。去除上清液，并用水以1∶1稀释，然后使用RapidFire进样器系统和API4000质谱仪分析。使用MS/MS测定底物、代谢物和稳定标记的代谢物标准的峰面积。由酶反应生成的代谢物和内标之间的峰面积比用于后续的计算。对每种温育物计算(DMSO)对照活性百分比，并通过非线性回归估计IC50值。磺胺苯吡唑，奎尼丁或酮康唑分别在各个CYP2C9，CYP2D6或CYP3A4抑制实验中进行测试以确保测定灵敏度和再现性。(Validatedassays for human cytochrome P450 activities，R.L.Walsky和R.S.Obach，Drug Metabolism和Disposition(药物代谢和分布)32：647-660，2004.和S.Fowler和H.Zhang，The AAPS Journal，Vol.10，No.2，410-424，2008.)
PatchXpress hERG抑制测定
通过自动膜片钳系统
Figure BDA00001749656500611
7000A(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)定量hERG通道抑制的详细方法已由Guo等述及(Guo L，Guthrie H，Automated electrophysiology in the preclinical evaluation of drugsfor potential QT prolongation.Journal of Pharmacological & ToxicologicalMethods，(2005)52(1)：123-35)。简言之，将用人ether-a-go-go-相关基因(hERG)转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养在添加了10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和0.25mg/ml遗传霉素(geneticin)的Ex-cell 302培养基中，并在CO2培养箱中在37℃保持。对于膜片钳电生理学，外部缓冲液含有(以mM计)：150NaCl，10Hepes，4KCl，1.2CaCl2，1MgCl2，用HCl调节至pH7.4，且内部记录溶液含有(以mM计)：140KCl，6EGTA，5Hepes，MgCl2，5ATP-Na2，用KOH调节至pH7.2。一旦细胞加样在记录室中并用平面玻璃电极(SealchipTM)形成十亿欧姆封接(giga ohm seal)，则通过破坏细胞膜获得全细胞模式。然后将膜电位钳制在-80mV并通过以0.1Hz递送的1-秒去极化脉冲激活hERG通道，在500ms-复极化脉冲至-40mV期间测量hERG电流。在获得可接受的hERG电流记录后，将细胞首先暴露于作为载体对照的0.3％DMSO，然后暴露于三个递增的全-log区间浓度的测试物品，最后暴露于1μM的E-4031(作为阳性对照)以完全阻断hERG电流。在三个以上的细胞上和以至多30μM的浓度或由BDGentestTM溶解度扫描仪确定的溶解限度测试每种测试物品。在每个浓度对hERG电流的抑制相对于在载体对照中记录到的抑制进行归一化，并且用Hill方程拟合以计算IC20和/或IC50。
组织蛋白酶D和组织蛋白酶E荧光底物动力学测定
一般测定原理
下面描述的MR121荧光测定基于下面的事实：MR121与色氨酸形成非荧光基态复合物。在溶液中，在毫摩尔浓度的色氨酸时发生此形成。该机制可以用来设计用于蛋白酶的通用生化测定。底物肽在N-末端处用色氨酸标记，在C-末端处用荧光团MR121(对于组织蛋白酶D，使用10个氨基酸肽WTSVLMAAPC-MR121；对于组织蛋白酶e，使用MR121-CKLVFFAEDW)标记。在缺少蛋白酶活性的情况下，底物仍然是完整的，并且由高的局部Trp浓度减少MR121荧光。如果底物被酶裂解，则MR121荧光恢复。
测定程序
在室温，在384孔微量滴定板中以51μl的终体积进行荧光底物组织蛋白酶D和组织蛋白酶E动力学测定(黑色，带有透明的平底的非结合表面平版，获自Corning)。测试化合物在DMSO中系列稀释(15个浓度，1/3稀释步骤(steps))，并且1μl稀释的化合物与在测定缓冲液中稀释的40μl组织蛋白酶D(获自人肝脏，Calbiochem)(100mM乙酸钠，0.05％BSA，pH 5.5；终浓度：200nM)或与在测定缓冲液中稀释的40μl重组人组织蛋白酶E(R&D Systems)(100mM乙酸钠，0.05％BSA，pH4.5；终浓度：0.01nM)混合10min。在加入10μl在组织蛋白酶D测定缓冲液中稀释的组织蛋白酶D底物WTSVLMAAPC-MR121(终浓度：300nM)或10μl在组织蛋白酶E测定缓冲液中稀释的组织蛋白酶E底物MR121-CKLVFFAEDW(终浓度：300nM)后，用力地震摇平板2分钟。在平板：vision reader(Perkin Elmer)(激发波长：630nm；发射：695nm)中在反应时间期间检测MR121荧光增加的动力学测量中进行酶反应至少30分钟。计算动力学线性范围的斜率并使用用于曲线拟合的四参数方程确定测试化合物的IC50。
p-gp(P-糖蛋白)测定
用于转运实验的细胞系和囊泡
LLC-PK1细胞系(ATCC#CL-101)是猪肾脏上皮细胞系。MDR1(人多药耐药蛋白1)转染的细胞系获自Dr.A.Schinkel，荷兰癌症研究所(TheNetherlands Cancer Institute)(阿姆斯特丹，荷兰)。所有细胞系培养以4.5·105个细胞/cm2在可渗透插入物(Costar，0.33cm2面积，孔径3.0μm，低密度)上。在接种后第4天进行转运测量。经由对细胞外标志物荧光素黄(10μM)的通透性控制细胞单层的紧密性。对该方法的详细描述见Schwab等(Schwab D，Schrag P，Portmann R，Rühmann S.Operationprocedure：LLC-PK1cell lines，parental and transfected with human(MDR1)or mouse(mdr1a)Pglycoprotein to study transcellular transport byP-glycoprotein.报告编号1008708.July 01，2002.和Schwab D，Schrag P，Portmann R.Validation report on in vitro P-glycoprotein transport of 16reference compounds in LLC-PK 1cells(parental)and MDR1 or mdr1a(Mouse multidrug resistance protein 1a)transfected LLC-PK1cells和correlation to in vivo brain penetration in mice.报告编号1008771.August21，2002.)的报告。显示荧光素黄渗透率大于1％/h的实验被排除。
体外转运实验
使用外源性表达人MDR1的LLC-PK1和L-MDR1LLC-PK1细胞的双向跨细胞转运
用于转运实验的方法见Schwab等(见上)的报道。实验在TECAN自动液体处理系统上进行。简言之，从所有区室中去除媒介物，并且用培养基更换接受体侧的媒介物。通过向供体侧添加底物以及细胞外标志物荧光素黄，开始进行跨细胞转运测量。向两侧添加抑制剂(1μM依克立达)。在基底侧-至-顶端和顶端-至-基底侧两个方向上进行转运实验，每个实验使用3个孔。平板在Liconic培养箱中在37℃和5％CO2温育。2小时温育后从供体和相对的(受体)侧获取样品。通过闪烁计数(地高辛)或通过LC-MS/MS确定两个区室中的底物浓度。使用spectrafluor plus读数器(reader)以430/535nm(Ex/Em)定量细胞外标志物(荧光素黄)。在每个实验中，对于每种条件使用3个不同的插入物，并且计算平均值。
数据分析
使用LLC-PK1和L-MDR1细胞的双向跨细胞转运
对于跨细胞转运，下面的方程用于数据评价：
P app = 1 A * C 0 * dQ dt
其中Papp，A，C0，和dQ/dt分别表示表观渗透率，过滤表面积，初始浓度，和单位时间周期转运的量。基于单个时间点(2h)计算Papp值。
如下计算转运流出比(ER)：
Figure BDA00001749656500642
其中PappBA是基底侧-至-顶端方向上的渗透率值，而PappAB是顶端-至-基底侧方向上的渗透率值。Papp不针对细胞外标志物荧光素黄的流量进行校正，所述荧光素黄用来评估细胞单层的质量。
结果
表2：选择的实施例的生物学数据
Figure BDA00001749656500643
1)流出比：底物种类：A＝没有或弱底物。
2)NF＝相对于对照，体外没有显著的加合物形成。
3)A＝小于26％抑制1μM。
4)A＝小于对照的50％30mg/kg p.o.
5)A＝IC50＞10μM；B＝1μM＜IC50＜10μM；C＝IC50＜1μM
药物组合物
式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服给药，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
可以将式I化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的这些载体。用于软明胶胶囊的适合载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目标，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其药用盐以及如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。通常，在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当指示时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂有利地包含大约1-500mg，优选1-100mg的式I化合物。根据本发明的组合物的实施例为：
实施例A
以通常方式制造以下组成的片剂：
表3：可能的片剂组成
Figure BDA00001749656500661
制造程序
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
实施例B-1
制备以下组成的胶囊：
表4：可能的胶囊成分组成
Figure BDA00001749656500662
Figure BDA00001749656500671
制造程序
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备以下组成的软明胶胶囊：
表5：可能的软明胶胶囊成分组成
  成分   mg/胶囊
  式I化合物   5
  黄蜡   8
  氢化大豆油   8
  部分氢化的植物油   34
  大豆油   110
  总计   165
表6：可能的软明胶胶囊组成
  成分   mg/胶囊
  明胶   75
  甘油85％   32
  karion 83   8(干物质)
  二氧化钛   0.4
  氧化铁黄   1.1
  总计   116.5
制造程序
将式I化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
表7：可能的栓剂组成
  成分   mg/栓剂
 式I化合物   15
  栓剂块   1285
  总计   1300
制造程序
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的式I化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的注射溶液：
表8：可能的注射溶液组成
  成分   mg/注射溶液
  式I化合物   3
  聚乙二醇400   150
  乙酸   适量至pH 5.0
  注射溶液用水   至1.0ml
制造程序
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
表9：可能的小药囊组成
  成分   mg/小药囊
  式I化合物   50
  乳糖，细粉   1015
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400
  羧甲基纤维素钠   14
  聚乙烯吡咯烷酮K 30   10
  硬脂酸镁   10
  增香添加剂   1
  总计   2500
制造程序
将式I化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和增香添加剂混合，并装入小药囊中。
实验部分
为了说明本发明提供以下实施例。它们不应被解释为限制本发明的范围，而是仅作为其代表。
中间体1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-1-酮XII-1的合成
向冷却至的-30℃的1-(2-氟-苯基)-丙-1-酮(99mmol)在浓硫酸(80ml)中的溶液在20min内缓慢地加入发烟硝酸(8ml)，并且将该溶液在-30℃搅拌15min。将混合物缓慢地倒入至200ml水和400g冰的搅拌混合物中。水相用乙酸乙酯萃取，有机层再次用水和1M NaHCO3-水溶液萃取。有机层经Na2SO4干燥，蒸发并使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂在硅胶上色谱纯化残余物得到16.5g纯的硝基中间体XII-1。MS(ESI)：m/z＝198.1[M+H]+。
中间体1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-乙酮XII-2的合成
在氮气的惰性气氛下，将1-(2，3-二氟-苯基)-乙酮(5.0g(32mmol)以将温度保持低于5℃的速率逐滴加入冷却至0℃的硫酸(95-97％，20ml)。此后，将反应混合物冷却至-15℃并在-15℃逐滴加入硝酸(3.22ml，46.4mmol)在硫酸(95-97％，4.6ml)中的溶液。在-10℃搅拌45分钟后，将混合物倾倒在冰上。加入乙酸乙酯，然后分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度＝100∶0至0∶100在硅胶上色谱纯化粗制淡黄色油状物(5.64g)得到为淡黄色油状物的1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-乙酮(1.83g，理论值的28％)，以及1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-乙酮和1-(2，3-二氟-6-硝基-苯基)-乙酮的混合物。
通用程序A：中间体亚硫酰基亚胺VI和XVI的合成
向(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(89.8mmol)在THF(400ml)中的溶液相继加入酮(98.7mmol)和乙醇钛(IV)(178.4mmol)并将该溶液在回流温度搅拌3至18h。将混合物冷却至22℃，用盐水(400ml)处理；将悬浮液搅拌10min并经硅藻土(dicalite)过滤。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂将残余物通过硅胶色谱纯化得到纯的亚硫酰基亚胺VI或XVI。
Figure BDA00001749656500711
中间体VI-2(R2＝F；R3＝Me)：从1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酮(89.7mmol)起始，获得为浅黄色固体的的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(21.56g)。MS(ISP)：m/z＝287.0[M+H]+。
Figure BDA00001749656500712
中间体VI-3(R2a和R2b＝F；R3＝Me)：从1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-乙酮(19.9mmol)起始，获得为淡黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(5.27g)。MS(ISP)：m/z＝305.1[M+H]+。
中间体VI-4(R2＝Cl；R3＝Me)：从1-(2-氯-5-硝基-苯基)-乙酮(75.2mmol)起始，获得为淡黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氯-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(16.26g)。MS(ISP)：m/z＝303.1[M+H]+。
Figure BDA00001749656500721
中间体VI-1(R2＝F； R3＝Me)：从1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮(241mmol)起始，获得为淡黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(63.6g)。MS(ISP)：m/z＝320.0[M+H]+和322.0[M+2+H]+。
通用程序B：中间体亚磺酰胺二氟代酯VII和XVII的合成
在干燥设备中，将刚活化的锌粉(1.28g，19.6mmol)在无水二乙醚(45ml)中的悬浮液在惰性气氛下加热至回流。将亚硫酰基亚胺VI或XVI(3.14g，9.81mmol)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(3.98g，2.52ml，19.6mmol)在无水二乙醚(25ml)中的溶液在15分钟的时间内逐滴加入，同时将内部温度从34℃升高至35℃，并且回流增加。将悬浮液在回流下保持另外5h，冷却至23℃，通过硅藻土(celite)过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液倾倒至300mL饱和NH4Cl-溶液中并用乙酸乙酯(2x300ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发得到4.59g为褐色油状物的粗制产物，其使用庚烷/乙酸乙酯8∶1通过急骤色谱法纯化(硅胶，70g)得到亚磺酰胺二氟代酯VII或XVII。
Figure BDA00001749656500722
中间体VII-1(R2＝F；R3＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(中间体VI-1)(5.73g，20mmol)起始，获得为橙色油状物的产物(R)-2，2-二氟-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(3.1g)。MS(ISP)：m/z＝411.2[M+H]+。
Figure BDA00001749656500731
中间体XVII-1(R2＝F；R3＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2-氟-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(中间体XVI-1)(9.8mmol)起始，获得为橙色油状物的产物(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(3.08g)。MS(ISP)：m/z＝444.1[M+H]+和446.1[M+2+H]+。
Figure BDA00001749656500732
中间体VII-2(R2a和R2b＝F；R3＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(中间体VI-3)(1.64mmol)起始，获得为淡黄色油状物的产物(R)-2，2-二氟-3-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(340mg)。MS(ISP)：m/z＝429.1[M+H]+。
Figure BDA00001749656500733
中间体VII-3(R2＝Cl；R3＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氯-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(6.6mol)起始，获得为橙色油状物的产物(R)-2，2-二氟-3-(2-氯-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(1.69g)。MS(ISP)：m/z＝427.0[M+H]+。
通用程序C1：中间体亚磺酰胺醇VIII和XVIII (R 4 和R 5 ＝H)的合成
将亚磺酰胺二氟代酯VII或XVII(4.4mmol)在无水THF(24ml)中的溶液冷却至0℃，用硼氢化锂(9.0mmol)处理，并在0℃继续搅拌15min。然后使反应混合物升温至室温并搅拌另外2至18h。通过添加水猝灭反应，将反应体积经真空缩减，并用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以得到残余物，使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂将残余物在二氧化硅上色谱纯化得到中间体氨基酯VIII或XVIII。
Figure BDA00001749656500741
中间体VIII-1(R2＝F；R3＝Me)：从(R)-2，2-二氟-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(中间体VI-1)(3.78g，9.2mmol)起始，获得为淡黄色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-2，2-二氟-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(2.9g)。MS(ISP)：m/z＝369.0[M+H]+。
Figure BDA00001749656500742
中间体XVIII-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(中间体XVII-1)(5.95g，13mmol)起始，获得为黄色油状物的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(5.3g)。MS(ISP)：m/z＝402.2[M+H]+和404.2[M+2+H]+。
Figure BDA00001749656500751
中间体VIII-2(R2a和R2b＝F；R3＝Me)：从(R)-2，2-二氟-3-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(中间体VII-2)(0.8mmol)起始，获得为灰白色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-2，2-二氟-1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(179mg)。MS(ISP)：m/z＝387.1[M+H]+。
Figure BDA00001749656500752
中间体VIII-3(R2＝Cl；R3＝Me)：从(R)-2，2-二氟-3-(2-氯-5-硝基-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(2.34mmol)起始，获得为灰白色固体的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-2，2-二氟-1-(2-氯-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(721mg)。MS(ISP)：m/z＝385.0[M+H]+。
通用程序C2：.中间体亚磺酰胺醇XVIII (R 4 和R 5 ＝低级烷基)的合成
将(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(中间体XVII-1)(1.55g，3.5mmol)在无水THF(60ml)中的溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入烷基卤化镁溶液(在此，例如，甲基溴化镁(在二乙醚中3M，11.6ml，34.9mmol))，并在-78℃继续搅拌4h，然后升温至23℃并搅拌另外18h。将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl-溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂全部蒸发得到为淡黄色油状物的产物(1.29g，86％)。
中间体XVIII-2(R2＝F；R3，R4和R5＝Me)：从(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚硫酰基氨基)-丁酸乙酯(中间体XVII-1)(1.55g，3.5mmol)起始，获得为淡黄色油状物的产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺(1.29g)。MS(ISN)：m/z＝427.9[M+H]+和429.9[M+2+H]+。
通用程序D：中间体氨基醇IX和XIX的合成
将亚磺酰胺醇VIII或XVIII(10.3mmol)在甲醇或THF(30至60ml)中的溶液用HCl在1，4-二噁烷中的溶液(4M，10-13ml)处理并在23℃继续搅拌2至18h。将混合物在乙酸乙酯和2M Na2CO3-水溶液之间分配，有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到残余物，使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂在二氧化硅上色谱纯化该残余物得到纯的氨基醇IX或XIX。
中间体IX-1(R2＝F；R3＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-2，2-二氟-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(中间体C1)(3.79g，10.3mmol)起始，获得为淡黄色固体的产物(R)-3-氨基-2，2-二氟-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁-1-醇(2.5g)。MS(ISP)：m/z＝265.1[M+H]+。
Figure BDA00001749656500763
中间体XIX-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(中间体XVIII-1)(7.1g，17.7mmol)起始，获得为淡褐色油状物的产物(R)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇(4.75g)。MS(ISP)：m/z＝298.2[M+H]+和300.2[M+2+H]+。
Figure BDA00001749656500771
中间体XIX-2(R2＝F；R3，R4和R5＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺(中间体XVIII-2)(2.9g，6.7mmol)起始，获得为白色固体的产物(R)-4-氨基-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-甲基-戊-2-醇(1.44g)。MS(ISP)：m/z＝326.2[M+H]+和328.2[M+2+H]+。
Figure BDA00001749656500772
中间体IX-2(R2a和R2b＝F；R3＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-2，2-二氟-1-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺起始，获得为淡黄色油状物的产物(R)-3-氨基-3-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇(116mg)。MS(ISP)：m/z＝283.1[M+H]+。
中间体IX-3(R2＝Cl；R3＝Me)：从(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-2，2-二氟-1-(2-氯-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(1.87mmol)起始，获得为淡黄色固体的产物(R)-3-氨基-3-(2-氯-5-硝基-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇(455mg)。MS(ISP)：m/z＝281.1[M+H]+。
通用程序E：中间体氨基噁嗪X和XX的合成
在氩气下，在23℃向氨基醇IX或XIX(8.4mmol)在乙醇(40ml)中的溶液加入溴化氰(1.33g，12.6mmol)，并将淡黄色反应溶液在密封管中在85℃搅拌24小时。冷却至23℃，向反应混合物加入一些冰，然后用DCM/水/饱和NaHCO3-溶液(pH＝8)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗制产物，该粗制产物无需进一步纯化用于下一步骤中，或使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂在硅胶上色谱纯化得到纯的氨基噁嗪X或XX。
Figure BDA00001749656500781
中间体X-1(R2＝F；R3＝Me)：从(R)-3-氨基-2，2-二氟-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁-1-醇(中间体D1)(1.5g，5.7mmol)起始，获得为淡黄色固体的产物(R)-5，5-二氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(1.3g)。MS(ISP)：m/z＝290.2[M+H]+。
Figure BDA00001749656500782
中间体XX-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从(R)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇(中间体XIX-1)(2.5g，8.4mmol)起始，获得为淡黄色油状物的产物(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(2.36g)。MS(ISP)：m/z＝323.1[M+H]+和325.1[M+2+H]+。
中间体XX-2(R2＝F；R3，R4和R5＝Me)：从(R)-4-氨基-4-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二氟-2-甲基-戊-2-醇(中间体XIX-2)(0.76g，2.3mmol)起始，获得为无色油状物的产物(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(0.77g)。MS(ISP)：m/z＝351.1[M+H]+和353.1[M+2+H]+。
Figure BDA00001749656500791
中间体X-2(R2a和R2b＝F；R3＝Me)：从(R)-3-氨基-3-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇(0.41mmol)(中间体IX-2)起始，获得为淡黄色油状物的产物(R)-5，5-二氟-4-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(100mg)。MS(ISP)：m/z＝308.1[M+H]+。
Figure BDA00001749656500792
中间体X-3(R2＝Cl；R3＝Me)：从(R)-3-氨基-3-(2-氯-5-硝基-苯基)-2，2-二氟-丁-1-醇(1.60mmol)起始，获得为无色胶状的产物(R)-4-(2-氯-5-硝基-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(400mg)。MS(ISP)：m/z＝306.1[M+H]+。
通用程序F：中间体DMTr-保护的氨基噁嗪XXI的合成
在0℃向氨基噁嗪XX(2.4mmol)和三乙胺(0.66ml；4.8mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液加入4，4′-二甲氧基三苯甲基氯(DMTr-Cl)(0.89g；2.6mmol)，并且将绿色反应混合物在23℃搅拌2小时。用水萃取，然后经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发得到粗制产物，用正庚烷和乙酸乙酯通过硅胶柱色谱纯化该粗制产物得到纯的DMTr-保护的氨基噁嗪XXI。
Figure BDA00001749656500801
中间体XXI-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XX-1)(0.77g，2.4mmol)起始，获得为白色泡沫的产物[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-胺(1.11g)。MS(ISP)：m/z＝625.3[M+H]+和627.4[M+2+H]+。
Figure BDA00001749656500802
中间体XXI-2(R2＝F；R3，R4和R5＝Me)：从(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XX-2)(0.77g，2.2mmol)起始，获得为白色泡沫的产物[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-胺(1.10g)。MS(ISP)：m/z＝653.3[M+H]+和655.3[M+2+H]+。
通用程序G1：中间体二胺XI(由硝基化合物X)的合成
向硝基化合物X(4.47mmol)在乙醇(35ml)中的溶液中，在惰性气氛下，在23℃，加入披钯炭(10％Pd/C，238mg，5mol％)，并且将混合物在氢气氛(气球)下在23℃搅拌1h。滤掉催化剂，并用乙醇洗涤两次。减压去除溶剂得到中间体二胺XI，为粗制产物，使用该粗制产物无需进一步纯化。
Figure BDA00001749656500811
中间体XI-1(R2＝F；R3＝Me)：从(R)-5，5-二氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体X-1)(1.29g，4.47mmol)起始，获得为无色泡沫的产物(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(1.14g)。MS(ISP)：m/z＝260.1[M+H]+。
Figure BDA00001749656500812
中间体XI-2(R2a和R2b＝F；R3＝Me)：从起始(R)-5，5-二氟-4-(2，3-二氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体X-2)(0.33mmol)，获得为黄色胶状物的产物(R)-4-(5-氨基-2，3-二氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(57mg)。MS(ISP)：m/z＝278.1[M+H]+。
中间体XI-3(R 2 ＝Cl；R 3 ＝Me)的合成
Figure BDA00001749656500813
在氩气的惰性气氛下，将(R)-4-(2-氯-5-硝基-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体X-3)(50mg，0.16mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液在0℃用阮内镍(水中50％，0.07ml)处理。将混合物在氢气氛下在0℃搅拌15分钟。滤掉催化剂，滤液减压蒸发得到为黄色油状物的(R)-4-(5-氨基-2-氯-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(42mg，理论值的93％)，使用该中间体无需进一步纯化。MS(ISP)：m/z＝276.1[M+H]+。
中间体XI-4(R 2 ＝H；R 3 ＝Me)的合成
Figure BDA00001749656500821
从(R)-4-(2-氯-5-硝基-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体X-3)(0.33mmol)起始并依照通用程序G1，获得为泡沫的产物(R)-4-(3-氨基-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(65mg)。MS(ISP)：m/z＝242.3[M+H]+。
通用程序G2：中间体二胺XI (由二苯甲酮亚胺XXII)的合成
向中间体二苯甲酮亚胺XXII(1.6mmol)在二氯甲烷(24ml)中的溶液在23℃加入三氟乙酸(TFA)(6ml)，立即将混合物转变成橙色溶液。1小时后，质谱仪显示不再有三苯甲基，但仍存在有二苯甲酮亚胺。然后加入1M HCl(10ml)和1，4-二噁烷(40ml)，并且将混合物在23℃强力搅拌1-18h。倾倒至1MNa2CO3-溶液，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。真空去除溶剂留下绿色油状物，利用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇19∶1通过在SiO2-NH2上色谱纯化该绿色油状物得到纯的中间体二胺XI。
Figure BDA00001749656500822
中间体XI-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从{(R)-4-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基}-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(中间体XXII-1)(1.15g，1.6mmol)起始，获得为灰白色泡沫的产物(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(0.34g)。MS(ISP)：m/z＝260.1[M+H]+。
中间体XI-2(R2＝F；R3，R4和R5＝Me)：从{(R)-4-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基}-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(中间体XXII-2)(1.29g，1.7mmol)起始，获得为灰白色泡沫的产物(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(0.365g)。MS(ISP)：m/z＝288.0[M+H]+。
Figure BDA00001749656500832
中间体XI-3(R2a＝F；R2b＝I；R3＝Me；R4和R5＝H)：将(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)(500mg，1.9mmol)和碘化铵(308mg，2.1mmol)在乙酸(9.6ml)中的溶液在室温用过氧化氢水溶液(35％，0.19ml，2.1mmol)处理。搅拌过夜后，留下50％的起始物料。加入另一份相同量的碘化铵和过氧化氢，并在室温继续搅拌过夜。对于后处理，过滤反应混合物，滤液用硫代硫酸钠处理，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并减压蒸发。为了去除残留的乙酸，将粗制产物溶解在二氯甲烷中并再次用饱和碳酸氢钠溶液萃取。通过使用庚烷/乙酸乙酯梯度＝100/0至0/100作为洗脱剂在Isolute急骤柱NH2上色谱纯化粗制产物。获得为黄色固体的(R)-4-(5-氨基-2-氟-4-碘-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(415mg，理论值的56％)。MS(ISP)：m/z＝386.0[M+H]+。
通用程序H：中间体二苯甲酮亚胺XXII的合成
在密封管中，在氩气下，向DMTr-保护的氨基噁嗪XXI (1.8mmol)在甲苯(20mL)中的溶液加入叔丁醇钠(507mg，5.3mmol)，2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(t-Bu X-phos)(75mg，10mol％)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)((dba)3Pd2.CHCl3)(55mg，3mol％)。最终经注射器加入二苯甲酮亚胺(0.59ml，3.5mmol)。在氩气下密封该管，并将混合物在105℃搅拌2-18h。褐色溶液用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到褐色残余物，使用正庚烷和乙酸乙酯通过硅胶柱色谱纯化该残余物，得到纯的中间体二苯甲酮亚胺XXII。
Figure BDA00001749656500841
中间体XXII-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-胺(中间体XXI-1)(1.1g，1.8mmol)起始，获得为浅褐色泡沫的产物{(R)-4-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基}-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(1.15g)。MS(ISP)：m/z＝726.4[M+H]+。
Figure BDA00001749656500851
中间体XXII-2(R2＝F；R3，R4和R5＝Me)：从[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-[(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-胺(中间体XXI-2)(1.1g，1.7mmol)起始，获得为淡褐色泡沫的产物{(R)-4-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基}-[双-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-胺(1.29g)。MS(ISP)：m/z＝754.5[M+H]+。
通用程序I：酰胺I的合成
向羧酸(0.23mmol)在甲醇(5ml)中的溶液在0℃加入4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物水合物(DMTMM)(80mg，0.27mmol)。将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经注射器在0℃逐滴加入中间体二胺XI(0.21mmol)在甲醇(5ml)中的溶液。将反应混合物在23℃搅拌18-60h。倾倒至1M Na2CO3-溶液中，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。真空去除溶剂留下浅褐色油状物，用二氯甲烷中的0-10％甲醇通过硅胶柱色谱法纯化该浅褐色油状物得到纯的酰胺I。
通用程序J：中间体二-Boc-保护的氨基噁嗪XXIII的合成
将氨基噁嗪X(8.7mmol)在四氢呋喃(87ml)中的溶液用三乙胺(3.16ml，22.7mmol)处理。将该溶液搅拌5分钟，然后加入二碳酸二-叔丁酯3.99g，18.3mmol)，然后加入4-二甲基氨基-吡啶(0.32g，2.61mmol)。将混合物在室温搅拌，并通过薄层色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)追踪反应进程。2小时后，减压蒸发反应混合物。使用庚烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过在硅胶上的急骤色谱法纯化粗制产物得到所述二-保护的氨基噁嗪XXIII。
中间体XXIII-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从(R)-5，5-二氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体X-1)(2.52g，8.7mmol)起始，获得为白色结晶固体的产物[(R)-5，5-二氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-二氨基甲酸双-叔丁酯(3.48g)。MS(ISP)：m/z＝490.2[M+H]+，334.2[M-Boc-叔丁基+H]+。
通用程序K：中间体Boc-保护的氨基噁嗪XXIV的合成
将氨基噁嗪XXXIII(4.5mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液冷却至0℃并逐滴用三氟乙酸(0.69ml，9mmol)处理。将该溶液在0℃搅拌过夜。将反应混合物升温至室温。为了完成转化，将反应混合物再次冷却至0℃，加入另一份相同量的三氟乙酸，并使混合物升温至室温。4小时后，将溶液倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过硅胶急骤色谱法纯化粗制产物，得到氨基噁嗪XXIV以及起始物料和氨基噁嗪X。
Figure BDA00001749656500862
中间体XXIV-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从[(R)-5，5-二氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-二氨基甲酸双-叔丁酯(中间体XXIII-1)(2.2g，4.5mmol)起始，获得为白色泡沫的产物[(R)-5，5-二氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.96g)。MS(ISP)：m/z＝388.1[M-H]-。
通用程序L：中间体二胺XXV (从硝基化合物XXIV)的合成
在惰性气氛下，在23℃，向硝基化合物XXIV(3.42mmol)(中间体XXIII-1)在乙醇(33ml)和四氢呋喃(33ml)的混合物中的溶液加入披钯炭(133mg，1.25mmol)。将混合物排气，并用氢吹洗三次，然后搅拌过夜。完成后，过滤该混合物，并减压浓缩。使用庚烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过急骤色谱法纯化粗制产物得到Boc-保护的二胺XXV。
Figure BDA00001749656500871
中间体XXV-1(R2＝F；R3＝Me；R4和R5＝H)：从[(R)-5，5-二氟-4-(2-氟-5-硝基-苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.33g，3.42mmol)起始，获得为白色泡沫的产物[(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.83g)。MS(ISP)：m/z＝358.0[M-H]-。
下列的实施例具有碱性基团。取决于反应和纯化条件，将它们以游离碱形式，或作为盐，或游离碱和盐两种形式分离。
实施例1
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氯-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝399.2[M+H]+。
实施例2
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氟-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝383.2[M+H]+。
实施例3
3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3-氯-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝399.1[M+H]+。
实施例4
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3，5-二氟-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝401.2[M+H]+。
实施例5
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为淡黄色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝467.2[M+H]+。
实施例6
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝433.2[M+H]+。
实施例7
3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝417.2[M+H]+。
实施例8
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3，5-二氯-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝433.2[M+H]+。
实施例9
吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝365.2[M+H]+。
实施例10
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3-氟-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝383.2[M+H]+。
实施例11
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和实施例11a)5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝390.2[M+H]+。在乙醇中溶解后，接着用盐酸(1N)处理并蒸发，残余物再次溶解在水中并蒸发。获得为白色固体的5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐。
实施例12
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氯-嘧啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝400.0[M+H]+。
实施例13
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝413.3[M+H]+。
实施例14
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝463.2[M+H]+。
实施例15
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝463.2[M+H]+。
实施例16
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝434.2[M+H]+。
实施例17
5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸依照程序I缩合得到为无色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝434.2[M+H]+。
实施例18
4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸依照程序I缩合得到为无色非晶状物质的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝402.3[M+H]+。
实施例19
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-氯-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝427.2[M+H]+。
实施例20
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和实施例20a)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝495.1[M+H]+。用二噁烷(4N)中的盐酸处理标题化合物，蒸发并用二乙醚研磨后，获得为白色固体的3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐。
实施例21
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-氰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为灰白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝418.2[M+H]+。
实施例22
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和实施例22a)3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，其用二噁烷中的盐酸(4N)处理，蒸发并用二乙醚研磨后，得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝452.1[M+H]+。
实施例23)
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和实施例23a)3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和3，5-二氯-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，其用二噁烷中的盐酸(4N)处理，蒸发并用二乙醚研磨后，得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝461.2[M+H]+，463.1[M+2+H]+。
实施例24
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝445.2[M+H]+，447.2[M+2+H]+。
实施例25
5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝461.2[M+H]+。
实施例26
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS1174321-03-9，WO2009091016)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝441.3[M+H]+。
实施例27)
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS1174323-34-2，WO2009091016)依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝459.2[M+H]+。
实施例28
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(CAS1097730-45-4，WO2009091016)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝473.1[M+H]+。
实施例29
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝491.2[M+H]+。
如下获得5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸：
a)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
在氮气气氛下，将5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在室温用氢化钠(油中的55％分散体，64mg)处理。气体形成停止后，将悬浮液冷却至0℃并加入三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(364mg，1.57mmol)。在室温搅拌2小时后，留下约50％的起始物料。加入另外364mg三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯并在30分钟后，反应完成。对于后处理，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。使用庚烷和乙酸乙酯的3∶1混合物作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化粗制产物。获得为白色固体的5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg，理论值的70％)。MS(ISP)：m/z＝236.3[M+H]+。
b)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸
在氮气气氛下，将5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg，0.92mmol)在甲醇(1ml)中的溶液用一水合氢氧化锂(78mg，1.84mmol)在甲醇(0.1ml)中的溶液处理。搅拌2小时后，减压蒸发反应混合物。残余物用盐酸(1N)处理，过滤固体物质然后用水洗涤，最终在高真空下干燥。获得为白色固体的5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(125mg，理论值的61％)。
实施例30
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和实施例30a)5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，其在用二噁烷中的盐酸(4N)处理，蒸发并用二乙醚研磨后，得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝523.3[M+H]+。
如下制备5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸：
a)5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯
将5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(2.0g，13.1mmol)在丙酮(40ml)中的溶液用碳酸钾(5.415g，39.2mmol)和三氟-甲磺酸2，2，3，3-四氟丙酯处理。在室温搅拌4小时后，悬浮液用二乙醚稀释。过滤后，蒸发溶液，使用庚烷/乙酸乙酯梯度＝100∶0至30∶70作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化黄色固体。获得为淡黄色固体的5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(3.49g，理论值的76％)。MS(ISP)：m/z＝468.1[M+H]+。
b)5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸
以与实施例29b)中所述类似的方式，用氢氧化锂水解5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯得到为淡黄色固体的标题化合物(产率为理论值的94％)。MS(ISP)：m/z＝253[M]+。
实施例31
N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和6-环丙基甲氧基-烟酸(CAS1019546-29-2，WO2008130320)依照程序I缩合得到为淡黄色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝463.2[M+H]+。
实施例32
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-氯-嘧啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝428.2[M+H]+。
实施例33
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝462.2[M+H]+。
实施例34
5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-甲基-吡嗪-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝408.3[M+H]+。
实施例35
5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和实施例35a)5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸依照程序I缩合得到为淡黄色泡沫的标题化合物。在用二噁烷中的盐酸(4N)处理，蒸发并用二乙醚研磨后，获得为淡黄色固体的5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐。MS(ISP)：m/z＝462.2[M+H]+。
实施例36
5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝464.3[M+H]+。
如下获得5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸：
将5-氯-吡嗪-2-甲酸(1.5g，9.46mmol)在无水二甲亚砜(5ml)中的溶液用环丙基-甲醇(1.15ml，14.1mmol)和氢氧化钾粉末(2.12g，37.8mmol)处理。该混合物在微波容器中在80℃辐照45分钟。为了完成转化，在80℃继续辐照另外45分钟。对于后处理，反应混合物用柠檬酸溶液(10％)猝灭，然后用乙酸乙酯萃取(5x30ml)，接着用甲醇和二氯甲烷的20∶80-混合物(200ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，并且最终冻干以去除残留的二甲亚砜。通过硅胶急骤色谱法进一步纯化得到为灰白色固体的5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(1.83g，理论值的27％)。MS(ISP)：m/z＝195[M+H]+。
实施例37
6-氯-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺和实施例37a)6-氯-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和6-氯-哒嗪-3-甲酸依照程序I缩合得到6-氯-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，其用二噁烷中的盐酸(4N)处理，蒸发并用二乙醚研磨后，得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝428.2[M+H]+。
实施例38
1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝432.2。
实施例39
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝424.1[M+H]+。
实施例40
5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-环丙基乙炔基-吡啶-2-甲酸(CAS1174322-62-3，WO2009091016)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝429.3[M+H]+。
实施例41
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS1174323-34-2，WO2009091016)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝431.3[M+H]+。
实施例42
5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS1174321-03-9，WO2009091016)依照程序I缩合得到为无色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝413.3[M+H]+。
实施例43
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[实施例30a)，b)]依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝495.2[M+H]+。
实施例44
5-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝513.1[M+H]+。
如下获得5-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸：
a)以与实施例30a)中所述类似的方式，用碳酸钾和三氟-甲磺酸2，2，3，3，3-五氟丙酯烷基化5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯得到为淡黄色油状物的5-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯。MS(ISP)：m/z＝285[M]+。
b)以实施例30b)与中所述类似的方式，用氢氧化锂水解5-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯得到为白色固体的5-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸。MS(ISP)：m/z＝271[M+H]+。
实施例45
5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(CAS1097730-45-4，WO2009091016)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝445.2[M+H]+。
实施例46
5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-环丙基甲氧基-吡嗪-2-甲酸(实施例36)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝436.2[M+H]+。
实施例47
5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氯-吡嗪-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝400.1[M+H]+。
实施例48
3，5-二氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3，5-二氯-吡嗪-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝434.1[M+H]+，436.1[M+2+H]+。
实施例49
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2，3-二氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-2)和5-氰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为淡黄色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝408.3[M+H]+。
实施例50
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氯-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氯-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-3)和5-氯-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝415.2[M+H]+，417.1[M+2+H]+。
实施例51
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氯-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氯-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-3)和5-氰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝406.3[M+H]+。
实施例52
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-苯基]-酰胺
(R)-4-(3-氨基-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-4)和5-氯-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝381.2[M+H]+。
实施例53
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-苯基]-酰胺
(R)-4-(3-氨基-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-4)和5-氰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为灰白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝372.1[M+H]+。
实施例54
3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到标题化合物。MS(ISP)：m/z＝463.1[M+H]+。
如下制备3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸：
a)向3-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液在22℃加入氢化钠(油中55％，64mg)并继续搅拌直至气体逸出停止。将悬浮液冷却至0℃并用三氟甲磺酸三氟乙酯(728mg)处理并在22℃继续搅拌2小时。将混合物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层干燥并蒸发。使用正庚烷和乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂通过二氧化硅色谱法纯化残余物得到为淡绿色油状物的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯。质量(计算值)C9H8F3NO3[235.16]；(实测值)[M+H]+＝236。
b)将3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg，0.9mmol)在甲醇(1ml)中的溶液用氢氧化锂(78mg，3.3mmol)在水(0.1ml)中的溶液处理并在22℃继续搅拌2小时。蒸发溶液，残余物用1N盐酸水溶液研磨。过滤悬浮液，残余物用水洗涤，并干燥得到为无色固体的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸。质量(计算值)C8H6F3NO3[221.14]；(实测值)[M-H]-＝220。
实施例55
噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和噁唑-4-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝353.3[M-H]-。
实施例56
2-乙基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和2-乙基-噁唑-4-甲酸依照程序I缩合得到为褐色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝383.3[M+H]+。
实施例57
2-氯甲基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和2-氯甲基-噁唑-4-甲酸依照程序I缩合得到为无色粘稠油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝403.3[M+H]+。
实施例58
2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和2-甲基-噁唑-4-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝369.1[M+H]+。
实施例59
2，5-二甲基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和2，5-二甲基-噁唑-4-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝383.2[M+H]+。
实施例60
2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-甲酸依照程序I缩合得到为无色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝437.1[M+H]+。
实施例61
4-甲基-异噁唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-甲基-异噁唑-3-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝369.2[M+H]+。
实施例62
5-异丙基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-异丙基-噁唑-4-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例63
1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝368.1[M+H]+。
实施例64
1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝404.3[M+H]+。
实施例65
4-氯-2H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-氯-2H-吡唑-3-甲酸依照程序I缩合得到标题化合物。MS(ISP)：m/z＝388.1[M+H]+。
实施例66
4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(CAS82231-51-4；B.Pelcman等，WO2006032851)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝368.1[M+H]+。
实施例67
4-氯-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-氯-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸依照程序I缩合得到为白色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝428.3[M+H]+。
如下获得4-氯-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸：
a)在0℃，向5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(202mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(199mg)并在22℃继续搅拌15小时。对于后处理，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层干燥、蒸发并使用正庚烷和乙酸乙酯的8∶1-混合物作为洗脱剂通过二氧化硅色谱法纯化残余物得到为淡黄色液体的4-氯-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(215mg)。MS(ISP)：m/z＝215.2[M+H]+。
b)在22℃，向4-氯-5-环丙基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(210mg)在二噁烷(4ml)中的溶液加入氢氧化钠溶液(3.0M，0.65ml)，并在22℃继续搅拌15小时并在60℃搅拌3小时。对于后处理，将混合物分配在盐酸水溶液(1.0M)和乙酸乙酯之间分配，有机层干燥并蒸发得到为浅黄色固体的标题化合物(161mg)。MS(ISP)：m/z＝184.8[M-H]-。
实施例68
4-氯-1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-氯-1-(2，2-二氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸依照程序I缩合得到标题化合物。MS(ISP)：m/z＝452.1[M+H]+。
实施例69
5-乙基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸酯
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-乙基-噁唑-4-甲酸(CAS898227-93-5)依照程序I缩合，在制备型HPLC上纯化后得到为无色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝383.1[M+H]+。
实施例70
5-环丙基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸酯
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-环丙基-噁唑-4-甲酸(CAS917828-31-0)依照程序I缩合，在制备型HPLC上纯化后得到为无色泡沫的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝395.1[M+H]+。
实施例71
4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS917828-31-0)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝438.1[M+H]+。
如下获得4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸：
a)1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS925179-02-8)(500mg，3.1mmol)在甲醇(18ml)中的溶液冷却至0℃并用硫酸(98％，0.2ml，3.1mmol)处理。将混合物加热至回流2小时。对于后处理，将溶液冷却并减压浓缩。将混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(30ml)之间分配。分离有机层，用水洗涤直至水相显示中性pH。经硫酸钠干燥后，减压蒸发有机层。获得为无色液体的1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(535mg，理论值的99％)，其纯度足以用于下一程序中而无需进一步纯化。MS(ISP)：m/z＝177.1[M+H]+。
b)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(535mg，3mmol)和N-氯-琥珀酰亚胺(1.22g，9.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却，倾倒至水(20ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥，最后减压蒸发。使用环己烷和乙酸乙酯的3∶1-混合物作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化淡黄色粗制物质。获得为白色固体的4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(540mg，理论值的84％)。MS(ISP)：m/z＝209.9[M]+。
c)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(540mg，2.6mmol)在四氢呋喃(18ml)中的溶液在室温用氢氧化锂(135mg，5.6mmol)在水和甲醇的1∶1-混合物(12ml)中的溶液处理。1小时后，反应完成，并且减压蒸发溶剂。将残余物溶解在水(10ml)中，并用盐酸(2M)酸化。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发，得到白色固体(555mg)，该固体用戊烷(10ml)研磨。过滤固体物质，用戊烷洗涤并干燥。减压干燥后，获得为白色固体的4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(477mg，理论值的95％)。MS(ISP)：m/z＝195.0[M-H]-。
实施例72
吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺}
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝408.3[M+H]+。
实施例73
N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-乙酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和乙酸依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝302.3[M+H]+。
实施例74
(RS)-2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和(RS)-2，2-二氟-环丙烷甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝364.2[M+H]+。
实施例75
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和1-三氟甲基-环丙烷甲酸依照程序I缩合得到为无色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝396.1[M+H]+。
实施例76
(R)-N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰胺2，2，2-三氟乙酸酯
a){(R)-5，5-二氟-4-[2-氟-5-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-苯基]-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基}-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸(CAS44864-47-3)(20mg，0.125mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1 m1)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001749656501111
-六氟磷酸盐(HATU)(66mg，0.167mmol)和二异丙基乙胺(35mg，0.267mmol)中的溶液在室温搅拌45分钟。之后，加入[(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.063mmol)(中间体XXV-1)，并在室温继续搅拌过夜。对于后处理，向未完成的反应物中加入甲酸，将混合物分成两部分，并直接注射到制备型HPLC柱上，使用水(+0.1％的甲酸)/乙腈＝90∶10至5∶95的梯度作为洗脱剂。获得为无色非晶状固体的{(R)-5，5-二氟-4-[2-氟-5-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-苯基]-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(8mg，理论值的25％)。MS(ISP)：m/z＝500.2[M+H]+。
b)(R)-N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰胺2，2，2-三氟乙酸酯
将{(R)-5，5-二氟-4-[2-氟-5-((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基-氨基)-苯基]-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.016mmol)在2，2，2-三氟乙酸中的溶液在室温搅拌1小时。之后，将反应混合物减压蒸发并在高真空下保持过夜，从而以定量的收率得到为黄色油状物的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝400.1[M+H]+。
实施例77
4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS512810-20-7)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝416.3[M+H]]+。
实施例78
4-氯-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和4-氯-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS1006448-63-0)依照程序I缩合得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝470.2[M+H]+。
实施例79
2-氟甲基-噁唑-4-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸酯
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和2-氟甲基-噁唑-4-甲酸依照程序I缩合，在通过制备型HPLC纯化后得到为白色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝387.1[M+H]+。
如下获得2-氟甲基-噁唑-4-甲酸：
a)2-氟甲基-噁唑-4-甲酸甲酯
将2-(氯甲基)噁唑-4-甲酸甲酯(CAS208465-72-9)(150mg，0.85mmol)在乙腈(4.27ml)中的溶液用四正丁基氟化铵(2.56ml，2.56mmol)处理。蓝色溶液转变成橙色，并使其在室温在搅拌下过夜。对于后处理，将反应混合物倾倒在水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用庚烷/乙酸乙酯＝100/0至50/50的梯度作为洗脱剂通过在急骤NH2柱上色谱法纯化粗制物质。获得为白色固体的2-氟甲基-噁唑-4-甲酸甲酯(64mg，理论值的47％)。MS(ISP)：m/z＝160.1[M+H]+。
b)2-氟甲基-噁唑-4-甲酸
以与实施例71c)中所述类似的方式，用氢氧化锂水解2-氟甲基-噁唑-4-甲酸甲酯得到为白色固体的标题化合物(理论值的70％)。MS(ISP)：m/z＝144.1[M-H]-。
实施例80
呋喃-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和呋喃-2-甲酸依照程序I缩合，在通过制备型HPLC纯化后得到标题化合物。MS(ISP)：m/z＝354.4[M+H]+。
实施例81
5-硝基-呋喃-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-硝基-呋喃-2-甲酸(CAS645-12-5)依照程序I缩合，在通过制备型HPLC纯化后得到标题化合物。MS(ISP)：m/z＝399.3[M+H]+。
实施例82
(E)-N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-3-呋喃-2-基-丙烯酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和(E)-3-呋喃-2-基-丙烯酸依照程序I缩合，在通过制备型HPLC纯化后得到标题化合物。MS(ISP)：m/z＝380.1[M+H]+。
实施例83
5-氰基-1-氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-4-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-2-基胺(中间体XI-1)和5-氰基-1-氧基-吡啶-2-甲酸依照程序I缩合，得到为淡黄色固体的标题化合物。MS(ISP)：m/z＝406.2[M+H]+。
如下获得5-氰基-1-氧基-吡啶-2-甲酸：
将5-氰基-吡啶-2-甲酸(100mg，0.68mmol)在乙腈(1.5ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后用脲过氧化氢(133mg，1.42mmol)和三氟乙酸酐(289mg，1.38mmol)在0-4℃处理64小时。对于后处理，将反应混合物倾倒至硫代硫酸钠溶液(水中10％，10ml)中并在10分钟期间搅拌。在用水稀释后，过滤混合物，并将残余物用水洗涤。将合并的水层再次过滤，然后用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，并且得到为灰白色固体的5-氰基-吡啶-2-甲酸(42mg，理论值的38％)。水层用二氯甲烷和乙醇的9∶1-混合物进一步萃取，在经硫酸钠干燥并蒸发后得到为白色固体的标题化合物的另一纯的部分(11mg，理论值的10％)。MS(ISP)：m/z＝165.2[M+H]+。

Claims (34)

1.式I化合物，
Figure FDA00001749656400011
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，氰基-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烯基，环烷基-低级炔基，环烷基-低级烷基，环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷基和硝基；
v)低级烷基，
vi)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，羟基和低级烷氧基；
vii)低级烯基，
viii)被1-4个取代基取代的低级烯基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，杂芳基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
ix)环烷基，
x)被1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
R2选自由下列各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
n是0，1或2；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)杂芳基，和
ii)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，氰基-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烯基，环烷基-低级炔基，环烷基-低级烷基，环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷基和硝基；
iii)低级烷基，
iv)被1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，羟基和低级烷氧基；
v)低级烯基，
vi)被1-4个取代基取代的低级烯基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，杂芳基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
vii)环烷基，
viii)被1-4个取代基取代的环烷基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
R2选自由下列各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
n是0，1或2；
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的式Ia化合物，
Figure FDA00001749656400031
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)芳基，
ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基
-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基，
iii)杂芳基，和
iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自氰基，氰基-低级烷基，卤素，卤代-低级烷氧基，卤代-低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷基和低级烷基；
R2选自由下列各项组成的组：
i)氢，
ii)卤素，和
iii)低级烷基；
R3是低级烷基；
R4选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
R5选自由下列各项组成的组：
i)氢，和
ii)低级烷基；
或其药用盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)1H-吡唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基，卤素，卤代-低级烷基，低级烷基，
ii)环烷基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和卤代-低级烷基，
iii)低级烯基，任选地被杂芳基取代，
iv)低级烷基，任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基，
v)呋喃基，任选地被硝基取代，
vi)异噁唑基，任选地被1-2个低级烷基取代，
vii)噁唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基，卤代-低级烷基和低级烷基，
viii)吡嗪基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自环烷基-低级烷氧基，卤素，卤代-低级烷基和低级烷基，
ix)吡唑基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和低级烷基，
x)哒嗪基，任选地被1-2个卤素取代，
xi)吡啶基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自酰氨基，氰基，环烷基-低级烷氧基，环烷基-低级炔基，卤素，卤代-低级烷基，低级烷基和卤代-低级烷氧基；和
xii)嘧啶基，任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和卤代-低级烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
i)吡啶基，
ii)吡唑基，
iii)吡嗪基，
iv)嘧啶基，和
v)被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自氰基，卤素，和卤代-低级烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基，(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基，(三氟甲基)吡嗪-2-基，1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(三氟甲基)环丙-1-基，1-呋喃基-乙烯基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，2-(氯甲基)噁唑-4-基，2-(氟甲基)噁唑-4-基，2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-2-乙基，2，2-二氟环丙-1-基，2，5-二甲基噁唑-4-基，2-乙基噁唑-4-基，2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基，2-甲基噁唑-4-基，3-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-2-基，3，5-二氯吡嗪-2-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，3，5-二氟-吡啶-2-基，3-氯-5-氰基-吡啶-2-基，3-氯-5-氟-吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-吡啶-2-基，3-氟-吡啶-2-基，3-三氟甲基-吡啶-2-基，4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基，4-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基，4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基，4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基，4-氯-1H-吡唑-5-基，4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基，4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-基，4-甲基-1H-吡唑-5-基，4-甲基-异噁唑-3-基，5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基，5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-吡啶-2-基，5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-吡啶-2-基，5-(2，2-二氟乙氧基)-吡啶-2-基，5-(环丙基乙炔基)-吡啶-2-基，5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基，5-(二氟甲氧基)-吡啶-2-基，5-(氟甲氧基)-吡啶-2-基，5-(三氟甲基)-吡啶-2-基，5-酰氨基-吡啶-2-基，5-氯-3-氟-吡啶-2-基，5-氯-3-甲基-吡啶-2-基，5-氯吡嗪-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-氯-嘧啶-2-基，5-氰基-吡啶-1-氧化物-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-环丙基-噁唑-4-基，5-乙基-噁唑-4-基，5-氟甲氧基-吡啶-2-基，5-氟-吡啶-2-基，5-异丙基-噁唑-4-基，5-甲基-吡嗪-2-基，5-硝基-呋喃-2-基，5-三氟甲基-吡嗪-2-基，5-三氟甲基-嘧啶-2-基，6-(环丙基甲氧基)-吡啶-3-基，6-氯哒嗪-3-基，呋喃-2-基，甲基，噁唑基和吡啶-2-基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：5-氯-吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基，3-氯-5-氟-吡啶-2-基，3，5-二氯-吡啶-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-氯-3-氟-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基和3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中n是1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是卤素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2是氟。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3是甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R5是甲基。
16.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺盐酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶酰胺盐酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-氟吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺盐酸盐，
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-6-(环丙基甲氧基)烟酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酰胺，
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-6-氯哒嗪-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(S)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶酰胺，
(S)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4，5-二氟苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氯苯基)-5-氯吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氯苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)苯基)-5-氯吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)苯基)-5-氰基吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-乙基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-(氯甲基)噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-异丙基噁唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-乙基噁唑-4-甲酰胺甲酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-5-环丙基噁唑-4-甲酰胺甲酸盐，
4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(R)-N2-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺，
N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-乙酰胺，
N-(3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺，
(R)-N-(3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，(R)-N-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基)-2-(氟甲基)噁唑-4-甲酰胺甲酸盐，
呋喃-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-硝基-呋喃-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
(E)-N-[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-3-呋喃-2-基-丙烯酰胺，和
(R)-2-(3-(2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-4-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)-5-氰基吡啶1-氧化物，
或其药用盐。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自由下列各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4-甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-2-氨基-5，5-二氟-4，6，6-三甲基-5，6-二氢-4H-[1，3]噁嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
19.一种制备如权利要求1至18中任一项所定义的式I化合物的方法，
所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应
Figure FDA00001749656400151
其中R1，R2，R3，R4，R5如权利要求1至16中任一项所定义。
20.通过如权利要求19中所述的方法制备的根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物，所述化合物用作BACE1和/或BACE2活性的抑制剂。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
25.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：肌萎缩侧索硬化症(ALS)，动脉血栓形成，自身免疫性/炎性疾病，癌症如乳腺癌，心血管疾病如心肌梗塞和卒中，皮肌炎，唐氏综合征，胃肠疾病，多形性胶质母细胞瘤，格雷夫斯病，亨廷顿病，包涵体肌炎(IBM)，炎症反应，卡波西肉瘤，科斯特曼病，红斑狼疮，巨噬细胞肌筋膜炎，幼年特发性关节炎，肉芽肿性关节炎，恶性黑色素瘤，多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，舍格伦综合征，脊髓小脑性共济失调1型，脊髓小脑性共济失调7型，惠普尔病或威尔逊病。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物，以及药用载体和/或药用辅助物质。
27.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
28.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
29.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
30.根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1和/或BACE2活性。
31.根据权利要求1至18所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
32.根据权利要求1至18所述的式I化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
33.一种用于抑制BACE1和/或BACE2活性，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，阿尔茨海默病，糖尿病或II型糖尿病的方法，所述方法包括将根据权利要求1至18中任一项所述的式I化合物对人或动物给药。
34.如上所述的本发明。
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