HU229473B1 - Linear cyclodextrin copolymers - Google Patents
Linear cyclodextrin copolymers Download PDFInfo
- Publication number
- HU229473B1 HU229473B1 HU0105472A HUP0105472A HU229473B1 HU 229473 B1 HU229473 B1 HU 229473B1 HU 0105472 A HU0105472 A HU 0105472A HU P0105472 A HUP0105472 A HU P0105472A HU 229473 B1 HU229473 B1 HU 229473B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- copolymer
- linear
- oxidized
- moiety
- Prior art date
Links
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 302
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 290
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 120
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 114
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 102
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 28
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 claims description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims 3
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 30
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 27
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 27
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 24
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 16
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 11
- -1 cyclic polysaccharides Chemical class 0.000 description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 10
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 10
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 7
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 4
- 239000012969 di-tertiary-butyl peroxide Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940085675 polyethylene glycol 800 Drugs 0.000 description 3
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical group N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-ol Chemical group CC(O)COCC(C)O AZUXKVXMJOIAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJQXBXPRXFJDP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dihydroxypropoxy)propane-1,1-diol Chemical group OC(O)CCOCCC(O)O BEJQXBXPRXFJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMWPVBQGARKQM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1-propanol Chemical compound CCOCCCO XHMWPVBQGARKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 238000012287 DNA Binding Assay Methods 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008049 TAE buffer Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003582 thiophosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
A találmány vízoldható, lineáris ciklodextrin kopolimer, amelynek lineáris polimer váza van, amely kopolimer a lineáris polimer vázban több ciklodextrin monomer részt és több linker (kapcsoló) részt tartalmaz, ahol a ciklodextrin monomer részek mindegyike a lineáris polimer vázban két linker részhez kapcsolódik és a linker részek mindegyike kovalensen kötődik két ciklodextrin monomer részhez, kivéve amikor a ciklodextrin monomer rész vagy a linker rész a polimer lánc végén van; és ahol a ciklodextrin monomer részek lehetnek szubsztituálatlanok, vagy olyan csoporttal vagy csoportokkal szubsztituáltak, amely(ek) nem gátolják meg a linker résszel való kopolimerizációt. A találmány kiterjed a találmány szerinti kopolimereket tartalmazó kompozíciókra és a találmány szerinti kopolimerek előállítási eljárásaira is, valamint a találmány szerinti kopolimerek és kompozíciók alkalmazására is.
la
Ib
3590Μ
Lineáris ciklodextrin kopobmerek
A találmány lineáris dkiodextrin kopoíimerekre és lineáris oxidált ciklodextrin kopoíimerekre vonatkozik. Ezek a kopolimerek a kopolimer láncba Integrált monomer egységként oxidált illetve nem oxidált ciklodextrin részt tartalmaznak. A találmány továbbá lineáris ciklodextrin kopolimerek és lineáris oxidált ciklödexlrin kopollmerek előállítási eljárásaira is vonatkozik. Az ilyen ciklodextrin kopolimerek felhasználhatók különböző terápiás szerek vivőanyagaként. A találmány továbbá olyan kompozícióra is vonatkozik, amely tartalmazza a jelen lineáris oíkodextrin kopolimert és a jelen lineáris oxidált ciklodextrin kopolimert. A találmány továbbá a jelen lineáris ciklodextrin kópéimért, a jelen lineáris oxidált ciklodextrin kopolimert vagy a jelen ciklodextrin és valamely terápiás szert tartalmazó terápiás készítményre is vonatkozik, A találmány vonatkozik továbbá a jelen lineáris ciklodextrin kopolimer, a jelen lineáris oxidált ciklodextrin kopolimer vagy a jelen lineáris ciklodextrin kompozíció alkalmazására öröklött vagy szerzett rendellenesség kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására. Végül, a találmány a jelen lineáris ciklodextrin kopolimert, a jelen lineáris oxidált ciklodextrin kopolimert. vagy a jelen ciklodextrin kompozíciót agrár-biolögiailag aktív vegyülettel kombinációban tartalmazó készítményre is vonatkozik.
A ciklodextrinek a természetben, előforduló D(+)-gíökopiranóz egységeket 0-(1,4) kötésben tartalmazó ciklusos poliszacbarldok. A leggyakoribb ciklodextrinek az alfa-ciklodexthnek, béta-ciklodextrinek és gamma-cíklódextrinek, amelyek hat, hét, illetve nyolc giükopíranóz egységet tartalmaznak. Szerkezetileg valamely ciklodextrin ciklusos természete teraszt vagy fánkszerö (donut) alakot képez, amelynek belseje apoláris vagy hldrofób üreggel rendelkezik, a szekunder hidroxilcsoportok a ciklodextrin tömsz egyik oldalán, míg a primer hídroxiícsoportok a másik oldalán helyezkednek el. így a. (p)-cikiodextrint példaként használva, valamely ciklodexthnt gyakran vázlatosan a (X) képlettel ábrázolnak.
Annak az oldalnak, ahol a szekunder hidroxilcsoportok helyezkednek el, nagyobb az átmérője, mint annak az oldalnak, ahol a primer hidroxilcsoportok vannak. A ciklodextrin belső üregének hldrofób természete lehetővé teszi számos vegyüiet bezárását (ComprahensfVe Sí/pmmofecu/ar Chem/shy, Volume 3, J.L Atwood et aL eds., Pergamen Press (1996); T. Cserháti, Ána/yrtca/ Smcőamísby, 225:328-332 (1995); Húsain et al„ Appíed Specfroscopy, 46:662-653 (1992); FR 2 665 159 számú szabadalmi leírás).
A eikíödexloneket felhasználják különböző gyógyhatású vegyületek hordozóanyagaként a ciklodextrin hldrofób üregébe illeszkedő különböző hatóanyagokkal zárványkomplexeket alkotva, vagy más biológiailag aktív molekulákkal, így az oligonukleofidokkal és származékaikkal nem kovalens asszociációs komplexeket alkotva. Például az US 4,727,564 számú szabadalmi leírás gyógyszer előállítási eljárást ír le, amelynél egy igen alacsony vizoldhatöságú gyógyszert és egy amorf, vízben oldódó ciklodextrin alapú keveréket alkalmaznak. A gyógyszer zárványkomplexet alkot a keverék cikiodextrinjeivet Az US 5,691,316 számú szabadalmi leírás egy ciklodextrin eetíuíáris szállító rendszert ír le olígonukleotld számára. Egy ilyen rendszerben az oligonukleotíd nem kovalens módon komplexet alkot egy cikíodextnnneí, vagy alternatív módon, az oligonukleoíid kovalens kötéssel kapcsolódhat az adamantinhoz, amely viszont nem kovalens kötéssel kapcsolódik egy cikíodexinnbez.
Polimereket tartalmazó különböző ciklodextrinek és előállítási módszereik is ismertek az irodalomból (Comprebensfve Sup/amobco/af Chem/sáy, Voiome 3, d , L Atwood et al., eds,, Pergamen Press (1996)). Az. US 5,606,015 számú szabadalmi leírásban egy rögzített ciklödexlrint tartalmazó polimer előállítási eljárását Ismertetik. Az eljárás szerint ciklodextrin-származékof reagáltatnak valamely α,β-tertteiíen sav vagy származéka sav-haíogenid monomerjével, vagy olyan α,β-telífetlen savval vagy származékával, amely terminális izooianáicsoporttal vagy annak származékával rendelkezik. A dkíodextrínszármazékot a cikiodextrin ilyen vegyületekkei, így karbonil-baiogenídekkel és savanhidridekkel való reagá Itatásával állítják elő, A keletkező polimer lineáris polimer főlánc melíékiáncaiként cikiodextrin egységeket tartalmaz .
Az US 5,276,088 számú szabadalmi leírás eljárást közöl cikiodextrin polimerek szintetizálására, amely szerint polí(vlnil-alkohol)~t vagy cellulózt vagy származékait eíkíodextrimszármazékokkaí reagáltatnak vagy egy cikiodextrinszármazékot vinií-aceiáttaí vagy melíí-metakrilátíaí kopollmerízáinak. A keletkező cikiodextrin polimer itt is tartalmaz cikiodextrin részt, a polimer föíáncán függő részként..
A WO 96/09073 számú nemzetközi közzétételi irat egy biológiailag lebontható, szupermolekuláris szerkezetű, gyógyászati hatású polimer aggregátum (assembly) előállítását írja le. Az aggregátum több, gyógyszert, hordozó ciklusos vegyületet tartalmaz, amelyeket úgy állítanak elő, hogy valamilyen gyógyszert ó- vagy y~cikíodextrinhez kötnek, majd a gyógyszer/ciklodextrin vegyületeket egy lineáris polimerláncra fűzik, amely polimer mindkét végéhez biológiailag lebontható részek kapcsolódnak. Ez az aggregátum bizonyítottan képes arra, hogy felszabadítson valamely gyógyszert válaszként valamilyen betegség során bekövetkező specifikus biológiai lebontásra. Ezeket az aggregátumokat általában „nyaklánc-típusú” cikiodextrin polimereknek nevezik.
Mindamellett továbbra Is Igény van a szakmában olyan lineáris cikiodextrin polimerekre, amelyekben a cikiodextrin rész a főlánc része, nem pedig: valamely foláncon függő rész, továbbá azok előállítási eljárására.
A találmány ezt az igényt elégíti ki lineáris cikiodextrin kopolímer biztosításával. Részletesebben, jelen találmány vízoldható, lineáris cikiodextrin kopolimert biztosit, amelynek lineáris polimer váza van, amely kopolímer a lineáris polimer vázban több cikiodextrin monomer részt és llnker részt tartalmaz, ahol a cikiodextrin monomer részek mindegyike két linket részhez kapcsolódik és a linket részek mindegyike kovalensen kötődik két cikiodextrin monomer részhez, kivéve amikor a cikiodextrin monomer rész vagy a linket rész a polimer lánc végén van;
és ahol a cíklodextrin monomer részek lehetnek szubsztituálatianok, vagy olyan vagy csoportokkal szubsztiíuáltak, amelyek nem gátolják meg a ílnker résszel való kopohmerizációt.
Az. Ilyen lineáris clklodextnn kopolímer rendelkezhet (la) vagy (1b) képletű Ismétlődő egységekkel vagy azok kombinációjával.
A találmány eljárásokat Is nyújt lineáris cíklodextrin kopolímer előállítására. Az egyik eljárás azonos vagy eltérő kilépő csoporttal dlszuhszíituáít cikiodexírin monomer prekurzort és olyan línker prekurzort kopolimerizál, amely tartalmaz két olyan funkciós csoportot tartalmaz, amelyen keresztül a cíklodextrin monomer prekurzor kötődése elérhető. Az egyik megvalósítási módban a cíklodextrin monomer prekurzor dijődozott cíklodextrin monomer prekurzor. A dljódozoií cíklodextrin monomer prekurzor aminálható, így diaminált cíklodextrin monomer prekurzort állítunk elő, majd kopolímerizáljuk a diaminált cíklodextrin monomer prekurzort linker prekurzorral, így előállítjuk a lineáris eikodextrin kopolimert. Még további eljárás magában foglalja valamely lineáris oxidált cikíodextrín kopolímer lineáris clklodextnn kopolimerré történő redukálását,
A találmány továbbá lineáris oxidált cíklodextrin kopolimert is nyújt. Részletesebben, a találmány olyan vizoldható, lineáris cíklodextrin kopolimert biztosit, amelynek lineáris polimer váza van, amely kopolímer a lineáris polimer vázban több cíklodextrin monomer részt és több línker (kapcsoló) részt tartalmaz, ahol a cíklodextrin monomer részek mindegyike két línker részhez kapcsolódik és a linker részek mindegyike kovalensen kötődik két cíklodextrin monomer részhez, kivéve amikor a cíklodextrin monomer rész vagy a linker rész a polimer lánc végén van; és ahol a cíklodextrin monomer részek lehetnek szubsztituáiaifanok, vagy olyan csoporttal vagy csoportokkal szubsztituáltak, amely(ek) nem gátolják meg a línker résszel való kopölimerizációt és ahol legalább egy cíklodextrin monomer rész oxidált. A lineáris oxidált cíklodextrin kopolímer lehet olyan lináris cíklodextrin kopolímer, amely legalább egy, (Via) vagy (Vita) képletű oxidált cíklodextrin részt tartalmaz. A találmány szerinti lineáris cíklodextrin kopolímer mindegyik cíklodextrin részét oxidálni lehet úgy, hogy (Via) képletű Ismétlődő egységekkel, (VI b) képletű Ismétlődő egységekkel vagy azok kombinációjával rendelkező, lineáris oxidált cíklodextrin kopolimert hozunk létre.
A találmány továbbá -eljárást biztosít lineáris oxidált cíklodextrin kopolímer előállítására. Az egyik eljárás magában foglalja valamely lineáris cíklodextrin kopolimert oxidálásáf úgy, hogy legalább egy clklodextrin monomert oxidálunk. Más eljárások magúban foglalják valamely oxidált clklodextrin monomer prekorzor linker prekurzorral történő kopolimerizálását.
Továbbá itt ismertetünk szubszirátumra ojtott lineáris clklodextrin kopolimert vagy lineáris oxidált clklodextrin kopolimert és eljárást azok előállítására. A találmány más polimerrel térhálósított lineáris clklodextrin kopolimert vagy lineáris oxidált clklodextrin kopolimert is nyújt, és egy eljárást azok előállítására. A térhálósított clklodextrin polimerek előállítására szolgáld eljárás magában foglalja lineáris vagy lineáris oxidált cikiodextrin kopolimer polimerrel történd reagáltatását térhálósitoszer jelenlétében.
A találmány lineáris clklodextrin kopolimert vagy lineáris oxidált clklodextrin kopolimert is biztosit, amelynek legalább egy, a cikiodextrin kopolimerhez kapcsolódé ligandoma van. A ligandum akár a kopolimer cikiodextrin monomer részéhez, akár a kopolimer linker részéhez kötődhet.
A találmány clklodextrin kompozíciót is biztosit, amely legalább egy, találmány szerinti lineáris cikiodextrin kopolimert és legalább egy, találmány szerinti lineáris oxidált clklodextrin kopolimert tartalmaz, A találmány terápiás készítményeket is nyújt, amelyek tartalmaznak terápiás hatóanyagot és találmány szerinti lineáris cikiodextrin kopolimert és/vagy lineáris oxidált cikiodextrin kopolimert, vagy a találmány szerinti kompozíciót, A találmány továbbá vonatkozik a találmány szerinti lináris cikiodextrin kopolimer, a találmány szerinti lineáris oxidált clklodextrin kopolimer, vagy a találmány szerinti kompozíció alkalmazására öröklött vagy szerzett rendellenessége kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására. A találmány szintén olyan készítményre is vonatkozik, amely tartalmazza a találmány szerinti lineáris cikiodextrin kopolimert,, a találmány szerinti lineáris oxidált cikiodextrin kopolimert vagy a találmány szerinti kompozíciót agrárbiológia ilag aktív vegyüiettel kombinációban,
A találmány egyik kiviteli alakja egy lineáris cikiodextrin kopolimer. A lineáris cíkíödextrin kopolimer egy olyan polimer, amely polimer vázának lényeges részeként tartalmaz cikiodextrin monomer részeket. Korábban a cikiodextrin részek nem voltak a fő poiímeríánc részei, hanem egy polimer vázra csatlakoztak mint azon függő részek. A találmány szerint valamely lineáris cikiodextrin kopolimer rendelkezhet ismétlődő (la) képletü egységekkel, (ib) képletü egységekkel vagy ezek kombinációjával.
Az (la) és (!b) képletben C jelentése szubsztítuáit vagy szubsztítuálatlan cíklodextrín monomer rész, és A jelentése olyan linker rész, amely a C dklodextrin monomer részhez kötődik, azaz kovalensen kötődik. Valamely cikíodextrin monomer prekurzor linkéi prekurzorral történő polimerizácíőja találmány szerinti lineáris cíklodextrín kopolímert eredményez. Egyetlen találmány szerinti lineáris dklodextrin kopolimeren belül a ciklodextrín monomer részek lehetnek azonosak vagy eltérőek, és hasonló módon a linker részek is lehetnek azonosak vagy eltérőek.
Egy dklodextrin monomer prekurzor bármilyen, irodalomból Ismert dklodextrin vagy annak származéka lehet. A fenti leírásnak megfelelően egy dklodextrin ciklusos poliszáéba nőként definiálható, amely rendszerint 6-8, a természetben előforduló D(+)-glükopiranóz egységet tartalmaz «.-(1,4) kötésben. Előnyösen a dklodextrin monomer prekurzor olyan dklodextrin, amelynek hat, hét vagy nyolc glükóz egysége van, azaz a-dklodextrin, β-dklodextrin vagy γdklodextrin. Egy cíklodextrin-származék bármilyen, az irodalomból isméd szubsztituátt ciklodextrin lehet, ahol a szübsztituens nem gátolja meg a kopoiimenzáclót a linker prekurzorral, amint azt az alábbiakban leírjuk. A találmány céljára egy cíklodextrin-származék lehet semleges, kationos vagy anionos. Megfelelő szubsztituensek például többek között az alábbiak', hídroxiaikil- csoportok, Igy például hidroxi-propíl·, hídroxi-etii-csoport; éteresoportok, igy például dihidroxi-propH-éter-, metil-hldroxi-etil-éter-, efíl-hídroxi-etil-éter- és etilhidroxi-propíl-éter-esoportok; alkilcsoportok, így például metilcsoport; szacharidcsoportok, így például glükozií- és maltozílcsoport; savcsoportok, igy például karbonsav-, íoszíorossav-, foszfinsav-, feszfonsav-, foszforsav-, tíofoszfonsav-, tiofoszforsav- és szulfonsavcsoportok; imidazolcsoportok; és
Valamely dklodextrin monomer prekurzor tovább módosítható kémiailag (például halogénezhető, animálható), hogy megkönnyítsük vagy befolyásoljuk a dklodextrin monomer prekurzor kopoiimerizációját valamely linker prekurzorral, amint azt az alábbiakban leírjuk. A dklodextrin monomer prekurzor kémiai módosítása lehetővé teszi, hogy mindegyik dklodextrin monomer prekurzor csak két helyzetben polimerizálódjon, vagyis kétfunkdós dklodextrin monomer rész jöjjön létre. Az egyes glükopirartöz gyűrök Cí-CS helyzeteihez tartozó számozási sorrendet a (XI) képleten tüntettük fel.
Egy előnyős kiviteli alak szerint a polimerizáoiő a oiklodextrin monomer prekurzor €2, C3, és C6 helyzetei, ideértve ezek lehetséges kombinációit, közül bármelyik kettőben megy végbe, Például egy eikiodextrin monomer prekurzor poíimerízáiódhat a oiklodextrin monomer prekurzor két 06 helyzetében, míg egy másik polimerizálódhat 02 és C8 helyzetben. Példaként p-ciklodexirint használva, egy ciklodextrinben az egyes glükopiranóz gyűrűk betöjelőlése a (XII) képleten látható.
A találmány szerinti lineáris eikiodextrin kopoiimer egyik előnyös kiviteli alakjában a oiklodextrin monomer rész a (II) általános képletnek felei meg.
A (II) képletben n és m egész számokat jelent, amelyek a másik két glükopiranóz gyűrűvel együtt megadják a eikiodextrin monomerben részben a glükopiranóz egységek összegét. A (II) képlet egy olyan oiklodextrin monomert ábrázol, amely a oiklodextrin egység két C6-os helyzetében képes polimerizáiódni. A (II) általános képletü oiklodextrin monomer részek példái többek között, de nem kizárólag: 8A,6s~dézoxía“CiWodextrin (n=ö, m=4), 8A,8c~dezoxí~a~oikiodextFÍn (n=1, m=3), 8A,8DdezöXHx~cíklödextFin (nA?, m=2), 8A,88-dezo.xi-3-cíklödextrin (n=Ö, m=5), 6A,6''-dezoxi-p~oiklodextFÍn (0=1, m=4), 6A,8ö~dezöxi-p~cikiodextrtn (n=2, m='3), 6A,68-dezoxÍ-y-cikiodextrin (n=ö, m-8), 6A,8G-dezoxi-7~clklodextrin (n=1, m=5). 6A6D~dezoxi-v-cikÍGdexírin (n=2, m=4) és 8A,8£-dezoxi-y~oíklodextrin (n=3, m~3). A találmány szerinti lineáris eikiodextrin kopoiimer egy másik előnyös kiviteli alakja szerint a oiklodextrin monomer rész a (Hl) általános képletnek felei meg, ahol p ~ 5-7. A (III) képletben a oiklodextrin monomer rész egyik D(+}-gíükopiranéz egységének gyűrűje kinyílt, lehetővé téve a oiklodextrin egység C2 és C'3 helyzetben való polimerizáolóját- A (III) általános képíetü oiklodextrin monomer részeka kereskedelemben beszerezhetők, a Caröomer of Westborough, MA cégtől. A (Ili) általános képletü oiklodextrin monomer részek példái közé tartozik, de nem korlátozó jelleggel a 2A,3A~dezoxí-2At3A~dihídm-a-ciklodextrin! 2A,3Adezoxi-2A,3A-dihídro-p-oíklodextrin, 2A!3A”dezoxi-2A,3A--díhídro-y~ciklodextrinf amelyek szokásos elnevezése 2,3-dezoxi~a~cíklodexfrin, 2,3-dezoxí-p~ciklodextrin és 2,3-dezoxí-y-ciklodextrln.
Linker prekurzor bármilyen egyenes vagy elágazó láncú, szimmetrikus vagy aszimmetrikus vegyület lehet, amely ciklodextrin monomer prekurzorral reakcióbalépve a fenti leírt módon összekapcsol két ciklodextrin monomer részt. Előnyősén a linker prekurzor legalább két funkciós csoporttal rendelkező vegyület, amelyek •segítségével a reakció és igy a ciklodextrin monomer prekurzorok Összekapcsolása megvalósítható. Minden egyes hnker prekorzor funkciós csoportjai lehetnek azonosak vagy különbözőek, terminálisak vagy közbensők, ezek példái közé tartoznak többek között, de nem kizárólag, az amino-, sav-, észter-, imidazoi- és savhalogenid- csoportok és ezek származékai. Egyik előnyös kiviteli alakban a két funkciós csoport azonos és láncvégen helyezkedik el. Egy linker prekurzor ciklodextrin monomer prekurzorral történő kopolimerizáciőja során két ciklodextrin monomer részt össze lehet kapcsolni egy ciklodextrin monomer rész primer hidroxil részének és egy másik ciklodextrin monomer rész primer hidroxil részének az összekapcsolásával, egy ciklodextrin monomer rész szekunder hidroxil részének és egy másik ciklodextrin monomer rész szekunder hidroxil részének az összekapcsolásával, vagy egy eíkiödextrin monomer rész primer hidroxil részének és egy másik ciklodextrin monomer rész szekunder hidroxil részének az összekapcsöiásával. Ennek megfelelően Ilyen kötések kombináció: fordulhatnak elő a végső kopolimerben. Mind a linker prekurzor, mind a végső kopolimer linker része lehet semleges, kationos (p/.; ha protonéit csoportokat, Igy például kvaterner ammóníumesoportokat tartalmaz) vagy anienos (például ha deprotonált csoportokat, igy például szulfát, foszfát, vagy karboxiiát anioncsoportokat tartalmaz). A kopolimer linker részének töltését a pH beállításával lehet szabályozni. Az alkalmas linker prekurzorok példái közé tartoznak többek között, de nem kizárólag, a cisztamin, 1r6-diamino~hexán, diimidazol, ditioimidazol, spermin, ditiospermin, dihisztidin, ditio-hisztidin, szukcinimid (például ditio-bísz-(szukoinimidil-propionáf) (DSP) és diszokcinimídílszuberáf (DSS)}, és imidátok (például dimetil~3,3s~ditiö~bisz-propioaímidáf (DTBF)). Valamely linker prekurzor ciklodextrin monomer prekurzorral történő kopolimerizáciőja olyan találmány szerinti lineáris ciklodextrin kopolimert eredményez, amely az alábbi általános képletü linker részeket tartalmazhatja: -HNC(O)(CH2)xC(O)NH-,
-HNC(O)(CH2)xSS(CH2)xC{O)IMH-,
-%N(CH2)xSS(CH2}xNH2*
-HNCCOXCHaCHsOjxCHiCHsCÍOsNH-,
-HNNHC(O)(CH2CH20}xCH2CH2G(O)NHNH-;
-HNCH2(CH2CH2O)xCH2CH2CH.2NH2*-, ~HNC(O)(CH2CH2O)xCH2C:H2SS(CH2CH2O)xCH2CH2C(O)NH-,.
>HNC(NH24XCH2CH2O}xCH2CH2C(NH2 +)HH-, ~SCH2CH2NHG(NH2^XCH2j>;C(NH2 + )NHCH2CH2S~:
-SCH2CH2hlHG(NH2+XCH2XSS(CH2)xC(fMH2+ )ΝΗΟΗ2ΟΗ3δ~,
-SCH2GH2HHC(NH2 +}CH2CH2(OCH2CH2)xC<HH2+)NHCH2CH2S-> (a), (b>. (c), (d), (e), (f), (g), (h), (í), (j) és (k) általános képtetö láncok.
A fenti képletekben x ~ 1-50 és y+z « x. Előnyösen x = 1 -30, különösen x 1-20. Az egyik előnyös kiviteli alakban a linker rész biológiailag lebontható vagy savérzékeny. További előnyős kiviteli alakban a linker prekurzort, és így a íinker részt szelektíven választhatjuk meg a kívánt alkalmazás megvalósításához. Például kis molekulájú gyógyászati hatóanyagok hordozójául nincs feltétlenül szükség egy töltéssel rendelkező polimerre, és a linker rész lehet polietilén-glikol· csoport.
Egy találmány szerinti lineáris ciklodextrín kopoiimer módosítható legalább egy íígandummaí, amely a ciklodextrín kopoíimerhez kapcsolódik a ciklodextrín monomer részen vagy a linker részen keresztül. Előnyösen a ligandum a lineáris ciklodextrín kopoiimer legalább egy ciklodextrín monomer részéhez kapcsolódik. Előnyösen a ligandum lehetővé teszi a lineáris eíkicdextrin kopoiimer számára, hegy megcélozzon és bozzákötődjön egy sejthez. Ha a találmány szerinti lineáris ciklodextrín kopoíimerhez egynél több, azonos vagy eltérő ligandum kapcsolódik, a további ligandum vagy lígandumck kapcsolódhatnak a kopoiimer azonos vagy eltérő cikodextrín monomer részéhez, vagy az azonos vegy eltérő linker részéhez. Az alkalmas Ogandumok példái magukban foglalják többek között, de nem kizárólag, a vitaminokat (például folsav), proteineket (például transzferrin, monoklonáiis antitestek) és pöíiszacharidokat A megfelelő ligandum függ a kívánt szállítás (dellvery) típusától. Például receptor-közvetített szállítás érhető el többek között, de nem kizárólag, folsav ligandum alkalmazásával, míg antiszenz olígonukleotid szállítás érhető el többek között transzferén ligandum alkalmazásával. A ligandum az irodalomból Ismert módszerekkel kapcsolható a találmány szerinti kopoíimerhez.
íö
A találmány egy másik megvalósítási módja eljárást biztosit lineáris ciklodextrin kopolimer előállítására. A találmány értelmében találmány szerinti lineáris ciklodextrin kopolimer állítható elő megfelelő kilépő csoporttal diszubsztituáit ciklodextrin monomer prekurzor olyan linker prekurzorral történő kopollmenzádőjával, amely tartalmaz két olyan funkciós csoportot,, amelyen keresztül a ciklodextrin monomer prekurzor kötődése elérhető. A kilépő csoportok, amelyek lehetnek azonosak vagy eltérőek, bármilyen, a szakirodalomból ismert kilépő csoport lehet, amely valamely linket prekurzorral való kopolímertzáoiő során lecserélhető. Egyik előnyös megvalósítási mód szerint lineáris ciklodextrin kopolimert úgy állíthatunk elő, hogy ciklodextrin monomer prekurzort jódozonk, igy dijödozott ciklodextrin monomer prekurzort kapunk, majd a dijödozott cíkiodexíhn monomer prekurzort linker prekurzorral kopolimerizáljuk, így olyan lineáris ciklodextrin kopolimert kapunk, amely tartalmaz ismétlődő, (faj vagy (!b) képietü egységeket, vagy ezek kombinációját, amint azt a fentiekben leírtuk. Egyik előnyős megvalósítási mód szerint a találmány szerinti lineáris ciklodexthn előállítására fenti ciklodextrin monomer prekurzort jődozunk, így (IVa), (IVb) vagy (IVc) képietü dijödozott ciklodextrin monomer prekurzort vagy azok kombinációit állítjuk elő.
A dijödozott ciklodextrin monomer prekurzort bármilyen, irodalomból ismert módszerrel előállíthatjuk (Tabushi et al. J. Am. Chem. 108, 5287-5270 (1984); Tabushí et al. J, Am. Chem, 106, 4580-4584 (1984)), így például a β-cikíodexfnnf reagálfathatjuk bífeníl-rtA'-diszulfonil-klouddal vízmentes piridín jelenlétében, így blfenil-4,4!-diszuifonii~kloridof befogó β-cikiodextrint kapunk, amelyet ezután kálíum-jodiddal hozhatunk reakcióba dijód-p-ciklodextrin előállítására. A ciklodextrin monomer prekurzort csak két helyzetben jódozzuk. A dijödozott oíklödextún monomer prekurzort linker prekurzorral a fenti módon kopolimerizáíva (la) ismétlődő egységekkel, (íb) képietü ismétlődő egységekkel, vagy ezek kombinációjával rendelkező, fentiekben szintén ismerteted lineáris ciklodextrin polimer állítható elő. Ha szükséges, a jődatomok vagy jodidcsoportok más ismert kílépőcsoportokkai helyettesíthetők.
Szintén a találmány szerint, a jód csoportok vagy más megfelelő kilépőcsoport helyettesíthető olyan csoporttal, amely lehetővé feszi a reakciót valamely fent leírtak szerinti linker prekurzorral. így például (IVa), (IVb) vagy (IVc) képletö dtjodozolt cikiodextrin monomer prekurzor vagy azok valamely keveréke amma!
Iható (Va)s (Vb) vagy (Ve) képletö díaminált cikiodextrin monomer vagy azok valamely keverékének az előállítása céljából.
A díaminált cikiodextrin monomer prekurzor bármilyen, Irodalomból ismert módszerrel előállítható (Tabushi et al. Tefrartedron Lett, 18:1527-1530 (1977);
Mungall et al., J. Org. Cbem. 1658-1662 (1975)). így például egy cikiodextrin reagáitathatő náfrium-azíddal, majd redukálható egy diamino-βciklodextrín előállítása céljából; A cikiodextrin monomer prekurzor csak két
Jetben van aminálva. A díaminált cikiodextrin monomer prekurzort ezután ^polimerizálhatjuk a fent leírt valamely linker prekurzorral, hogy (fa), vagy (Ifo) képletö ismétlődő egységekkel vagy azok kombinációjával: rendelkező lineáris cikiodextrin kopoümert állítsunk elő, szintén a fentiek szerint. Azonban a díaminált cikiodextrin monomer prekurzor amino funkciós csoportjának nem keli a cikiodextrin részhez közvetlenül kapcsolódnia. Alternatív módon eljárhatunk úgy, hogy az amino funkciós csoportot valamely cikiodextrin monomer prekurzor jód vagy más megfelelő kilépő csoportjainak olyan, aminocsoportot tartalmazó molekulárésszel történő cseréjével visszük be, mint amilyen például a SCH2CH:2NH2 csoport, hogy egy (Vd), (Ve) vagy (Vf) képletű megfelelő díaminált cikiodextrin monomer prekurzort vagy annak keverékét állítsuk elő.
A találmány szerinti cikiodextrin kopolímer a találmány szerinti lineáris oxidált cikiodextrin kopolímer redukálásával is eiőáilitható, amint azt az alábbiakban bemutatjuk. Ez a módszer mindaddig alkalmazható, amíg a linker nem tartalmaz redukálható részt vagy csoportot, így például dlszulfíd kötést,
A találmány értelmében egy találmány szerinti lineáris cikiodextrin kopoümert oxidálhatunk oly módon, hogy legalább egy oxidált cikiodextrin monomert vigyünk be a kopolimerbe úgy, hogy az oxidált cikiodextrin monomer a polimer vázának része legyen. Az olyan lineáris cikiodextrin kopoümert, amely legalább egy oxidált cikiodextrin monomert tartalmaz, lineáris oxidált cikiodextrin kopoíimernek nevezzük. A cikiodextrin monomert oxidálhatjuk a cikiodextrin résznek akár a szekunder akár a primer hidroxil oldalán. Ha több, mint egy oxidált cikiodextrin monomer van a találmány szerinti lineáris oxidált cikiodextrin köpöümerben, azonos vagy eltérő, a primer vagy szekunder hidroxil oldalon vagy mindkettőn oxidált cikiodextrin monomerek lehetnek jelen. Illusztrálás céljából, egy oxidált szekunder hídroxitcsoportokkal rendelkező, lineáris oxidált ciklodextrin kopolimer pékiául legalább egy (Via) vagy (Vlb) képletö egységgel rendelkezik.
A (Via) és (Vlb) képletben C jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, oxidált elkiodextrin monomer rész, és A jelentése olyan linker rész. amely kötődik, azaz kovalens kötéssel kapcsolódik a C oxidált ciklodextrin monomer részhez. Továbbá a (Via) és (Vlb) képletben a szekunder hidroxilosoportök oxidációja a ciklodextrin monomer rész gyűrűjének felnyitásához és aldehidcsoportok képződéséhez vezet.
Lineáris oxidált ciklodextrin kopoümer előállítható valamely fentiekben Ismertetett lineáris ciklodextrin kopolimer oxidációjával. A találmány szerinti lineáris ciklodextrin kopolimer oxidációja végrehajtható a szakirodalomban ismert oxidációs eljárásokkal (Hisamatsu et al., Sfamh 44:188-191 (1992)). Előnyösen valamely oxidálószert, például nátrium-perjodátot használunk. Szakember számára érthető, hogy standard oxidációs körülmények között az oxidáció foka kopölimerenként változó lehet, vagy változtatható. Így a találmány egyik kiviteli alakjában a találmány szerinti lineáris oxidált kopolimer tartalmazhat egy oxidált ciklodextrin monomert. Egy másik kiviteli alakban lényegében a kopolimer valamennyi ciklodextrin monomerje oxidált lehet.
Egy másik eljárás a találmány szerinti lineáris oxidált ciklodextrin kopolimer előállítására magában foglalja valamely fent leírtak szerinti dijódozott vagy diaminált ciklodextrin monomer prekurzor oxidálását oxidált díjődozott vagy diaminált ciklodextrin monomer prekurzor előállítása céljából, és az oxidált dijódozott vagy diaminált ciklodextrin monomer prekurzor linker prekurzorral történő kopolímerizálását Egy előnyös megvalósítási mód szerint egy (Vita), (V'lib) vagy (Vllc) képletű, oxidált dijodozott ciklodextrin monomer prekurzor! vagy azok keverékét előállíthatjuk a fent leírtak szerinti (IVa), (IVb) vagy (IVc) képletö, monomer prekurzornak vagy azok valamely keverékének az oxidálásával. Egy másik előnyős megvalósítási módban valamely (Villa), (VHIb) vagy (VIIle) képletö oxidált, diaminált ciklodextrin monomer prekurzort vagy azok valamely keverékét előállíthatjuk valamely fent lirtak szerinti (Vlla), (Vlib) vagy (Vllc) képletű oxidált dijódozott ciklodextrin monomer prekurzornak vagy azok valamely keverékének az ammáiásával. Még további előnyős megvalósításban valamely (IXa), (IXb) vagy (IXc) képletű oxidált, diaminált ciklodextrin monomer prekurzort vagy azok valamely keverékét előállíthatjuk oly módon, hogy jóddal vagy más megfelelő kilépő csoporttal díszubszfituáít, oxidált cikíodextrin monomer prekurzor jód vagy más kilépő csoportját az -SCH2CH2IMH2 aminocsoportartaimú molekuíarésszeí helyettesítjük.
Alternatív módon, a fentiek szerinti oxidált, dijódozott vagy diamináít cikíodextrin monomer prekorzor előállítható valamely dkíodextnn monomer prekurzor oxídáíásávaí, így oxidált cikíodextrin monomer prekurzort hozunk létre, majd az oxidált cikíodextrin monomer prekurzort dijodozzuk és/vagy diamináíjuk a fentiek szerint. Amint azt a fentiekben kifejtettük, a cikíodextrin monomer prekurzor módosítható a jödcsoportoktöí eltérő, más kilépő csoportokkal és más, funkciós csoportokat tartalmazó aminocsoportokkai. Az oxidált, dijódozott vagy diamináít cikíodextrin monomer prekurzor ezt követően kopolímenzálhafő valamely fent leírtak szerinti linker prekurzorral, igy a találmány szerinti lineáris, oxidált cikíodextrin kopollmert állítjuk elő.
Egy lineáris oxidált oikldextrin kopoHmer szintén tovább módosítható legalább egy iigandemnak a kopollmerhez való kapcsolásával. A íigandum a fenti leírásnak megfelelő.
A találmány egy előnyős kiviteli alakjában valamely lineáris, cikíodextrin kopolimer vagy lineáris oxidált cikíodextrin kopolimer legalább egy linker prekurzorral vagy a linker prekurzor hidroílzált termékével végződik, melyek mldegyike a fent leírtak szerinti. A cikíodextrin kopolimer legalább egy linker prekurzorral való lezárásának eredményeként legalább egy fent leírtak szerinti szabad funkciós csoport van lineáris cikíodextrin kopoíímerenkénf vagy lineáris oxidált cikíodextrin kopolimerenként A funkciós csoport például lehet sav-csoport vagy olyan funkciós csoport, amely sav-csoporttá hidrolízáíható. A funkciós csoport kémiailag kívánt módon tovább módosítható a találmány szerinti cikíodextrin kopolimer tulajdonságainak, például a kolloidális stabilitás vagy a transzfekcíós hatásosság javítása céljából. Például a funkciós csoport PEG~gel való reagá Itatással módosítható PEG-végződésü cikíodextrin kopolimer előállítása céljából a koííoidátis stabilitás növelésére, vagy pedig hisztidinnel imidazoliivégződésű cikíodextrin kopolimer előállítására, hogy fokozzuk az intracelíuláns és franszfekciös hatásosságot.
További kémiai reakciók hajthatók végre a cikíodextrin kopoíimeren a módosított funkciós csoport segítségével. Például a módosított funkciós csoport felhasználható a polimer lánc meghosszabbítására valamely lineáris cikíodextrin
1.4 kopolimer vagy lineáris oxidált cikiodextrin kopolimer azonos vagy eltérő cikiodextrin kopoümerre! vagy nem-ciklGdextnn polimerrel való összekapcsolásával, amint azt Itt leírjuk. A találmány egyik előnyös kiviteli alakjában a hozzáadandó polimer azonos vagy eltérő lineáris oíklodextnn kopolimer vagy lineáris oxidált ciklodextrín kopolimer, amely legalább egy itt leírtak szerinti línker prekurzorral is végződhet, további módosítás céljából.
Eljárhatunk úgy is, hogy legalább két azonos vagy eltérő, fenti lineáris cikiodextrin kopolimert vagy lineáris oxidált ciklodextrín kopolimert, amely fent leírtak szerinti láncvégi funkciós csoportot vagy láncvégi módosított funkciós csoportot tartalmaz, reagáltatunk vagy kapcsolunk össze egymással a funkciós csoporton vagy módosított funkciós csoporton keresztül. Előnyösen a funkciós vagy módosított funkciós csoportok reakciója során lebontható rész, így például diszulfid kötés keletkezik. Például a véghelyzetű fukcíós csoport ciszteinnel való módosítása felhasználható olyan lineáris cikiodextrin kopolimer vagy lineáris oxidált cikiodextrin kopolimer előállítására, amely legalább egy szabad tiolcsoporttal rendelkezik. Azonos vagy eltérő, de szintén legalább egy szabad tioicsoportöt tartalmazó cikiodextrin kopoümerre! való reakcióban a két kopolimer között egy diszulfid kötés fog keletkezni A találmány egyik előnyös megvalósítási módjában a funkciós vagy módosított funkciós csoportokat megválaszthatjuk úgy, hogy különböző bomlási sebességeket mutassanak (például enzímatikus bomlás során), és így, ha szükséges, időben elnyújtott felszabadulást biztosítsanak valamilyen terápiás szer számára. A kapott polimer lehet térhálósított, amit azt itt leírtuk A terápiás szer, az itt leírtaknak megfelelően, hozzáadható a polimer térhálósítása előtt vagy után. tíigandum is kötődhet a módosított funkciós csoporton keresztül, az üt leírtaknak megfelelően.
A találmány szerinti lineáris cikiodextrin kopolimer vagy lineáris oxidált cikiodextrin kopolimer összekapcsolható valamely szubsztrátummal vagy ráojtható valamely szubsztrátumra. A szubsztrátum bármilyen, a szakterületen átlagos szakismeretekkel rendelkezők által elfogadod szubsztrátum lehet. A találmá ny egy másik előnyös megvalósítási módjában a lineáris ciklodextrín kopolimer vagy lineáris oxidált cikiodextrin kopolimer kereszlkötésekkel hozzákapcsolható egy másik polimerhez térhálósított cikiodextrin kopolimer vagy térhálósított oxidált cikiodextrin kopolimer előállítása céljából, A polimer bármilyen polimer (például pölíetiíén-glíkol (REG) polimer, polietilén polimer) lehet, amely képes valamely találmány szerinti lineáris vagy lineáris oxidált ciklodextrln kopeílmerhez keresztköfésekkel kapcsolódni. A polimer azonos vagy eltérő lineáris ciklodextrln kopolimer vagy lineáris oxidált cikíodexírin kopolimer is lehet. így például egy lineáris eikiodexlrin kopolimer bármilyen polimerrel térhálósithato, beleértve a következőket, de nem korlátozva ezekre: önmagával, egy másik lineáris cikíodexthn kopolimerrel vagy egy másik lineáris oxidált cíklodextrin kopolimerrel. Egy találmány szerinti térhálósított lineáris cíklodextrin kopolimer előállítható egy lineáris cíklodextrin kopolimer valamilyen polimernél való reagáltatásávai, térháíósitószer jelenlétében. Egy találmány szerinti térhálósított lineáris oxidált cíklodextrin kopolimer előállítható egy lineáris oxidált cíklodextrin kopolimer valamilyen polimerrel való reagáltatásávai, alkalmas térháíósitószer jelenlétében. A térháíósitószer bármilyen, a szakirodalomból ismert íerhálösííószer lehet. Az. ilyen térháíősítöszerek példái közé tartoznak többek között a dihídrazidok és diszulfldok. Az egyik előnyös megvalósítási módban a térháíósitószer egy labilis csoport, így a térhálósított kopoiímert kívánt esetben térhálómentesre vissza lehet alakítani.
A találmány szerinti lineáris cíklodextrin kopolimer és lineáris oxidált cíklodextrin kopolimer bármilyen, szakirodalomból ismert módszerrel jellemezhető. Az Ilyen jellemzéshez felhasznált módszerek példái közé tartozik, de nem korlátozó jelleggel a gélpermeációs kromatográha (GPC). a MALD1-TOF tömegspektrográfia (mátrix assisíed laser desorptíon íonization-ílme of fíighí, MALDI-TOE), 'Ή és t3C NMR, fényszórődás és tifráiás.
A találmány továbbá olyan kompozíciót biztosít, amely legalább egy találmány szerinti lineáris cíklodextrin kopoiímert és legalább egy lineáris oxidált cíklodextrin kopoiímert tartalmaz. Ennek megfelelően a lineáris cíklodextrin kopolimerek és a lineáris oxidált ciklodextrln kopolímerek egyike vagy mindegyike kapcsolódhat keresztkötésekkel másik polimerhez és/vagy ligandomhoz, a fent leírtak szerint. A találmány szerinti terápiás készítmények tartalmaznak valamely terápiás szert és találmány szerinti lineáris cíklodextrin kopoiímert vagy lineáris oxidált cíklodextrin kopoiímert, beleértve a térhálósított kopoiimereket is. A lineáris cíklodextrin kopolimer, a lineáris oxidált cíklodextrin kopolimer és térhálósított származékaik a fent leírtaknak megfelelőek. A terápiás szer bármilyen szintetikus vagy természetben előforduló biológiailag aktív terápiás szer lehet, beleértve a szakirodalomban ismerteket. Megfelelő terápiás szerek példái többek között, de nem kizárólag, az antibiotikumok, szteroidok, polinukleotidok (például genom DNS, cDNS, mRNS és antiszenz olígonukleotidok), plazmidok, peptidek, peptid fragmensek, kís molekulák (például doxorubicin) és más biológiailag aktív makromolekulák, igy például a proteinek és enzimek.
A találmány szerinti terápiás készítmények szakirodalomból ismeri eljárásokkal előállíthatok. Egy előnyős megvalósítási módban egy a találmány szerinti kopolimert összekeverünk valamely fent iirtak szerinti terápiás szerrel és hagyjuk magától egybeépülni. A találmány szerint a terápiás szer és a találmány szerinti lineáris dklódextrin kopolimer vagy lineáris oxidált ciklodextrin kopolimer úgy asszöciálódik egymással, hogy a kopolimer a terápiás szer vivöanyagaként szolgál, A terápiás szer és a ciklodextrin kopolimer asszociálod hat egymással a szakemberek által elfogadott módokon, ilyenek például az elektrosztatikus kölcsönhatás és a hidrofób kölcsönhatás, Az asszociáció foka meghatározható az irodalomból ismert módszerekkel, például fluoreszcencia vizsgálatokkal, DNS mobilitás vizsgálatokkal, fényszóródással, elektronmikroszkóppal, és a terápiás szertől függően fog változni. A leadás módjaként például, egy a találmány szerinti terápiás készítmény, amely tartalmaz találmány szerinti kopolimert és DNS-t,, felhasználható a transzfekció elősegítésére, azaz DNS bevitelére valamely állati (például emberi) sejtbe (Boussií, Ö, Proeeedfegs of the Naáónaf Academy of Sciences, 92:7297-7301 (1995): Zanta et al. Bíocon/agate Cóemrsby, 8:839-844 (1997)).
Egy a találmány szerinti terápiás készítmény lehet például szilárd, folyékony, szuszpenzió vagy emulzió. Előnyösen a találmány szerinti terápiás készítmény olyan formában van elkészítve, hogy intravénás injekcióként beadható, A találmány szerinti terápiás készítmény más beadási módjai a terápiás készítmény állapotától függően magukban foglalják az irodalomból ismert módszereket, így például, de nem kizárólag, az orális beadást, topikális (helyi) alkalmazást, parenterális, intravénás, intranazálís, Infraokuláns, intrakraniális, vagy intraperifoneális injektálást.
A felhasznált terápiás szertől függően egy a találmány szerinti terápiás készítmény sokféle gyógyászati eljárásban felhasználható (például DNS vakcinák, antibiotikumok, antlvirális szerek) öröklött vagy szerzett rendellenességek kezelésére, például ciszfás fibrosís, Gaueher-kór, izomsorvadás, AIDS, rák (például myeloma multiplex, leukémia, melanoma és petefészek karcinóma), kardíovaszkuláris zavarok (például progresszív szívelégtelenség, resztenózis és hemofílía) és neurológiai állapotok (például agykárosodás). A terápiásán hatásos mennyiséget, a szakember számára elfogadottak szerint, esetről esetre állapítjuk meg. A figyelembe veendő tényezők közé tartoznak többek között, de nem kizárólag, a kezelendő rendellenesség és a rendellenességben szenvedő egyén fizikai jellemzők
A találmány egy másik kiviteli alakja olyan készítmény, amely tartalmaz legalább egy biológiailag aktív, mezőgazdasági felhasználhatósággal rendelkező vegyületet és a találmány szerinti lineáris ciklodextrin kopolimert vagy lineáris oxidált ciklodextrin kopolimert. Az agrár-biológiailag aktív vegyületek közé tartoznak azok, amelyek ismertek a szakirodalomból. így például az alkalmas biológiailag aktív vegyületek közé tartoznak többek között, de nem kizárólag a fungicitíek, herbicidek, inszektlcidek és penészgomba-irtők.
A következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak. Meg kell jegyezzük azonban, hogy a találmány nem korlátozódik az ezekben a példákban közölt specifikus körülményekre vagy részletekre
A β-cikiodextrint (Cerestar USA, Inc., Hammond, IN) felhasználás előtt vákuumban (<0,013 Pa) 120 °C-on 12 órán át szárítottuk. A bifeniM,4!-diszulfonilkloridot (Aldrtch Chemical Company, Inc., Mllwaukee, Wi) kloroform/hexán eíegybol átkrístályositottuk. A kálium-jodidot. mozsárban mozsártörővei porrá törtük és kemencében 20Ö °C-on szárítottuk. Minden más reagenst a kereskedelmi szállítóktól beszerezve további tisztítás nélkül, az átvett, állapotban használtunk fel. A polimer mintákat egy Hitachi HPLC rendszerrel analizáltuk, amely Anspeo RI detektorral és Progel-TSK G30ÖÖfwxl oszloppal volt ellátva, -eiuensként: 1,0 ml/perc áramlási sebességű vizet hí
1. Előállítási példa: Bifenil-4,4‘-diszulfonil~A,D-t b et al. J. Am. Chem. Soc. 106, 5267-5270 (1084)(
5gó ps~ciklodexfrin, 1 (Yabushi .Mágneses keverövel, Schlenk adapterrel, és szepfumaí ellátott 50Ö ml-es gőmblombíkba bemértünk 7,92 g (8,98 mmol) száraz p-clklodextrint és 250 ml vízmentes piridint (Aldrich Chemical Company, Inc.)-. A kapott oldatot 50 °C~on kevertük nitrogén atmoszférában, miközben 2,204 g (8,28 mmol) bifenil-4,4'~ dlszulfonii-klondot adtunk hozzá négy egyenlő részletben, 15 perces időközökben. További 3 órán át 50 °C-on végzett keverés után az oldószert vákuumban eltávolítottak, és a maradékot fordított fázisú oszlopkromatográfíának vetettük alá, 8-40%-os vizes acetonitrilt használva gradiens eiuensként. A frakciókat nagy teljesítményű fofyadékkromatog-ráfiával (HPLC) analizáltuk és a megfelelő frakciókat egyesítettük. Az acetonítril nagy részének forgódobos bepárlöban való eltávolítása után a visszamaradt vizes szuszpenziót száraz állapot eléréséig liofilizáltuk, Ez: 3,39 g (33%) színtelen, szilárd 1 anyagot eredményezett.
2. Előállítási példa: ő^ő^-üijőd-O* 8ö-dezoxi-p-ciklodextrin, 2 (Tabushi et al. J. Am, Cnem. Soa 106, 4580-4584 (1984))
Mágneses keverövel, Seb lénk adapterrel és szeptummai ellátott 40 ml-es centtifugaosőbe- bemértük az. 1 anyag 1,02 g (7,2 mmol) mennyiségét, 3,54 g (21,3 mmol) száraz, porított kálíum-jodidot {Aldrich) és 15 ml vízmentes N,N~ dimetil-formamídot (DMF) (Aldrich), A kapott szuszpenzioí 80 °C-on nitrogén atmoszférában kevertük 2 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a szilárd alkotórészeket centrifugálással elválasztottuk, és a feiülűszót dekantáttuk. A szilárd csapadékot egy második adag vízmentes DMF-dal mostuk, a fetülúszókat egyesítettük és vákuumban betöményítettük. A visszamaradó csapadékot 14 ml vízben feloldottuk és jeges fürdőben lekötöttük, majd gyors keverés közben 0,75 ml (7,3 mmol) tefraklór-etilént (Aldrich) adtunk hozzá. A kicsapódó zárványkomplexet közepes zsugorított üvegszűrőn átszűrtük és kis mennyiségű acetonnal mostuk, majd vákuumban P2O.g felett 14 órán keresztül szárítottuk. Ez ö,9ö g (92%) fehér színű, szilárd ciklodextrin 2 vegyületet eredményezett.
3. Előállítási példa: 8A,80~Dlazldo~5A,8u-dezoxi-p-ciklodexfrin! 3 (Tabushi et al. Tefradedron tett. 18, 1527-1538 (1977))
Mágneses keverővei. Schlenk adapterrel és szeptummai ellátott 100 ml-es gömblombikba bemértünk 1,704 g (1,25 mmol) β-cíkiodextnn-dijodidot, 0,49 g (7,53 mmol) náthum-azidot (EM Science of Gibbstöwn, NJ) és 10 mi vízmentes N,N-dímetíl~förmarnidot (DMF). A kapott szuszpenziót 80 “C-on nitrogén atmoszférában kevertük 14 órán át. Az oldószert ezután vákuumban eltávolitottuk, A kapott maradékot 0,2 M sóoldathoz elegendő vízben feloldottuk, majd 11.3 g Sioard AG501~X8(D) gyantán átbocsátóitok, hogy a visszamaradó sókat elfávoiiísuk. Az. eiuenst ezután szárazra íiofíiizáítuk, Igy 1,232 g (83%) fehér színű, amorf szilárd 3 vegyületet kaptunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.
4. Előállítási példa: 6Aí6u4D.íamíno-6A,6U“dezoxi'*^-aklodextr!n>: 4 (Mungall et al,
J, Org. Chem. 1659-1662 (1975))
Mágneses keverővei, Schíenk adapterrel és szeptummal ellátott 250 ml-es gömblombikba bemértünk 1,23.2 g (1,04 mmol) 3~cikiodextnn~bisz-azÍdot és 50 ml vízmentes piridint (Aldrlch). Ehhez a kevert szuszpenzióhoz. 6,896 g (3,42 mmol) trifenll-foszfínt adtunk. A kapott szuszpenziót 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 10 ml tömény vizes ammónia oldatot adtunk hozzá. Az ammónia hozzáadását gyors gázfejlődés, kísérte, és az oldat homogénné vált. 14 óra múlva az oldószert vákuumban eltávolitottuk, és a maradékot 50 ml vízzel trituráítuk. A szilárd részeket kiszűrtük és a szüdetet 10%-os HCI-lel megsavanyítottuk (pH<4), majd egy Toyopearl SP-650M (NH4* forma) gyantát tartalmazó Ioncserélő oszlopra vittük. A kapott 4 vegyületet 0-0,5 M ammóníumhidrogén-karbonát gradienssel elváltuk. Az alkalmas frakciókat egyesítettük és líöfilizáltuk, igy 0,432 g (71%) 4 terméket kaptunk biszíhidrogén-karbönát} só alakiában.
5. példa: β-Clklodexthn -DSP kopoíimer, 5
Egy 20 mi-es szántíllációs kémcsövet megtöltöttünk 92,8 mg (7,85 χ 10 δ mól) 1 mi vízben feloldott 4 yegyüíel-bisz(bídrogén-karhonál) sóval. Az oldat pB-ját 10~re állítottuk be 1 M NaOH segítségévei, mielőtt 1 ml kloroformban feloldott 30,9 mg (7,85 x 10'* mól) ditio-blsz(szukc.ínímldii-propionát)~ot (DSP, Pierce Chemical Co. of Eookford, IL) adtunk hozzá. A kapott kétfázisú keveréket egy Vortex keverővei 0,5 órán át kevertük. A vizes réteget ezután dekantáííuk és 3 χ 1 ml friss kloroformmal extraháltuk. A vizes polimer oldatot ezután gélpermeácíós kromatográ^ávai (GPC) vizsgáltuk Toyopearl HW-4ÖF gyantán, eluensként vizet használva. A frakciókat GPC-val vizsgáltuk, és az alkalmas frakciókat liofilízáltunk, így 85 mg (85%) színtelen, amorf port kaptunk.
8. példa: β-Cíklodextrin-DSS kopolimer, 6
Egy 8 β-ciklodexírin-DSS kopolimert az 5 DSP polimerhez hasonló módon szintetizáltunk, azzal a különbséggel, hogy diszukoinimidil-szuberátot (DSS, Pierce Chemical Co. of Rookford, IL) használtunk a DSP reagens helyett. A 6 vegyűletet 67%~os kitermeléssel állítottuk elő.
7. példa: β-Ciklodextrin-DTBP kopolimer, 7
Egy 20 ml-es szcintíllácíés kémcsövet megtöltöttünk. 91,2 mg (7,285 x 1ü'“ mól), 1 ml vízben feloldott 4 vegyület-hiszlhidrogén-karbonát) sóval. Az oldat pHját 1ö-re állítottuk be 1 M NaöH segítségével, mielőtt 22,4 mg (7,26 x 1O’& mól) dimetil-3,3!-ditio-bisz(proplonimidát) · 2 HCl sőt (DTBF, Pierce Chemical Co, of Rookford, IL) adtunk hozzá. A kapott homogén odatol Vortex keverővei 0,5 órán át kevertük A vizes polimer oldatot ezután gélpermeácíos kromatográfiának (GPC) vetettük alá Toyopearl HVV-4QF gyantát használva. A frakciókat GPC-val vizsgáltuk, és az alkalmas frakciókat liofilizáltuk, ily módon 87 mg (87%) színtelen, amorf port kaptunk.
8. példa: iVCiklodextnn-cisztamin kopolimer, 8 ml 0,1 N NaOH-ban feloldott 186,2 mg (7,38 x 10-5 mól) cisztamindlhidroklondhoz (Aldrich) hozzáadtunk 100 mg (7,38 x 10'ÍJ mól) 2 vegyűletet és 5 ml aoetonithlt A kapott homogén oldatot 2 órán át Bö^C-on melegítettük, mielőtt géipermeáciős kromatográfiának (GPC) vetettük volna alá Toyopearl HW-40F gyantát használva. A frakciókat GPC-val vizsgáltuk, és az alkalmas frakciókat liofilizáltuk, ily módon 17,2 mg (19%) színtelen, amorf port kaptunk.
9. Etőállífási példa: Polietilén-glikol 800 dihidrazid, 9
Mágneses keverövel és vísszafolyatő hűtővel ellátott 100 ml-es gömbiombikba bemértünk 1,82 g (3,0 mmol) polleíííén-glikol 800-at: (Fluka Chemical Corp of Milwaukee, Wl), 40 ml abszolút etanolt (Quantum Chemicals Pty
LM Tuscoia, IL) és néhány csepp kénsavat A kapott oldatot 14 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakció leállításához nátrium-karbonátot adtunk hozzá és a PEG-diészter oldatot nitrogén atmoszférában egy adagolótölcsérbe juttattuk. Ezt az oldatot azután oseppenként 10 ml abszolút etanolban oldott 0,6 mi (9,0 mmol) hidrazín-hidráthoz (Aldrich) adtuk. Ennek során kismennyiségü felhős csapadék képződött. A kapott oldatot 1 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd leszűrtük és betöményífettük. A GPC elemzés bizonyította, hogy nagyobb molekulatömegö szennyeződés van a termék mellett. A Toyopearl HVV-4Ö gyantán végzett gélpermeáoiés kromatográfia lehetővé tette ezen anyag részleges megtisztítását kb. 85 %~os tisztaságig:.
18. példa: β-C-íkíodextnn-DSS kopolímer, 8 oxidálása 10 előállítására (Hisamatsu et al, SGrch 44, 188-191 (1992))
A p-eiklodextrin-DSS kopolimert, δ (92,8 mg, 7,.3 x 18 mól) feloldottuk 1,8 mi vízben és jeges fürdőben lehűtötték, majd 14,8 mg (7,3 x W6 mól) nátríumperjodátot adtunk hozzá Az oldat azonnal világos sárgává változott és sötétben 0 *€-on 14 órán át kevertük. Az oldatot ezután géSpermeácíós kromatográfíának vetettük alá (GPC) Toyopearl HW-48 gyantán, eluensként vizet használva. A frakciókat GPC-val vizsgáltuk. Az alkalmas frakciókat szárazra líofílizáitank, Ily módon 84,2 mg (91%) világosbarna színű, amorf szilárd anyagot kaptunk.
11, Előállítási példa: Políefilén-gíikol (PEG) 600-disavklorid, 11 (1. reakcióváziat)
Mágneses keverővei és visszafolyó hűtővel ellátott 58 ml-es gömbiombikba bemértünk 5,07 mg (kb. 8,4 mmol) políetilén-gükol 800-dísavkloridot (Fluka Chemical Corp., Miiwaukee, Wi) és 18 mi vízmentes kloroformot (Aldrich). Ehhez a kevert oldathoz hozzáadtunk 3,9 ml (53,4 mmol) ttonii-kioridof (Aldrich) és a kapott oldatot 1 órán át vísszafolyató hűtő alatt forraltuk, amely alatt a gázfejlödés szemmel látható volt. Az így kapott oldatot azután hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd az oldószert és a tionil-klond felesleget vákuumban eltávolitottuk, A kapott olajat száraz dobozban tároltuk és tisztítás nélkül használtuk fel.
12, példa: S-Ciklodextnn-PEG 600 kopolímer, 12(2. reakcióvázlat)
Egy 20 ml-es szcintiítáGíós kémcsőbe bemértünk 112.5 mg (8,95 x 1ö'& mól) 6'“,6D-díamino-8A,60-dezoxi-5-ciklodexfrin b!sz(hidrogén-karbonáf) sót, 50 pl (3,8 x 1CT’ moí} trieiií-amint (Aldrich) és 5 ml vízmentes N.N-dlmefíl-acetamidot (DMAc, Aldrich). A kapott szuszpenziót 58 mg (9,1 x 10-5 mól) políefilén-glikol 600 disavklorídda! 11 kezeltük. A kapott oldatot Vortex keverővei 5 percig kevertük, majd 25 *C-on 1 órán át állni hagytok, mialatt az homogénné vált. Az oldószert vákuumban eltávolitottuk és a maradékot gélpermeációs kromatográfiának vetettük alá (GPC) Toyopeari HW-40 gyantán, elnensként vizet használva. A frakciókat GPC-vai vizsgáltuk. Az alkalmas frakciókat szárazra iíofIHzálluk, ily módon 115 mg (755¾) színtelen, amorf port kaptunk.
13. példa: S-Cíklodextrin-DSF kopolímer, 13 (3, reakcióvázlat)
Egy 8 ml~es kémcsőbe bemértünk 102,3 mg (8,80 x 1O'b moi), 1 mi vízben oldott 2A,3A-díamíno-2rt,3A~dezoxi- β-cikíodextrint. Az oldat pH-ját. 1 M NaOH~val 10-re állítottuk be, majd 1 mi kloroformban oldott 35,4 mg (8,80 x 1ö'b mól) dífiobisz(szukoinimldil-propionáf)-of (DSP, Píerce Chemical Co., Rockford, IL) adtunk hozzá. A kapott kétfázisú keveréket Vortex keverővei 0,5 órán át kevertük, A vizes réteget ezután dekantáltuk és 3 χ 1 m! friss kloroformmal extraháltok. A vizes polimer oldatot ezután gélpermeációs kromatográfiávaí vizsgáltok ,
14. Előállítási példa: 6A,6Í'i-Bisz(2-amino-etiltto)-6A,6D-dezoxi~S~olklodextrin, 14 (Tabushi, I: Shimokawa, K; Fugita, K. Tefraőedron bért. 1977, 1527-1530) (4. reakcíóvázlaí)
Mágneses keverővei és szeptummal ellátott, 25 ml-es Schlenk lombikba bemértük 0,91 ml (7,37 mmol) náfrium-2-amino-efiltlolát 0,81 M etanotos oldatát (Fieser, L.F.; Fieser, M Peagento tor Organ/c Syrrtóesto; Wíley: New York, 1967; Vol. 3, pp. 285-268). Az oldatot szárazra pároltuk és a szilárd anyagot 5 ml vízmentes OiMF-ben (Aldrich) felvettük. Hozzáadtunk IÖÖ mg, 7,38 x 1Ö~b mól 8A,8D-dljodo~8A,8ö~dezoxi~8~oiklodextnnt és a kapott szuszpenziót 80 öC-on, nitrogén atmoszférában 2 órán át kevertük. Szobahőmérsékletre hülés után az oldatot vákuumban betöményítettük és a maradékot vízben újra feloldottuk. Az oldatot 0,1 N HCI-tel megsavanyítottuk, Toyopeari SP-85ÖM (NH4+ forma) gyantát tartalmazó ioncserélő oszlopra vittük és a terméket 0-0,4 M ammóntom-hidrogenkarbonát gradienssel eíuálluk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és szárazra iiofilízáítuk. Igy ak mg (79%) 14 számú vegyületet színű por
15. példa: B“Ciklodextrín(cssztamln)-DTBP kopolimer., 15 (5. reakcióvázlat)
Egy 4 ml~es kémcsőbe 0,5 ml 0,1 M NaHCO'3 oldatban feloldott 18;8 mg (1,42 x 10* mól) 14 anyag bisz(bídrogén-karbonáí) sót töltöttünk. Az oldatot jégfürdöben lehűtettük, majd 4,4 mg (1,4 x 10* mól) dímetíi-3,3'-ditto-bíszpropíonimidáí -2 HCI (DTBP, Plerce) sót adtunk hozzá. A kapott oldatot ezután Vortex keverővei kevertük és Ö °C~on 1 órán át állni hagytuk. A reakciót 1M ÍriszHCi-lel leállítottuk, majd az oldatot 0,1 N HCi-lel pH 4-ig megsavanyitottuk. A oikíodextrin vizes polimer oldatot ezután gélpermeáeiős kromatográfíának vetettük alá Toyopearl HW-48 gyantán, A frakciókat GPC-val vizsgáltuk és a megfelelő frakciókat szárazra iiofilizáltunk, így 21,3 mg (1ÖÖ%) 15 számú vegyületet kaptunk fehér színű por alakjában.
16, példa: B-Ciklodextrin(cisztamln)-DMS kopolimer, 16 (6, reakcióvázlat) Mágneses keverővei és szeptummal ellátott, 10 mí-es bemértünk 200 mg (1,60 x lö'4 rnol) pl (3,2 x lö'4 mól) tríeti amint (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl). 43,6 mg (1,60 x lö'4 mól) ciklodexfrin-dimetií-szubenmidáí - 2 HCí-f (QMS, Pierce) és 3 mi vízmentes DMFet (Aldrich Chemical Co., Milwáukee, Wí). A keletkező szuszpenziöt 80 °C-on 18 órán át melegítettük állandó nttrogénáram alatt, amely idő alatt az oldószer nagyobb része elpárolgott, A. maradékot 10 ml vízben újra feloldottuk és a kapott oldatot 10 %-os HCi-lel pH=4-ig megsavanyítottuk. Ezt az oldatot azután egy Amlcon Centrtcon Rlus-20- 5,000 NMWL. szöröcentdíugán átengedtük. 2.x lö rnl-es víz. adagokkal történő mosás után a polimer oldatot szárazra líofilizaltuk, így 41,4 mg (18%) törtfehér színű, amorf, szilárd anyagot kaptunk.
17. példa: Fölét lígandum eíkiodexldn polimerhez történő kapcsolása (7. reakelőváziat)
1. A gyanta összekapcsolása:
mg: FMOC-PEG^oo-NHS-t (Shearwater Polymers, Inc., Huntsvfíie, AL) feloldottunk 1 ml vízmentes Ν,Ν-dlmefll-formamidban (DMP) és hozzáadtuk 10 egyenérték, DMF-hen duzzasztott hidrazid-2-klcrtritil gyantához (Ncvablochem
USA, La Jolla, GA), A keveréket 60 °C~on addig kevertük, amíg a polimer teljes mennyisége hozzá nem kapcsolódott a gyantához, amint azt egy UV detektorral ellátott GPC rendszerrel meghatároztuk, A gyanta-polimer rendszert átvittük egy színtereit üvegoszlopra további reagáltatás céljából,
2. A gyanta véglezárása:
A gyantán lévő, reagálatlan hídrazidcsoportokat eeetsavanhidriddei lezártuk és az ecetsavas terméket diízopropii-etil-aminnal semlegesítettük.
A védőcsoport eltávolítása:
Az FMOC védőcsoportot piperidin 20 %-os DMF-es oldatával végzett kétszeri mosással (össztérfogat 1 ml) eltávolítottak. A gyantát ezután 10-szer mostuk 1 ml DMF-dal és 5-ször 1 ml HsO-vel.
4, Fői ás:
A gyantához hozzáadtunk tö egyenérték folsavat és 1-(3-dimetílaminopropil)-3-etíl-karbodsimidet (EDO) 1,5 ml HaO-val együtt. A reakcióelegyhez 1N NaOH-t adtunk, amíg a folsav feloldódott (kb. pH 1ö-íg). Az üvegoszlopot ezután egy rotátorba helyeztük és egy éjszakán át kevertük. Ezután a gyantát 10szer mostuk 1-1 ml NaOW-vaí (HM), 10-szer 1-1 ml 50 mM nátrium-hidrogénkarbonáttal és 5-5 alkalommal vízzel, THE-fel és diklór-metánnaS,
5. Lehaslfás a gyantáról:
A gyantához kétszer 1 percre 1 ml 1%-os Irifluor-ecetsav (IFA) DCM-es oldatát adtuk. A fetülúszókat összegyűjtöttük és a DCM-et elpárologtattuk. A kapod olajszerö filmet H2O-ben rehidrálfuk és líofelizáltuk, így világossárga színű port kaptunk. NMR elemzéssel bizonyítottuk a PEG polimer jelenlétét.
6. Kapcsolás polimerhez:
A folsav linkért 6 egyenérték ciklodextrin kopolimerrel (oxidált, mint a íö. példában) 50 mmol bóráiban (pH 8,5) összekeverve reagálhattuk. A reakcióelegyet elemeztük és a konjugált polimer jelenlétét UV detektorral ellátott GPC rendszerrel 235 nm-néí igazoltuk.
Á.
Λ
18. példa: Fosát ligandum cikiodextrin polimerhez kapcsolása (8. reakciévázlat)
1. összekapcsolás:
240 pt DCM/eííl-acetát (1:1) eiegyben feloldott 36 mg tere-butil-karbazáíot hozzáadtunk 260 mg FMOC-FEG34öö-NHS-hez (Shearwater Folymers) és szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. A terméket etíFacetát/éier (1:1) eíegyhől kétszer kicsaptuk.
2. A védőcsoport eltávolítása:
Az FMOC védőcsoportot pipertdin 20 %-os DMF-es oldatával távolítottak el. Az oldószert ezután vákuumban lepároltuk és a terméket 1,3 ml DMSÖ-ban felvettük.
3. Foisav
Ezután hozzáadtunk 1,2 egyenérték felsavat, DCC-t és egy csepp piridint és a keletkező oldatot sötétben 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A DMSQt vákuumban eltávolitottuk és a foisav konjugációt GPC-vel igazoltuk 265 nm-en
4. A hidrazíd védőcsoport eltávolítása:
Végül a hidrazid védőcsoportjáf távolitottuk el oly módon, hogy 4M dioxáncs HCI-oldatban kevertük 1 órán át, majd az oldószert vákuumban eltávolitottuk, A végterméket Toyopeari HW-40F oszlopon kromafográfiávaí tisztítottuk.
5. Kapcsolás polimerhez:
A foisav linkért 6 egyenérték cikiodextrin kopollmerrel (oxidált, mint a 10. példában) 50 mmol bóráiban (pH 8,5) összekeverve reagáltattuk. A reakcíóelegyet elemeztük és a konjugált polimer jelenlétét UV detektorral ellátott GPC rendszerrel 285 nm-nél Igazoltuk.
19. példa: Transzfemn ligandum hozzákapcsolása a cikiodextrin polimerhez (9.,
10. reakciővázlat)
1. Transzfemn oxidáiás:
500 mg vasmenfes humán transzferén! (Sigma. St Louís, MO) feloldottunk 30 mM nátrium-acélát pufferben és ö °C-ra lehűtottük. Ehhez az oldathoz hozzáadtunk 4 pl, 30 mM nátnum-aeetátban feloldott 20 mg nátnum-perjodátöt A keveréket egy éjszakán át 0 °G-on kevertük. Ezután 1 g AGSÖ1-X8 gyantát (Bíorad) adtunk hozzá a só eltávolítására, majd az oldatot liofoiizáltuk.
2. Gyanta kapcsolás:
mg FMOC-PEGsáoö-NHS-t (Shearwater Polymers, Inc., Huntsville, AL) feloldottunk 0,5 ml vízmentes Ν,Ν-dímetíl-formamídban (DMF) és hozzáadtuk 10 egyenérték, DMF-ben duzzasztott hidrazid--2~kiórtrítil gyantához (Novabiochem USA, La Jolla, CA). A keveréket 80 ®C-on kevertük, amíg a polimer hozzá nem kapcsolódott a gyantához, amint azt egy UV detektorral ellátott GPC rendszerrel meghatároztuk, A gyanta-polimer rendszert átvittük egy színtereit üvegoszlopra további reagáltatás céljából.
3. A gyanta véglezárása:
A gyantán a reagálatlan hldrazidcsoportökat eeetsavanhídrlddel lezártuk és az ecetsavas terméket díizopropfl-etil-arninnal semlegesítettük.
4. A véd ócsoport eltávol ítása:
Az FMOC védőcsoportot pipendin 20 %-os DMF-es oldatával végzett kétszeri mosással (össztérfogat 1 ml) eltávoiítottuk. A gyantát ezután 10-szer mostuk 1-1 ml DMF-dal és 5-ször 1-1 ml HsO-val.
5. Transzferén hozzákapcsolás:
A gyantához hozzáadtunk 0,05 M nátrium-karbonátban és 0,1 M nátriumcitrát pufferben, pH ~ 9,5, feloldott 1,2 egyenérték traszíérnnt. Az oldathoz IN MaöM-ban oldott 5 M ciano-borhidridef adtunk. Az üvegoszlopot ezután rotátorba helyeztük és 2 órán át kevertük. Ezután a gyantát 15-ször mostuk vízzel és 5-ször tetrahidrofuránnal (THF), illetve DOM-meL
-Ί
A gyantához kétszer 1 percre 1 ml 1%~os DCM-es trtfluor-ecetsav (IFA) oldatot adtunk hozzá. A felülúszókat összegyűjtöttük és a OCM-et elpárologtattuk. A kapott olajos filmet H2O-ben rehiöráltuk és licfoíízáltuk.
7. Kapcsolás polimerhez:
A traszfemn linkért nátnum-dano-bórhidriddel végzett reduktív aminátással reagáltatok 6 egyenérték ciklodextrin kopolimerrel: először a kopolímert hozzáadtuk a 0,05 M nátrium-karbonátban és ö,.1 M náíhum-cítráf pufférben feloldott transzferrínhez. Hozzáadtunk IN NaOH-ban oldott 5 M ciano-börhldndet és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reagáíatlan aldehid helyeket eíanoi-amin hozzáadásával blokkoltuk, és a reakciót szobahőmérsékleten 15 percig dialízissel tisztítottuk.
2Ő. példa: Általános eljárás ciklodextrin kopolimer komplexálására kis molekulákkal
A ciklodextrin alapú kopolímert (GD-pollmer) vízben, púderben vagy szerves oldószerben megfelelő koncentrációban feloldottuk. A kis molekulákat a CD-polimer oldat oldószerével elegyedő oldószerben feloldottuk és hozzáadtuk a CD-polimer oldathoz. A keveréket ezután 1/2 órán át kevertük és hagytuk, hogy az egyensúly egy éjszaka alatt beálljon.
21. példa: Ciklodextrin kopolimer komplexálás doxorubicinnel
A doxorublcint és a CD-polimert különböző koncentrációban PBS-bert (foszfáttal pufferolt sóoldat, pH 7,2) feloldottuk. A CD és a doxorubioln közötti asszociációs állandót a CD-vel való komplexálás alapján a doxorubicín bekövetkező fluoreszcencia növekedésének mérésével határoztuk meg. (A hldrofob kölcsönhatás a CD és a doxorubicin között növeli a fluoreszcencia intenzitást). Az asszociációs állandó kb. 200 fd*1 volt pH 7,1-nél. A β-CD hozzáadása egyenletesen növelte a doxorubioln fluoreszcenciáját, jelezve a komplexképződésf a CD-polimer és a doxoroblcin között. Húsain és munkatársai, Applied Spectroscopy Vol. 46, No. 4, 662-658 (1992), azt tapasztalták, hogy az asszociációs állandó a β-CO és a doxorubicín között pH 7,1-nél 210 M‘\
2«
22, példa: Kis molekula-bevitel tenyészted sejtekhez.
Doxorubícínt és doxorublcin/CD-polimer komplexeket különböző koncentrációban tartalmazó közegeket vittünk fel sejtvonalak tenyészetére, δ éra elteltével a közeget eltávolítótok és friss közeggel helyettesítettük, A doxorubicín sejt túlélésre gyakorolt hatását MTT <3-(4,S~cíimefil-tía2toÍA2~il)~2s5~dífenii~2H~ tetrazölium) toxícitás vizsgálattal határoztuk meg (R. lan Feshney, ”Cu&re of Animál Ce&r. 3rd ed., WileyLiss: New York (1994)). Az eredményeket az alábbi táblázatban mutáljuk be. A 15 vagy 15 kopolimer (138 μΜ egyenérték CDmonomer) a KB vagy a KB-VI (a KB multidrog rezisztens származéka) sejtvonalakra doxorubícin távollétében nem volt mérgező, Receptor által közvetített bevitelhez egy íígandum, így egy folát kovalensen kapcsolódik a doxorubicln komplexáíásához használt CD-polímerhez.
Sejtvonal | CD-polimer | {Css (pM doxorubicln) I |
KB | nincs | -0,1 |
KB-Vi (multidrog rezisztens) | nincs | -10 |
KB-Vi | 15 vagy 16 kopoH- mer (138 uM egyenérték CD-monomer) | -2-3 |
2:3. példa: Rögzített állandó töltésű kopolimer kompiexálása plazmíddda!
Általában rögzített töltésű CD-polímer és DNS plazmid vizes oldatainak egyenlő mennyiségeit kevertük össze megfelelő polimertpiazmíd töltés arányokban, A keveréket hagytuk egyensúlyba kerülni és szobahőmérsékleten egy éjszakán át összeépülni. A komplexáíás sikerét oly módon követtük nyomon, hogy a keverék egy kis alikvot részét 0,6 %-os agaröz-gélre átvittük és DNS mobilitásra ellenőriztük.. A szabad DNS· az alkalmazott feszültség hatására elmozdult, míg a komplexben ievö DNS az üregnél maradt.
'29 pg ONS-t 0,2 pg/pl koncenfárcióban desztillált vízben összekevertünk 10 pl 15 kopofimerrel, ahol a polimer-amin: DNS-foszfát töltés aránya 2, 4, 6, 12. 24, 36, 60 és 120 volt. Az oldatot mlkropipeltával manuálisan kevertük Össze és ezt követően éjszakán át laboratóriumi rotátoron óvatosan kevertük. Minden egyes oldathoz 1 pg/pl töltő puffért :(40 % szacharóz, 0,25 % brómfenolkék és 200 mM, 5mfV1 EDTA-t tartalmazó tnsz-acetát puffer (Gao et al., Sfochem/sby 35:1027-1036 (1996)) adtunk hozzá a következő reggelen. Minden egyes DNS-poiimer mintát 6 pg EtBr/1ÖÖ ml 1 χ TAE pufferhen (40mM trisz-acetát/1 mM EDTA) tartalmazó 0,6 %-os agaróz elektroforézis gélre vittünk át és 40 V feszültséget adtunk a gélre 1 órán át, A DNS/poíimer komplexálás mértékét a DNS visszatartás jelezte a gél migrációs mintában. A 15 polimer a DNS-t 6 és a fölötti töltési aránynál visszatartotta, jelezve a komplexálást ilyen körülmények között.
24. példa: Razmiddal komplexéit kopolimer térhálósitása
A 15 vagy 18 kopolimert a 16. példában leírt módon oxidáltuk, az oxidált 15 vagy 18 kopolimert azután egy DNS plazmáddal komplexáltuk a 23, vagy 26. példában leírt módon. Ezután egy térhálósítószerf (például P£Gs®~dihldrazíd~of) adtunk hozzá a DNS kapszulázása céljából. A kapszulázás sikerét fényszóródással határoztuk meg és elektronmikroszkóppal jelenítettük meg.
25. példa; Változó töltésű (pH-érzékeny) kopolimer komplexálás plazmáddal
CD-polimer és DNS piazmid vizes oldatok egyenlő térfogatmennyiségét kevertük össze megfelelő polimer/plazmid töltés arányokban. A keverék pHértékét úgy állítottuk be, hogy töltéssel rendelkező CD-polimer képződjön. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percig hagytuk egyensúlyba jönni és összeépülni. Ezután térhálós Ítészért (például P£G8ÖÖ-dihidrazid-ot) adtunk hozzá a DNS kapszuiázásához, Ezt követően tömény puffer oldatot adagoltunk a pH beállításához és Így a CD-polimer semlegesítéséhez. A kapszulázás sikerét fényszőrödással határoztuk meg és elektronmikroszkóppal jelenítettük meg.
25. példa: Transzfekciós vizsgálatok /uc/feráz rtportar gént kódoló plazmídokkal
BHK-21 sejteket tenyésztettünk 24-furatu lemezeken 60.060 sejt/furat sejtsűrüséggel a traszíekció előtt 24 órával. A luciféráz gént kódoló plazmidokat a
23. vagy a 25. példához hasonlóan CD-polimerrei kapszuláztuk úgy, hogy a .30
DNS/poHmer komplexek polimer-amin : DNS-foszfát 6, 12, 24,. 36 és 60 töltés aránnyal jöjjenek létre, mint azt a 23. példa DNS megkötési vizsgálatában leírtuk. DNS/polimer komplexeket tartalmazó folyékony közegeket adtunk a sejttenyészethez és 37 °C-on végzett 5 érés inkubáiás után friss közegre cseréltük ki. A sejteket a traszfekció után 43 órával íizáítuk. A sejt Iízátumhoz lucíferáz fénykibocsátás mérésre alkalmas szubsztrátumokat adtunk. A kibocsátott fény egységekké; mért lucíferáz aktivitást lumínométerrel határoztuk meg. A DNS/polimer komplexek a SHK-21 sejteket sikeresen transzfektálták 8, 12 és 24 töltés aránynál. Sejt lizátumokat használtunk a sejtek életképességének towryféle protein vizsgálattal történő meghatározásához (Lowry et al, Voe.ms/ of S/o/og/ca/ Crtem/séy, Vol. 193, 285-275 (1951)}. A legnagyobb toxioitást 36 és 68 polimer-amin·. DNS-foszfáf főltésaránynái tapasztaltuk 91 %-os sejt túléléssel.
27. példa: Transzfekciős vizsgálatok lucíferáz riporter gént kódoló plazmidokkal
BHK-21 sejteket tenyésztettünk 24-furatú lemezeken 68,080 sejl/furat sejtsüröséggei a traszfekció előtt 24 órával. A luciferáz gént kódoló plazmidokat a 23. példához hasonlóan CD~poíímerrei kapszuláztuk, azzal az eltéréssel, hogy a 15 kopoiimer helyett a 16 kopolímert használtuk és a DNS/polimer komplexek sikeresen transzfektálták a sejteket 10, 28, 38 és 40 töltésaránynál, a transzfekció maximumot mutatott a 20 polimer-amin: DNS-foszfát töltésarányánál. DNS/polimer komplexeket tartalmazó folyékony közegeket adtunk a sejttenyészethez és 37 °C~ on végzett 5 órás inkubáiás után friss közegre cseréltük ki. A sejteket a traszfekció után 48 órával lízáltuk. A sejt. iízátumhoz megfelelő szubsztrátumokat adtunk a luciferáz fénykibocsátás méréshez. A kibocsátott fény-egységekkel mért lucíferáz aktivitást luminoméferrei határoztuk meg. Az eredményeket az alábbiakban mutatjuk be. A DNS/polimer komplexek a BHK-21 sejteket sikeresen transzfektálták 8, 12 és 24 főltésaránynái. Sejt lizátumot használtunk a sejtek életképességének Lowry féle protein vizsgálattal történő meghatározásához (Lowry ef al.. Jouma/ of S/o/og/ca/ Crtem/s/ry, Vol. 193, 265-275 (1951)}. Az eredményeket az 1. és 2. ábrán mutatjuk be. A legnagyobb toxioitást 40 és 58 polimer-amin: DNS-foszfát főltésaránynái tapasztaltuk 33 %-os sejt túléléssel.
28. példa: Transzfekció vizsgálatok GFP riporter gént kódoló plazmidokkal
A zöld fluoreszcens proteint kódoló plazmátokat a 23. vagy 25. példában leírt módon CD-pollmerrel kapszuláztok. DNSZpoiimer komplexeket tartalmazó oldat közegeket adtunk a sejttenyészetekhez és 37 °C~on végzett 5 órás inkubálás után friss közegre cseréltük ki. A sejteket tripszlnnel leválasztottuk a felületről, mostuk és propidium-jodidot tartalmazó Hanks-íéie kiegyensúlyozott sóoSdalban újra szüszpendálfuk. A sejteket azután fluoreszcencia aktivált sejt osztályozással (FACS) analizáltuk. A sejt túlélését a sejtméret és a propídium-jodid kiválasztás alapján, míg a transzfekció sikerességét GFP protein fluoreszcenciával határoztuk
29. példa: Polimer komplexálás olígomerekkei
Az antiszenz olígomerekkei való komplexálást a 23. vagy 25. példában leirt plazmid komplexálást eljárás szerint végeztük,
30. példa: Transzfekció vizsgálatok olígomerekkei
A luciferáz génnel szemben álló antiszenz oligokat a 28. példában leírt módon CD-poJimerrel kapszuláztuk Az olígo/polimer komplexeket tartalmazó közegeket HeLa XI/5 sejtekhez adtok (HeLa X1/5 sejtek, amelyek felépítésükben kifejezik a luciferáz gént, ezeket a CLONTECH cég biztosította} és 37 °C-on végzett. 5 órás inkubálás után friss közegre cseréltük ki. A sejteket a traszfekció után 43 órával Íizáltuk és a lizátumokhoz megfelelő szubsztrátomokat adtunk a luciferáz vizsgálathoz. A kibocsátott, fényegységekkel mért luciferáz aktivitást lumínométerret határoztuk meg. A transzfekció sikerességét a luciferáz aktivitás megszűnése alapján határoztuk meg.
31. példa: S-Ciklodexfrín(dsztamin)~DTBP kopolimer, 15 toxikussága
A 15 kopolimer akut toxlkusságát Swiss-Webster fehéregér” használatával vizsgáltuk. Összesen 48 egeret használtunk, mint azt a következő táblázatban leírjuk. Az egereknek steril fiziológiás sóoldat vagy a 15 kopolimer egyszeri intravénás (i.v.) vagy iníraperifoneális (kp.) injekcióját adtunk. Az állatokat öt napon át megfigyeltük, majd leoltok és felboncoltuk őket. Sem elpusztulást, sem foxicitást nem figyeltünk meg.
Csoport sorsz. | #/Nem (H/N) | Kopolimer | Koncentráció (mg/ml) | Dózis térfogat (ml) | Dózis (mg) | Kezelési módszer |
1 | 3/3 | Kopolimer 15 | 0,5275 | 0,1 | 0,05 | ív., egyszer |
2 | 3/3 | Kopolimer 15 | 5,275 | 0,1 | 0,53 | ív., egyszer |
3 | 3/3 | Kopolimer 15 | 52.75 | 0,1 | 5,28 | ív., egyszer |
4 | 3/3 | Kopolimer 15 | 0,5275 | 0J | 0,05 | i.p., egyszer |
5 | 3/3 | Kopolimer 15 | 5,275 | 0,1 | 0,53 | íp., egyszer |
6 | 3/3 | Kopolimer 15 | 52,75 | 0,1 | 5.23 | i.p., egyszer |
7 | 3/3 | 0,9% sőoldat | 0,000 | 0,1 | : 0,00 | í.v., egyszer |
3 | 3/3 | 0,9% sóoldat | 0,000 | 0,1 | 0,00 | i.p., egyszer |
32. példa : Transzfekoió vizsgálatok Luciferáz riporter gént kódoló plazmidokkat A luciferáz gént kódoló plazmídokat a 23. példában leírt módon CDpolimerrel kapszuláztuk, azzal az eltéréssel, hogy a 15 kopolimert a 15 kopolimerrel helyettesítettük. A 8HX-21 vagy CHG-K1 sejtek sikeres transzfektálására a DNS/polimer komplexeket használtuk, amelyeket a transzfekoió előtt 24 órával tenyésztettünk 24-furatú lemezeken 60.000 sejéfuraf sejtsörőséggel, különböző töltés arányokkal, 10 %-os szérumban és szérummentes körülmények között, a 27. példában szereplő eljárás szerint. A sejteket a traszfekció után 48 órával Ilzáltuk. A lízátumhoz megfelelő szubszfrátumokat adtunk a luciferáz fénykibocsátás méréshez. A kibocsátott fény egységekkel mért luciferáz aktivitást (azaz a relatív fényegységeket (RLU)) lumineméterret határoztuk meg. Sejtlizátumot használtunk a sejtek életképességének Lowry-féle protein vizsgálattal történő meghatározásához (Lowry et al, Jooma/ of Smfog/ca/ Chem/sfzy, Vöt 193, 265-275 (1951)). A toxícitást a furatban a transzfekció után 48 órával az összes sejferedeíu protein meghatározásával mértük. A transzfekció és a sejttúléiés eredményeit 10 %-os szérumot tartalmazó és szérummentes közegben az alábbi 3. ábrán mutatjuk be.
A luzlferáz protein aktivitás szérummentes körülmények között transzfektált 8HK-21 sejtekben - 5 x 10'' RLU nagyságú stabil maximumot ért el 30+/töltésaránynál. A transzfekciós közegben 10 %-os szérum jelenléte minden töltés aránynál csökkentette a luciferáz. aktivitást, kivéve a 70+/- töltésarányt. A CHO-K1 sejteknél a töltésarány növekedése ugyancsak fokozta a íranszíekciöt minden vizsgálati körülmény között Ezenkívül a franszfekcio szérum jelenlétében egy nagyságrenddel csökkentette a fénykibocsátást.
A 16 kopolimer csak EHK-21 sejtekre mutatott toxícitást a transzfekoiéval szérum távollétében. A toxicrtás minimálisra csökkent a transzíekcfó során 10 % szérum jelenlétében. Nem tapasztaltunk észrevehető toxícitást a CHÖ-K1 sejtekre történt transztékcíó esetében.
A 3. ábrán a 16 kopolimePDNS töltésaránynak és a szérum jellemzőinek hatását mutatjuk be a franszfekcio hatásosságára ( · és « ) és a sejtek túlélésére <T és A) 8HK-21 sejteken. A transzfekció 10 %-os szérumban és a szérummentes közegekben kapott értékeit szaggatott, illetve folyamatos vonalakkal ábrázoljuk. A feltüntetett adatok 3-3 minta átlagai ± S,D. A toxícifásí adatokat a legjobban illeszkedő egyenesek ábrázolják.
A 4. ábrán a 16 kopolimer/DNS töltésaránynak és a szérum jellemzőinek hatásét mutatjuk be a transzfekció hatásosságára ( ® és ss} és a sejtek túlélésére (▼' és A) CHÖ-K1 sejteken, A transzfekció 10 %-os szérumban és a szérummentes közegekben kapott értékeit szaggatott, Illetve folyamatos vonalakkal ábrázoljuk. A feltüntetett adatok 3-3 minta átlagai ± S.D. A toxícitási adatokat a legjobban illeszkedő egyenesek ábrázolják.
1. összehasonlító példa; Transzfekciós vizsgálatok /uc/feráz r/porfer gént dekódoló plazmidokkaí
A 32. példa szerinti módon eljárva 8HK-21 és CHÖ-K1 sejtekkel megvizsgáltuk különböző nem-vírus vektorok transzfekciós hatásosságát és toxicítását és összehasonlítottuk a DNS/16 kopolimer komplexekkel elért értékekkel. A BHK-21 és GHÖ-K1 sejteket szérummentes közegben minden vektor esetén különböző töltésarány tartományban és kiindulási sejtsürűségeknél transzferáltuk. A kapott eredményeket az 5. és 8. ábrán mutatjuk he, ezek minden egyes vektor esetén a kapott optimális transztékciós körülményeket
Claims (44)
- mutatják.Szabadalmi igénypontok1. Vízoldható, lineáris ciklodextrin kopolimer, amelynek lineáris polimer váza van, amely kopolimer a lineáris polimer vázban több ciklodextrin monomer részt és több linker (kapcsoló) részt tartalmaz, ahol a ciklodextrin monomer részek mindegyike a lineáris polimer vázban két linker részhez kapcsolódik és a linker részek mindegyike kovalensen kötődik két oikiodextrin monomer részhez, kivéve amikor a cikfodextrin monomer rész vagy a linker rész a polimer lánc végén van; és ahol a ciklodextrin monomer részek lehetnek szubsztituálatlanok. vagy olyan csoporttal vagy csoportokkal szubsztituáltak, amelyfek) nem gátolják meg a linker résszel való kopoiimerizációt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kopolimer, ahol a ciklodextrin monomer részek azonosak vagy különbözőek a polimerben,
- 3. Az 1. igénypont szerinti kopolimer, amely tartalmaz (la) általános képletö ismétlődő egységeket, (1b) általános képietű ismétlődő egységeket vagy azok kombinációját, ahol G jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan ciklodextrin monomer rész és A jelentése a C ciklodextrin monomer részhez kapcsolódó linker rész.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti ciklodextrin kopolimer, amelyben a ciklodextrin monomer részek α-, β-, γ-oiklodextrin vagy ezek valamely kombinációja.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kopolimer, ahol a ciklodextrin monomer részeket egymástól függetlenül a 8A,8e--dezöxi-a.-oikiodextnn,
- 6A,8Cdezoxi-a-clklodextrin-, 8A,8c-dezoxi-a-clktodextnn, 8A,8ö~dezoxi-3~ciklodextrin, őA,6Cdezöxl-p~ciklodexthnt 8A,80~dezöxi~3-eiklödexínn, 6A,ős-dezoxi-y-cikfodextrio, 6A,8G~dezoxi~y~cikiödexfrin, 6A,Öw-dezoxr-y-ciklGdextrin és 8A,6£-dezoxi~yciklodextrin által alkotott csoportból választjuk ki.8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti kopoiimer, amelyben a ciklodextrin monomer rész (IH) általános képletű, ahol p - 5-7.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kopolimer, ahol a ciklodextrin monomer részeket egymástól függetlenül a 2A,3A-dezoxi-2A,3A-dihidro-acikiodextrin, 2A,3A-dezoxÍ-2A,3A-dihldro~p-oikiodextrin és a 2A,3A-dezoxl~2A 3A~ dihidro-v-ciklodextrin által alkotott csoportból választjuk ki.3. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kopolimer, ahol a linkéi részt, mindegyik előfordulásánál függetlenül, az alábbi csoportból választjuk ki: -HNC(O)(CH2)XC(O)NH-, -KN:C(O)(CH2)xSS(CH2)xC(O)NH-, -+H2N(CH2)xSS(CH2)xNH27, -HNC(0XCH2CH20)xCH2CH2C(O)NH-> -HNNHC(O)(CH2CH2O}xCH2CH2C(0)NHNH-(-*H2NCH2(CH2CH2O)xCH2CH2CH2NH?-5-HNC(OXCH2CH2O).xCH.2CH2SS<CH2C:H2O)xCH2CH2€('O)NH->-H:NC(NH2*)(CH2CH2O)xCH2CH2C(NH24)NH-,.-SCH2CH2NHC(NH2 +XCH2)xC(NH24 }NHCH2CHsS-,-SCH2CHsNHC(NHXXCH2)xSS(CH2jxC(ÍMH2 + )HHCH2CH2S-,-SCH2CH2NHC(NH2 +)CH2CH2(OCH2CH2)xC(NH2* )NHCH2CH2S~.(a), (b), (c), (d), (e), (f), (g). (h), fi), fj) és (k) általános képletű láncok, ahol x ™ 1-50, és y+z-x,9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti kopolimer, amelyben a línker rész biodegradáíható vagy savérzékeny.10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti kopolimer, ahol a ciklodextrin kopolimer keresztkofésekkel kapcsolódik valamely polimerhez.11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti kopolimer, ahol legalább egy ligandum kapcsolódik a lineáris ciklodextrin kopolimerhez,12. Vízoldható, lineáris ciklodextrin kopolimer, amelynek lineáris polimer váza van, amely kopolimer a lineáris polimer vázban több ciklodextrin monomer
- 8?részt és- több linker (kapcsoló) részt tartalmaz, ahol a oiklodextrin monomer részek mindegyike a lineáris polimer vázban két linker részhez kapcsolódik és a linker részek mindegyike kovalensen kötődik két eikiodextrin monomer részhez., kivéve amikor a oiklodextrin monomer rész vagy a linker rész a polimer lánc végén van; és ahol a eikiodextrin monomer részek lehetnek szubszütuálatíanok, vagy olyan csoporttal vagy csoportokkal szubsztituáltak, amely(ek) nem gátolják meg a linker résszel való kopoíimerízácíőti és ahol legalább egy oiklodextrin monomer rész oxidált
- 13. A 12. Igénypont szerinti kopoiimer, ahol legalább egy ligandom kapcsolódik a lineáris oiklodextrin kopolimerhez.
- 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti kopoiimer, amelyben lényegében az összes eikiodextrin monomer rész oxidált.
- 15. A 14. igénypont szerinti kopoiimer, amelyben az összes oiklodextrin monomer rész oxidált.
- 16. Kompozíció, amely tartalmaz;(a) a 12-15. igénypontok bármelyikében meghatározott első kopolímert; és (b) az 1-11. igénypontok bármelyikében meghatározott második kopolímert.
- 17. A 18. igénypont szerinti kompozíció, amelyben az első kopoiimer olyan, amelyet a 13. igénypontban meghatároztunk és tartalmaz (la) képletö Ismétlődő egységeket, (Ib) képletö ismétlődő egységeket vagy ezek valamely kombinációját és ahol a második kopoiimer olyan, amelyet a 3. igénypontban meghatároztunk.
- 18. A 18. vagy a 17. igénypont szerinti kompozíció, ahol az első lineáris eikiodextrin kopoiimer és a második lineáris oiklodextrin kopoiimer közöl legalább az egyik további kopolímerreí van térhálősltva.
- 19. A 18. vagy a 17. Igénypont szerinti kompozíció, ahol legalább egy llgandum kapcsolódik az első lineáris oiklodextrin kopoiimer és a második lineáris oiklodextrin kopoiimer közül legalább az egyikhez.·-» ί>Λ δ
- 20. Terápiás készítmény, amely tartalmaz az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti cikiodextrin kopoümert vagy a 18-19. igénypontok bármelyike szerinti kompozíciót, és valamely terápiás szert.
- 21. Eljárás az 1. igénypont szerinti vizoldhatö, lineáris cikiodextrin kopolímer előállítására, amely tartalmazza, hogy.(a) biztosítunk legalább egy cikiodextrin monomer prekurzort, amely kilépő csoporttal van díszubsztituálva;(b) a cikiodextrin monomer prekurzort reagáítatjuk olyan linker prekurzorral, amely tartalmaz két olyan funkciós csoportot, amelyen keresztül a cikiodextrin monomer prekurzorboz való kötődés elérhető,
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, amely magában foglalja továbbá a lineáris cikiodextrin kopolímer valamely Ugandámmal történő reagálíatásának lépését olyan lineáris cikiodextrin kopolímer előállítására, amelynek legalább egy, a kopollmerhez kötött liganduma van.
- 23. A 22, igénypont szerinti eljárás, ahol a llgandumot a vitaminok, proteinek és poliszacharídök által alkotott csoportból választjuk ki.
- 24. A 21. igénypont szerinti eljárás, amely magában foglalja valamely cikiodextrin monomer prekurzor, ahol az említett cikiodextrin monomer prekurzor azonos vagy elférő kilépő csoportokkal diszubsztítuált, az említett kilépő csoportokat helyettesíteni képes A linker prekurzorral történő polimerizálását (la) képletű ismétlődő egységekkel, ílb) általános képletű ismétlődő egységekkel vagy ezek kombinációjával rendelkező, vlzoldható, lineáris cikiodextrin kopolímer előállítására, ahol G jelentése szubsztituált vagy szubszfifuátaflan cikiodextrin monoméi rész és A jelentése a C cikiodextrin monomer részhez kapcsolódó linker rész.
- 25. A 21. vagy a 24. igénypont szerinti eljárás, amelyben a cikiodextrin monomer prekurzor (íVa), (IVb) vagy (IVc) általános képletű dijődozott cikiodextrin monomer prekurzor, vagy ezek valamely keveréke.28, A 25. igénypont szerinti eljárás, amely tartalmazza továbbá lineáris ciklodextrin kopollmernek ligandummal történő regaáltaiását olyan lineáris ciklodextrin kopolimer képzéséhez, amelynek legalább egy llgandumja van a kopotimerhez kapcsolva.
- 27. A 21-28. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a ciklodextrin monomer prekurzor α-, β-, γ-oikiodextrinből vagy ezek valamely kombinációjából származik.
- 28. A 25. igénypont szerinti eljárás, amely tartalmazza továbbá (a) a díjódozott ciklodextrin monomer prekurzor aminálását dlaminált ciklodextrin monomer prekurzor képzéséhez; és (b) a dlaminált ciklodextrin monomer prekurzor kopollmerlzálásáí az (la) képletü Ismétlődő egységekkel, (ib) képletü ismétlődő egységekkel vagy ezek kombinációjával rendelkező ciklodextrin kopolimer előállítására.
- 29. A 28. Igénypont szerinti eljárás, amelyben a dlaminált ciklodextrin monomer prekurzor (Va), (Vb) vagy (Ve) képletü, vagy ezek keveréke.
- 30. A 28. igénypont szerinti eljárás, amelyben a dlaminált ciklodextrin monomer prekurzor (Vd), (Ve) vagy (Vf) képletü, vagy ezek keveréke.
- 31. Eljárás az 1. vagy a 2, igénypont szerinti vizoldható, lineáris ciklodextrin kopolimer előállítására, amely tartalmazza valamely lineáris, oxidált ciklodextrin kopolimer redukálását, azzal a megkötéssel, hogy a lineáris, oxidált ciklodextrin kopolimer nem tartalmaz redukálható Sínkor részt.
- 32. Eljárás a 12, igénypont szerinti vizoldható, lineáris, oxidált ciklodextrin kopolimer előállítására, amely tartalmazza az (la) képletü ismétlődő egységekkel, (1b) képletü ismétlődő egységekkel vagy ezek kombinációjával rendelkező ciklodextrin kopolimer oxidálását, ahol C jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, oxidált ciklodextrin monomer rész és A jelentése a C ciklodextrin monomer részhez kötődő Sínkor rész.
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, amely tartalmazza továbbá a lineáris, oxidált ciklodextrin' kopolimer ligandummal történő reagáitatását olyan lineáris, oxidált ciklodextrin kopolimert előállítására, amelyben a kopollmemek legalább egy ligandumje van a kopolimerhez kapcsolva.
- 34. Eljárás a 15. igénypont szerinti vizoldható, lineáris, oxidált ciklodextrin kopolimer előállítására, amely tartalmazza:(a) valamely oxidált ciklodextrin monomer prekurzor jódozásái (VHa), (Vílb) vagy (VI Ic) képletű oxidált, díjódozott ciklodextrin monomer prekurzor, vagy ezek valamely kombinációjának előállítására; és (b) az oxidált, díjódozott ciklodextrin monomer prekurzor bifunkcíonális linker prekurzorral történő kopoíimerizálását
- 35. A 34. igénypont szerinti eljárás, amely tartalmazza továbbá a lineáris, oxidált ciklodextrin kopolimer ligandummal történő reagáitatását olyan lineáris, oxidált ciklodextrin kopolimer előállítására, amelynek legalább egy lígandumja van a kopolimerhez kötődve.
- 36. Eljárás a 14 igénypont szerinti vizoldható, lineáris ciklodextrin kopolimer előállítására, amely tartalmazza (a) valamely oxidált, díjódozott ciklodextrin monomer prekurzor aminálását (Villa), (Vfllb) vagy (VIHe) képletű oxidált, diamináít ciklodextrin monomer prekurzomak vagy ezek valamely kombinációjának a képzéséhez: és (b) az oxidált, diamináít ciklodextrin monomer prekurzor bifunkcíonális linker prekurzorral történő reagáitatását.
- 37. Eljárás a 14. igénypont szerinti vizoldható, lineáris ciklodextrin kopollmer előállítására, amely tartalmazza (a) valamely oxidált, dijödozott ciklodextrin: monomer prekurzor aminálását (IXa), (IXb) vagy (IXc) képletű oxidált, diamináít ciklodextrin monomer prekurzomak vagy ezek valamely kombinációjának a képzéséhez és (b) az oxidált, diamináít oikiodextrin monomer prekurzor bifunkcíonális linker prekurzorral történő reagáitatását.41.
- 38. Eljárás a 10. igénypont szerinti térhálósított clklodextrin kopoíimer előllítására, amely tartalmazza legalább egy lineáris ciklodextrin kopolimernek, amely (la) általános képletű ismétlődő egységekkel, (Ib) általános képletű ismétlődő egységekkel vagy ezek kombinációjával rendelkezik, ahol C jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, clklodextrin monomer rész és A jelentése a C ciklodexírin monomer részhez kapcsolódó íínker rész, valamely polimerrel történő reagáltatását térháiósítőszer jelenlétében.
- 39. A 38. igénypont szerinti eljárás, amelyben a polimer valamely lineáris clklodextrin kopoíimer vagy lineáris, oxidált clklodextrin kopoíimer.
- 40. Az Í-TS. igénypontok bármelyike szerinti lineáris ciklodextrin kopoíimer alkalmazása öröklött vagy szerzett rendellenesség kezelésére alkalmazható gyógyszer előállitására.
- 41. Az 18-18. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció alkalmazása öröklött vagy szerzett rendellenesség kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
- 42. A 48. vagy a 41. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orális, intranazáiis vagy Intraokulárís adagolás, vagy topikáiis alkalmazás, vagy parenterális, intravénás, inírakraniáíís vagy Intraperitoneátis injekció céljára van formuláivá.
- 43. A 40. vagy a 41. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer tartalmaz valamely polinukleotíd, plazmid, peptid és antibiotikum közül választott terápiás szert,
- 44. A 43. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a poíinukleotídot a genom DNS, cöNS, mRNS és antiszenz ollgonukleotidok által alkotott csoportból választjuk.
- 45. A 48-44. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az öröklött vagy szerzett rendellenességet cisztás flbrosis, Gaucher-kőr, izomsorvadás, AIDS, választjuk.48. A 45. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rákot multiplex mielóma, leukémia, melanoma és petefészek karcinéma közül választjuk.
- 47. A 45. igénypont szerinti alkalmazás, ahol neurológiai rendellenesség
- 48. A 45. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kardíovaszkuláris rendellenességet progresszív szívelégtelenség, resztenőzis és hemofilia közül választjuk.
- 49. Áz 1-15. igénypontok bármelyike szerinti kopollmert tartalmazó kompozíció vagy a 16-19. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció agrárbiológiailag aktív vegyü lettel kombinációban.
- 50. A 49. igénypont szerinti kompozíció., ahol az agrár-biológia slag aktív vegyöletet valamely fungicid, herhicíd, inszektieid és peronoszpéraölő szer közül választjuk.A meghatalmazott
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9155098P | 1998-07-01 | 1998-07-01 | |
US09/203,556 US6509323B1 (en) | 1998-07-01 | 1998-12-02 | Linear cyclodextrin copolymers |
PCT/US1999/014298 WO2000001734A1 (en) | 1998-07-01 | 1999-06-25 | Linear cyclodextrin copolymers |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0105472A2 HUP0105472A2 (hu) | 2002-05-29 |
HUP0105472A3 HUP0105472A3 (en) | 2003-03-28 |
HU229473B1 true HU229473B1 (en) | 2014-01-28 |
Family
ID=26784076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0105472A HU229473B1 (en) | 1998-07-01 | 1999-06-25 | Linear cyclodextrin copolymers |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6509323B1 (hu) |
EP (2) | EP1764112B1 (hu) |
JP (2) | JP4741729B2 (hu) |
KR (1) | KR100851315B1 (hu) |
CN (1) | CN100365024C (hu) |
AT (1) | ATE361321T1 (hu) |
AU (1) | AU763114C (hu) |
BR (1) | BR9911754B1 (hu) |
CA (1) | CA2336390C (hu) |
CY (1) | CY1106797T1 (hu) |
DE (1) | DE69935982T2 (hu) |
DK (2) | DK1093469T3 (hu) |
ES (2) | ES2403416T3 (hu) |
HU (1) | HU229473B1 (hu) |
IL (2) | IL140552A0 (hu) |
MX (1) | MXPA01000206A (hu) |
PT (1) | PT1093469E (hu) |
WO (1) | WO2000001734A1 (hu) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100848121B1 (ko) * | 1998-07-01 | 2008-07-24 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 |
US6509323B1 (en) * | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
US7091192B1 (en) * | 1998-07-01 | 2006-08-15 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
US7375096B1 (en) * | 1998-12-04 | 2008-05-20 | California Institute Of Technology | Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network |
CA2353552A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | California Institute Of Technology | Supramolecular complexes containing therapeutic agents |
US6740643B2 (en) * | 1999-01-21 | 2004-05-25 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
KR100371720B1 (ko) * | 2000-07-03 | 2003-02-06 | 광주과학기술원 | 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 이작용성 또는다작용성 히드록시 화합물의 축중합물, 및 이의 제조방법 |
TWI321054B (en) * | 2000-12-19 | 2010-03-01 | California Inst Of Techn | Compositions containing inclusion complexes |
EP1275404A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-15 | SCA Hygiene Products AB | Odour regulation in hygiene products |
JP2005527639A (ja) | 2001-11-02 | 2005-09-15 | インサート セラピューティクス インコーポレイテッド | Rna干渉の治療的利用のための方法及び組成物 |
US20040063654A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-04-01 | Davis Mark E. | Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference |
US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
TW515107B (en) * | 2001-12-25 | 2002-12-21 | Solidlite Corp | Power-saving light-emitting diode lamp |
EP1476492A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-11-17 | Insert Therapeutics Inc. | Carbohydrate-modified polymers, compositions and uses related thereto |
US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
CA2476589C (en) * | 2002-02-27 | 2014-02-25 | Pharmain, Ltd. | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
FR2842106B1 (fr) * | 2002-07-11 | 2006-07-14 | Centre Nat Rech Scient | Dispersions aqueuses de particules nanometriques ou micrometriques pour l'encapsulation de composes chimiques |
CA2892003A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Cerulean Pharma Inc. | Modified cyclodextrin ring compounds having exactly two hydroxyl moieties substituted with an amino acid for therapeutics delivery |
PT1534340E (pt) | 2002-09-06 | 2012-03-13 | Cerulean Pharma Inc | Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente |
RU2005114007A (ru) * | 2002-10-09 | 2005-10-10 | Инсерт Терапьютикс, Инк. (Us) | Материалы на основе циклодекстринов, их композиции и применение |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
DK2363114T3 (da) * | 2002-10-29 | 2015-06-22 | Insmed Inc | Opretholdt afgivelse af anti-infektionsmidler |
SG129240A1 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-26 | Agency Science Tech & Res | Biodegradable copolymer and nucleic acid delivery system |
EP1605978B1 (en) | 2003-03-07 | 2010-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic compositions |
US20070179100A1 (en) * | 2003-04-09 | 2007-08-02 | Muthiah Manoharan | Protected monomers |
US8796436B2 (en) | 2003-04-17 | 2014-08-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
AU2004232964B2 (en) | 2003-04-17 | 2011-09-22 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Protected monomers |
US7851615B2 (en) * | 2003-04-17 | 2010-12-14 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipophilic conjugated iRNA agents |
EP2664672A1 (en) * | 2003-04-17 | 2013-11-20 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Modified iRNA agents |
US7723509B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-05-25 | Alnylam Pharmaceuticals | IRNA agents with biocleavable tethers |
US8017762B2 (en) * | 2003-04-17 | 2011-09-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Modified iRNA agents |
EP2508608A1 (en) | 2003-06-09 | 2012-10-10 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Method of treating neurodegenerative disease |
WO2005062854A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | University Of Cincinnati | Polyamides for nucleic acid delivery |
US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020299A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
KR20070007075A (ko) | 2003-12-31 | 2007-01-12 | 사이덱스 인크 | 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형 |
US20070020196A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
ATE508190T1 (de) | 2004-03-05 | 2011-05-15 | Benitec Inc | Mehrfachpromotor-expressionskassetten zurgleichzeitigen zuführung von rnai-agentien |
EP1730751B1 (en) * | 2004-03-12 | 2009-10-21 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | A magnetoresistive medium |
WO2005112977A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
US7648310B2 (en) * | 2004-09-18 | 2010-01-19 | Mirae Green Construction Co., Ltd. | Apparatus for preventing soil inflow in intercepting sewer |
EP1838853A2 (en) * | 2005-01-06 | 2007-10-03 | Benitec, Inc. | Rnai agents for maintenance of stem cells |
CA2596711C (en) | 2005-02-03 | 2015-12-15 | Benitec, Inc. | Rnai expression constructs |
US8008468B2 (en) * | 2005-02-16 | 2011-08-30 | Benitec, Inc. | RNAi expression constructs with liver-specific enhancer/promoter |
AU2006230436B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-11-24 | Calando Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof |
WO2006116756A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Benitec, Limited. | Multiple-rnai expression cassettes for simultaneous delivery of rnai agents related to heterozygotic expression patterns |
AU2006308765B2 (en) | 2005-11-02 | 2013-09-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Modified siRNA molecules and uses thereof |
PT1962805T (pt) | 2005-12-08 | 2016-10-05 | Insmed Inc | Composições de anti-infeciosos baseadas em lípidos para tratamento de infeções pulmonares |
EP1971372B1 (en) | 2005-12-19 | 2018-11-14 | PharmaIN Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
EP1976546A4 (en) * | 2005-12-19 | 2011-05-25 | Capsutech Ltd | CYCLODEXTRIN-CONTAINING POLYMERS AND APPLICATIONS THEREOF |
US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
JP2009526860A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ティカ レーケメデル アーベー | 安定したコルチコステロイド混合物 |
US8501478B2 (en) | 2006-06-15 | 2013-08-06 | University Of Cincinnati | Trehalose click polymers for delivery of biologically active molecules |
JP2010516625A (ja) * | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス, インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
CA2698812A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Nitto Denko Corporation | Drug carriers |
JP5597396B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2014-10-01 | ナノデックス株式会社 | 葉酸修飾されたシクロデキストリン化合物、その製造方法、標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤、医薬組成物及び造影剤 |
US8054177B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-11-08 | Avaya Inc. | Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene using patient monitoring |
JP5697988B2 (ja) | 2007-12-27 | 2015-04-08 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | 干渉rnaを使用したポロ様キナーゼ発現のサイレンシング方法 |
US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
CN102037123A (zh) | 2008-04-04 | 2011-04-27 | 卡兰多制药股份有限公司 | Epas1抑制剂的组合物和用途 |
WO2009129319A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Silencing of csn5 gene expression using interfering rna |
US20110223665A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | ENHANCEMENT OF siRNA SILENCING ACTIVITY USING UNIVERSAL BASES OR MISMATCHES IN THE SENSE STRAND |
US8309530B2 (en) * | 2009-02-04 | 2012-11-13 | Washington State University | Compositions and methods for modulating ghrelin-mediated conditions |
CN102414116B (zh) | 2009-02-26 | 2015-01-21 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于制备尺寸可控的纳米颗粒的超分子方法 |
JP6220126B2 (ja) | 2009-11-23 | 2017-10-25 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体 |
US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
MX2012013100A (es) | 2010-05-18 | 2013-01-22 | Cerulean Pharma Inc | Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades. |
WO2011160062A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | The Usa As Represented By The Secretary, National Institutes Of Health | Compositions and methods for treating inflammatory conditions |
HUE026520T2 (hu) | 2010-07-08 | 2016-06-28 | Bonac Corp | Egyláncú nukleinsav molekula gén expresszió szabályozására |
EP2674494B1 (en) | 2010-08-03 | 2014-12-17 | Bonac Corporation | Single-stranded RNA molecule having nitrogen-containing alicyclic skeleton |
AU2011287430A1 (en) | 2010-08-04 | 2013-03-21 | Cizzle Biotechnology Limited | Methods and compounds for the diagnosis and treatment of cancer |
WO2012039979A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-29 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
WO2012061413A2 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Marshall Edwards, Inc. | Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer |
WO2012145632A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
EP2780456A1 (en) | 2011-11-17 | 2014-09-24 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Therapeutic rna switches compositions and methods of use |
AU2012351994B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-11-05 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation |
US9035039B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-19 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for silencing SMAD4 |
US9528111B2 (en) | 2012-01-07 | 2016-12-27 | Bonac Corporation | Single-stranded nucleic acid molecule having amino acid backbone |
CA2863632C (en) | 2012-01-19 | 2017-07-11 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration |
EP2809686A4 (en) * | 2012-01-31 | 2015-11-25 | Cerulean Pharma Inc | POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION |
WO2013158710A2 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
JP6402097B2 (ja) | 2012-05-21 | 2018-10-10 | インスメッド インコーポレイテッド | 肺感染症を処置するためのシステム |
WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
MX2015006681A (es) | 2012-11-29 | 2016-04-06 | Insmed Inc | Formulaciones de vancomicina estabilizadas. |
US10568975B2 (en) | 2013-02-05 | 2020-02-25 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof |
WO2015127389A1 (en) | 2014-02-23 | 2015-08-27 | The Johns Hopkins University | Hypotonic enema formulations and methods of use |
US10335500B2 (en) | 2014-05-12 | 2019-07-02 | The Johns Hopkins University | Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers |
AU2015259362B2 (en) | 2014-05-12 | 2018-02-15 | The Johns Hopkins University | Engineering synthetic brain penetrating gene vectors |
WO2015175939A1 (en) | 2014-05-15 | 2015-11-19 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
WO2016054421A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Protiva Biotherapeutics, Inc | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
CA2974715C (en) | 2015-01-27 | 2020-05-05 | The Johns Hopkins University | Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces |
ES2877712T3 (es) | 2015-02-02 | 2021-11-17 | Mei Pharma Inc | Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama |
WO2016197132A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Treating hepatitis b virus infection using crispr |
EP3329003A2 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for silencing hepatitis b virus gene expression |
US11447577B2 (en) * | 2016-01-21 | 2022-09-20 | Aten Porus Lifesciences | Cyclodextrin based polymers, methods, compositions and applications thereof |
JP2019508037A (ja) | 2016-02-16 | 2019-03-28 | イェール ユニバーシティーYale Universit | 標的化遺伝子編集を増強するための組成物およびその使用方法 |
CA3039811A1 (en) * | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Bluelink Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer |
EP3590972A4 (en) * | 2017-03-02 | 2020-03-18 | Osaka University | HOST GROUP-CONTAINING POLYMERIZABLE MONOMER, POLYMER MATERIAL, METHOD FOR PRODUCING IT AND CLATHRATE CONNECTION AND METHOD FOR PRODUCING IT |
WO2018169960A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations for enhanced drug delivery to the bladder |
WO2018187493A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Yale University | Compositions and methods for in utero delivery |
EP3696269A4 (en) | 2017-10-13 | 2021-09-01 | Bonac Corporation | SINGLE STRAND NUCLEIC ACID MOLECULE AND ITS PRODUCTION PROCESS |
US10765638B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-09-08 | Yale University | Particle formulation with polycation complex |
EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
US20210189431A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-06-24 | Yale University | Compositions and methods for embryonic gene editing in vitro |
CN110016194A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-07-16 | 无锡纯宇环保制品有限公司 | 一种有利于水体净化的可降解塑料袋 |
WO2020257776A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Yale University | Peptide nucleic acid compositions with modified hoogsteen binding segments and methods of use thereof |
WO2020257779A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Yale University | Hydroxymethyl-modified gamma-pna compositions and methods of use thereof |
WO2021022161A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Yale University | Compositions and methods for treating sickle cell disease |
US20220370488A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-11-24 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating particle compositions and methods of use thereof enhancing immune response |
EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
US20230414700A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-12-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tg2 inhibitors for improving mucociliary clearance in respiratory diseases |
CN115160454A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-11 | 四川大学 | 一种基于聚-β-环糊精与金刚烷主客体作用的超分子多醛化合物及其制备方法 |
WO2022261115A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Yale University | Peptide nucleic acids for spatiotemporal control of crispr-cas binding |
WO2023064732A1 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Delivery of therapeutic recombinant uricase using nanoparticles |
WO2023223787A1 (ja) * | 2022-05-17 | 2023-11-23 | リンテック株式会社 | 粘着性組成物、粘着剤、粘着シート、表示体および繰り返し屈曲デバイス |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE32268E (en) * | 1973-03-01 | 1986-10-21 | Strategic Medical Research Corp. | Therapeutic composition and method of therapeutically treating warm blooded animals therewith |
JPS58167613A (ja) * | 1982-03-26 | 1983-10-03 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | 水溶性シクロデキストリン含有重合体の製造法 |
HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
US5166320A (en) | 1987-04-22 | 1992-11-24 | University Of Connecticut | Carrier system and method for the introduction of genes into mammalian cells |
EP0362290A4 (en) * | 1987-06-17 | 1991-09-25 | Princess Margaret Children's Medical Research Foundation (Inc.) | Cloning of mite allergens |
US4774329A (en) | 1987-08-04 | 1988-09-27 | American Maize-Products Company | Controlled release agent for cetylpyridinium chloride |
US4941996A (en) | 1987-10-19 | 1990-07-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inclusion complexes providing second harmonic generation |
HU203899B (en) * | 1988-05-03 | 1991-10-28 | Forte Fotokemiai Ipar | Process for producing gelatine-cyclodextreine polymeres |
US4902788A (en) | 1988-09-29 | 1990-02-20 | Uop | Crosslinked cyclodextrins supported on porous refractory inorganic oxides |
JPH03221505A (ja) | 1990-01-29 | 1991-09-30 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマーの合成方法及びシクロデキストリン膜の製造方法 |
IT1241417B (it) | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
DE4009825A1 (de) | 1990-03-27 | 1991-10-02 | Consortium Elektrochem Ind | Wasserunloesliche cyclodextrin-polymerisate und verfahren zu deren herstellung |
JPH0425505A (ja) * | 1990-05-21 | 1992-01-29 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマー及びシクロデキストリン膜の製造方法 |
FR2665169A1 (fr) | 1990-07-30 | 1992-01-31 | Rhone Poulenc Chimie | Composes d'inclusion de cyclodextrines enfermant des antioxydants phenoliques et leur utilisation dans les polymeres. |
JPH04106101A (ja) * | 1990-08-27 | 1992-04-08 | Showa Denko Kk | シクロデキストリンポリマーおよびその製造方法 |
DE69127805T2 (de) | 1990-10-01 | 1998-03-12 | Toppan Printing Co Ltd | Cyclodextrin-polymer sowie daraus hergestellter cyclodextrin-film |
JPH0586103A (ja) * | 1990-10-01 | 1993-04-06 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリンポリマー |
CA2066633A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-05-31 | Masanobu Yoshinaga | Processes for producing cyclodextrin derivatives and polymers containing immobilizing cyclodextrin therein |
KR940702517A (ko) | 1991-09-06 | 1994-08-20 | 죤 그레미 블레어 | 콜레스테롤 농도 저하용 조성물 및 방법 |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
JP3221505B2 (ja) | 1992-02-06 | 2001-10-22 | 日本信号株式会社 | 移動体の運行管理装置 |
IT1256134B (it) | 1992-09-09 | 1995-11-29 | Luigi Boltri | Sali lipofili contenenti isotopi neutron attivabili e composizioni che li contengono |
ATE151778T1 (de) | 1992-11-30 | 1997-05-15 | Ciba Geigy Ag | Polymerisierbare kohlenhydratester, polymere daraus und deren verwendung |
TW328535B (en) | 1993-07-02 | 1998-03-21 | Novartis Ag | Functional photoinitiators and their manufacture |
TW307775B (en) | 1994-02-15 | 1997-06-11 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Unsaturated carbohydrate derivatives, polymers thereof and their use |
US5691316A (en) | 1994-06-01 | 1997-11-25 | Hybridon, Inc. | Cyclodextrin cellular delivery system for oligonucleotides |
US5776842A (en) | 1994-06-23 | 1998-07-07 | Cellresin Technologies, Llc | Cellulosic web with a contaminant barrier or trap |
JP3699141B2 (ja) | 1994-09-24 | 2005-09-28 | 伸彦 由井 | 超分子構造の生体内分解性医薬高分子集合体及びその調製方法 |
JP3830198B2 (ja) | 1996-03-29 | 2006-10-04 | 東光薬品工業株式会社 | 超分子構造高分子集合体を用いた皮膚透過性インドメタシン外用剤 |
US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
KR100848121B1 (ko) * | 1998-07-01 | 2008-07-24 | 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 |
US6509323B1 (en) * | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
CA2353552A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | California Institute Of Technology | Supramolecular complexes containing therapeutic agents |
US6740643B2 (en) | 1999-01-21 | 2004-05-25 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
WO2000075162A1 (en) | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Mirus Corporation | A compound containing a labile disulfide bond |
DK1102785T3 (da) | 1999-06-07 | 2013-05-13 | Arrowhead Res Corp | Sammensætninger til lægemiddeltilførsel ved anvendelse af pH-følsomme molekyler |
WO2001037665A1 (en) | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Mirus Corporation | Compositions and methods for drug delivery using amphiphile binding molecules |
-
1998
- 1998-12-02 US US09/203,556 patent/US6509323B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-25 EP EP06024721A patent/EP1764112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 ES ES06024721T patent/ES2403416T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 EP EP99931889A patent/EP1093469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 CA CA2336390A patent/CA2336390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 AT AT99931889T patent/ATE361321T1/de active
- 1999-06-25 JP JP2000558134A patent/JP4741729B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 HU HU0105472A patent/HU229473B1/hu unknown
- 1999-06-25 WO PCT/US1999/014298 patent/WO2000001734A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-25 MX MXPA01000206A patent/MXPA01000206A/es unknown
- 1999-06-25 ES ES99931889T patent/ES2285844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-25 AU AU48305/99A patent/AU763114C/en not_active Expired
- 1999-06-25 IL IL14055299A patent/IL140552A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-25 BR BRPI9911754-1A patent/BR9911754B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 DK DK99931889T patent/DK1093469T3/da active
- 1999-06-25 DK DK06024721.0T patent/DK1764112T3/da active
- 1999-06-25 CN CNB998083801A patent/CN100365024C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-25 PT PT99931889T patent/PT1093469E/pt unknown
- 1999-06-25 KR KR1020017000019A patent/KR100851315B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 DE DE69935982T patent/DE69935982T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-26 IL IL140552A patent/IL140552A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-25 CY CY20071100840T patent/CY1106797T1/el unknown
-
2010
- 2010-09-01 JP JP2010195783A patent/JP2011006695A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU229473B1 (en) | Linear cyclodextrin copolymers | |
US20180030207A1 (en) | Linear cyclodextrin copolymers | |
KR100894186B1 (ko) | 내포 복합체를 함유하는 조성물 | |
US20110144190A1 (en) | Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network | |
EP1133318B1 (en) | Supramolecular complexes containing therapeutic agents | |
RU2288921C2 (ru) | Композиции, содержащие комплексы включения | |
KR100848121B1 (ko) | 선형 사이클로덱스트린 공중합체 | |
RU2243236C2 (ru) | Линейные сополимеры циклодекстрина |