KR100851315B1 - 선형 사이클로덱스트린 공중합체 - Google Patents
선형 사이클로덱스트린 공중합체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100851315B1 KR100851315B1 KR1020017000019A KR20017000019A KR100851315B1 KR 100851315 B1 KR100851315 B1 KR 100851315B1 KR 1020017000019 A KR1020017000019 A KR 1020017000019A KR 20017000019 A KR20017000019 A KR 20017000019A KR 100851315 B1 KR100851315 B1 KR 100851315B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- polymer
- linear
- deoxy
- oxidized
- Prior art date
Links
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 344
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 332
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 165
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 100
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 35
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 29
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 28
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 28
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 27
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 22
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 20
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 19
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 14
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- -1 cyclic polysaccharides Chemical class 0.000 description 10
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 10
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 7
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 7
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 6
- 239000012969 di-tertiary-butyl peroxide Substances 0.000 description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- OTFAWEIFBPUXOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorosulfonylphenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OTFAWEIFBPUXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C=CC1=CCC(CC2C=CC=C*2O)C=C1 Chemical compound C=CC1=CCC(CC2C=CC=C*2O)C=C1 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKWZWOKLRQWMPC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxybutoxy)butan-2-ol Chemical group CCC(O)COCC(O)CC VKWZWOKLRQWMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-ol Chemical group CC(O)COCC(C)O AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMUAIMVCZGGKX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxypentoxy)pentan-3-ol Chemical group CCC(O)CCOCCC(O)CC LDMUAIMVCZGGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJQXBXPRXFJDP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dihydroxypropoxy)propane-1,1-diol Chemical group OC(O)CCOCCC(O)O BEJQXBXPRXFJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004652 Cardiovascular Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical group N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000008049 TAE buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000777 acyl halide group Chemical group 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FRTGEIHSCHXMTI-UHFFFAOYSA-N dimethyl octanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCCCC(=N)OC FRTGEIHSCHXMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- MBAXWTVHCRPVFW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-imino-3-methoxypropyl)disulfanyl]propanimidate Chemical compound COC(=N)CCSSCCC(=N)OC MBAXWTVHCRPVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N phosphinous acid Chemical group PO RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical group 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical group OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M sodium;butyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCOS([O-])(=O)=O NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
중합체의 주쇄로 통합된 비산화 및/또는 산화 사이클로덱스트린 부분을 함유하는 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체가 기술되어 있다. 상기 공중합체의 제조 방법 또한 기술되어 있다. 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 다양한 치료 약제의 운반체로서 사용될 수 있다.
사이클로덱스트린, 공중합체
Description
본 발명은 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체에 관한 것이다. 상기 공중합체는 공중합체 주쇄(backbone)로 통합되는 모노머로서 각각, 비산화 또는 산화 사이클로덱스트린 부분을 포함한다. 본 발명은 또한 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 사이클로덱스트린 공중합체는 다양한 치료 약제의 운반체로서 이용될 수 있다.
사이클로덱스트린은 α -(1,4) 연결부에서 자연적으로 발생하는 D(+)-글루코피라노스 단위(glucopyranose unit)를 포함하는 고리형 다당류이다. 가장 일반적인 사이클로덱스트린으로는 각각 6, 7 또는 8 개의 글루코피라노스 단위를 포함하는 알파( α )-사이클로덱스트린, 베타( β )-사이클로덱스트린 및 감마( γ )-사이클로덱스트린이 있다. 구조적으로, 사이클로덱스트린의 고리형특성으로 인해 내부에 무극성 또는 소수성 공동(cavity), 사이클로덱스트린 원환체(torus)의 한쪽면에 위치한 2차 히드록시기 및 다른면에 위치한 1차 히드록시기를 갖는 원환체 또는 도넛형상이 형성된다. 따라서, 사이클로덱스트린은 종종 예로서 ( β )-사이클로덱스트린을 이용하여 다음과 같이 도식으로 설명된다.
2차 히드록시기가 위치된 면은 1차 히드록시기가 위치된 면보다 더 긴 직경을 갖는다. 사이클로덱스트린 내부 공동은 소수성 성질이 있기 때문에 다양한 화합물을 포함할 수 있다(Comprehensive Supramolecular Chemistry, 3권, J.L.Atwood 등., eds., Pergamon Press(1996) ; T.Cserhati, Analytical Biochemistry, 225:328-332(1995); Husain 등., Applied Spectroscopy, 46 :652 -658(1992); FR 2 665 169).
사이클로덱스트린은 그 소수성 공동속으로 끼어들어갈 수 있는 다양한 약제와 내포 착화합물(inclusion complex)을 형성하거나, 올리고뉴클레오티드 및 그 유도체와 같은 다른 생물학적 활성분자와 비공유결합 착화합물(non-covalent association complex)을 형성함으로써, 다양한 치료학적 화합물의 운반체로서 사용되어져 왔다. 예로, 미국 특허 제4,727,064호에는 실질적으로 물에 대한 용해도가 낮은 약제 및 비결정, 수용성 사이클로덱스트린-계 혼합물로 이루어진 의약품 제제에 대해 개시되어 있다. 상기 약제는 상기 혼합물의 사이클로덱스트린과 내포 착화합물을 형성한다. 미국 특허 제5,691,316호에는 올리고뉴클레오티드에 대한 사이클로덱스트린 세포 운반 시스템(cellular delivery system)이 개시되어 있다. 상기 시스템에서, 올리고뉴클레오티드는 사이클로덱스트린과 비공유적으로 착화합물을 형성하거나, 선택적으로, 올리고뉴클레오티드는 차례로 사이클로덱스트린과 비공유 결합된 아다만타인(adamantine)과 공유결합될 수 있다.
다양한 사이클로덱스트린 포함 중합체 및 그 제조방법은 당업계에 공지되어 있다(Comprehensive Supramolecular Chemistry, 3권, J.L.Atwood 등., eds., Pergamon Press(1996)). 고정된 사이클로덱스트린을 포함하는 중합체를 제조하는 방법은 미국 특허 제5,608,015호에 개시되어 있다. 그 방법에 따르면, 사이클로덱스트린 유도체는 α , β -불포화산 또는 그 유도체의 산할로겐화물 모노머, 또는 이소시안산 말단기 또는 그 유도체를 갖는 α , β -불포화산 또는 그 유도체와 반응한다. 상기 사이클로덱스트린 유도체는 사이클로덱스트린을 카르보닐 할로겐화물 및 산 무수물과 같은 화합물과 반응시켜 얻어진다. 그 결과 얻어진 중합체는 선형 중합체 주쇄에서 분리된 측쇄로서 사이클로덱스트린 단위를 포함한다.
미국 특허 제5,276,088호에는 폴리비닐알콜 또는 셀룰로스 또는 그 유도체를 사이클로덱스트린 유도체와 반응시키거나, 사이클로덱스트린 유도체를 비닐아세테이트 또는 메틸메타크릴레이트와 공중합함으로써 사이클로덱스트린 중합체를 합성하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 그 결과 얻어진 사이클로덱스트린 중합체는 중합체 주쇄에서 분리된 부수 부분으로서 사이클로덱스트린 부분을 함유한다.
초분자구조의 생분해성 의약 중합체 집합(assembly)이 WO 96/09073 A1에 개시되어 있다. 상기 집합은 약제를 α , β ,또는 γ - 사이클로덱스트린에 결합시키고 그후 상기 약제/사이클로덱스트린 화합물을 생분해성 부분이 양 끝에 결합된 선형 중합체와 함께 방치하여 제조된 대량의 약제-운반 고리형 화합물을 포함한다. 그러한 집합은 질병시 발생하는 특이적 생분해에 반응하여 약제를 방출할 수 있다고 보고된다. 상기 어셈블리는 주로 "목걸이형(necklace-type)" 사이클로덱스트린 중합체로 지징된다.
하지만, 여전히 당업계에는 사이클로덱스트린 부분이 주쇄에서 분리된 부수 부분이 아닌 주쇄의 일부를 이루는 선형 사이클로덱스트린 중합체 및 그 제조 방법에 대한 요구가 있다.
본 발명은 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 제공함으로써 상기 요구를 만족시킨다. 그러한 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 일반식 Ia, Ib, 또는 그 조합:
의 반복단위를 갖는다.
본 발명은 또한 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 제조 방법을 제공한다. 하나의 방법은 동일한 또는 상이한 이탈기(leaving group)로 이중 치환된 사이클로덱스트린 모노머 전구체 및 상기 이탈기를 대신할 수 있는 코모노머(comonomer) A 전구체를 공중합하는 것이다. 다른 방법은 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 요오드화하여 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하고, 그후 상기 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 코모노머A 전구체와 공중합하여 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 제조하는 것이다. 또 다른 방법은 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 요오드화하여 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하고, 상기 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 아민화하여 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하고, 그후 상기 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 코모노머 A 전구체와 공중합하여 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 제조하는 것이다. 또 다른 방법은 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 선형 사이클로덱스트린 공중합체로 환원하는 것이다.
본 발명은 또한 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 제공한다. 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 일반식 VIa 또는 VIb:
의 적어도 하나의 산화 사이클로덱스트린 부분을 함유하는 선형 사이클로덱스트린 공중합체이다.
본 발명에서 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 각각의 사이클로덱스트린 부분은 산화되어 일반식 VIa, VIb, 또는 그 조합의 반복 단위를 갖는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 형성한다.
본 발명은 또한 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 제조 방법을 제공한다. 하나의 방법은 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 산화시켜 적어도 하나의 사이클로덱스트린 모노머가 산화되도록 하는 것이다. 다른 방법은 산화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 코모노머 A 전구체와 공중합하는 것이다.
본 발명은 또한 기질 위에 접합된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 그 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 중합체에 가교결합된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 그 제조 방법을 제공한다. 가교결합된 사이클로덱스트린 중합체의 제조 방법은 선형 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 가교결합제의 존재하에 중합체와 반응시키는 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 리간드(ligand)가 결합된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 제공한다. 상기 리간드는 공중합체에서 사이클로덱스트린 부분 또는 코모노머 A 부분에 결합될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 적어도 하나의 본 발명의 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 함유하는 사이클로덱스트린 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료 약제 및 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및/또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 함유하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 치료학적 조성물을 치료에 효과적인 양으로 투여하는 치료 방법이 또한 설명된다.
본 발명의 하나의 구체예는 선형 사이클로덱스트린 공중합체이다. 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 그 중합체 주쇄의 필수 부분으로서 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 중합체이다. 이전에, 사이클로덱스트린 부분은 주된 중합체의 부분은 아니고, 부수 부분로서 중합체 주쇄에 부착되었다. 본 발명에 따르면, 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 일반식 Ia, Ib, 또는 그 조합:
의 반복 단위를 갖는다.
일반식 Ia 및 Ib에서, C는 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로덱스트린 모노머이고, A는 사이클로덱스트린 C에 결합된, 즉 공유 결합된, 코모노머이다. 사이클로덱스트린 모노머 C 전구체를 코모노머 A 전구체와 중합하면 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체가 생긴다. 본 발명의 단일 선형 사이클로덱스트린 공중합체내에, 사이클로덱스트린 모노머 C 단위는 동일하거나 또는 상이하거나, 유사하게, 코모노머 A는 동일 또는 상이할 수 있다.
사이클로덱스트린 모노머 전구체는 당업계에 알려진 임의의 사이클로덱스트린 또는 그 유도체일 수 있다. 상기와 같이, 사이클로덱스트린은 α -(1,4) 연결부에서 자연적으로 발생하는 6 내지 8의 D(+)-글루코피라노스(glucopyranose)단위를 포함하는 가장 보편적인 고리형 다당류로 정의된다. 바람직하게는 사이클로덱스 트린 모노머 전구체는 6, 7 및 8의 글루코스 단위, 즉, 각각 ( α )-사이클로덱스트린, 베타( β )-사이클로덱스트린 및 감마( γ )-사이클로덱스트린을 갖는 사이클로덱스트린이다. 사이클로덱스트린 유도체는 하기의 코모노머 A 전구체와 공중합을 방해하지 않는 치환체로 치환된 당업계에 알려진 사이클로덱스트린일 수 있다. 본 발명에 따르면, 사이클로덱스트린 유도체는 중성, 양이온 또는 음이온일 수 있다. 적당한 치환체의 예로는 히드록시프로필, 히드록시에틸과 같은 히드록시알킬기; 디히드록시프로필 에테르, 메틸-히드록시에틸 에테르, 에틸-히드록시에틸 에테르, 및 에틸-히드록시프로필 에테르와 같은 에테르기; 메틸와 같은 알킬기; 글루코실 및 말토실과 같은 당류; 카르복실산, 포스포러스(phosphorous)산, 포스피너스(phosphinous)산, 포스포닉(phosphonic)산, 포스포릭(phosphoric)산, 티오포스포닉(thiophosphonic)산, 티오포스포닉산 및 황산과 같은 산기; 이미다졸(imidazole)기; 및 황산염기를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
사이클로덱스트린 모노머 전구체는 하기한 대로 코모노머 A 전구체와의 공중합에 영향을 미치거나 공중합을 용이하기 위해 화학적으로 변형(예로, 할로겐화 또는 아민화) 될 수 있다. 사이클로덱스트린 모노머 전구체의 화학적 변형으로 인해 각각의 사이클로덱스트린 부분의 두개의 위치에서만 중합, 즉 이중 기능성(bifunctional) 사이클로덱스트린 부분의 생성이 가능하다. 각각의 글루코피라노스 링의 C1-C6 위치에 대한 번호 매김은 다음과 같다:
바람직한 구체예에서, 중합은 사이클로덱스트린 부분의 C2, C3 및 C6위치중, 그 조합을 포함하여, 두 위치에서 발생한다.
예를 들면, 하나의 사이클로덱스트린 모노머 전구체가 두개의 C6위치에서 중합되는 동안, 다른 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 사이클로덱스트린 부분의 C2 및 C6위치에서 중합될 수 있다. β -사이클로덱스트린을 실시예로 사용하여, 사이클로덱스트린에서 각각의 글루코피라노스 링의 상대 위치에 대한 문자 매김은 다음과 같다:
본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 바람직한 구체예에서, 사이클 로덱스트린 모노머 C는 다음의 일반식(Ⅱ):
을 갖는다.
일반식(Ⅱ)에서, n 및 m은 다른 두개의 글루코피라노스 링과 함께, 사이클로덱스트린 모노머에서 글루코피라노스 단위의 전체 수를 정의하는 정수이다. 일반식(Ⅱ)은 사이클로덱스트린 단위에서 두개의 C6위치에서 중합될 수 있는 사이클로덱스트린 모노머를 나타낸다.
일반식(Ⅱ)의 사이클로덱스트린 모노머의 예로는 6A,6B-데옥시- α -사이클로덱스트린(n=0,m=4), 6A,6C-데옥시- α -사이클로덱스트린(n=1,m=3), 6A,6D-데옥시- α -사이클로덱스트린(n=2,m=2), 6A,6B-데옥시- β -사이클로덱스트린(n=0,m=5), 6A,6C-데옥시- β -사이클로덱스트린(n=1,m=4), 6A,6D-데옥시- β -사이클로덱스트린(n=2,m=3), 6A,6B-데옥시- γ -사이클로덱스트린(n=0,m=6), 6A,6C-데옥시- γ -사이클로덱스트린(n=1,m=5), 6A,6D-데옥시- γ -사이클로덱스트린(n=2,m=4), 6A,6E-데옥시- γ -사이클로덱스트린(n=3,m=3)이 있다. 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 다른 바람직한 구체예에서, 사이클로덱스트린 모노머 C 단위는 다음의 일반식(Ⅲ):
을 갖는다.
여기서 p=5-7이다. 일반식(Ⅲ)에서, 사이클로덱스트린 모노머의 D(+)-글루코피라노스 단위중 하나가 개환되어 그 사이클로덱스트린 단위의 C2 및 C3위치에서 중합이 가능하게 된다. 일반식(Ⅲ)의 사이클로덱스트린 모노머는 MA, 웨스트보러(Westborough)의 카보머(Carbomer)에서 구할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 사이클로덱스트린 모노머의 예로는 일반적으로 각각, 2,3-데옥시- α -사이클로덱스트린, 2,3-데옥시- β -사이클로덱스트린, 2,3-데옥시- γ -사이클로덱스트린으로 지칭되는, 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로- α사이클로덱스트린, 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로- β -사이클로덱스트린, 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로- γ -사이클로덱스트린이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
코모노머 A 전구체는 상기와 같이 사이클로덱스트린 모노머 전구체와 반응시, 두개의 사이클로덱스트린 모노머와 함께 결합하는 곧은 사슬 또는 분지 사슬, 대칭 또는 비대칭 화합물일 수 있다. 코모노머 A 전구체는 반응을 통해서 상기 사이클로덱스트린 모노머와의 연결이 이루어질 수 있는 적어도 두개의 작용기를 포함하는 화합물이 바람직하다. 각각의 코모노머 A 전구체의, 동일한 또는 상이한, 말단부 또는 내부일 수 있는 작용기의 예로는 아미노기, 산기, 에스테르기, 이미다졸기, 및 아실 할로겐화물기 및 그 유도체이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구체예에서, 두개의 작용기는 동일하고 말단부이다. 코모노머 A 전구체와 사이클로덱스트린 모노머 전구체와의 공중합시, 하나의 사이클로덱스트린 모노머의 1차 히드록실 측면과 다른 사이클로덱스트린 모노머의 1차 히드록실 측면을 결합하고, 하나의 사이클로덱스트린 모노머의 2차 히드록실 측면과 다른 사이클로덱스트린 모노머의 2차 히드록실 측면을 결합하고, 하나의 사이클로덱스트린 모노머의 1차 히드록실 측면과 다른 사이클로덱스트린 모노머의 2차 히드록실 측면을 결합함으로써, 두개의 사이클로덱스트린 모노머가 함께 결합될 수 있다. 따라서, 그러한 연결부의 조합이 최종 공중합체에 존재할 수 있다. 상기 최종 공중합체의 코모노머 A 전구체 및 코모노머 A 모두는 중성, 양이온(예로, 사차 암모늄기과 같은 양성자화된 기를 포함) 또는 음이온(예로, 황산, 인산 또는 카르복실레이트 음이온기와 같은 탈양성화된 기를 포함)일 수 있다. 상기 공중합체의 코모노머 A의 전하는 pH 조절로 조정될 수 있다. 적당한 코모노머 A 전구체의 예로는 크리스타민(crystamine), 1,6-디아미노헥산, 디이미다졸, 디티오이미다졸, 스퍼민(spermine), 디티오스퍼민, 디히스티딘(dihistidine), 디티오히스티딘, 숙신이미드(예로, 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트)(DSP) 및 디숙신이미딜 수버레이트(suberate)(DSS) 및 이미데이트(imidates)(예로, 디메틸 3,3'-디티오비스프로피온이미데이트(DTBP))가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 코모노머 A 전구체와 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 공중합하면 다음의 일반식:
의 코모노머 A 연결부를 포함하는 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체가 형성되게 된다.
상기 일반식에서, x=1-50이고, y+z=x이다. x=1-30인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 x=1-20이다. 바람직한 구체예에서, 코모노머 A는 생분해성이거나 산에 불안정하다. 또한 본 바람직한 구체예에서, 코모노머 A 전구체 및 이로 인한 코모노머 A는 선택적으로 선택되어 소정으로 응용될 수 있다. 예로, 저분자 치료 약제를 운반하기 위해서는, 전하를 가진 중합체가 필요하지는 않아서, 코모노머 A는 폴리에틸렌 글리콜기일 수 있다.
본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 그 사이클로덱스트린 공중합체에 부착된 적어도 하나의 리간드로 변형될 수 있다. 상기 리간드는 사이클로덱스트린 모노머 C 또는 코모노머 A를 통해 상기 사이클로덱스트린 공중합체에 부착될 수 있다. 상기 리간드는 상기 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 적어도 하나의 사이클로덱스트린 부분에 부착되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 리간드는 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 표적으로 하여 세포에 결합된다. 동일 또는 상이 한 하나 이상의 리간드가 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체에 부착되면, 부가적인 리간드는 동일 또는 상이한 사이클로덱스트린 부분, 또는 공중합체의 동일 또는 상이한 코모노머 A에 결합될 수 있다.
적당한 리간드의 예로는 비타민(예로, 포릭산(folic acid)), 단백질(예로, 트랜스페린(transferrin), 및 모노클로날 항체) 및 다당류가 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 리간드는 소정의 운반형태에 따라서 변경된다. 예로, 포릭산 리간드의 사용(이에 한정되는 것은 아님)에 의해 리셉터-중재 운반(receptor-mediated delivery)이 가능한 반면, 트랜스페린 리간드의 사용(이에 한정되는 것은 아님)에 의해 안티센스 올리고 운반(antisense oligo delivery)이 가능하다. 상기 리간드는 공지 기술에 의해 본 발명의 공중합체에 부착될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 제조 방법이다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 적절한 이탈기로 이중 치환된 사이클로덱스트린 모노머 전구체와, 이탈기를 대체할 수 있는 코모노머 A 전구체를 공중합하여 제조될 수 있다. 동일 또는 상이할 수 있는 상기 이탈기는 코모노머 A 전구체와 공중합시 대체될 수 있는 당업계에 알려진 이탈기일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 요오드화하여 이중 요도드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하고, 상기 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 코모노머 A 전구체와 공중합하여 상기와 같이 각각 일반식 Ia, Ib 또는 그의 조합의 반복 단위를 갖는 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 형성하여 제조될 수 있다. 바람직한 구체 예에서, 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 제조 방법은 상기와 같은 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 요오드화하여 일반식 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc 또는 그 혼합물:
의 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성한다.
상기 이중 요오드화된 사이클로덱스트린은 당업계에 알려진 방법으로 제조될 수 있다(Tabushi등.J.Am.Chem. 106,5267-5270(1984); Tabushi등.J.Am.Chem. 106,4580-4584(1984)). 예로, β -사이클로덱스트린은 무수 피리딘의 존재하에 바이페닐-4,4'-디설포닐 클로라이드와 반응하여, 바이페닐-4,4'-디설포닐 클로라이드 모자 씌운(capped) β -사이클로덱스트린을 형성하고, 그후 요오드화 칼륨과 반응하여 디요오드- β -사이클로덱스트린을 생성할 수 있다. 상기 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 단지 두개의 위치에서만 요오드화된다. 상기와 같이, 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체와 코모노머 A 전구체를 공중합함으로써, 상기와 같은 일반식 Ia, Ib, 또는 그의 조합의 반복 단위를 갖는 선형 사이클로덱스트린 중합체가 제조될 수 있다. 적절하다면, 요오드 또는 요오드기는 다른 공지의 이탈기로 치환될 수 있다. 본 발명에 따르면, 요오드기 또는 다른 적절한 이탈기는 사기와 같이, 코모노머 A 전구체와 반응하는 기로 대체될 수 있다. 예로, 일반식 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc 또는 그 혼합물의 이중 요오드화 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 아민화되어 일반식 Ⅴa, Ⅴb, Ⅴc 또는 그 혼합물:
의 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성한다.
상기 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 공지 기술에 의해 제조될 수 있다(Tabushi등.,Tetrahedron Lett. 18:1527-1530(1977)); Mungall등.,J.Org.Chem. 1659-1662(1975)). 예로, 디요오드- β -사이클로덱스트린은 나트륨 아지화물과 반응하여 환원되어 디아미노- β사이클로덱스트린을 형성한다. 상기 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 단지 두개의 위치에서만 아민화된다. 상기 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 그후 상기와 같이, 코모노머 A 전구체와 공중합되어, 상기와 같은 일반식 Ia, Ib, 또는 그 조합의 반복단위를 갖는 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 형성한다. 하지만, 이중 아민화된 사이 클로덱스트린 모노머 전구체의 아미노기는 직접 사이클로덱스트린 부분에 부착될 필요가 없다. 선택적으로, 상기 아미노기는 사이클로덱스트린 모노머 전구체의 요오드 또는 다른 적절한 이탈기를 SCH2CH2NH2와 같은 부분을 포함하는 아미노기로 치환함으로써 도입되어, Vd, Ve, Vf 또는 그 혼합물:
의 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성한다.
본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 또한 하기와 같이 본 발명의 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 환원함으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 상기 코모노머 A 가 이황화물 연결부와 같은 환원가능한 부분이나 기를 포함하지 않는 한, 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 산화되어, 적어도 하나의 산화 사이클로덱스트린 모노머를 상기 공중합체에 도입시켜서, 상기 산화 사이클로덱스트린 모노머가 상기 중합체 주쇄의 중요부가 된다. 적어도 하나의 산화 사이클로덱스트린 모노머를 포함하는 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체로 정의된다. 상기 사이클로덱스트린 모노머는 사이클로덱스트린 부분의 이차 또는 일차 히드록시 측면에서 산화될 수 있다. 본 발명의 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체에 하나 이상의 산화 사이클로덱스트린 모노머가 존재하면, 일차 히드록시 측면, 이차 히드록시 측면, 또는 양면에서 산화된 동일 또는 상이한 사이클로덱스트린 모노머가 존재할 수 있다. 비교를 위해, 산화 이차 히드록시기를 갖는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 예를 들어, 일반식 Ⅵa 또는 Ⅵb:
의 적어도 하나의 단위를 갖는다.
일반식 Ⅵa 및 Ⅵb에서, C는 치환된 또는 치환되지 않은 산화 사이클로덱스 트린 모노머이고, A는 산화 사이클로덱스트린 C에 결합, 즉 공유 결합된 코모노머이다. 또한, 일반식 Ⅵa 및 Ⅵb에서, 이차 히드록시기가 산화되어 사이클로덱스트린 부분이 개환되고 알데히드기가 생성된다.
산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 상기와 같이 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 산화에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 산화는 공지 산화 기술에 의해 수행될 수 있다(Hisamatsu등.,Starch 44:188-191(1992)). 과요오드산 나트륨(sodium periodate)와 같은 산화제가 사용되는 것이 바람직하다. 표준 산화 조건하에서 산화도는 변경되거나 공중합체에 따라 변경될 수 있다는 것은 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 구체예에서, 본 발명의 산화된 선형 공중합체는 하나의 산화 사이클로덱스트린 모노머를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 공중합체의 모든 사이클로덱스트린 모노머는 실질적으로 산화될 수 있다.
본 발명의 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체의 또 다른 제조 방법은 상기와 같이 이중 요오드화되거나 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 산화하여, 산화된 이중 요오드화 또는 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체 및 산화 이중 요오드화 또는 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체와 코모노머 A 전구체와의 공중합을 형성하는 것이다. 바람직한 구체예에서, 일반식 Ⅶa, Ⅶb, Ⅶc 또는 그 혼합물:
의 산화된 이중 요오드화 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 상기와 같은 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc 또는 그 혼합물의 이중 요오드화 사이클로덱스트린 모노머 전구체의 산화에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일반식 Ⅷa, Ⅷb, Ⅷc 또는 그 혼합물:
의 산화된 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 상기와 같은 Ⅶa, Ⅶb, Ⅶc 또는 그 혼합물의 산화 이중 요오드와 사이클로덱스트린 모노머 전구체의 아민화에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 일반식 Ⅸa, Ⅸb, Ⅸc 또는 그 혼합물:
의 산화된 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 요오드 또는 다른 적절한 이탈기로 치환되지 않은 산화 사이클로덱스트린 모노머 전구체의 요오드 또는 다른 적절한 이탈기를 SCH2CH2NH2 부분을 포함하는 아미노기로 치환함으로써 제조 될 수 있다.
선택적으로, 상기와 같이, 산화 이중 요오드화 또는 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 산화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하기 위해 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 산화한 후에 상기 산화 사이클로덱스트린 모노머를 이중 요오드화 및/또는 이중 아민화함으로써 제조될 수 있다. 상기와 같이, 사이클로덱스트린 부분은 요오드기 이외의 다른 이탈기 및 작용기를 포함하는 다른 아미노기로 변형될 수 있다. 상기 산화 이중 요오드화 또는 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 그후 코모노머 A 전구체와 공중합하여, 본 발명의 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 형성한다.
산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 또한 적어도 하나의 리간드를 공중합체에 부착하여 변형될 수 있다. 상기 리간드는 상기 설명된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 각각 상기 설명된 바와 같은, 적어도 하나의 코모노머 A 전구체 또는 코모노머 A의 가수분해 산물과 종결반응한다. 사이클로덱스트린 공중합체가 적어도 하나의 코모노머 A 전구체와 종결반응 한 결과, 상기와 같이 적어도 하나의 자유 작용기(free functional group)가 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체마다 존재한다. 예로, 상기 작용기는 산기 또는 산기로 가수분해 될 수 있는 작용기일 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 작용기는 예로 콜로이드 안정성 및 트랜스펙션(transfection) 효율과 같은 사이클로덱스트린 공중합체의 특성을 향상시키도록 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들면, 작용기는 콜로이드 안정성을 향상시키기 위해 PEG와 반응하여 PEG 종결 사이클로덱스트린 공중합체를 형성하거나, 세포내 및 트랜스펙션 효율을 향상시키기 위해 히스티딘(histidine)과 반응하여 이미다졸 종결 사이클로덱스트린 공중합체를 형성하도록 변형될 수 있다.
상기 변형된 작용기를 통해 사이클로덱스트린 공중합체에 또 다른 화학적 반응이 가능하다. 예로, 변형된 작용기는 본 명세서에서 설명된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 동일 또는 상이한 사이클로덱스트린 공중합체, 또는 비-사이클로덱스트린 중합체에 연결함으로써 중합체 사슬의 길이를 연장하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 첨가되는 중합체는 본 명세서에서 각각 설명된, 또 다른 변형을 위해 적어도 하나의 코모노머 A 전구체와 종결반응될 수 있는 동일한 또는 상이한 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체이다.
선택적으로, 상기와 같이 말단 작용기 또는 말단 변형 작용기를 포함하는 동일한 또는 상이한, 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체중 적어도 두개는 작용기 또는 변형된 작용기를 통해 반응되고 연결된다. 작용기 또는 변형된 작용기의 반응시, 예로 이황화물 연결부와 같은 분해가능한 부분이 형성되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 시스테인(cysteine)에 의한 말단 작용기의 변형은 적어도 하나의 유리 티올기(thiol group)를 갖는 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 생산하는데 사용될 수 있다. 적어도 하나의 자유 티올기를 포함하는 동일한 또는 상이한 사이클로덱스트린 공중합체와의 반응으로 두 공중합체사이에 이황화물 연결부를 형성할 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 작용기 또는 변형된 작용기는 상이한 분해 속도(예로 효소 분해를 통해서)를 나타내는 연결부를 제공하기 위해 선택되어, 치료 약제의 시간 면제 시스템(time release system)을 제공할 수 있다. 상기 결과적인 중합체는 본 명세서에 설명된 바와 같이 가교결합될 수 있다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 치료 약제는 상기 중합체의 가교결합 전 또는 후에 첨가될 수 있다. 본 명세서에 설명된 바와 같이 리간드는 변형된 작용기를 통해 결합될 수 있다.
본 발명에 따르면, 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 기질에 부착되거나 접합될 수 있다. 상기 기질은 당업자에게 알려진 어떤 기질도 좋다. 본 발명의 다른 구체예에서, 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 중합체에 가교결합되어, 각각 가교결합된 사이클로덱스트린 공중합체 또는 가교결합된 산화 사이클로덱스트린 공중합체를 형성한다. 상기 중합체는 본 발명의 선형 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체와 가교결합 가능한 중합체이면 된다(예로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)중합체, 폴리에틸렌 중합체). 상기 중합체는 또한, 동일한 또는 상이한 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체일 수 있다. 따라서, 예로 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 그 자신, 다른 선형 사이클로덱스트린 공중합체, 및 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 포함하는 중합체에 가교결합될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 가교결합 된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 가교결합제의 존재하에 중합체와 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 반응시켜 제조될 수 있다. 본 발명의 가교결합된 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 적절한 가교결합제의 존재하에 중합체와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 가교결합제는 당업계에 공지된 가교결합제일 수 있다. 가교결합제의 예로는 디하이드라지드(dihydrazides) 및 이황화물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 가교결합제는 불안정한 기이므로, 원한다면 가교결합된 공중합체가 가교결합되지 않을 수 있다.
본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 당업계의 공지 방법에 의해 특징될 수 있다. 그러한 특징 방법 또는 기술은 겔 삼투 크로마토그래피(GPC), 비행 질량 분광계의 매트릭스 어시스트 레이저 탈착 이온화-시간(MALDI-TOF Mass spec), 1H 및 13C NMR, 빛 산란 및 적정을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기와 같은 본 발명의 적어도 하나의 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 적어도 하나의 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 포함하는 사이클로덱스트린 조성물을 제공한다. 따라서, 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 중 하나 또는 모두는 다른 중합체에 가교결합될 수 있고/있거나 상기와 같은 리간드에 결합될 수 있다. 본 발명에 따른 치료학적 조성물은 본 발명의 가교결합된 공중합체를 포함하는, 치료 약제 및 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 포함한다. 선형 사이클로덱스트린 공중합체, 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체 및 그들의 가교결합된 유도체는 상기와 같다. 치료 약제는 당업계에 공지된 것을 포함하는 합성 또는 자연적으로 발생하는 생물학적 활성 치료 약제일 수 있다. 적당한 치료 약제의 예로는 항생물질, 스테로이드, 폴리뉴클레오티드(예로, 게놈 DNA, cDNA, mDNA 및 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드), 플라스미드(plasmids), 펩티드, 펩티드 단편, 저분자(예로 독소루비신(doxorubicin)) 및 단백질 및 효소와 같은 다른 생물학적 활성 고분자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 치료학적 조성물은 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 공중합체는 상기와 같이, 치료 약제와 혼합되어 스스로 집합된다. 본 발명에 따르면, 치료 약제 및 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체는 서로 결합되어 상기 공중합체가 치료 약제에 대한 운반체로서 작용한다. 상기 치료 약제 및 사이클로덱스트린 공중합체는 정전기 상호 작용 및 소수성 상호 작용과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결합될 수 있다. 결합도는 예로 형광 검사, DNA 유동성 조사, 빛 산란, 전자현미경을 포함하는 공지 기술로 결정될 수 있고, 치료 약제에 따라서 변경된다.
운반 방법으로서, 예로, DNA 및 본 발명의 공중합체를 함유하는 본 발명의 치료학적 조성물은 트랜스펙션, 즉 동물세포(예로 인간)에 DNA를 삽입하는 것을 돕는데 사용된다(Boussif, O.Proceedings of the National Academy of Sciences, 92:7297-7301(1995); Zanta등. Bioconjugate Chemistry, 8:839-844(1997)).
본 발명의 치료학적 조성물은 예로, 고체, 액체, 현탁액, 또는 유탁액일 수 있다. 본 발명의 치료학적 조성물은 정맥내로 주입될 수 있는 형태인 것이 바람직하다. 본 발명의 치료학적 조성물을 투여하는 다른 방법은 치료학적 조성물의 상태에 따라 구강 투여, 국부 적용, 비경구, 정맥내, 비강내, 두개골내, 복강내 주사와 같은 공지된 방법이 사용되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
사용되는 치료 약제의 타입에 따라서, 본 발명의 치료학적 조성물은 낭포성 섬유증, 가우커 질환(Gaucher's disease), 근위축증, AIDS, 암(예로, 다골수증, 백혈병, 흑색소 세포종, 및 난소암), 심장혈관 이상(예로, 진행성 심장병, 협착증, 및 형우병), 및 신경계 장애(예로, 뇌의 상해)와 같은 선천성 또는 후천성 장애의 다양한 치료 방법(예로 DNA 백신, 항생물질, 항바이러스성 약제)에 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 치료학적 조성물을 치료에 효과적인 양으로 투여하는 치료 방법이 제공된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 치료에 효과적인 양은 상황에 따라 결정된다. 고려되는 것으로 치료되는 질환 및 그 질환을 겪는 이의 물리적 특징등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예는 농업에 이용되는 적어도 하나의 생물학적 활성 조성물 및 본 발명의 선형 사이클로덱스트린 공중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 공중합체를 포함하는 조성물이다. 상기 농업에 이용되는 생물학적 활성 조성물은 당업계에 공지된 것을 포함한다. 예로, 농업에 이용되는 적당한 생물학적 활성 조성물은 살균제, 제초제, 살충제, 및 곰팡이 제거제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 하지만, 본 발명이 본 실시예의 구체적 조건이나 상세한 설명에 한정되는 것은 아니다.
재료.
β -사이클로덱스트린(IN, 하몬트의 Cerestar USA사)을 사용전에 12시간동안 120℃에서 진공에서(<0.1mTorr) 건조했다. 바이페닐-4,4'-디설포닐 클로라이드(Biphenyl-4,4'-disulfonyl chloride)(WT, 밀워키의 알드리히 화학회사)를 클로로포름/헥산으로부터 재결정하였다. 요오드화칼륨을 분쇄기와 막자로 분말화하고 200℃의 오븐에서 건조하였다. 모든 다른 반응물은 시판용이고, 더이상의 정제없이 그대로 사용하였다. 1.0ml/min의 유속에서 용리제로서 물을 사용하는 Progel-TSK G3000PWXL칼럼(column) 및 Anspec RI 검출기를 구비한 히다찌 HPLC 시스템으로 중합체 시료를 분석했다.
실시예 1: 바이페닐-4,4'-디설포닐-A,D-모자 씌운(capped) β-사이클로덱스트린, 1 (Tabushi등.J.Am.Chem.Soc.106,5267-5270(1984))
자석 교반기, 쉬렝크 어뎁터(Schlenk adapter) 및 격막(septum)을 구비한 500ml 둥근바닥 플라스크에 7.92g(6.98mmol)의 건조 β-사이클로덱스트린 및 250ml의 무수 피리딘(알드리히 화학회사)을 채웠다. 2.204g(6.28mmol)의 바이페닐-4,4'-디설포닐 클로라이드를 4등분하여 15분 간격으로 첨가하면서 그 결과 용액을 질소하에서 50℃에서 교반했다. 추가로 3시간 동안 50℃에서 교반한 후에, 진공에서 용매를 제거하고, 잉여물을 물에 0-40% 아세톤니트릴의 기울기 용리를 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피 시험했다. 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 단편을 분석하고, 적절한 단편을 화합했다. 회전 증발기에서 대부분의 아세톤니트릴을 제거한 후, 그 결과적인 물 함유 현탁액을 동결 건조했다. 무색 고체로서 3.39g(38%)의 1을 얻었다.
실시예 2: 6A,6D-디요오드-6A,6D-데옥시- β -사이클로덱스트린, 2 (Tabushi등.J.Am.Chem.106,4580-4584(1984))
자석 교반기, 쉬렝크 어뎁터(Schlenk adapter) 및 격막을 구비한 40ml 원심분리 튜브에 1.02g(7.2mmol)의 1, 3.54g(21.3mmol)의 건조 분말 요오드화 칼륨(알드리히) 및 15ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(알드리히)를 채웠다. 그 결과에 의한 현탁액을 2시간동안 질소하에서 80℃에서 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 상기 고체를 원심분리기로 분리했고, 부유물을 기울여 따라냈다. 고체 침전물을 무수 DMF의 제2부로 세척했고, 상기 부유물을 화합하여 진공에서 농축했다. 그후 잉여물을 14ml의 물에 용해시키고 얼음 욕조에서 냉각한 후에, 0.75ml(7.3mmol)의 테트라클로로에틸렌(알드리히)을 빠른 속도로 교반하면서 첨가했다. 침전된 함유 복합물을 중간 유리 플릿(frit)에서 여과하고, 소량의 아세톤으로 세척한 후, 14시간동안 P2O5하에 진공에서 건조했다. 흰색 고체로서 0.90g(92%)의 2를 얻었다.
실시예 3: 6A,6D-디아지드-6A,6D-데옥시- β-사이클로덱스트린, 3 (Tabushi등.Tetrahedron Lett.18,1527-1530(1977))
자석 교반기, 쉬렝크 어뎁터(Schlenk adapter) 및 격막을 구비한 100ml 둥근바닥 플라스크에 1.704g(1.25mmol)의 β-사이클로덱스트린 디요오드화물, 0.49g(7.53mmol)의 소듐 아지드(NJ, 깁스타운의 EM 과학) 및 10ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(알드리히)를 채웠다. 그 결과에 의한 현탁액을 14시간동안 질소하에서 60℃에서 교반했다. 그후 진공에서 용매를 제거했다. 그 결과에 의한 잉여물을 충분한 물로 용해시켜 염에서 0.2M 용액으로 만든 후, 11.3g의 Biorad AG501-X8(D)레진을 통과시켜 잉여 염을 제거했다. 그후 용리액을 냉동 건조시켜 흰색 비결정 고체로서 1.232g(83%)의 3을 얻었다. 상기 흰색 비결정 고체는 정제없이 다음단계에서 수행됐다.
실시예 4: 6A,6D-디아미노-6A,6D-데옥시- β-사이클로덱스트린, 4 (Mungall등.J.Org.Chem.1659-1662(1975))
자석 교반기 및 격막을 구비한 250ml 둥근바닥 플라스크에 1.232g(1.04mmol)의 β-사이클로덱스트린 비스아지드(bisazide) 및 50ml의 무수 피리딘(알드리히)을 채웠다. 0.898g(3.42mmol)의 트리페닐포스핀을 상기 교반 현탁액에 첨가했다. 상기 결과 현탁액을 대기온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 10ml의 농축 수성 암모니아를 첨가했다. 상기 암모니아는 급속한 가스 방출에 의해 첨가했고, 그 용액은 동종(homogeneous)이 되었다. 14시간 후, 진공에서 용매를 제거했고, 잉여물을 50ml의 물과 혼합(triterate)했다. 상기 고체를 여과해서, 여과액을 10% HCL로 산성(pH<4)으로 만든 후, 토요펄(Toyopearl) SP-650M(NH4
+ 형)레진을 함유하는 이온 교환 칼럼에 넣었다. 0-0.5M 암모늄 바이카보네이트의 기울기로 산물 4를 용출했다. 적절한 단편으로 화합하고 냉동 건조하여 비스(수소 탄산염) 염으로서 0.832g(71%)의 산물 4를 얻었다.
실시예 5: b-사이클로덱스트린-DSP 공중합체, 5
20ml의 섬광 바이알을 1ml의 물에 92.6mg(7.65×10-5mol)의 비스(수소 탄산염)염의 용액 4로 채웠다. 상기 용액의 pH를 1M NaOH로 10으로 맞추고, 그 후 1ml의 클로로포름에 30.9mg(7.65×10-5mol)의 디티오비스(dithiobis)(숙신이미딜 프로피오네이트)(DSP, IL 록포드의 피어스 화학회사) 용액을 첨가했다. 상기 결과적인 2상 혼합물을 0.5시간동안 보텍스 믹서(Vortex mixer)로 교반했다. 그후, 수성층을 기울여 따르고 3 ×1ml의 순수 클로로포름으로 추출했다. 그후 수성 중합체 용액을 용리액으로서 물을 사용하여 토요펄 HW-40F 레진으로 겔 삼투 크로마토그래피(GPC) 측정을 했다. GPC로 단편을 분석하고 적당한 단편을 냉동 건조하여 무색 비결정 분말로서 85mg(85%)의 수율을 얻었다.
실시예 6: β -사이클로덱스트린-DSS 공중합체, 6
β-사이클로덱스트린-DSS 공중합체, 6을 디숙신이미딜 서버레이트 (disuccinimidyl suberate)(DSS, IL, 록포드의 피어서 화학회사)가 DSP 반응물로 대체된 것을 제외하고, DSP 중합체, 5에 유사한 방식으로 합성했다. 화합물 6을 67% 수율로 얻었다.
실시예 7: β -사이클로덱스트린-DTBP 공중합체, 7
20ml의 섬광 바이알을 1ml의 물에 91.2mg(7.26×10-5mol)의 비스(수소탄산염)염 4의 용액으로 채웠다. 상기 용액의 pH를 1M NaOH로 10으로 맞추고, 그 후 22.4mg(7.26×10-5mol)의 디메틸 3,3'-디티오비스(프로피온이미데이트)ㆍ2HCl(DTBP, IL 록포드의 피어스 화학회사)를 첨가했다. 상기 최종 동종 용액을 0.5시간동안 보텍스 믹서(Vortex mixer)로 교반했다. 그후, 수성층을 토요펄 HW-40F 레진으로 겔 삼투 크로마토그래피(GPC) 측정을 했다. GPC로 단편을 분석하고 적당한 단편을 냉동 건조하여 무색 비결정 분말로서 67mg(67%)의 수율을 얻었다.
실시예 8: b-사이클로덱스트린-시스타민(cystamine) 공중합체, 8
15ml의 0.1N NaOH에 시스타민 디하이드로클로라이드(알드리히) 166.2mg(7.38×10-5mol)을 넣은 용액에 100mg(7.38×10-5mol)의 2 및 아세토니트릴 5ml를 첨가했다. 상기 최종 동종 용액을 2시간동안 80℃로 가열한 후, 토요펄 HW-40F 레진으로 겔 삼투 크로마토그래피(GPC) 측정을 했다. GPC로 단편을 분석하고 적당한 단편을 냉동 건조하여 무색 비결정 분말로서 17.2mg(19%)의 수율을 얻었다.
실시예 9: 폴리에틸렌 글리콜 600 디하이드라지드(dihydrazide), 9
자석 교반기, 역류 콘덴서(refux condenser)를 구비한 100ml 둥근바닥 플라스크에 1.82g(3.0mmol)의 폴리에틸렌 글리콜 600(WI, 밀워키의 플루카 화학회사), 40ml의 순수 에탄올(IL, 터스콜라의 퀀텀 화학 Pty Ltd) 및 황산 몇 방울을 채웠다. 그 결과 얻어진 용액을 가열하여 14시간 동안 역류시켰다. 고체 탄산 나트륨을 첨가하여 반응을 억제시키고, PEG 디에스테르(diester) 용액을 질소하에서 추가 깔대기로 옮겼다. 그후 상기 용액을 10ml의 순수 에탄올에 0.6ml(9.0mmol)의 하이드라진 수화물(알드리히) 용액에 방울씩 첨가했다. 소량의 뿌연 침전물이 생성됐다. 상기 최종 용액을 가열하여 1시간 동안 역류시킨 후, 여과하고 농축했다. GPC분석으로 상기 산물을 오염시키는 고분자량 불순물을 알 수 있었다. 토요펄 HW-40F 레진으로 겔 삼투 크로마토그래피(GPC)로 상기 물질의 부분 정제가 대략 85% 순도까지 가능하게 되었다.
실시예 10: β-사이클로덱스트린-DSS 공중합체의 산화, 10(히사마츠등., Starch 44, 188-191(1992))
β-사이클로덱스트린-DSS 공중합체 6(92.8mg, 7.3 ×10-5mol)을 1.0ml의 물에 용해시키고 얼음 욕조에서 냉각한 후, 14.8mg(7.3×10-5mol)의 소듐 페리오데이트를 첨가했다. 상기 용액은 즉각 밝은 황색으로 변색했고, 어둠속에서 14시간동안 0℃에서 교반했다. 그후, 상기 용액을 용리액으로서 물을 사용하여 토요펄 HW-40F 레진으로 겔 삼투 크로마토그래피(GPC) 측정을 했다. GPC로 단편을 분석하고 적당한 단편을 화합하고 냉동 건조하여 옅은 갈색 비결정 고체의 84.2mg(91%)의 수율을 얻었다.
실시예 11: 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 600 디에시드 클로라이드(diacid chloride), 11
자석 교반기, 역류 콘덴서(refux condenser)를 구비한 50ml 둥근바닥 플라스크에 5.07g(ca.8.4mmol)의 폴리에틸렌 글리콜 600 디에시드(diacid)(WI, 밀워키의 플루카 화학회사) 및 10ml의 무수 클로로포름(알드리히)을 채웠다. 상기 교반 용액에 3.9ml(53.4 mmol)의 티오닐 클로라이드(알드리히)를 첨가했고, 상기 최종 용액을 가열하여 1시간 동안 역류시켰다. 그 시간동안 명확히 가스방출이 있었다. 상기 최종 용액을 실온까지 냉각한 후, 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거했다. 얻어진 기름을 건조 박스에 저장하고 정제없이 사용했다.
실시예 12: β-사이클로덱스트린-PEG 600 공중합체, 12
20ml 섬광 바이알에 6A,6D-디아미노-6A,6D-데옥시- β -사이클로덱스트린의 비스(수소 탄산염)염 112.5mg(8.95 ×10-5mol), 50㎕(3.6×10-4mol)의 트리에틸아민(알드리히), 및 5ml의 무수 N,N-디메틸아세타미드(DMAc, 알드리히)의 용액을 채웠다. 그후 상기 최종 현탁액을 58mg(9.1×10-5mol)의 폴리에틸렌 글리콜 600 디에시드 클로라이드 11로 처리했다. 상기 용액을 5분 동안 보텍스 믹서로 교반한 후, 1시간 동안 25℃에서 방치하여 동종(homogeneous)이 되도록 했다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잉여물을 용리액으로서 물을 사용하여 토요펄 HW-40F 레진으로 겔 삼투 크로마토그래피(GPC) 측정을 했다. GPC로 단편을 분석하고 적당한 단편을 화합하고 냉동 건조하여 115mg(75%)의 무색 비결정 분말을 얻었다.
실시예 13: β-사이클로덱스트린-DSP 공중합체, 13
8ml 바이알을 1ml의 물에 102.3mg (8.80×10-5mol)의 2A,3A-디아미노- 2A,3A-데옥시- β-사이클로덱스트린을 넣은 용액으로 채웠다. 상기 용액의 pH를 1M NaOH로 10으로 맞춘 후, 1ml의 클로로포름에 36.4mg(8.80×10-5mol)의 디티오비스(숙신이미딜 프로피오네이트)(DSP, IL 록포드의 피어스 화학회사)의 용액을 첨가했다. 상기 최종 2상 혼합물을 0.5시간 동안 보텍스 믹서로 교반했다. 그후 수성층을 기울여 따르고 3×1ml의 순수 클로로포름으로 추출했다. 그후 수성 중합체 용액을 겔 삼투 크로마토그래피(GPC) 측정을 했다.
실시예 14: 6A,6D-비스-(2-아미노에틸티오)-6A,6D-데옥시- β-사이클로덱스트린, 14 (Tabushi, I: Shimokawa, K; Fugita, K. Tetrahedron Lett. 1977, 1527-1530)
자석 교반기 및 격막을 구비한 25ml 쉬렝크 플라스크에, 에탄올에 소듐 2-아미노에틸티올레이트의 0.81M 용액 0.91ml(7.37mmol)를 채웠다(Fiester, L.F.; Fiester,M. Reagents for Organic Synthesis; Wiley: New York,1967; Vol.3,pp.265-266). 상기 용액을 증발시켜 건조하고, 상기 고체를 5ml의 무수 DMF(알드리히)에 다시 용해시켰다. 6A,6D-디요오드-6A,6D-데옥시- β -사이클로덱스트린 (100mg, 7.38×10-5mol)을 첨가하고, 최종 현탁액을 질소하에서 2시간 동안 60℃에서 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 상기 용액을 진공에서 농축하고, 잉여물을 물에 다시 용해시켰다. 0.1N HCl로 산성으로 만든 후, 토요펄(Toyopearl) SP-650M 이온교환 칼럼(NH4
+ 형)에 상기 용액을 적용하고, 그 산물을 0 내지 0.4M 암모늄 바이카보네이트 농도구배로 용출했다. 적절한 단편으로 화합하고 냉동 건조했다. 흰색 분말로서 80mg(79%)의 14를 얻었다.
실시예 15: β-사이클로덱스트린(시스타민)-DTBP 공중합체, 15
4ml 바이알을 0.5ml의 0.1M NaHCO3에 19.6mg(1.42×10-5mol)의 비스(수소 탄산염) 염 14의 용액으로 채웠다. 상기 용액을 얼음 욕조에서 냉각한 후, 4.4mg (1.4×10-5mol)의 디메틸 3.3'-디티오비스프로피온이미드-2HCl(DTBP, 피어스)을 첨가했다. 그후 상기 최종 용액을 보텍스 믹서로 교반하고 1시간 동안 0℃에서 방치했다. 상기 반응을 1M Tris-HCl로 억제한 후, 0.1N HCl을 이용하여 pH 4로 산성화 시켰다. 그후 수성 중합체 용액을 토요펄 HW-40F 레진으로 겔 삼투 크로마토그래피 (GPC) 측정을 했다. GPC로 단편을 분석하고 적당한 단편을 냉동 건조하여 흰색 분말로서 21.3mg(100%)의 15를 얻었다.
실시예 16: β -사이클로덱스트린(시스타민)-DMS 공중합체, 16
자석 교반기 및 격막을 구비한 10ml 쉬렝크 플라스크에 14,44㎕(3.2×10-4mol) 트리에틸아민(WI, 밀워키, 알드리히 화학회사)의 200mg(1.60×10-4mol), 43.6mg(1.60×10-4mol)의 디메틸수버이미데이트ㆍ2HCl(DMS, 피어스), 및 3ml의 무수 DMF(WI, 밀워키 알드리히 화학회사)를 채웠다. 상기 최종 슬러리(slurry)를 일정한 질소분위기하에 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 그 가열시간 동안 대부분의 용매는 증발했다. 남은 잉여물을 10ml의 물에 다시 용해시키고, 얻은 용액을 10% HCL을 이용하여 pH4로 산성으로 만들었다. 그후 상기 용액을 아미콘 센트리콘 플러스(Amicon Centricon Plus)-20 5,000 NMWL 원심분리 여과기를 통과시켰다. 2×10ml의 물로 세척한 후, 상기 중합체 용액을 냉동 건조하여 흰색이 없는 무결정 고체 41.4mg(18%)를 얻었다.
실시예 17: 사이클로 덱스트린 중합체에 폴산 리간드 부착
1. 레진 커플링:
50mg의 FMOC-PEG3400-NHS(AL, 헌트스빌의 쉐어워터 폴리머사)를 1ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, DMF에 팽윤된 하이드라지드 2-클로로트리틸 레진(CA, 라졸라의 노바바이오켐 USA)의 10당량에 첨가한다. 상기 혼합물은 UV 검출기를 구비한 GPC 시스템으로 결정된 바와 같이, 모든 중합체가 레진과 커플링될 때까지 60℃에서 교반했다. 그후 상기 레진-중합체를 모든 다음 반응을 위해 소결된 유리 칼럼으로 옮긴다.
2. 레진 캡핑(Capping):
레진에 반응되지 않은 하이드라지드 기를 아세트산 무수물로 캡핑하고, 상기 아세트산 산물을 디이소프로필에틸아민으로 중성화한다.
3. 보호기의 제거:
FMOC 보호기를 DMF(1ml 전체 부피)에 20% 피프크리딘(pipcridine)으로 두번 세척하여 제거한다. 그후 상기 레진을 1ml DMF로 10번, 1ml H2O로 5번 세척한다.
4. 폴산 커플링:
폴산 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC)의 10당량을 1.5ml H2O와 함께 레진에 첨가한다. 1N NaOH를 상기 폴산이 용해될 때까지(대략 pH 10)상기 반응 혼합물에 첨가한다. 그후 유리 칼럼을 회전기에 위치하고 밤새 혼합한다. 그후 상기 레진을 1ml NaOH(1N)로 10번, 50mM 중탄산나트륨 1ml로 10번 세척하고, 그후 물, TFT, 및 디클로로메탄으로 각각 5번 세척한다.
5. 레진에서 분열
1ml DCM에 1% 트리플루오르아세트산(TFA)을 각각 1분동안 두번에 걸쳐 레진에 첨가한다. 부유물을 모으고, DMC를 증발시킨다. 그 결과 기름막을 H2O에서 다시 수화시키고 냉동건조시켜, 옅은 황색 분말을 얻는다. PEG중합체의 존재를 확인하기 위해 NMR이 사용된다.
6. 중합체와 커플링
폴산-링커(linker)를 50mmol 붕산염(pH 8.5)에 혼합함으로써 사이클로덱스트린 공중합체(실시예 10과 같이 산화된) 6당량과 반응시킨다. 그 반응 혼합물을 분석하고 285nm에서 UV 검출기를 구비한 GPC 시스템으로 컨쥬게이션(conjugation) 중합체를 확인한다.
실시예 18: 사이클로덱스트린 중합체에 폴산 리간드 부착
1. 커플링:
240㎕의 DCM/에틸 아세테이트(1:1)에 용해된 36mg의 t-부틸 카바자트(cabazate)를 260mg의 FMOC-PEG3400-NHS(쉐어워터 폴리머)에 첨가했고, 2시간동안 실온에서 혼합했다. 그 산물을 에틸아세테이트/에테르(1:1)에서 두번 침전시켰다.
2. 보호기의 제거:
FMOC 보호기를 DMF에 20% 피프크리딘(piperidine)으로 제거한다. 용매를 진공에서 제거하고 산물을 1.3ml의 DMSO에 다시 용해시킨다.
3. 폴산 커플링:
그후 폴산 및 DCC의 1.2당량 및 피리딘 한방울을 첨가했고, 그 결과 용액을 6시간동안 실온에서 어둠에서 교반했다. DMSO를 진공에서 제거하고 285nm에서 UV 모니터링을 구비한 GPC로 폴산의 컨쥬게이션(conjugation)을 확인했다.
4. 하이드라지드 보호기의 제거:
마지막으로, 하이드라지드를 1시간동안 디옥산에 4M HCl에서 교반하여 보호기를 제거한 후 진공에서 용매를 제거했다. 최종 산물을 토요펄 HW-40F 칼럼 크로마토그래피로 정제했다.
5. 중합체와 커플링:
폴산-링커(linker)를 50mmol 붕산염(pH 8.5)에 혼합함으로써 사이클로덱스트린 공중합체(실시예 10과 같이 산화된) 6당량과 반응시킨다. 그 반응 혼합물을 분석하고 285nm에서 UV 검출기를 구비한 GPC 시스템으로 컨쥬게이션 중합체를 확인한다.
실시예 19: 사이클로덱스트린 중합체에 트랜스페린(transferrin) 리간드 부착
1. 트랜스페린 산화:
500mg의 철-미함유 인간 트랜스페린(MO, 세인트 루이스의 시그마)을 30mM 아세트산 나트륨 버퍼에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 이 용액에 30mM의 아세트산나 트륨 4㎕에 용해된 소듐 페리오데이트(periodate) 20mg를 첨가했다. 상기 혼합물을 0℃에서 밤새 교반했다. 다음 1g의 AG501-X8레진(바이오라드)을 염을 제거하기 위해 첨가하고, 상기 용액을 냉동건조했다.
2. 레진 커플링:
20mg의 FMOC-PEG3400-NHS(AL, 헌트스빌의 쉐어워터 폴리머사)를 0.5ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, DMF에 가해진 하이드라지드 2-클로로트리틸 레진(CA, 라졸라의 노바바이오켐 USA) 10당량에 첨가한다. 상기 혼합물을 자외선(UV) 검출기를 구비한 GPC 시스템으로 결정된 바와 같이, 모든 중합체가 상기 레진과 커플링될 때까지 60℃에서 교반했다. 그후 상기 레진-중합체를 모든 그후의 반응을 위해 소결된 유리 칼럼으로 옮겼다.
3. 레진 캡핑(Capping):
레진에 반응되지 않은 하이드라지드 기를 아세트산 무수물로 캡핑하고, 상기 아세트산 산물을 디이소프로필에틸아민으로 중화했다.
4. 보호기의 제거:
FMOC 보호기를 DMF(1ml 전체 부피)에 20% 피퍼리딘(piperidine)으로 두번 세척하여 제거했다. 그후 상기 레진을 1ml DMF로 10번, 1ml H2O로 5번 세척했다.
5. 트랜스페린 커플링:
0.05M 탄산나트륨에 용해된 트랜스페린 및 0.1M 시트르산 나트륨 버퍼, pH 9.5의 1.2당량을 상기 레진에 첨가했다. 그후 1N NaOH에 5M 시아노보라하이드라이 드(cyanoborahydride)를 상기 용액에 첨가했다. 그후 유리 칼럼을 회전기에 위치하고 2시간동안 혼합했다. 그후 상기 레진을 물로 15번 세척하고, 테트라하이드로푸란(THF) 및 DCM으로 각각 5번씩 세척했다.
6. 레진에서 분열:
1ml DCM에 1% 트르플루오르아세트산(TFA)을 각각 1분동안 두번에 걸쳐 상기 레진에 첨가했다. 그후 부유물을 모으고, DMC를 증발시켰다. 생성된 기름막을 H2O에서 다시 수화시키고 냉동건조시켰다.
6. 중합체와 커플링:
트랜스페린 연결제(linker)를 소듐 시아노보라하이드라이드로 환원성 아민화반응에 의해 사이클로덱스트린 공중합체 6당량과 반응시켰다: 처음에, 상기 공중합체를 0.05M 탄산나트륨 및 0.1M 시트르산나트륨 버퍼에 용해된 트랜스페린 연결제에 첨가했다. 1N NaOH에 5M 시아노보라하이드라이드를 첨가하고, 그 반응물을 2시간동안 실온에서 교반했다. 반응되지 않는 알데히드 영역을 에탄올아민을 첨가하고 실온에서 15분 동안 반응시켜 블록킹(blocking)했다. 생성된 컨쥬게이트를 투석으로 정제했다.
실시예 20: 저분자와 사이클로덱스트린 공중합체 착물형성을 위한 일반적인 공정
사이클로덱스트린-계 공중합체(CD-공중합체)를 적당한 농도로 물, 버퍼, 또는 유기 용매에 용해시켰다. 상기 저분자를 CD-중합체 용액의 용매와 혼합할 수 있는 용매에 용해시켰고 CD-중합체 용액에 첨가했다. 그후 상기 혼합물을 0.5 시간동안 교반하고 그후 밤새 평형상태가 되도록 했다.
실시예 21: 독소루비신(Doxorubicin)과 사이클로덱스트린 공중합체 착물형성
독소루비신 및 CD-중합체를 PBS(phosphate buffered saline)(인산염 완충된 함염물, pH 7.2)에 다양한 농도로 용해시켰다. 상기 CD 및 독소루비신의 결합 상수를 CD와 착물 형성에서 독소루비신의 형광성 범위의 증가를 측정함으로써 결정했다. (CD 및 독소루비신 사이의 소수성 작용은 형광 세기를 증가시킨다). 결합 상수는 대략 pH 7.1에서 200M-1 이었다. β -CD의 첨가는 CD-중합체 및 독소루비신 사이의 착물 형성을 나타내는, 독소루비신 형광성을 일정하게 증가시킨다. 후사인 등, Applied Spectroscopy 46권, 제4,652-658(1992)에는 β -CD 및 독소루비신 사이의 결합상수가 pH 7.1에서 210M-1임이 개시되어 있다.
실시예 22: 배양세포로의 저분자 운반
다양한 농도에서 독소루비신 및 독소루비신/CD-중합체 착물을 함유하는 배지를 배양 세포주에 사용했다. 5시간 후, 상기 배지를 제거하고 새로운 배지로 대체했다. 세포 생존에 미치는 독소루비신의 영향을 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨) 독소 분석에 의해 결정했다(R. Ian Feshney, "Culture of Animal Cells", 3판, Wiley-Liss:뉴욕(1994)). 상기 결과는 하기 표에 나타나 있다. 공중합체 15 또는 16(CD 모노머 138 마이크로 몰 당량)은 독소루비신의 부존재하에서 KB 또는 KB-VI(KB의 대량약제 저항체 유도체)세포주에 유독하지 않았다. 리셉터(receptor)-중재 운반을 위해서, 폴산과 같은 리간드는 독소루비신 착물 형성에 이용되는 CD-중합체에 공유결합된다.
| 세포주 | CD-중합체 | IC50(독소루비신의 마이크로 몰) |
| KB | 없음 | ∼0.1 |
| KB-VI(대량약제 저항체) | 없음 | ∼10 |
| KB-VI | 공중합체 15 또는 16(CD 모노머의 138 마이크로 몰 당량) | ∼2-3 |
실시예 23: 플라스미드와의 고정된 영구 대전 공중합체 착물 형성
일반적으로, 물에서 고정된 대전 CD-중합체 및 DNA 플라스미드 용액을 같은 부피로 적절한 중합체/플라스미드 전하비로 혼합했다. 그후 상기 혼합물을 평형화하고 밤새 실온에서 자가회합시켰다. 소량의 혼합물을 0.6% 아가로스 겔 (agarose gel)로 전환하고 DNA 유동성을 검사하여 착물 형성 성공여부를 모니터링했다. 유리 DNA는 적합한 전압하에서 이동하는 반면, 착물 형성된 DNA는 웰(well)에서 저지된다.
증류수에 0.2㎍/㎕의 농도의 1㎍의 DNA와 10㎕의 공중합체 15를 2.4,6,12,24,36,60 및 120의 중합체 아민:DNA 인산염 전하비로 혼합했다. 상기 용액을 마이크로피펫을 사용하여 손으로 혼합했고, 그후 실험실용 회전기로 밤새 부드럽게 혼합했다. 1㎍/㎕의 로딩 버퍼(40% 수크로스, 0.25% 브로모페놀 블루, 및 5mM EDTA(가오등, Biochemistry 35:1027-1036(1996))를 함유하는 200mM 트리스-아세테이트 버퍼를 다음날 아침 각각의 용액에 첨가했다.DNA/중합체 샘플 각각을 1×TAE 버퍼(40mM 트리스-아세테이트/1mM EDTA)에 6㎍의 EtBr/ 100ml을 함유하는 0.6% 아가로스 전기이동 겔에 채웠다. 그리고 40V를 1시간동안 상기 겔에 사용했다. 상기 겔 이동 패턴에서 DNA 지체에 의해 DNA/중합체 착물 생성 범위를 알았다. 상기 중합체(15)는 이 조건하에서 착물 생성을 나타내는 전하비 6 및 그 이상에서 DNA를 저지했다.
실시예 24: 플라스미드와 공중합체 착물의 가교결합
공중합체 15 또는 공중합체 16을 실시예 10과 같이 산화했다. 그후 산화된 공중합체 15 또는 16을 실시예 23 및 26과 같이 DNA 플라스미드로 착물을 생성했다. 그후 가교 결합제(예로, PEG600-디하이드라지드)를 첨가하여 상기 DNA를 캡슐에 넣었다. 빛 산란에 의해 캡슐화 성공여부를 결정했고, 전자 현미경으로 관찰했다.
실시예 25: 플라스미드와의 다양하게 대전된(pH-민감성) 공중합체 착물 생성
물에 CD-공중합체 및 DNA 플라스미드 용액을 동일한 부피로 적절한 중합체/플라스미드 전하비로 혼합했다. 상기 혼합물의 pH를 조정하여 대전된 CD-중합체를 생성했다. 그후 상기 혼합물을 평형화하고, 30분 동안 실온에서 자기회합시켰다. 그후 가교 결합제(예로, PEG600-디하이드라지드)를 첨가하여 상기 DNA를 캡슐에 넣었다. 그후 농축 버퍼 용액을 첨가하여 pH를 부여하여 CD-중합체를 중성으로 했다. 빛 산란에 의해 캡슐화 성공여부를 결정했고, 전자 현미경으로 관찰했다.
실시예 26: 루시페라제 기록 유전자(Luciferase reporter gene)를 암호화하는 플라스미드로 트랜스펙션 연구
BHK-21 세포를 트랜스펙션 24시간전에 60,000셀/웰(cell/well)의 셀 밀도로 24 웰 플레이트에 놓았다. 루시페라제 유전자를 암호화하는 플라스미드를 실시예 23 또는 25와 같이 CD-중합체로 캡슐에 넣어서, DNA/중합체 착물을 실시예 23의 DNA결합 연구와 같이 6,12,24,36,및 60의 중합체 아민: DNA 인산염 전하비로 회합시켰다. DNA/중합체 착물을 함유하는 배지 용액을 배양 세포에 첨가하고, 37℃에서 5시간의 배양후 새로운 배지로 대체했다. 상기 세포를 트랜스펙션후 48시간 용해시켰다. 상기 루시페라제 광 분석에 적당한 기질을 상기 세포 용해물 (lysate)에 첨가했다. 생산된 광 장치에 의해 측정된, 루시페라제 활성을 루미노미터(luminometer)에 의해 정량화했다. DNA/중합체 착물은 6, 12 및 24의 전하비에서 BHK-21 세포를 성공적으로 트랜스펙션했다. 또한, 세포 용해물(cell lysate)은 로우리 (Lowry) 단백질 분석에 의한 세포 생존가능성을 결정하는 데 사용됐다(로우리 등. Journal of Biological Chemistry, 193권, 265-275(1951)). 36 및 60의 중합체 아민:DNA 인산염 전하비에서 91% 세포 생존으로 최대 독성이 나타났다.
실시예 27: 루시페라제 기록 유전자를 암호화하는 프라스미드로 트랜스펙션 연구
BHK-21 세포를 트랜스펙션 24시간전에 60,000셀/웰의 셀 밀도에서 24 웰 플레이트에 놓았다. 루시페라제 유전자를 암호화하는 플라스미드를 공중합체 15가 공중합체 16으로 대체되는 것을 제외하고 실시예 23과 같이 CD-중합체로 캡슐에 넣고, DNA/중합체 착물은 20의 중합체 아민:DNA 인산염 전하비에서 최대 트랜스펙션을 나타내며 10,20,30, 및 40의 전하비에서 성공적으로 BHK-21세포를 트랜스펙션했다. DNA/중합체 착물을 함유하는 배지 용액을 배양 세포에 첨가하고, 37℃에서 24시간의 배양후 새로운 배지로 대체했다. 상기 세포를 트랜스펙션후 48시간 용해시켰다. 상기 루시페라제 광 분석에 적당한 기질을 상기 세포 용해물(lysate)에 첨가했다. 생산된 광 장치에 의해 측정된, 루시페라제 활성을 루미노미터(luminometer)에 의해 정량화했다. 그 결과는 하기와 같다. DNA/중합체 착물은 6,12, 및 24의 전하비에서 BHK-21 세포를 성공적으로 트랜스펙션했다. 세포 용해물은 또한 로우리(Lowry) 단백질 분석에 의한 세포 생존가능성을 결정하는 데 사용됐다(로우리 등. Journal of Biological Chemistry, 193권, 265-275(1951)). 그 결과는 하기와 같다. 40 및 50의 중합체 아민:DNA 인산염 전하비에서 33% 세포 생존으로 최대 독성이 보여졌다.
실시예 28: GFP 기록 유전자를 암호화하는 플라스미드로 트랜스펙션 연구:
녹색 형광 단백질을 암호화하는 플라스미드를 실시예 23 또는 25와 같은 CD-중합체에 의해 캡슐에 넣었다. 상기 DNA/중합체 착물을 함유하는 배지 용액을 배양 세포에 첨가하고, 37℃에서 5시간의 배양후 새로운 배지로 대체했다. 상기 세포를 트립신으로 표면에서 떼어내고, 세척하고, 프로피듐 요오드화물(propidium iodide)로 행크스 조화 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution)에 다시 부유시켰다. 그후 상기 세포를 형광 활성 세포 선별(FACS)에 의해 분석했다. 세포 생존 가능성을 세포 크기 및 프로피듐 요오드화물 제거에 의해 결정하고, GFP 단백질 형광성에 의해 트랜스펙션 성공을 결정했다.
실시예 29: 올리고로 중합체 착물 생성:
실시예 23 또는 25의 플라스미드 착물생성 공정에 따라 안티센스(antisense) 올리고로 착물 생성을 행했다.
실시예 30: 올리고로 트랜스펙션 연구:
루시페라제 유전자에 대해 지시된 안티센스 올리고를 실시예 29와 같이 CD-중합체로 캡슐에 넣었다. 올리고/중합체 착물을 함유하는 배지 용액을 Hela X1/5세포(루시페라제 유전자를 조직적으로 발현하는 Hela 세포, CLONTECH에 의해 기증)에 첨가하고, 37℃에서 5시간의 배양후에 새로운 배지로 대체했다. 세포들을 트랜스펙션후 48시간 용해시켰고 상기 루시페라제 분석에 적당한 기질을 상기 세포 용해물(lysate)에 첨가했다. 생산된 광 장치에 의해 측정된, 루시페라제 활성을 루미노미터(luminometer)에 의해 정량화했다. 루시페라제 활성의 녹아웃(knokcot)에 의해 트랜스펙션 성공을 결정했다.
실시예 31: β-사이클로로덱스트린(시스타민)-DTBP 공중합체의 독성, 15
공중합체 15의 정확한 독성을 스위스-웨버 "흰쥐"를 사용하여 조사했다. 하기 표와 같이 총 48마리의 쥐를 사용했다. 무균 함염(saline) 용액 또는 공중합체 15의 단일 정맥내(i.v.) 또는 복강내(i.p.)주사를 쥐에 주입했다. 5일 후에 그들을 희생하여 철저한 검시를 행했다. 어떤 독성 및 죽음도 발견되지 않았다.
| 그룹번호 | #/성 (M/F) | 공중합체 | 농도(mg/ml) | 복용량 부피(ml) | 복용량 (mg) | 처리 섭생 |
| 1 | 3/3 | 공중합체 15 | 0.5275 | 0.1 | 0.05 | i.v., 한번 |
| 2 | 3/3 | 공중합체 15 | 5.275 | 0.1 | 0.53 | i.v., 한번 |
| 3 | 3/3 | 공중합체 15 | 52.75 | 0.1 | 5.28 | i.v., 한번 |
| 4 | 3/3 | 공중합체 15 | 0.5275 | 0.1 | 0.05 | i.p., 한번 |
| 5 | 3/3 | 공중합체 15 | 5.275 | 0.1 | 0.53 | i.p., 한번 |
| 6 | 3/3 | 공중합체 15 | 52.75 | 0.1 | 5.28 | i.p., 한번 |
| 7 | 3/3 | 0.9%함염물 | 0.000 | 0.1 | 0.00 | i.v., 한번 |
| 8 | 3/3 | 0.9%함염물 | 0.000 | 0.1 | 0.00 | i.p., 한번 |
실시예 32: 루시페라제 기록 유전자를 암호화하는 플라스미드로 트랜스펙션 연구:
루시페라제 유전자를 암호화하는 플라스미드를 공중합체 15가 공중합체 16으로 대체되는 것을 제외하고 실시예 23과 같이 CD-중합체로 캡슐에 넣었다. DNA/중합체 착물을 사용하여 BHK-21 또는 CHO-K1 세포를 각각 실시예 27의 공정에 따라 10% 혈청 및 혈청-없는 조건의 다양한 전하비에서, 트랜스펙션 24시간 전 60,000세포/웰의 세포밀도로 24웰 플레이트에 놓고, 성공적으로 트랜스펙트하였다. 세포들을 트랜스펙션후 48시간 용해시켰다. 상기 루시페라제 광 분석에 적당한 기질을 상기 세포용해물(lysate)에 첨가했다. 생산된 광 장치(즉, 상대적 광 장치 (RLU))에 의해 측정된, 루시페라제 활성을 루미노미터(luminometer)에 의해 정량화했다. 세포 용해물은 또한 로우리(Lowry) 단백질 분석에 의한 세포 생존가능성을 결정하는 데 사용됐다(로우리 등. Journal of Biological Chemistry, 193권, 265-275(1951)). 트랜스펙션후 48시간 웰에서 전체 세포 단백질을 결정하여 독성을 측정했다. 10% 혈청 및 혈청 없는 매질에서 트랜스펙션 및 세포 생존 결과는 하기와 같다.
혈청-없는 조건에서 트랜스펙트된 BHK-21 세포에 루시페라제 단백질 활성이 30+/-에서 -5×107 RLUs로 최대 안정값에 다다랐다. 트랜스펙션 매질에서 10%의 혈청 존재하면 70+/-를 제외하고 모든 전하비에서 루시페라제 활성을 감소시켰다. CHO-K1세포라면, 전하비를 증가시킴으로써 테스트된 모든 조건에서 트랜스펙션을 상승시켰다. 또한, 혈청에서 트랜스펙션은 크기순으로 광 장치를 감소시켰다.
공중합체 16은 혈청의 부존재시 트랜스펙션에 대해서 BHK-21 세포만에 독성을 보였다. 트랜스펙션중에 10% 혈청이 존재하면 독성은 최소화됐다. 트랜스펙션에서 CHO-K1 세포에 어떤 두드러진 독성도 관찰되지 않았다.
BHK-21에서 공중합체 16의 트랜스펙션 및 독성
BHK-21 세포에서 트랜스펙션 효율(●및 ■) 및 세포 생존(▼및 ▲)에 대한 혈청 조건 및 공중합체 16/DNA 전하비의 영향. 10% 혈청 및 혈청-없는 매질에서 트랜스펙션의 결과는 각각 점선, 실선과 같다. 자료는 세개의 시료의 평균 +/-S.D.으로서 보고된다. 독성 자료는 최적선으로 주어진다.
CHO-K1에서 공중합체 16의 트랜스펙션 및 독성
CHO-K1 세포에서 트랜스펙션 효율((●및 ■) 및 세포 생존(▼및 ▲)에 대한 혈청 조건 및 공중합체 16/DNA 전하비의 영향. 10% 혈청 및 혈청-없는 매질에서 트랜스펙션의 결과는 각각 점선, 실선과 같다. 자료는 세개의 시료의 평균 +/-S.D.으로서 보고된다. 독성 자료는 최적선으로 주어진다.
비교예 1 : 루시페라제 기록 유전자를 암호화하는 플라스미드로 트랜스펙션 연구:
실시예 32의 공정을 따라, BHK-21 및 CHO-K1세포로 다양한 비-바이러스 벡터의 트랜스펙션 효율 및 독성을 연구하고, DNA/공중합체 16 착물로 얻어진 것과 비교하였다. BHK-21 및 CHO-K1 세포를 혈청-없는 배지에서 모든 벡터에 대해 전하비 및 시작 세포 밀도의 범위에서 트랜스펙트했다. 그 결과는 하기와 같다. 각각의 벡터에 대한 최적 트랜스펙션 조건을 알 수 있다.
상기 해설 및 실시예는 단지 특정의 바람직한 구체예를 상세히 설명한 것뿐 이다. 본 발명의 정신 및 범위내에서 다양한 변형이 가해질 수 있음은 당업자에게 명백하다. 상기에서 인용되고 설명된 모든 발명, 저널 및 다른 서류는 본 명세서에 참조로서 포함되어 있다.
본 명세서에 포함되어 있음.
Claims (50)
- 선형 중합체 주쇄를 갖고,상기 선형 중합체 주쇄 내에 복수 개의 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로덱스트린 부분 및 고리 부분을 포함하고,중합체 사슬의 말단에 형성되는 사이클로덱스트린 부분을 제외한 상기 각각의 사이클로덱스트린 부분은 상기 고리 부분 두 개와 연결되고,상기 각각의 고리 부분은 상기 사이클로덱스트린 부분 두 개와 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하는, 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 1항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 부분은사이클로덱스트린, 또는 그 조합인 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 2항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 부분은 6A,6B-데옥시--사이클로덱스트린, 6A,6C-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6D-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6B-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6C-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6D-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6B-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6C-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6D-데옥시-
-사이클로덱스트린, 및 6A,6E-데옥시-
-사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 1항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 부분은 일반식(Ⅲ):(III)
을 갖는 산화된 사이클록덱스트린 부분을 포함하고, 이때 p=5-7인 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체. - 제 4항에 있어서,상기 산화된 사이클로덱스트린 부분은 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로--사이클로덱스트린, 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로-
-사이클로덱스트린 및 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로-
-사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 1항에 있어서,상기 고리는
로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 x는 1-50이고, y+z=x인 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체. - 삭제
- 제 1항에 있어서,상기 중합체는 적어도 하나의 고리를 통해 다른 중합체와 가교결합된 것을 특징으로 하는 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 8항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 상기 중합체에 결합된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 1항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 상기 중합체에 결합된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 1항에 있어서,적어도 하나의 사이클로덱스트린 부분은 산화된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 11항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 부분은사이클로덱스트린, 또는 그 조합인 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 11항에 있어서,상기 중합체는 적어도 하나의 고리를 통해 다른 중합체와 가교결합된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 13항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 상기 산화된 선형 중합체에 결합된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 11항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 상기 중합체에 결합된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,상기 모든 사이클로덱스트린 부분은 산화된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 1항 내지 제 6항, 제 8항 내지 제 15항 및 제 17항 중 어느 한 항에 따른 중합체 및 치료 약제를 포함하는 조성물.
- 제 11항에 따른 제1 중합체 및 선형 중합체 주쇄를 갖는 수용성 선형 사이클로덱스트린 제2 중합체를 포함하며,상기 제2 중합체는 상기 선형 중합체 주쇄 내에 복수 개의 치환된 또는 치환되지 않은 사이클로덱스트린 부분 및 고리 부분을 포함하고,중합체 사슬의 말단에 형성되는 사이클로덱스트린 부분을 제외한 상기 각각의 사이클로덱스트린 부분은 상기 고리 부분 두 개와 연결되고,상기 각각의 고리 부분은 상기 사이클로덱스트린 부분 두 개와 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 19항에 있어서,상기 제1 중합체 및 상기 제2 중합체 중 적어도 하나는 적어도 하나의 고리를 통해 또 다른 중합체에 가교결합된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 상기 제1 중합체 및 상기 제2 공중합체 중 적어도 하나에 결합된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 19항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 상기 제1 중합체 및 상기 제2 중합체 중 적어도 하나에 결합된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 19항 내지 제 22항 중 어느 하나의 사이클로덱스트린 조성물 및 치료 약제를 포함하는 조성물.
- 두 위치 각각에 하나의 반응 사이트를 갖도록 개조된 적어도 하나의 사이클로덱스트린 유도체를 제공하는 단계;상기 사이클로덱스트린 유도체를 두 개의 반응 부분을 갖는 고리와 반응시켜 사이클로덱스트린 유도체와 고리의 반복단위를 포함하는 선형 중합체를 제조하는 단계를 포함하며,이때, 상기 두 개의 반응 부분은, 상기 고리와 상기 사이클로덱스트린 사이에 공유결합을 형성하기 위해서 상기 반응 사이트와 반응 부분의 반응을 촉진시키는 중합조건하에서, 상기 반응 사이트와 공유결합을 형성하도록 구성된, 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법.
- 제 24항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 유도체는 일반식 Ⅳa, Ⅳb, Ⅳc 또는 그 혼합물:
의 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체인 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법. - 제 24항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 유도체는사이클로덱스트린, 또는 그 조합으로부터 유도된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법.
- 제 24항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 유도체는 6A,6B-데옥시--사이클로덱스트린, 6A,6C-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6D-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6B-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6C-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6D-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6B-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6C-데옥시-
-사이클로덱스트린, 6A,6D-데옥시-
-사이클로덱스트린, 및 6A,6E-데옥시-
-사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법.
- 제 24항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 유도체는 일반식(Ⅲ):(III)
을 갖는 부분을 포함하고, 이때 p=5-7인 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법. - 제 28항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 유도체는 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로--사이클로덱스트린, 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로-
-사이클로덱스트린, 및 2A,3A-데옥시-2A,3A-디히드로-
-사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법.
- 제 24항에 있어서,상기 고리는
로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 x=1-50이고, y+z=x인 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법. - 제 24항에 있어서,상기 중합체에 적어도 하나의 리간드가 결합된 선형 중합체를 형성하기 위해, 상기 중합체를 리간드와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법.
- 제 25항에 있어서,이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하기 위해 상기 이중 요오드화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 아민화하는 단계; 및상기 중합체를 형성하기 위해 상기 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 중합하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법.
- 제 32항에 있어서,상기 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 일반식 Va, Vb, Vc 또는 그 혼합물:
의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법. - 제 32항에 있어서,상기 이중 아민화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체는 일반식 Vd, Ve, Vf 또는 그 혼합물:
의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체를 제조하는 방법. - 제 4항의 중합체를 환원시켜 상기 중합체가 환원 가능한 사이클로덱스트린 부분을 함유하지 않도록 하는 단계를 포함하는 중합체의 제조 방법.
- 제 1항의 중합체를 산화시키는 단계를 포함하는 중합체의 제조 방법.
- 제 36항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 결합된 중합체를 형성하기 위해, 상기 중합체를 리간드와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 중합체의 제조 방법.
- (a) 일반식 Ⅶa, Ⅶb, Ⅶc 또는 그 혼합물:
의 산화된 이중 요오드화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하기 위해 산화된 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 요오드화 하는 단계; 및(b) 복수의 사이클로덱스트린 부분이 산화된 제 1항의 선형 사이클로덱스트린 중합체를 형성하기 위해, 상기 산화된 이중 요오드화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 두 개의 작용기를 갖는 고리 부분과 반응시키는 단계를 포함하는 중합체의 제조 방법. - 제 38항에 있어서,적어도 하나의 리간드가 결합된 산화된 선형 사이클로덱스트린 중합체를 형성하기 위해, 상기 산화된 선형 사이클로덱스트린 중합체를 리간드와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 중합체의 제조 방법.
- (a) 일반식 Ⅷa, Ⅷb, Ⅷc 또는 그 혼합물:
의 산화된 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하기 위해 산화된 이중 요오드화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 아민화하는 단계; 및(b) 복수의 사이클로덱스트린 부분이 산화된 제 1항의 선형 사이클로덱스트린 중합체를 형성하기 위해 상기 산화된 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 두 개의 작용기를 갖는 고리 부분과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 중합체의 제조 방법. - (a) 일반식 Ⅸa, Ⅸb, Ⅸc 또는 그 혼합물:
의 산화된 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 형성하기 위해 산화된 이중 요오드화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 아민화하는 단계; 및(b) 복수의 사이클로덱스트린 부분이 산화된 제 1항의 선형 사이클로덱스트린 중합체를 형성하기 위해 상기 산화된 이중 아민화 사이클로덱스트린 모노머 전구체를 두 개의 작용기를 갖는 고리 부분과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 중합체의 제조 방법. - 제 1항의 중합체를, 가교결합제의 존재하에 제2 중합체와 반응시키는 단계를 포함하는 가교결합된 사이클로덱스트린 중합체의 제조 방법.
- 제 42항에 있어서,상기 제2 중합체는 선형 사이클로덱스트린 중합체 또는 산화된 선형 사이클로덱스트린 중합체인 것을 특징으로 하는 중합체의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 부분은 전체 중합체에서 동일한 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 46항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 부분은 중합체 가닥과 가교결합을 형성하지 않는 그룹으로 치환된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 1항에 있어서,상기 사이클로덱스트린 부분은 적어도 두 개의 다른 사이클로덱스트린 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 제 48항에 있어서,상기 적어도 두 개의 다른 사이클로덱스트린 부분은 치환된 것을 특징으로 하는 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
- 복수 개의 고리 부분과 공유결합된 복수 개의 사이클로덱스트린 부분을 포함하고,중합체 사슬의 말단에 형성되는 사이클로덱스트린 부분을 제외한 상기 각각의 사이클로덱스트린 부분은 상기 고리 부분 두 개와 연결되어 선형 사이클로덱스트린 중합체를 형성하는 것을 특징으로 하는, 수용성 선형 사이클로덱스트린 중합체.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9155098P | 1998-07-01 | 1998-07-01 | |
| US60/091,550 | 1998-07-01 | ||
| US09/203,556 US6509323B1 (en) | 1998-07-01 | 1998-12-02 | Linear cyclodextrin copolymers |
| US09/203,556 | 1998-12-02 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077001896A Division KR100848121B1 (ko) | 1998-07-01 | 1999-06-25 | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010086293A KR20010086293A (ko) | 2001-09-10 |
| KR100851315B1 true KR100851315B1 (ko) | 2008-08-08 |
Family
ID=26784076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017000019A KR100851315B1 (ko) | 1998-07-01 | 1999-06-25 | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509323B1 (ko) |
| EP (2) | EP1764112B1 (ko) |
| JP (2) | JP4741729B2 (ko) |
| KR (1) | KR100851315B1 (ko) |
| CN (1) | CN100365024C (ko) |
| AT (1) | ATE361321T1 (ko) |
| AU (1) | AU763114C (ko) |
| BR (1) | BR9911754B1 (ko) |
| CA (1) | CA2336390C (ko) |
| CY (1) | CY1106797T1 (ko) |
| DE (1) | DE69935982T2 (ko) |
| DK (2) | DK1093469T3 (ko) |
| ES (2) | ES2403416T3 (ko) |
| HU (1) | HU229473B1 (ko) |
| IL (2) | IL140552A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA01000206A (ko) |
| PT (1) | PT1093469E (ko) |
| WO (1) | WO2000001734A1 (ko) |
Families Citing this family (126)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100848121B1 (ko) * | 1998-07-01 | 2008-07-24 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 |
| US6509323B1 (en) * | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
| US7091192B1 (en) * | 1998-07-01 | 2006-08-15 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
| US7375096B1 (en) * | 1998-12-04 | 2008-05-20 | California Institute Of Technology | Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network |
| CA2353552A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | California Institute Of Technology | Supramolecular complexes containing therapeutic agents |
| US6740643B2 (en) * | 1999-01-21 | 2004-05-25 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
| KR100371720B1 (ko) * | 2000-07-03 | 2003-02-06 | 광주과학기술원 | 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 이작용성 또는다작용성 히드록시 화합물의 축중합물, 및 이의 제조방법 |
| TWI321054B (en) * | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
| EP1275404A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-15 | SCA Hygiene Products AB | Odour regulation in hygiene products |
| JP2005527639A (ja) | 2001-11-02 | 2005-09-15 | インサート セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｒｎａ干渉の治療的利用のための方法及び組成物 |
| US20040063654A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-04-01 | Davis Mark E. | Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference |
| US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
| TW515107B (en) * | 2001-12-25 | 2002-12-21 | Solidlite Corp | Power-saving light-emitting diode lamp |
| EP1476492A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-11-17 | Insert Therapeutics Inc. | Carbohydrate-modified polymers, compositions and uses related thereto |
| US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
| CA2476589C (en) * | 2002-02-27 | 2014-02-25 | Pharmain, Ltd. | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
| FR2842106B1 (fr) * | 2002-07-11 | 2006-07-14 | Centre Nat Rech Scient | Dispersions aqueuses de particules nanometriques ou micrometriques pour l'encapsulation de composes chimiques |
| CA2892003A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Cerulean Pharma Inc. | Modified cyclodextrin ring compounds having exactly two hydroxyl moieties substituted with an amino acid for therapeutics delivery |
| PT1534340E (pt) | 2002-09-06 | 2012-03-13 | Cerulean Pharma Inc | Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente |
| RU2005114007A (ru) * | 2002-10-09 | 2005-10-10 | Инсерт Терапьютикс, Инк. (Us) | Материалы на основе циклодекстринов, их композиции и применение |
| US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| DK2363114T3 (da) * | 2002-10-29 | 2015-06-22 | Insmed Inc | Opretholdt afgivelse af anti-infektionsmidler |
| SG129240A1 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-26 | Agency Science Tech & Res | Biodegradable copolymer and nucleic acid delivery system |
| EP1605978B1 (en) | 2003-03-07 | 2010-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic compositions |
| US20070179100A1 (en) * | 2003-04-09 | 2007-08-02 | Muthiah Manoharan | Protected monomers |
| US8796436B2 (en) | 2003-04-17 | 2014-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| AU2004232964B2 (en) | 2003-04-17 | 2011-09-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Protected monomers |
| US7851615B2 (en) * | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
| EP2664672A1 (en) * | 2003-04-17 | 2013-11-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
| US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
| US8017762B2 (en) * | 2003-04-17 | 2011-09-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
| EP2508608A1 (en) | 2003-06-09 | 2012-10-10 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Method of treating neurodegenerative disease |
| WO2005062854A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | University Of Cincinnati | Polyamides for nucleic acid delivery |
| US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
| US20070020299A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| KR20070007075A (ko) | 2003-12-31 | 2007-01-12 | 사이덱스 인크 | 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형 |
| US20070020196A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
| ATE508190T1 (de) | 2004-03-05 | 2011-05-15 | Benitec Inc | Mehrfachpromotor-expressionskassetten zurgleichzeitigen zuführung von rnai-agentien |
| EP1730751B1 (en) * | 2004-03-12 | 2009-10-21 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | A magnetoresistive medium |
| WO2005112977A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
| US7648310B2 (en) * | 2004-09-18 | 2010-01-19 | Mirae Green Construction Co., Ltd. | Apparatus for preventing soil inflow in intercepting sewer |
| EP1838853A2 (en) * | 2005-01-06 | 2007-10-03 | Benitec, Inc. | Rnai agents for maintenance of stem cells |
| CA2596711C (en) | 2005-02-03 | 2015-12-15 | Benitec, Inc. | Rnai expression constructs |
| US8008468B2 (en) * | 2005-02-16 | 2011-08-30 | Benitec, Inc. | RNAi expression constructs with liver-specific enhancer/promoter |
| AU2006230436B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-11-24 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
| WO2006116756A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Benitec, Limited. | Multiple-rnai expression cassettes for simultaneous delivery of rnai agents related to heterozygotic expression patterns |
| AU2006308765B2 (en) | 2005-11-02 | 2013-09-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Modified siRNA molecules and uses thereof |
| PT1962805T (pt) | 2005-12-08 | 2016-10-05 | Insmed Inc | Composições de anti-infeciosos baseadas em lípidos para tratamento de infeções pulmonares |
| EP1971372B1 (en) | 2005-12-19 | 2018-11-14 | PharmaIN Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
| EP1976546A4 (en) * | 2005-12-19 | 2011-05-25 | Capsutech Ltd | CYCLODEXTRIN-CONTAINING POLYMERS AND APPLICATIONS THEREOF |
| US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
| US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| JP2009526860A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ティカ レーケメデル アーベー | 安定したコルチコステロイド混合物 |
| US8501478B2 (en) | 2006-06-15 | 2013-08-06 | University Of Cincinnati | Trehalose click polymers for delivery of biologically active molecules |
| JP2010516625A (ja) * | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
| CA2698812A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
| JP5597396B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2014-10-01 | ナノデックス株式会社 | 葉酸修飾されたシクロデキストリン化合物、その製造方法、標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤、医薬組成物及び造影剤 |
| US8054177B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-11-08 | Avaya Inc. | Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene using patient monitoring |
| JP5697988B2 (ja) | 2007-12-27 | 2015-04-08 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | 干渉ｒｎａを使用したポロ様キナーゼ発現のサイレンシング方法 |
| US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
| CN102037123A (zh) | 2008-04-04 | 2011-04-27 | 卡兰多制药股份有限公司 | Epas1抑制剂的组合物和用途 |
| WO2009129319A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Silencing of csn5 gene expression using interfering rna |
| US20110223665A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ENHANCEMENT OF siRNA SILENCING ACTIVITY USING UNIVERSAL BASES OR MISMATCHES IN THE SENSE STRAND |
| US8309530B2 (en) * | 2009-02-04 | 2012-11-13 | Washington State University | Compositions and methods for modulating ghrelin-mediated conditions |
| CN102414116B (zh) | 2009-02-26 | 2015-01-21 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于制备尺寸可控的纳米颗粒的超分子方法 |
| JP6220126B2 (ja) | 2009-11-23 | 2017-10-25 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体 |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| MX2012013100A (es) | 2010-05-18 | 2013-01-22 | Cerulean Pharma Inc | Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades. |
| WO2011160062A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | The Usa As Represented By The Secretary, National Institutes Of Health | Compositions and methods for treating inflammatory conditions |
| HUE026520T2 (en) | 2010-07-08 | 2016-06-28 | Bonac Corp | Single chain nucleic acid molecule for gene expression control |
| EP2674494B1 (en) | 2010-08-03 | 2014-12-17 | Bonac Corporation | Single-stranded RNA molecule having nitrogen-containing alicyclic skeleton |
| AU2011287430A1 (en) | 2010-08-04 | 2013-03-21 | Cizzle Biotechnology Limited | Methods and compounds for the diagnosis and treatment of cancer |
| WO2012039979A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-29 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
| WO2012061413A2 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Marshall Edwards, Inc. | Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer |
| WO2012145632A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| EP2780456A1 (en) | 2011-11-17 | 2014-09-24 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Therapeutic rna switches compositions and methods of use |
| AU2012351994B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-11-05 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation |
| US9035039B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-19 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing SMAD4 |
| US9528111B2 (en) | 2012-01-07 | 2016-12-27 | Bonac Corporation | Single-stranded nucleic acid molecule having amino acid backbone |
| CA2863632C (en) | 2012-01-19 | 2017-07-11 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration |
| EP2809686A4 (en) * | 2012-01-31 | 2015-11-25 | Cerulean Pharma Inc | POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION |
| WO2013158710A2 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| JP6402097B2 (ja) | 2012-05-21 | 2018-10-10 | インスメッド インコーポレイテッド | 肺感染症を処置するためのシステム |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| MX2015006681A (es) | 2012-11-29 | 2016-04-06 | Insmed Inc | Formulaciones de vancomicina estabilizadas. |
| US10568975B2 (en) | 2013-02-05 | 2020-02-25 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof |
| WO2015127389A1 (en) | 2014-02-23 | 2015-08-27 | The Johns Hopkins University | Hypotonic enema formulations and methods of use |
| US10335500B2 (en) | 2014-05-12 | 2019-07-02 | The Johns Hopkins University | Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers |
| AU2015259362B2 (en) | 2014-05-12 | 2018-02-15 | The Johns Hopkins University | Engineering synthetic brain penetrating gene vectors |
| WO2015175939A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
| WO2016054421A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Protiva Biotherapeutics, Inc | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
| CA2974715C (en) | 2015-01-27 | 2020-05-05 | The Johns Hopkins University | Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces |
| ES2877712T3 (es) | 2015-02-02 | 2021-11-17 | Mei Pharma Inc | Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama |
| WO2016197132A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Treating hepatitis b virus infection using crispr |
| EP3329003A2 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
| US11447577B2 (en) * | 2016-01-21 | 2022-09-20 | Aten Porus Lifesciences | Cyclodextrin based polymers, methods, compositions and applications thereof |
| JP2019508037A (ja) | 2016-02-16 | 2019-03-28 | イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ | 標的化遺伝子編集を増強するための組成物およびその使用方法 |
| CA3039811A1 (en) * | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Bluelink Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer |
| EP3590972A4 (en) * | 2017-03-02 | 2020-03-18 | Osaka University | HOST GROUP-CONTAINING POLYMERIZABLE MONOMER, POLYMER MATERIAL, METHOD FOR PRODUCING IT AND CLATHRATE CONNECTION AND METHOD FOR PRODUCING IT |
| WO2018169960A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations for enhanced drug delivery to the bladder |
| WO2018187493A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Yale University | Compositions and methods for in utero delivery |
| EP3696269A4 (en) | 2017-10-13 | 2021-09-01 | Bonac Corporation | SINGLE STRAND NUCLEIC ACID MOLECULE AND ITS PRODUCTION PROCESS |
| US10765638B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-09-08 | Yale University | Particle formulation with polycation complex |
| EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
| US20210189431A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-06-24 | Yale University | Compositions and methods for embryonic gene editing in vitro |
| CN110016194A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-07-16 | 无锡纯宇环保制品有限公司 | 一种有利于水体净化的可降解塑料袋 |
| WO2020257776A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Yale University | Peptide nucleic acid compositions with modified hoogsteen binding segments and methods of use thereof |
| WO2020257779A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Yale University | Hydroxymethyl-modified gamma-pna compositions and methods of use thereof |
| WO2021022161A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Yale University | Compositions and methods for treating sickle cell disease |
| US20220370488A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-11-24 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating particle compositions and methods of use thereof enhancing immune response |
| EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| US20230414700A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-12-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tg2 inhibitors for improving mucociliary clearance in respiratory diseases |
| CN115160454A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-11 | 四川大学 | 一种基于聚-β-环糊精与金刚烷主客体作用的超分子多醛化合物及其制备方法 |
| WO2022261115A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Yale University | Peptide nucleic acids for spatiotemporal control of crispr-cas binding |
| WO2023064732A1 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Delivery of therapeutic recombinant uricase using nanoparticles |
| WO2023223787A1 (ja) * | 2022-05-17 | 2023-11-23 | リンテック株式会社 | 粘着性組成物、粘着剤、粘着シート、表示体および繰り返し屈曲デバイス |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04106101A (ja) * | 1990-08-27 | 1992-04-08 | Showa Denko Kk | シクロデキストリンポリマーおよびその製造方法 |
| EP0502194A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-09-09 | Toppan Printing Co., Ltd. | Cyclodextrin polymer and cyclodextrin film formed therefrom |
| KR20070022883A (ko) * | 1998-07-01 | 2007-02-27 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE32268E (en) * | 1973-03-01 | 1986-10-21 | Strategic Medical Research Corp. | Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith |
| JPS58167613A (ja) * | 1982-03-26 | 1983-10-03 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | 水溶性シクロデキストリン含有重合体の製造法 |
| HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
| US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US5166320A (en) | 1987-04-22 | 1992-11-24 | University Of Connecticut | Carrier system and method for the introduction of genes into mammalian cells |
| EP0362290A4 (en) * | 1987-06-17 | 1991-09-25 | Princess Margaret Children's Medical Research Foundation (Inc.) | Cloning of mite allergens |
| US4774329A (en) | 1987-08-04 | 1988-09-27 | American Maize-Products Company | Controlled release agent for cetylpyridinium chloride |
| US4941996A (en) | 1987-10-19 | 1990-07-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inclusion complexes providing second harmonic generation |
| HU203899B (en) * | 1988-05-03 | 1991-10-28 | Forte Fotokemiai Ipar | Process for producing gelatine-cyclodextreine polymeres |
| US4902788A (en) | 1988-09-29 | 1990-02-20 | Uop | Crosslinked cyclodextrins supported on porous refractory inorganic oxides |
| JPH03221505A (ja) | 1990-01-29 | 1991-09-30 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマーの合成方法及びシクロデキストリン膜の製造方法 |
| IT1241417B (it) | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| DE4009825A1 (de) | 1990-03-27 | 1991-10-02 | Consortium Elektrochem Ind | Wasserunloesliche cyclodextrin-polymerisate und verfahren zu deren herstellung |
| JPH0425505A (ja) * | 1990-05-21 | 1992-01-29 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマー及びシクロデキストリン膜の製造方法 |
| FR2665169A1 (fr) | 1990-07-30 | 1992-01-31 | Rhone Poulenc Chimie | Composes d'inclusion de cyclodextrines enfermant des antioxydants phenoliques et leur utilisation dans les polymeres. |
| JPH0586103A (ja) * | 1990-10-01 | 1993-04-06 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマー |
| CA2066633A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-05-31 | Masanobu Yoshinaga | Processes for producing cyclodextrin derivatives and polymers containing immobilizing cyclodextrin therein |
| KR940702517A (ko) | 1991-09-06 | 1994-08-20 | 죤 그레미 블레어 | 콜레스테롤 농도 저하용 조성물 및 방법 |
| NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
| JP3221505B2 (ja) | 1992-02-06 | 2001-10-22 | 日本信号株式会社 | 移動体の運行管理装置 |
| IT1256134B (it) | 1992-09-09 | 1995-11-29 | Luigi Boltri | Sali lipofili contenenti isotopi neutron attivabili e composizioni che li contengono |
| ATE151778T1 (de) | 1992-11-30 | 1997-05-15 | Ciba Geigy Ag | Polymerisierbare kohlenhydratester, polymere daraus und deren verwendung |
| TW328535B (en) | 1993-07-02 | 1998-03-21 | Novartis Ag | Functional photoinitiators and their manufacture |
| TW307775B (en) | 1994-02-15 | 1997-06-11 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Unsaturated carbohydrate derivatives, polymers thereof and their use |
| US5691316A (en) | 1994-06-01 | 1997-11-25 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
| US5776842A (en) | 1994-06-23 | 1998-07-07 | Cellresin Technologies, Llc | Cellulosic web with a contaminant barrier or trap |
| JP3699141B2 (ja) | 1994-09-24 | 2005-09-28 | 伸彦 由井 | 超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体及びその調製方法 |
| JP3830198B2 (ja) | 1996-03-29 | 2006-10-04 | 東光薬品工業株式会社 | 超分子構造高分子集合体を用いた皮膚透過性インドメタシン外用剤 |
| US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
| US6509323B1 (en) * | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
| CA2353552A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | California Institute Of Technology | Supramolecular complexes containing therapeutic agents |
| US6740643B2 (en) | 1999-01-21 | 2004-05-25 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
| WO2000075162A1 (en) | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Mirus Corporation | A compound containing a labile disulfide bond |
| DK1102785T3 (da) | 1999-06-07 | 2013-05-13 | Arrowhead Res Corp | Sammensætninger til lægemiddeltilførsel ved anvendelse af pH-følsomme molekyler |
| WO2001037665A1 (en) | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
-
1998
- 1998-12-02 US US09/203,556 patent/US6509323B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-25 EP EP06024721A patent/EP1764112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 ES ES06024721T patent/ES2403416T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 EP EP99931889A patent/EP1093469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 CA CA2336390A patent/CA2336390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 AT AT99931889T patent/ATE361321T1/de active
- 1999-06-25 JP JP2000558134A patent/JP4741729B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 HU HU0105472A patent/HU229473B1/hu unknown
- 1999-06-25 WO PCT/US1999/014298 patent/WO2000001734A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-25 MX MXPA01000206A patent/MXPA01000206A/es unknown
- 1999-06-25 ES ES99931889T patent/ES2285844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 AU AU48305/99A patent/AU763114C/en not_active Expired
- 1999-06-25 IL IL14055299A patent/IL140552A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-25 BR BRPI9911754-1A patent/BR9911754B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 DK DK99931889T patent/DK1093469T3/da active
- 1999-06-25 DK DK06024721.0T patent/DK1764112T3/da active
- 1999-06-25 CN CNB998083801A patent/CN100365024C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-25 PT PT99931889T patent/PT1093469E/pt unknown
- 1999-06-25 KR KR1020017000019A patent/KR100851315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 DE DE69935982T patent/DE69935982T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-26 IL IL140552A patent/IL140552A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-25 CY CY20071100840T patent/CY1106797T1/el unknown
-
2010
- 2010-09-01 JP JP2010195783A patent/JP2011006695A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04106101A (ja) * | 1990-08-27 | 1992-04-08 | Showa Denko Kk | シクロデキストリンポリマーおよびその製造方法 |
| EP0502194A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-09-09 | Toppan Printing Co., Ltd. | Cyclodextrin polymer and cyclodextrin film formed therefrom |
| KR20070022883A (ko) * | 1998-07-01 | 2007-02-27 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100851315B1 (ko) | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 | |
| US6884789B2 (en) | Linear cyclodextrin copolymers | |
| KR100894186B1 (ko) | 내포 복합체를 함유하는 조성물 | |
| US20080279954A1 (en) | Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network | |
| EP1133318B1 (en) | Supramolecular complexes containing therapeutic agents | |
| KR100848121B1 (ko) | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 | |
| RU2288921C2 (ru) | Композиции, содержащие комплексы включения | |
| RU2243236C2 (ru) | Линейные сополимеры циклодекстрина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120724 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130724 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140723 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160722 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170726 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180730 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Expiration of term |