MXPA01000206A - Copolimeros de ciclodextrina lineales. - Google Patents

Copolimeros de ciclodextrina lineales.

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Abstract

Se describen copolimeros de ciclodextrina lineales y copolimeros de ciclodextrina oxidada lineales que contienen una porcion de ciclodextrina no oxidada y/o oxidada integrada en la columna del polimero. Tambien se describen metodos para preparar tales copolimeros. El copolimero de ciclodextrina lineal y el copolimero de ciclodextrina oxidada lineal de la invencion pueden usarse como un vehiculo de liberacion de varios agentes terapeuticos.

Description

COPOLI EROS DE CICLODEXTRINA LINEALES Campo de la Invención La invención se refiere a copolímeros de ciclodextrina lineales y copolímeros de ciclodextrina oxidada lineales. Estos copolímeros, respectivamente, contienen una porción ciclodextrina oxidada o no oxidada, como una unidad de monómero integrada dentro de la columna del copolímero. La invención también se refiere a métodos de preparación de copolímeros de ciclodextrina lineal y copolímeros de ciclodextrina oxidada. Tales copolímeros pueden ser usados como un vehículo liberador de varios agentes terapéuticos.
Antecedentes de la Invención Las ciclodextrinas son polisacáridos cíclicos que contienen unidades de D ( + ) -glucopiranosa que ocurren naturalmente en un enlace a- ( 1 , 4 ) . La mayoría de las ciclodextrinas son alfa (a) -ciclodextrinas, beta ( ß ) -ciclodextrinas y gamma (?) -ciclodextrinas que contienen, respectivamente, Ref: 126263 seis, siete u ocho unidades de glucopiranosa. Estructuralmente, la naturaleza cíclica de una ciclodextrina forma una figura parecida a una dona o redondeada que tiene una cavidad apolar o hidrofóbica interna, el grupo hidroxilo secundario se sitúa en un lado de la ciclodextrina redondeada y los grupos hidroxilo primarios situados en el otro. De esta manera, usando ( ß ) -ciclodext riña como un ejemplo, frecuentemente se representa esquemáticamente una ciclodextrina como sigue: droxilo droxilo ß-cislodextrina (CD) El lado en el cual se localiza los grupos hidroxilo secundario tiene un diámetro más amplio que el lado en que se localizan los grupos hidroxilo primarios. La naturaleza hidrofóbica de la cavidad interna de ciclodextrina permite la inclusión de una variedad de ' compuestos { Comprehensi ve Supramol ecul a r Chemi s try, Volumen 3, J.L. Atwood y colaboradores, editorial Pergamon Press (1996); T. Cserhati, An a lyt i ca l Bi o ch emi s t ry, 225:328-332 (1995); Husain y colaboradores, Appl i ed Spectroscopy, 46:652-658 (1992); FR 2 665 169) .
Las ciclodextrinas se han usado como un vehículo de entrega de varios compuestos terapéuticos, formando composiciones de inclusión con varios fármacos que pueden colocarse en la cavidad hidrofóbica de la ciclodextrina o formando composiciones de asociación no covalente con otras moléculas biológicamente activas tales como oligonucleótidos y derivados de los mismos. Por ejemplo, la Patente U.S 4,727,064 describe preparaciones farmacéuticas que consisten de un fármaco con una solubilidad en agua sustancialmente baja y una mezcla basada en ciclodextrina soluble en agua, amorfa. El fármaco forma un complejo de inclusión con las ciclodextrinas de la mezcla. En la Patente U.S. 5,691,316, se describe un sistema de entrega celular de ciclodextrina para oligonucleótidos. En tal sistema, un oligonucleótido es un complejo no covalente con una ciclodextrina o, alternativamente, el oligonucleótido puede ser enlazado covalentemente a la adamantina que se asocia a su vez no covalentemente con la ciclodextrina.
Varios polímeros que contienen ciclodextrina y métodos para su preparación son también conocidos en la técnica. ( Comprenhens i ve Supramol ecular Ch emi s t ry, Volumen 3, J.L. Atwood y colaboradores, editorial, Pergamon Press (1996) ) . Un proceso para producir un polímero que contiene ciclodextrina inmovilizada se describe en la Patente U.S. 5,608,015. De conformidad con el proceso, un derivado de ciclodextrina se hace reaccionar con ya sea un monómero de haluro ácido de un ácido a,ß-no saturado o un derivado del mismo o con un ácido a,ß-no saturado o derivado del mismo que tiene un grupo isocianato terminal o un derivado del mismos. El derivado de ciclodextrina se obtiene haciendo reaccionar la ciclodextrina con tales compuestos como haluros de carbonilo y anhídridos ácidos. El polímero resultante contiene las unidades de ciclodextrina como lados de cadena fuera de una cadena principal de polímero lineal.
La Patente U.S. 5,276,088 describe un método para sintetizar polímeros de ciclodextrina ya sea reaccionando alcohol de polivinilo o celulosa o derivados de los mismos con derivados de ciclodextrina o por copolimerización de un derivado de ciclodextrina con acetato de vinilo o metracrilato de metilo. Nuevamente, los polímeros de ciclodextrina resultante contienen una porción de ciclodextrina como una porción pendiente fuera de la cadena principal del polímero.
Un polímero medicinal biodegradable ensamblado con un estructura supermolecular , se describe en la WO 96/09073 Al. El ensamble comprende un número de compuestos cíclicos que portan un fármaco preparados por el enlace de un fármaco a una a, ß, ó ?-ciclodextrina y entonces insertando los compuestos de fármaco/ciclodext riña a lo largo del polímero lineal con las porciones biodegradables enlazadas a ambos extremos del polímero. Tal ensamble es reportado como capaz de liberar un fármaco en respuesta de una biodegradación específica que ocurre en la enfermedad. Estos ensambles se refieren comúnmente como polímero de ciclodextrina de "tipo collar".
Sin embargo, existe todavía una necesidad en la técnica de polímeros de ciclodex rina lineales en los cuales la porción de cilcodext riña sea parte de la cadena principal y no una porción pendiente fuera de la cadena principal y un método para su preparación.
Breve Descripción de la Invención La invención responde estas necesidades proporcionando un copolímero de ciclodextrina lineal. Tal copolímero de ciclodextrina lineal tiene una unidad repetida de formula la, Ib, o una combinación de las mismas: (la) La invención también proporciona métodos de preparación de un copolímero de ciclodextrina lineal. Un método copolimeriza un monómero precursor de ciclodextrina di-subs t i tuido con el mismo o diferente grupo de partida y un comonómero A precursor capaz de desplazar el grupo de partida. Otro método involucra yodatar un monómero precursor de ciclodextrina hasta formar un monómero precursor de ciclodextrina diyodado y entonces copolimerizar el monómero precursor de ciclodextrina con un co-monómero A precursor para producir el copolímero de ciclodextrina lineal. Otro método involucra yodatar un monómero precursor de ciclodextrina para formar un monómero precursor de ciclodextrina diyodado, aminar el monómero precursor de ciclodextrina para formar un monómero precursor de ciclodextrina diaminado y entonces copolimerizar el monómero precursor de ciclodextrina diaminado con un co-monómero A precursor para producir el copolímero de ciclodextrina lineal. Todavía otro método, involucra la reducción de un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado hasta el copolímero de ciclodextrina lineal.
La invención proporciona adicionalmente un copolímero de dextrina lineal oxidado. Un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado es un copolímero de ciclodextrina lineal el cual contiene al menos una porción de ciclodextrina oxidada de la fórmula Vía o VIb: Cada porción de ciclodextrina de un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención puede ser oxidada para que forme un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado que tiene una unidad repetida de fórmula Vía, VIb, o una combinación de la misma.
La invención también proporciona un método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado. Un método involucra oxidar un copolímero de ciclodextrina lineal de tal manera que al menos un monómero de ciclodextrina se oxide. Otros métodos involucran co-polimeri zar un monómero precursor de ciclodextrina oxidado con un co-monómero A precursor.
La invención todavía proporciona adicionalmente un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado injertado sobre un substrato y un método para su preparación. La invención también proporciona un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodext riña lineal oxidado reticulado a otro polímero y un método para su preparación. Un método para preparar polímeros de ciclodextrina reticulados involucra reaccionar un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado con un polímero en la presencia de un agente de reticulación.
La invención proporciona un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado que tiene al menos un ligando enlazado al copolímero de ciclodextrina. El ligando puede ser enlazado ya sea a la porción de ciclodextrina o la porción co-monómera A del copolímero .
La invención también proporciona una composición de ciclodextrina que contiene al menos un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención y al menos un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado de la invención. La invención también proporciona composiciones terapéuticas que contienen un agente terapéutico y un copolímero de ciclodextrina lineal y/o un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado de la invención. Se describe también- un método de tratamiento administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición terapéutica de la invención.
Descripción de las Figuras .
Las Figuras 1 y 2 reportan los resultados de los estudios de transfección con plásmidos que codifican el gen reportero de Luciferasa.
Las Figuras 3 y 4 muestran los resultados de la transfección en un medio libre de suero y con suero al "10%, respectivamente, en líneas punteadas y sólidas. Los datos se reportan como el medio +/-SD de tres muestras. Los datos de toxicidad se presentan como las líneas más apropiadas.
Las Figuras 5 y 6 muestran las condiciones de transfección óptimas encontradas para cada vector.
Descripción Detallada de la Invención Una forma de realización de la invención es un copolímero de ciclodextrina lineal. Un copolímero de ciclodextrina lineal es un polímero que contiene porciones de ciclodextrina como una parte integral de su columna de polímero. Previamente, porciones de ciclodextrina no forman parte de la cadena de polímero principal pero están bastante unidas fuera de una columna de polímero como porciones pendientes. De conformidad con la invención, un copolímero de ciclodextrina lineal tienen una unidad repetida de fórmula la, Ib, ó una combinación del mismo: ) En la fórmula la y Ib, C es un monómero de ciclodextrina substituido o no substituido y A es un co-monómero enlazado, es decir, covalentemente enlazado, a la ciclodextrina C. La polimerización de un monómero precursor de ciclodextrina C con un co-monómero A precursor resulta en el copolímero de ciclodextrina lineal de la invención. Dentro de un copolímero de ciclodextrina lineal sencillo de la invención, el monómero de ciclodextrina de unidad C puede ser el mismo o diferente y, del mismo modo, el co-monómero A puede ser el mismo o diferente .
Un monómero precursor de ciclodextrina puede ser cualquier ciclodextrina o derivado de lo mismo conocido en la técnica. Como se discutió anteriormente, una ciclodextrina se define como un polisacárido cíclico que más comúnmente contiene de seis hasta ocho unidades de D (+) -glucopiranosa que ocurren naturalmente en un enlace ce- (1,4) .
Preferiblemente, el monómero precursor de ciclodextrina es una ciclodextrina que tiene seis, siete y ocho unidades de glucosa, es decir, respectivamente, una alfa (a) -ciclodextriña , una beta ( ß ) -ciclodext ri a y una gamma (?) -ciclodextrina. Un derivado de ciclodextrina puede ser cualquier ciclodex rina substituida conocida en la técnica donde el substituyente no interfiere con la co-polimerización con un co-monómero A precursor como se describe a continuación. De conformidad con la invención, un derivado de ciclodextrina puede ser neutral, catiónico o aniónico. Ejemplos de substituyentes apropiados incluyen, pero no se limitan a, grupos de hidroxialquilo tales como, por ejemplo, hidroxipropilo, hidroxietilo; grupos de éter, tales como, por ejemplo, éteres de hidroxipropilo, éteres de metil-hidroxietilo , éteres de etil-hidroxietilo , y éteres de etil-hidroxipropilo ; grupos alquilo, tales como, por ejemplo, metilo; sacáridos, tales como, por ejemplo, glucosilo y maltosilo; grupos de ácido, tales como, por ejemplo, ácidos carboxílicos, ácidos de fósforo, ácidos fosfinóicos, ácidos fos fónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos , ácido tiofosfonico y ácidos sulfónicos; grupos de imidazolo; y grupos de sulfato.
Un monómero precursor de ciclodextrina puede ser adicionalmente químicamente modificado (por ejemplo halogenado, aniñado) para facilitar o afectar la co-polimerización del monómero precursor de ciclodextrina con un co-monómero A precursor, como se describe a continuación. Una modificación química de un monómero precursor de ciclodextrina permite la polimerización en solo dos posiciones en cada porción de ciclodextrina, es decir, la creación de una porción de ciclodextrina bifuncional. El esquema de numeración para las posiciones C1-C6 de cada anillo de glucopiranosa es como sigue: g En una forma de realización preferida, la polimerización ocurre en dos de cualesquiera de las posiciones C2, C3 y C6, incluyendo combinaciones de las mismas, de la porción de ciclodextrina. Por ejemplo, un monómero de ciclodextrina precursor puede ser polimerizado en dos posiciones Cß, mientras otro monómero precursor de ciclodextrina puede ser polimerizado en una posición C2 y una C6 de la porción de ciclodextrina. Usando la ß-ciclodextrina como un ejemplo, el esquema escrito por la posición relativa de cada anillo de glucopiranosa en una ciclodextrina es como los siguientes: anillo de glusopiranosa ß -siclodextrina En una forma de realización preferida de un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención, el monómero de ciclodextrina C tiene la siguiente fórmula general (II) : En la fórmula (II), n y m representan enteros los cuales, junto con les otros dos anillos de glucopiranosa, definen el numero total de unidades de glupiranosa en el monómero de ciclodextrina. La fórmula (II) representa un monómero de ciclodextrina el cual es capaz de ser polimerizado a dos posiciones C6 en la unidad de ciclodextrina. Ejemplos de monómeros de ciclodextrina de la fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, 6a, 6B-deoxi-a-ciclodextrina (n=0, m=4), ßA, 6C-deoxi-a-ciclodextrina 'n=l, m=3), ßA, 6D-deoxi-a-ciclodextrina (n=2, m=2) , 6A, ßB-deoxi-ß-ciclodextrina (n= 0, m=5) , 6A, 6c-deoxi-ß-ciclodextrina (n= l, m=4) , 6A, 6D-deoxi-ß-ciclodextrina (n= 2, m=3) , 6A, 6B-deoxi-?-ciclodextrina (n= 0, m=6) , 6A, 6c-deoxi-?-ciclodextrina (n= m=5) 6A, 6 -deoxi-?-ciclodextrina (n=2, m=4), y 6A, ßE-deoxi-?-ciclodextrina (n=3, m=3) . En otra forma de realización preferida de un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención, una unidad de monómero C de ciclodextrina tienen la siguiente fórmula general (III) : donde p=5-7. En la fórmula (III), una de las unidades de D ( + ) -gluco iranosa de un monómero de ciclodextrina experimenta una apertura de anillo para permitir la polimerización a una posición C2 y una C3 de la unidad de ciclodextrina. Los monómeros de ciclodextrina de la fórmula (III) están comercialmente disponibles de Carbomer de Westborough, MA . Ejemplos de monómeros de ciclodextrina de la fórmula (III) incluyen, pero no se limitan a, 2A, 3A-deoxi-2A, 3A-dihidro-a-ciclodextrina, 2A, 3ñ-deoxi-2A, 3A-dihidro-ß-ciclodextrina, 2", 3A-deoxi-2A, 3A-dihidro-?-ciclodext riña , comúnmente referidos como, respectivamente, 2 , 3 -deoxi- -ciclodextriña , 2,3-deoxi-ß-ciclodext riña , y 2,3-deoxi-?-ciclodextrina.
Un co-monómero A precursor puede ser cualquier compuesto simétrico o asimétrico de cadena recta o ramificada, el cual durante la reacción con un monómero precursor de ciclodextrina, como se describió anteriormente, enlaza dos monómeros de ciclodextrina juntos. Preferiblemente, un co-monómero A precursor es un compuesto que contiene al menos dos grupos funcionales a través de los cuales la reacción, y de esta manera el enlace químico de los monómeros de ciclodextrina, puede ser lograda. Ejemplos de posibles grupos funcionales, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, terminales o internos, de cada comonómero A precursor, incluyen, pero no se limitan a, amino, ácido, éter, imidazol, y grupos haluro acilo y derivados de los mismos. En una forma de realización preferida, los dos grupos funcionales son los mismo y terminales. Durante la copolimerización de un co-monómero A precursor con un monómero precursor de ciclodextrina, dos monómeros de ciclodextrina pueden ser enlazados juntos uniendo el lado hidroxilo primario de un monómero de ciclodext rma con el lado hidroxilo primario de otro rconómero de ciclodextrina, uniendo el lado hidroxilo secundario de un monómero de ciclodextrina con el lado hidroxilo secundario de otro monómero de ciclodextrina, o uniendo el lado hidroxilo primario de un monómero de ciclodextrina con el lado hidroxilo secundario de otro monómero de ciclodextrina. En consecuencia, las combinaciones de tales enlaces químicos pueden existir en el copolímero final. Tanto el co-monómero A precursor y el co-monómero A del copolímero final puede ser neutrales, catiónicos (por ejemplo, conteniendo grupos protonatados tales como, por ejemplo, grupos de amonio cuaternario) o aniónicos (por ejemplo, conteniendo grupos desprotona tados , tales como, por ejemplo, grupos de sulfato, fosfato o carboxilato aniónico) . La carga de co-monómero A del copolímero puede ajustarse ajustando las condiciones del pH . Ejemplos de co-monómeros A precursores apropiados incluyen, pero no se limitan a, cistamina, 1 , 6-diaminohexano , diimidazolo, ditioimidazolo , espermina, ditioespermina , dihidtidina, di tiohis idina , succinimida (por ejemplo, di t iobis ( succinimidilo propionato) (DSP) y suberato de disuccinimidilo (DSS)) e imidatos (por ejemplo dimetil 3,3'-dit iobispropionimidato (DTBP)) . La copolimerizací ón de un co-monómero A precursor con un monómero precursor de ciclodextrina lleva a la formación de un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención conteniendo enlaces químicos de co-monómero A de las siguientes fórmulas generales : -HNC(O) (CH2)?C (0) NH-, -HNC(O) ( CH2 ) XSS ( CH2 ) XC ( O ) H- , --H2N(CH2)XSS (CH2)XNH2--, -HNC(O) (CH2CH20)xCH2CH2C (O) NH-, -HNNHC(O) (CH2CH20)xCH2CH2C(0)NHNH-, -"H2NCH2 (CH2CH20)xCH2CH2CH2NH2~-, -HNC (O) (CH2CH20)xCH2CH2SS £ CH2CH20 ) XCH2CH2C (O) NH-, -HNC (NH2+) (CH2CH20) XCH2CH2C (NH2+) NH-, -SCH2CH2NHC (NH2 +) (CH2) XC (NH2 + ) NHCH2CH2S-, -SCH2CH2NHC (NH2 + ) ( CH2 ) XSS ( CH2 ) XC (NH2~) NHCH2CH2S-, -SCH2CH2NHC (NH2+) CH2CH2 (OCH2CH2)?C (NH2+) NHCH2CH2S-, HNC(0?CH2CH2 CH20)2CH?CH2C(0)NH- COOH En la fórmula anterior, x=l-50, e y+z=x. Pre-feriblemente, x= l-30. Más preferiblemente, x= l-20. En una forma de realización preferida, un comonómero A es biodegradable o inestable en ácido. También, en una forma de realización preferida, el co-monómero A precursor, y por lo tanto el comonómero A, puede ser selectivamente seleccionado con objeto de permitir jr.a aplicación deseada. Por ejemplo, para liberar agentes terapéuticos de moléculas pequeñas, puede no ser necesario un polímero cargado y el co-monómero A puede ser un grupo poliet ilenglico .
Un copolímero de ciclodext riña lineal de la invención puede ser mccificado con al menos un ligando enlazado al copolímero de ciclodextrina. El ligando puede ser enlazado al copolímero de ciclodextrina a través de un monómero de ciclodextrina C o un co-monómero A. Preferiblemente, el ligando es enlazado a al menos una porción de ciclodextrina del copolímero de ciclodextrina lineal. Preferiblemente, el ligando permite que un copolímero de ciclodextrina lineal apunte y se una a la célula. Si más de un ligando, el cual puede ser el mismo o diferente, se enlaza a un copolímero de ciclodextriña lineal de la invención, el ligando adicional o ligandos pueden ser enlazados a la misma o diferente porción de cíclodextrina o el mismo o diferente co-monómero A del copolímero. Ejemplrs de ligandos apropiados incluyen, pero no se limitan a, vitaminas (por ejemplo ácido fólico), proteínas (por ejemplo transferrina , y anticuerpos monoclonales) y polisacáridos. El ligando varía dependiendo del tipo de liberación deseada. Por ejemplo, una liberación mediada por el receptor puede realizarse por, pero nc se limita a, el uso de un ligando de ácido fólico mientras se libera un oligo anti-sensibie pueae realizarse por, pero no se limita a, el uso de s r* ligando de trans ferrina . El ligando puede enlazarse a un copolímero de la invención por un medio ccnocido en la técnica.
Otra forma de realización de la invención es un método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal. De conformidad con la invención, un copolímerc de ciclodextrina lineal de la invención puede prepararse copolimerizando un monómero precursor de ciclodextrina disubstituido con un c_upo de partida apropiado con un co-monómero A precursor de desplazamiento de los grupos de partica. El grupo de partida, el cual puede ser el mis.T. o diferente, puede ser cualquier grupo de part.da conocido en la técnica, el cual puede ser desplazado durante la copolimerización con u:. co-monómero A precursor. En una forma de realización preferida, un copolímero de ciclodextrina lineal puede ser preparado yodatando un monómero de ciclodextrina precursor para formar un monómero diyodado precursor y copolime i i zando el monómero de ciclodextrina precursc: diyodado con un co-monómero A precursor para formar un copolímero de ciclodextrina lineal que tiene una unidad repetida de fórmula la, Ib, c una combinación de las mismas, cada uno como se describió anteriormente. En una forma de realización preferida, un método para preparar una ciclodextrina lineal de la invención yodata un ronómero de ciclodextrina precursor como se describió anteriormente para formar un monómero de ciclodextrina precursor diyodado de la fórmula IVa, IVb, IVe o una mezcla del mismo : (r/c) La ciclodextrina diyodatada puede ser preparada por cualquier manera conocida en la técnica.
(Tabushi et al. J. Am. Chem. 106, 5267-5270 (1994); Tabushi et al. Am . Chem. 106, 4580-4584 (1984)). Por ejemplo, la ß-ciclodextrina puede ser reaccionada con cloruro de bifenil- , ' -disulfonilo en la presencia de piridina anhidra para formar un cloruro de bi fenil-4 , ' -disul fonilo coronado con ß-ciclodextrina el cual puede ser entonces reaccionado con yoduro de potasio para producir diyodo-ß-ciclodextriña . El monómero de ciclodextrina precursor es yodatado en solo dos posiciones. Para la copolimerización del monómero de ciclodextrina precursor diyodado con un co-monómero A precursor, como se describió anteriormente, puede prepararse un polímero de ciclodextrina lineal que tiene una unidad repetida de la fórmula la, Ib, o una combinación de las mismas, también como se describió anteriormente. Si se requiere, los grupos de yoduro o yodo pueden ser reemplazados con otros grupos de partida conocidos .
También de conformidad con la invención, los grupos de yodo u otros grupos de partida apropiados pueden ser desplazados con un grupo que permita la reacción con un co-monómero A precursor, como se describió anteriormente. Por ejemplo, un monómero c;-¿ ciclodextrina precursor diyodado de la fórmula 17a, IVb, IVe, o una mezcla de las mismas, puede ser aminado para formar un monómero de ciclodext r::. a precursor diaminado de la fórmula Va, Vb , Ve, c una mezcla de las mismas: El monómero de ciclode trina precursor diaminado puede ser preparado poi cualquier manera conocida en la técnica. (Tabush;. et al. Tetrahedron Lett. 18:1527-1530(1977); Mungall et al., J. Org, Chem. 1659-1662(1975)) . Por ejemplo, una diyodo-ß-ciclodextriña puede ser reaccionada con azida de sodio y entonces reducirse para formar una diamino-ß-ciclodextrina . El monómero de ciclodextrina precursor es aminado en solo dos posiciones. El monómero de ciclodextrina precursor diaminado puede entonces ser copolimerizado con un co-monómero A precursor, como se describió anteriormente, para producir un copolimero de ciclodextrina lineal que tiene una unidad repetida de la fórmula la, Ib, o una combinación de las mismas, también como se describió anteriormente. Sin embargo, la funcionalidad amino de un monómero de ciclodextrina precursor diaminado no necesita ser directamente enlazada a la porción de ciclodextrina. Alternativamente, la funcionalidad amino puede ser introducida desplazando el yodo u otros grupos de partida apropiados de un monómero de ciclodextrina precursor con un grupo amino que contenga porciones tales como, por ejemplo, SCH2CH2NH2, para formar un monómero de ciclodextrina precursor diaminado de la fórmula Vd, Ve, Vf o una mezcla de las mismas.
Un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención, puede ser también preparase reduciendo un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado de la invención como se describe a continuación. Este método puede ser realizado en todo el co-monómero A que no contiene una porción reducible o un grupo tal como, por ejemplo, un enlace químico de disulfuro .
De conformidad con la invención, un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención puede ser oxidado para que se introduzca al menos un monómero de ciclodextrina oxidado dentro del copolímero, de tal manera que el monómero de ciclodextrina oxidado sea una parte integral de la columna del polímero. Un copolímero de ciclodextrina lineal, el cual contiene al menos un monómero de ciclodextrina oxidado, es definido como un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal El monómero de ciclodextrina puede oxidarse 'ya sea en el lado del hidroxilo primario o secundario de la porción de ciclodextrina. Si más de un monómero de ciclodextrina oxidado está presente en un copolímero de ciclodextrina lineal oxidado de la invención, los monómeros de ciclodextrina oxidados son el mismo o diferente en tanto el lado hidroxilo primario, como el lado hidroxilo secundario, o ambos pueden estar presentes. Para propósitos de ilustración, un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal con grupos hidroxilo secundarios oxidados tiene, por ejemplo, al menos una unidad de la fórmula Vía, o VIb: En las fórmulas Vía, y VIb, C es un monómero de ciclodextrina oxidado substituido o no substituido y A es un enlace co-monómero, es decir, enlaza covalentemen e a la ciclodextrina C oxidada. También, en las fórmulas Vía, y VIb, la oxidación de los grupos hidroxilo secundarios lleva a una apertura del anillo de la porción ciclodextrina y la formación de grupos de aldehido.
Un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal puede ser preparado por oxidación de un copolímero de ciclodextrina lineal como se discutió anteriormente. La oxidación de un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención puede ser realizado por técnicas de oxidación conocidas en la técnica. (Hisamatsu y colaboradores, Starch 44:188-191 (1992)) . Preferiblemente, se usa un oxidante tal como, por ejemplo, periodato de sodio. Se entenderá por alguien de habilidad ordinaria en la técnica, que bajo condiciones de oxidación estándar, el grado de oxidación puede variar o variarse para cada copolímero. De esta manera, en una forma de realización de la invención, un copolímero oxidado lineal de la invención puede contener un monómero de ciclodextrina oxidado. En otra forma de realización, substancialmente de todos lo de todos los monómeros de ciclodextrina del copolímero se oxida.
Otro método de preparación de un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal de la invención, involucra la oxidación de un monómero de ciclodextrina diyodado o diaminado precursor, como se describió anteriormente, para formar un monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado precursor y la copolimerización del monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado precursor con un co-monómero A precursor. En una forma de realización preferida, un monómero de ciclodextrina oxidado diyodado precursor de la fórmula Vlla, Vllb, VIIc, o una mezcla de las mismas: puede ser preparado por oxidación de un monómero de ciclodextrina diyodado precursor de las formulas IVa, IVb, IVe, o una mezcla de las mismas, como se describió anteriormente. En otra forma de realización preferida, un monómero de ciclodextrina oxidado diaminado precursor de la fórmula Villa, Vlllb, VIIIc o una mezcla de las mismas : (vm ) puede ser preparado por aminación de un monómero de ciclodextrina oxidado diyodado precursor de las formulas Vlla, Vllb, VIIc, o una mezcla de las mismas, como se describió anteriormente. Todavía en otra forma de realización preferida, un monómero de cíclodextrina oxidado diaminado precursor de la fórmula IXa, IXb, IXc, o una mezcla de las mismas: puede ser preparado desplazando el yodo u otros grupos de partida apropiados de un monómero de ciclodextrina oxidado precursor disubstituido con un yodo u otro grupo de partida apropiado con el grupo amino conteniendo una porción -SCH2CH2NH .
Alternativamente, un monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado precursor, como se describió anteriormente, puede ser preparado oxidando un monómero de ciclodextrina precursor, para formar un monómero de ciclodextrina oxidado precursor y entonces diyodatar .y/o diaminar el monómero de ciclodextrína oxidado, como se describió anteriormente. Como se discutió anteriormente, la porción de ciclodextrina puede ser modificada con otros grupos de partida diferentes a los grupos yodo y otro grupo amino que contienen funcionalidades. El monómero de ciclodextrina oxidado diyodado o diaminado precursor puede entonces ser copolimerizado con un co-monómero A precursor, como se describió anteriormente, para formar un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal de la .invención.
Un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal puede también ser adicionalmente modificado por el enlace de al menos un ligando al copolímero. El ligando es como se describió anteriormente.
En una forma de realización preferida de la invención, un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal se terminan con al menos un co-monómero A precursor o un producto hidrolizado del co-monómero A precursor, cada uno como se describió anteriormente. Como un resultado de la terminación del copolímero de ciclodextrina con al menos un co-monómero A precursor, al menos un grupo funcional libre, como se describió anteriormente, existe por copolímero de ciclodextrina lineal o por copolímero de ciclodextrina oxidado lineal. Por ejemplo, el grupo funcional puede ser un grupo ácido o un grupo funcional que puede ser hidrolizado para un grupo ácido. De conformidad con la invención, el grupo funcional puede ser adicionalmente modificado químicamente como se desee para incrementar las propiedades del copolímero de ciclodextrina, tal como, por ejemplo, la estabilidad coloidal, y la eficiencia de la transfección. Por ejemplo, el grupo funcional puede ser modificado por la reacción con PEG para formar un copolímero de ciclodextrina terminado en PEG para incrementar la estabilidad coloidal o con histidina para formar un copolímero de ciclodextrina terminado en imidazolilo para aumentar la eficiencia intracelular y de transfección .
Puede realizarse química adicional en el copolímero de cíclodextrina a través del grupo funcional modificado. Por ejemplo, el grupo funcional modificado puede ser usado para extender una cadena de copolímero enlazando un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal, como se describió en la presente, al mismo o diferente copolímero de ciclodextrina o a un polímero que no es de ciclodextrina. En una forma de realización preferida de la invención, el polímero puede agregarse siendo el mismo o diferente coplímero de ciclodextrina lineal o copolímero de ciclodextrina oxidado lineal el cual puede también ser terminado con al menos un co-monómero A precursor por modificación adicional, cada uno como se describió en este punto.
Alternativamente, al menos dos de los mismos o diferentes copolímeros de ciclodextrina lineales o copolímeros de ciclodextrina oxidados lineales que contienen un grupo funcional terminal o un grupo funcional modificado terminal, como se describió anteriormente, pueden ser reaccionados y enlazados juntos a través del grupo funcional modificado o funcional. Preferiblemente, durante la reacción de los grupos funcionales modificados o funcionales, se forma una porción degradable tal como, por ejemplo, un enlace químico de disulfuro. Por ejemplo, la modificación del grupo funcional terminal con cisteina puede usarse para producir un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímers de ciclodextrina oxidado lineal que tienen al menos un grupo tiol libre. La reacción con el mismo o diferente copolímero de ciclodextrina también conteniendo al menos un grupo tiol libre, forma un enlace químico de disulfuro entre los dos copolímeros. En una forma de realización preferida de la invención, los grupos funcionales modificados o funcionales pueden ser seleccionados para ofrecer enlaces químicos que exhiben diferentes grados de degradación (por ejemplo, por medio de degradación enzimática) y por ello proporcionando, si se desea, un sistema de liberación de tiempo para un agente terapéutico. El polímero resultante puede ser reticulado, como se describió en este punto. Un agente terapéutico, como se describió en la presente, puede agregarse antes o posteriormente al reticulado del polímero. Un ligando, como se describe aquí, puede también enlazarse a través del grupo funcional modificado.
De conformidad con la invención, un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal puede ser enlazado o injertado en un substrato. El substrato puede ser cualquier substrato como los reconocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. En otra forma de realización preferida de la invención, un copolímero de ciclodextrina lineal o copolímero de ciclodextrina oxidado lineal puede ser reticulado a un polímero para formar, respectivamente, un copolímero de ciclodextrina reticulado o un copolímero de ciclodextrina oxidado reticulado. El polímero puede ser cualquier polímero capaz de reticularse con un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal o lineal de la invención (por ejemplo, polímero de polietilen glicol (PEG), polímero de polietileno) . El polímero puede también ser el mismo o diferente copolímero de ciclodextrina lineal o copolímero de ciclodextrina oxidado lineal. De esta manera, por ejemplo, un copolímero de ciclodextrina lineal puede ser reticulado con cualquier polímero incluyendo, pero no limitándose a, en si mismo, otro copolímero de ciclodextrina lineal, y un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal. El copolímero de ciclodextrina lineal reticulado de la invención puede ser preparado reaccionando un copolímero de ciclodextrina lineal con un polímero en presencia de un agente reticulante. El copolímero de ciclodextrina lineal reticulado de la invención puede ser preparado reaccionando un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal con un polímero en presencia de un agente reticulante apropiado. El agente reticulante puede ser cualquier agente reticulante conocido en la técnica. Ejemplos de agentes reticulantes incluyen dihidrazidos y disulfuros. En una forma de realización preferida, el agente reticulante es un grupo inestable de tal manera que un copolímero reticulado puede no ser reticulado si desea.
El copolímero de ciclodextrina lineal y el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal de la invención pueden ser caracterizados por cualquier medio conocido en la técnica. Tales métodos o técnicas de caracterización incluyen, pero no se limita a, cromatografía de permeación en gel (GPC), espectrometría de masa de escape temporal con des-absorción de iones de matriz asistida por láser (MALDI-TOF Mass spec), ?H y 1 C RMN, diseminación de luz y titulación.
La invención también proporciona una composición de ciclodextrina que contiene al menos un copolímero de ciclodextrina lineal de la invención como se describió anteriormente. En consecuencia, cualquiera de los dos o ambos del copolímero de ciclodextrina lineal y copolímero de ciclodextrina oxidado lineal pueden ser reticulados a otro polímero y/o enlazados a un ligando como se describió anteriormente. Las composiciones terapéuticas de conformidad con la invención contiene un agente terapéutico y un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal, incluyendo copolímeros reticulados, de la invención. Un copolímero de ciclodextrina lineal, el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal y sus derivados reticulados son como se describió' anteriormente. El agente terapéutico puede ser cualquier agente terapéutico biológicamente activo que ocurre de manera sintética o naturalmente incluyendo aquellos conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes terapéuticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, esteroides, polinucleótidos (por ejemplo, ADN genómico, cADN, mARN y oligonucleótidos ant i-sensibles ) , plásmídos, péptidos, fragmentos de péptidos, moléculas pequeñas (por ejemplo doxorubicina) y otras macromoléculas biológicamente activas tales como, por ejemplo, proteínas y enzimas.
La composición terapéutica de la invención puede ser preparada por maneras conocidas en la técnica. En una forma de realización preferida, un copolímero de la invención se mezcla con un agente terapéutico, como se describió anteriormente, y se permite que se ensamblen a si mismos. De conformidad con la invención, el agente terapéutico y el copolímero de ciclodextrina lineal o el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal de la invención, asociado con algún otro que el copolímero, actúa como un vehículo de liberación para el agente terapéutico. El agente terapéutico y el copolímero de ciclodextrina pueden asociarse por maneras reconocidas por aquellos de habilidad en la técnica tales como, por ejemplo, interacción electrostática e interacción hidrofóbica. El grado de asociación puede ser determinado por técnicas conocidas en la técnica incluyendo, por ejemplo, estudios de fluorescencia, estudios de movilidad del ADN, diseminación de luz, microscopio de electrón, y dependerá de varias sobre el agente terapéutico. Como un modo de liberación, por ejemplo, la composición terapéutica de la invención que contiene el cspolímero de la invención y ADN pueden usarse para auxiliar en la transfección, es decir, la incorporación del ADN dentro de una célula animal (por ejemplo humano) . (Boussif , O. Proceedings of the National Academy de Sciences. 92 : 7297-7301 (1995); Zanta y colaboradores. Bioconjugate Chenistry, 8:839-844 (1997)) .
La composición terapéutica de la invención puede ser, por ejemplo, sólida, liquida, en suspensión, o emulsión. Preferiblemente, la composición terapéutica de la invención está una forma que pueda ser inyectada intravenosamente. Otros modos de administración de la composición terapéutica de la invención incluyen, dependiendo del estado de la composición terapéutica, los métodos conocidos en la técnica tales como, pero no limitándose a, administración oral, aplicación tópica, parenteral, intravenosa, intranasal, intraocular, inyección intracraneal o intraperitonal.
Dependiendo del tipo de agente terapéutico usado, la composición terapéutica de la invención puede ser usada en una variedad de métodos terapéuticos (por ejemplo vacunas de ADN, antibióticos, agentes antivirales) para el tratamiento de desordenes heredados o adquiridos tales como, por ejemplo, fibrosis quística, enfermedad de Gaucher, atrofia muscular, SIDA, cánceres (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, y cáncer de los ovarios), condiciones cardiovasculares (por ejemplo, fallas progresivas del corazón, restenosis, y hemofilia), y condiciones neurológicas (por ejemplo, trauma cerebral) . De conformidad con la invención, un método de tratamiento administra una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición terapéutica de la invención. Una cantidad terapéuticamente efectiva, como se reconoce por aquellos de habilidad en la técnica, se determinará en base a caso por caso. Los factores a considerarse incluyen, pero no se limitan a, el desorden a tratarse y las características físicas del que sufre del desorden.
Otra forma de realización de la invención es una composición que contiene al menos un compuesto biológicamente activo que tiene utilidad en la agricultura y el copolímero de ciclodextrina lineal o el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal de la invención. Los compuestos biológicamente activos para la agricultura incluyen aquellos conocidos en la técnica. Por ejemplo, compuestos biológicamente activos para la agricultura adecuados incluyen, pero no se limitan a fungicidas, herbicidas, insecticidas, y antihongos .
Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la invención. Se entenderá, sin embargo, que la invención no se limita a las condiciones especificas o detalladas descritas en estos e j emplos .
EJEMPLOS Materiales. Se secó ß-ciclodextrina (Cerestar USA, Inc. de Hammond, IN) in vacuo (<0.1 m Torr) a 120°C por 12 horas antes de usarse. Se volvió a cristalizar cloruro de bifenil- 4 , ' -disul fonilo (Aldrich Chemical Company, Inc. de Milwaukee, Wl) a partir de cloroformo/hexanos . El yoduro de potasio se espolvoreó con un mortero y se molió y se secó en un horno a 200°C. Todos los otros reactivos se obtuvieron del proveedor comercial y se usó como se recibieron sin purificación adicional. Las muestras de polímeros se analizaron en un sistema Hitachi HPLC equipado con un detector Anspec Rl y una columna Progel-TSK G3000 usando agua como eluyente a un relación de flujo de 1.0 mL.
Ej emplo 1 : ß-ciclodextrina bifenil-4,4'-disul fonil-A, D-Capped, 1 (Tabushi y colaboradores J. Am. Soc. 106, 5267-5270 (1984)) .
Un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una barra de agitación magnética, un adaptador Schienk y un septo, se cargó con 7.92 g (6.98 mmol) de ß-ciclodextrina seca y 250 L de piridina anhidra (Aldrich Chemical Company, Inc.) . la solución resultante se agitó a 50°C bajo nitrógeno mientras se agregó 2.204 g (6.28 mmol) de cloruro de bifenil-4 , 4 ' -di sulfonilo en cuatro porciones iguales a intervalos de 15 minutos. Después de agitar a 50°C por unas 3 horas adicionales, el solvente se removió in vacuo y el residuo se sometió cromatografía de columna de fase inversa usando un gradiente de elución de 0-40% de acetonitrilo en agua. Las fracciones se analizaron por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) y las .f-racciones apropiadas se combinaron. Después removiendo la masa del acetonitrilo en un evaporádor giratorio, la suspensión acuosa resultante se liofilizó hasta secarse. Esto proporcionó 3.39 g (38%) de un sólido incoloro.
Ejemplo 2: 6A, 6D-Díyodo- 6A, 6D-Deoxi-ß-ciclodext riña, 2 (Tabushi y colaboradores, J. Am Chem. 106, 4580-4584) ) .
Un tubo centrífugo de 40 L eq'uipado con una barra de agitación magnética, un adaptador Schlenk y un septo, se cargó con 1.02 g (7.2 mmol) del 1, 3.54 g (21.3 mmol) de yoduro de potasio seco en polvo (Aldrich) y 15 mL de N , N-dime t ilformamida anhidra (DMF) (Aldrich) . La suspensión resultante se agitó a 80°C bajo nitrógeno por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se separaron por centrifugación y el sobrenadante se decantó. El sólido precipitado se lavó con una segunda porción de DMF anhidro y el sobrenadante se combinó y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió entonces en 14 mL de agua y se enfrió en un baño de hielo antes de agregar 0.75 mL (7.3 mmol) de tetracloroetileno (Aldrich) con una rápida agitación. El complejo de inclusión precipitado se filtró en un fundente alcalino de vidrio medio y se lavó con una pequeña porción de acetona antes de secar bajo vacio Sobre P2Os por 14 horas. Esto proporcionó 0.90 g (92%) del 2 como un sólido blanco .
Ejemplo 3: 6?, 6D- Dia zido- 6A, 6D- Deoxi -ß-ciclodextrina , 3 (Tabushi y colaboradores, Tetrahedron Lett. 18, 1527-1530 (1977)) .
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética, un adaptador Schienk y un septo, se cargó con 1.704 g (1.25 mmol) de diyoduro de ß-ciclodextrina, 0.49 g (7.53 mmol) de azido de sodio (EM Science de Gibbstwn, NJ) y 10 mL de N, N-dimet ilformamida anhidra (DMF) . La suspensión resultante se agitó a 60°C bajo nitrógeno por 14 horas. El solvente entonces se removió entonces in vacuo. El residuo resultante se disolvió en suficiente agua para hacer una solución de 0.2 M en sal y entonces se pasó a través de 11.3 g de resina Biorad AG501-X8(D) para remover las sales residuales. El eluyente se liofilizó entonces hasta secarse rindiendo 1.232 g (83%) del 3 como un sólido blanco amorfo el cual se llevó a cabo en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 4: 6A, 6D-Diamino- 6A, 6D-Deoxi-ß-ciclodextrina, 4 (Mungall y colaboradores, J. Org. Chem. 1659-1662(1975)) Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se cargó con 1.232 g (1.04 mmol) de bisazido de ß-ciclodextrina y 50 mL de piridina anhidra (Aldrich) . A esta suspensión agitada se le agregó 0.898 g (3.42 mmol) de trifenilfosfina. La suspensión resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente antes de agregar 10 mL de amoniaco acuoso concentrado. La adición de amoniaco se acompaño por una rápida evolución de gas y la solución se volvió homogénea. Después de 14 horas, el solvente se removió in vacuo y el residuo se trituró con 50 mL de agua. Los sólidos se filtraron completamente y el filtrado se hizo ácido (pH<4) con HCL al 10% antes de aplicarlo a una columna de intercambio iónico conteniendo resina Toyopearl SP-650M (forma NH+) . El producto 4 se eluyó con un gradiente de bicarbonato de amonio de 0-0.5 M. Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para rendir 0.832 g (71%) del producto 4 como la sal de bis ( carbonato de hidrógeno ) .
Ejemplo 5: Copolímero de ß-ciclodext rina-DSP , 5 Un frasco de cintilación de 20 mL , se cargó con una solución de 92.6 mg (7.65 x 105 mol) de la sal de bis ( carbonato de hidrógeno) del 4 en 1 mL de agua. El pH de la solución se ajustó a 10 con NaOH 1 M antes de agregar una solución de 30.9 mg (7.65 x 105 mol) de di tiobis (propionato de succimidilo) (DSP, Pierce Chemical _Co. de Rockford, IL) en 1 mL de cloroformo. La mezcla bifásica resultante se agitó con un mezclador Vortex por 0.5 horas. La capa acuosa se decantó entonces y se extrajo con 3 x 1 ml de cloroformo fresco. La solución de polímero acuosa se sometió entonces a cromatografía de permeación en gel (GPC) en resina de Toyopearl HW-40F usando en agua como eluyente. La fracciones se analizaron por GPC y fracciones apropiadas se liofilizaron para rendir 85 mg (85%) como un polvo amorfo incoloro.
Ejemplo 6: copolímero de ß-ciclodext rina-DSS El copolímero de ß-ciclodextrina-DSS , 6, se sintetizó en una manera análoga a la del polímero DSP, 5, excepto que el suberato disuccinimidilo (DSS, Pierce Chemical Co. de Rockford, IL) se substituyó por el reactivo DSP. El compuesto 6 se obtuvo en un rendimiento del 67%.
Ejemplo 7: copolímero de ß-ciclodext rina-DTBP , 7 Un frasco de cintilación de 20 mL , se cargó con una solución de 91.2 mg (7.26 x 105 mol) de la sal de bis ( carbonato de hidrógeno) del 4 en 1 mL de agua. El pH de la solución se ajustó hasta 10 con 1 M NaOH antes de agregar 22.4 mg (7.26 x 105 mol) de 3 , 3 ' -ditiobis (propionimidato ) -2 HCl de dimetilo (DTBP, Pierce Chemical Co. de Rockford, IL) . La solución homogénea resultante se agitó con un mezclador Vortex por 0.5 horas. La solución de polímero acuoso se sometió entonces a cromatografía de permeación en gel (GPC) en resina de Toyopearl HW-40F. Las fracciones se analizaron por GPC y las fracciones apropiadas se liofolizaron para rendir 67 mg (67%) de un polvo amorfo incoloro.
Ejemplo 8: copolímero de ß-ciclodextrina, A una solución de 166.2 mg (7.38 x 105 mol) de diclorhidrato de cistamina (Aldrich) en 15 mL de 0.1 N NaOH, se le agregó 100 mg (1 .38 x 105 mol) del 2 y 5 mL de acetonitrilo. La solución homogénea resultante se calentó a 80°C por 2 horas antes de someterla a cromatografía de permeación en gel (GPC) en resina Toyopearl HW-40F. Las fracciones se analizaron por GPC y las fracciones apropiadas se liofilizaron para rendir 17.2 mg (19%) de un polvo amorfo incoloro.
Ej emplo 9: dihidrazida de polietilen glicol 600, 9 Un matraz de fondo redondo de 100 L equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo, se cargó con 1.82 g (3.0 mmol) de polietilen glicol 600 (Fluka Chemical Corp de Milwaukee, Wl), 40 mL de etanol absoluto (Quantum Chemicals Pty Ltd de Tuscola, IL) y unas cuantas gotas de ácido sulfúrico. La solución resultante se calentó a temperatura de reflujo por 14 horas. Se agregó carbonato de sodio sólido para apagar la reacción y la solución del diéster PEG se transfirió bajo nitrógeno a un embudo de adición. Esta solución se agregó entonces gota a gota a una solución de 0.6 mL (9.0 mmol) de hidrato de hidrazina (Aldrich) en 10 mL de etanol absoluto. Se formó una cantidad pequeña de un precipitado nebuloso. La solución resultante se calentó a temperatura de reflujo por 1 hora antes de filtrarla y se concentrarla. El análisis de GPC reveló una impureza de alto -peso molecular contaminando el producto. La cromatografía de permeación en gel en resina Toyopearl HW-40 permitió una purificación parcial de este material hasta aproximadamen e 85% de pureza.
Ejemplo 10: oxidación del copolímero de ß-ciclodextrina-DSS , 10 (Hisamatsu y colaboradores, Starch 44, 188-191 (1992)) El copolímero de ß-ciclodext rina-DSS , 6, (92.8 mg, 7.3 x 105 mol) se disolvió en 1.0 mL de agua y se enfrió en un baño de hielo antes de agregar 14a 8 mg (7.3 x 105 mol) de periodato de sodio. La solución inmediatamente se tornó amarillo brillante y se permitió agitarse en la oscuridad a 0 ° C por 14 horas. La solución se sometió entonces a cromatografía de permeación en gel (GPC) en resina Toyopearl HW-40 usando agua como eluyente. Las fracciones se analizaron por GPC. Las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron hasta secarse para rendir 84.2 mg (91%) de un sólido amorfo café claro.
Ejemplo 11: cloruro de diácido de polietilen glicol (PEG) 600, 11 Un matraz de fondo redondo de 50 mL, equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo, se cargó con 5.07 g (ca. 8.4 mmol) de diácido de polietilen glicol 600 (Fluka Chemical Corp de Milwaukee, Wl) y 10 mL de cloroformo anhidro (Aldrich) . A esta solución agitada se le agregó 3.9 mL (53.4 mmol) de cloruro de tionilo (Aldrich) y la solución resultante se calentó a temperatura de reflujo por 1 hora, tiempo durante el cual el gas de evolución se hizo evidente. La solución resultante se permitió enfriarse a temperatura ambiente antes de revomer el solvente y el exceso de cloruro de tionilo in vacuo. El aceite resultante se almacenó en una caja seca y se uso sin purificación.
Ejemplo 12: copolímero del ß-ciclodext rina-PEG 600, 12 Un frasco de cintilación de 20 mL, se cargó con una solución de 112.5 mg (8.95 x 10~5 mol) de la sal de bis (carbonato de hidrógeno) de 6A, 6D-diamino- 6A, 6D-deoxi-ß-ciclodext riña , 50 µL (3.6 x 10-4 mol) de trietilamina (Aldrich), y 5 mL de N, N-dimetilacetamida anhidra (DMAc, Aldrich) . La suspensión resultante se trató entonces con 58 mg (9.1 x 10~5 mol) de cloruro diácido de polietilen glicol 600, 11. La solución resultante se agitó con un mezclador Vortex por 5 minutos y entonces se permitió que estuviera a 25°C por 1 hora, tiempo durante el cual se volvió homogénea. Se removió el solvente in vacuo, y el residuo se sometió a cromatografía de permeación en gel en resina Toyopearl HW-40F usando agua como eluyente. Las fracciones se analizaron por GPC y las fracciones apropiadas se liofilizaron hasta secarse para rendir 115 mg (75%) de un polvo amorfo incoloro.
Ejemplo 13: copolímero del ß-ciclodextrina-DSP , 13.
Se cargó un frasco de 8 L con una solución de 102.3 mg (8.80 x 10-5 mol) de 2A, 3A-diamino-2A, 3A-deoxi-ß-ciclodextrina en 1 mL de agua. Se ajustó el pH de la solución hasta 10 con NaOH 1 M antes de que se agregara una solución de 36.4 mg (8.80 x 10-5 mol) de dit iobis ( succinimidil propionato) (DSP, Pierce Chemical Co . De Rockford, IL) en 1 mL de cloroformo. La mezcla bifásica resultante se decantó entonces y se extrajo con 3 x 1 L de cloroformo fresco. La solución de polímero acuosa se sometió entonces a cromatografía de permeación de gel .
Ejemplo 14: 6A, 6D-bis- ( 2-aminoetiltio )- 6A- 6D-deoxi-ß-ciclodext riña , 14 (Tabushi, I; Shimokawa, K; Fugita, K. Te trahedron Le t t . 1911 , 1527-1530) .
Un matraz Schlenk de 25 mL equipado con una barra de agitación magnética y un septo, se cargó con 0.91 mL (7.37 mmoles) de una solución 0.81 M de 2-aminoetiltiolato de sodio en etanol (Fieser, L.F.; Fiester, M. Rea gen ts for Organi c Sin t esi s ; Wiley; Nueva York, 1967; Vol. 3, páginas 265-266). La solución se evaporó hasta secarse y el sólido se volvió a disolver en 5 mL d DMF anhidro (Aldrich) . Se agregó 6A, 6D-diyodo- 6A, 6D-deoxi-ß-ciclodextrina (100 mg, 7.38 x 10~5 mol), y la suspensión resultante se agitó a 60°C bajo nitrógeno por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró in va cuo y el residuo se volvió a disolver en agua. Después de acidificar con HCl 0.1 N, la solución se aplicó a una columna de intercambio iónico Toyopearl SP-650M (forma NH4 + ) , y el producto se eluyó con de 0 hasta 0.4M de gradiente de bicarbonato de amonio. Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron hasta secarse. Esto proporcionó 80 mg (79%) del 14 como un polvo blanco .
Ejemplo 15: copolímero de ß" ciclodext riña ( cis t amina ) -DTBP, 15.
Un frasco de 4 mL, se cargó con una solución de 19.6 mg (1.42 x 10"5 mol) de la sal de bis ( carbonato de hidrógeno) del 14 en 0.5 mL de NaHC03 0.1M. La solución se enfrió en un baño de hielo antes de que se le agregara 4.4 mg (1.4 x 10-5 mol) de 3 , 3 ' -di t iobispropionimidato-2-HCl de dimetilo (DTBP, Pierce). La solución resultante se agitó entonces con un mezclador Vortex y se permitió que estuviera a 0°C por 1 hora. La reacción se apagó con Tris-HCl ÍM antes de que acidificara hasta un pH de 4 con 0.1 N de HCl. La solución de polímero acuoso se sometió entonces a una cromatografía de permeación de gel en resina Toyopearl HW-40F. Lsa fracciones se analizaron por GPC y las fracciones apropiadas se liofilizaron hasta secarse. Esto proporcionó 21.3 mg (100%) del 15 como un polvo blanco.
Ejemplo 16: copolímero de ß-ciclodextrin ( cistamina ) -DMS, 16.
Un matraz de 10 mL Schlenk equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con 200 mg (1.60 x 10~4 mol) del 14, 44 µL (3.2 x 10"4 mol) de trietilamina (Aldrich Chemical Co . , Milwaukee, Wl), 43.6 mg (1.60 x 10"4 mol) de dimetilsuberimidato-2HCl (DMS, Pierce), y 3 mL de DMF anhidro (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl ) . La mezcla espesa resultante se calentó hasta 80°C por 18 horas bajo una corriente constante de nitrógeno, tiempo durante el cual, la mayoría del solvente se evaporó. El residuo que sobró se volvió a disolver en 10 mL de agua, y la solución resultante se acidificó entonces con HCl al 10% hasta un pH de 4. Esta solución se pasó entonces a través de un filtro centrífugo Amicon Centricon Plus-20 5,000 NMWL. Después de lavar con porciones de 2 x 10 mL de agua, la solución del polímero se liofilizó hasta secarse rindiendo 41.4 mg (18%) de un sólido amorfo blanco apagado.
Ejemplo 17: Enlace del ligando de folato al Polímero de Ciclodextrina 1. Resina de Acoplamiento.
Se disolvió 50 mg de FMOC-PEG3 00-NHS (Shearwater Polyners, Inc., de Huntsville, AL) en 1 mL de N, N-dimetilformamida anhidra (DMF) y se agregó a 10 equivalentes de resina de hidrazida 2-de clorotritilo (Novabiochem USA de La Jolla, CA) hinchada en DMF. La mezcla se agitó a 60°C hasta que todo el polímero se acopló a la resina, como se determina por el sistema GPC equipado con un detector de luz UV. La resina de polímero se transfirió entonces a una columna de vidrio sinterizado para todas las reacciones adicionales. 2. Resina de Cubierta o Terminación.
Los grupos de hidrazida que no reaccionaron en las resinas se coronan con anhídrido acético y los productos del ácido acético se neutralizan por diisopropiletilamina . 3. Remoción del grupo protector.
El grupo protector FMOC se remueve por dos lavados con piperidina al 20% en DMF (volumen total de 1 mL) . La resina se lavó entonces 10 veces con 1 mL DMF y 5 veces con 1 mL de H20.
Acoplamiento del Ácido Fólico 10 equivalentes de ácido fólico y l-(3-dimetilaminopropil ) -3-et ilcarbodiimida (EDC) se agregó junto con 1.5 mL H20. Se agregó NaOH ÍN a la mezcla de reacción hasta que el ácido fólico se disolvió (alrededor de un pH de 10) . La columna de vidrio se colocó entonces en un girador y se mezcló durante la noche. La resina se lavó entonces 10 veces con NaOH 1 L (ÍN), 10 veces con 1 mL de bicarbonato de sodio 50 M, y entonces 5 veces cada vez con agua, THF, y diclorometano. 5. Partición de la resina.
Se agregó ácido trifluoroacético al 1% (TFA) en 1 mL de DCM a la resina dos veces por un minuto cada una. Se colectó el sobrenadante y se evaporó el DCM. La película aceitosa resultante se volvió a hidratar en H20 y se liofilizó, resultando en un polvo amarillo ligero. Se tomó una RMN para confirmar la presencia del polímero PEG. 6. Acoplamiento al polímero.
Se reaccionó el enlace de ácido fólico con 6 equivalentes de un copolímero de ciclodextrina (oxidado como en el Ejemplo 10), mezclando en 50 mmoles de borato (pH de 8.5.) . La mezcla de reacción se analizó y la conjugación del polímero se confirmó por un sistema GPC con una detección de luz UV a 285 nm .
ENLACE DEL LIGANDO FOLATO AL POLÍMERO DE CICLODEXTRINA NHS — TCClMtf fUOC * NHS-Enlace-PMOC Resina de 2-clorotritilo FMOC-Eplace-Resina hidrazida FMOC-Enlace-Resina P±peridina al 20% en DMF Enlace-Resina Enlace-Resina + Fslato-Enlace-Resina Acido fólico Folato-Enlace-Hidrazi a Ejemplo 18: Enlace del Ligando de Folato al Polímero de Ciclodextrina.
Acoplamiento Se agregaron 36 mg de carbazato de t-butilo disuelto en 240 µL de DCM/acetato de etilo (1:1) a 260 mg de FMOC-PEG340o-NHS (Shearwater Polymers) y se mezcló a temperatura ambiente por 2 horas. El producto se precipitó dos veces a partir de acetato de etilo/éter (1:1) . 2. Remoción del grupo protector.
Se removió el grupo protector FMOC con piperidina al 20% en DMF. El solvente se removió in va cuo y el producto se volvió a disolver en 1.3 mL de DMSO. 3. Acoplamiento del Ácido Fólico Se agregó entonces 1.2 equivalentes de ácido fólico y DCC y una gota de piridina, y la solución resultante se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente por 6 horas. Se removió el DMSO in va c uo y la conjugación del ácido fólico se confirmó por GPC con monitoreo de la luz UV a 285 nm.
Remoción del Grupo Protector de Hidrazida Finalmente, la hidrazida se desprotegió agitando en HCl 4M en dioxano por 1 hora antes de remover el solvente in va cuo . El producto final se purificó por cromatografía de columna Toyopearl HW-40F.
Acoplamiento al Polímero Se hizo reaccionar el enlace de ácido fólico con 6 equivalentes de un copolímero de ciclodextrina (oxidado como en el Ejemplo 10), mezclando en 50 mmoles de borato (pH de 8.5) . La mezcla de reacción se analizó y la conjugación del polímero se confirmó por un sistema GPC con una detección de luz UV a 285 nm.
SÍNTESIS DE ACIDO FOLICO-PEG-HIDRAZIDA FMOC — f — PEG,,*, NHS + 11 *~ HjNN OIBtf Pi Ácido fólico, DCC D SO Acido fólico — PEQMM ^ ^ N UHHHNHM ? CHßu (CD mostrado) Ciclodextrina-Enlace-Folato Ejemplo 19. Enlace del Ligando de Transferrina al Polímero de Ciclodextrina. 1. Oxidación de la Transferrina. 500 mg de transferrina de humano libre de hierro (Sigma de San Luis, MO) se disolvieron en 30 M de solución amortiguadora de acetato de sodio y se enfrió hasta 0°C. A esta solución se le agregó 20 mg de periodato de sodio disuelto en 4 µL de acetato de sodio 30 mM . La mezcla se agitó a 0°C durante la noche. A continuación, se agregó 1 g de resina AG501-X8 (Biorad) para remover las sales antes de que la solución se liofilice.
Resina de Acoplamiento.
Se disolvió 20 mg de FMOC-PEG3400-NHS (Shearwater Polymers, Inc., de Huntsville, AL) en 0.5 L de N, N-dimetilformamida anhidra (DMF) y se agregó a 10 equivalentes de resina de hidrazida 2-clortritilo (Novabiochem USA de La Jolla, CA) , hinchada en DMF. La mezcla se agitó a 60°C hasta que todo el polímero se acopló a la resina, como se determina por un sistema GPC equipado con un detector de luz ultravioleta (UV) . La resina-polímero se transfirió entonces a una columna de vidrio sinterizado para todas las reacciones adicionales . 3. Resina de Cubierta o Terminación Los grupos de hidrazida que no reaccionaron se cubrieron con anhídrido acético y los productos del ácido acético se neutralizaron por diisopropiletilamina. 4. Remoción del Grupo Protector.
El grupo protector de FMOC se removió por dos lavados con piperidina al 20% en DMF (volumen total de 1 mL) . La resina se lavó entonces 10 veces con 1 mL de DMF y 5 veces con 1 mL de H20.
Acoplamiento de la Transferrina A la resina se le agregó 1.2 equivalentes de transferrina disuelto en 0.05 M de carbonato de sodio y 0.1 M de solución amortiguadora de citrato de sodio, pH 9.5. Se agregó entonces cianoborohidruro 5M en NaOH ÍN a la solución. La columna de vidrio se colocó en un rotador y se mezcló por 2 horas. La resina se lavó entonces 15 veces con agua y 5 veces con tetrahidrofurano cada vez con tetrahidrofurano (THF) y DCM. 6. Partición de la resina.
Se agregó ácido trifluoroacético al 1% en 1 mL de DCM a la resina dos veces por 1 minuto cada una. Se colectó entonces el sobrenadante y se evaporó el DCM. La película aceitosa resultante se volvió a hidratar en H20 y se liofilizó.
Acoplamiento al polímero El enlazador de transferrina se hizo reaccionar con 6 equivalentes de un copolímero de ciclodextrina por aminación reductiva con cianoborohidruro de sodio: primero, se agregó el copolímero al enlazador de transferrina disuelto en solución amortiguadora de carbonato de sodio 0.05M y citrato de sodio 0.1M. Se agregó cianoborohidruro 5 M en NaOH ÍN y la reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Los sitios de aldehido que no reaccionaron se bloquearon agregando etanolamina y haciéndolos reaccionar por 15 minutos a temperatura ambiente. El conjugado resultante se purificó por diálisis.
UNION DE TRANSFERRINA AL POLÍMERO DE CICLODEXTRINA Periodato de sodio Transferrina libre de hierro- Transferrina libre de Acetato de sodio 30 mM, 0o C hierro oxidado NM» — PEO** FMOC * NHS-Enlace-FMOC Res de 2-clorotritilo EMOC-Enlace-Resina hidrazida F OC-Enlace-Resina Piperidina al 20% en DMF TRA SFERR1N ATTACHME TTO CYCL0DEXTRIN POLYMER Enlace-Resina + Transferrina ov-idada N.CNBH, ^tranafarHtu A» r*>H "RSSÍna Borato de sodio 0.1 M, pH 9.5 Transf errina-Enlace-Resina l%TF?I»DCM ,»««, Transf errina-Enlace-Resina -" er,o, Resina Transferrina Transferrina-Enlace (O Transferrina-Enlace Solución Amortiguadora de Citrato de hierro H M . Transferrin libre de hierro Ejemplo 20. Procedimiento General para la Composición del Copolímero de Ciclodextrina con Moléculas Pequeñas.
Se disolvió en agua un copolímero basado en ciclodextrina (polímero CD) , solución amortiguadora, o solvente orgánico a la concentración apropiada. La molécula pequeña se disolvió en un solvente miscible con el solvente de la solución de polímero CD, y se agregó a la solución del polímero de CD. La mezcla se agitó entonces por *2 hora y entonces se permitió que se equilibrara durante la noche.
Ejemplo 21. Composición del Copolímero de Ciclodextrina con Doxorubicina.
Se disolvieron la doxorubicina y el polímero CD a varias concentraciones en PBS (solución amortiguadora salina de fosfato, pH de 7.2) . La asociación constante entre el CD y la doxorubicina se determinó midiendo la extensión de la fluorescencia de la doxorubicina incrementada durante la composición con el CD. (La interacción hidrofóbica' entre el CD y la doxorubicina aumenta la intensidad de la fluorescencia) . La asociación constante fue de aproximadamente 200 M-l a un pH de 7.1. La adición de ß-CD consistentemente aumenta la fluorescencia de la doxorubicina, indicando la composición entre el polímero CD y la doxorubicina. Husain y colaboradores, Appl i ed Spe c t ros copy Vol. 46, No. 4, 652-658 (1992), encuentra que la asociación constante entre el ß-CD y la doxorubicina es de 210 M-l a un pH de 7.1.
Ejemplo 22. Liberación de la Molécula Pequeña a las Células Cultivadas.
Se aplicó un medio conteniendo la doxorubicina y el complejo doxorubicina/polímero CD a varias concentraciones a las líneas de células cultivadas. Después de 5 horas, se removió el medio y se reemplazó con un medio fresco. El efecto de la doxorubicina en las células supervivientes se determinó por el ensayo de toxicidad MTT ( [ 3- ( 4 , 5-dimet iltiazol-2-il ) -2 , 5-difenil-2H-tetrazolio) . (R. Ian Feshney, " Cul t ure of Anima l Cel l s" , 3era edición, Wiley-Liss, Nueva York (1994) ) . Los resultados se ilustran en la tabla siguiente. El copolímero 15 ó 16 (138 µM equivalentes de monómero CD) no fueron tóxicos para las líneas de células KB ó KB-VI (un fármaco múltiple resistente derivado de la KB) en ausencia de doxorubicina. Para la liberación del receptor mediado, un ligando tal como un folato se enlaza covalentemente al polímero CD usado para la formación del complejo con la doxorubicina.
Ejemplo 23. Formación del complejo del Copolímero Cargado Permanente Fijo con un Plásmido.
En general, volúmenes iguales de polímero CD cargado fijo y soluciones de plásmido de ADN en agua, se mezclan a relaciones de polímero/carga de plásmido apropiadas. La mezcla se permite entonces equilibrarse y ensamblarse ella misma a temperatura ambiente durante la noche. El éxito de la composición se observa transfiriendo una alícuota pequeña de la mezcla a gel de agarosa al 0.6% y revisando la movilidad del ADN. El ADN libre viaja bajo un voltaje aplicado, mientras que el ADN compuesto o formando un complejo se retarda. 1 µg de ADN a una concentración de 0.2 µg/µL en agua destilada se mezcla .con 10 µL del copolímero 15 a relaciones de carga de polímero de amina : fosfato de ADN de 2.4, 6, 12, 24, 36, 60, y 120. La solución se mezcla manualmente por una micropipeta y entonces se mezcla lentamente durante la noche en un girador de laboratorio. 1 µg/µL de solución amortiguadora cargada (sacarosa al 40%, bromofenol azul al 0.25%, y 200 mM de solución amortiguadora de Tris-Acetato conteniendo 5 mM de EDTA (Gao y colaboradores, Bi ochemi s try 35:1027-1036 (1996)) se agregó a cada solución en la mañana siguiente. Cada muestra de ADN/polímero se cargó en un gen de electroforesis de agarosa al 0.6% conteniendo 6 µg de EtBr/100 mL en solución amortiguadora de 1 x TAE (40 mM de Tris-acetato/1 mM de EDTA) y se aplicó 40 V al gel por 1 hora. La extensión de la composición de ADN/polímero se indicó por la retardación del ADN en el patrón de migración del gel. El polímero (15) retarda el ADN a relaciones de carga de 6 y mayores, indicando la composición bajo estas condiciones.
Ejemplo 24. Formación del Complejo del Copolímero Reticulado con un Plásmido.
-El copolímero 15 ó el copolímero 16 se oxidan como en el Ejemplo 10. El copolímero 15 ó 16 oxidados se componen con un plásmido de ADN como en los Ejemplos 23 y 26. Un agente de reticulado (por ejemplo, PEG6oo-Dihidrazido) se agrega entonces para encapsular el ADN. El éxito de la encapsulación se determina por la diseminación de luz y se visualiza por microscopía de electrón.
Ejemplo 25. Composición del Copolímero de Carga Variable (pH sensible) con un Plásmido.
Volúmenes iguales de un polímero CD y soluciones de plásmido ADN en agua se mezclan en relaciones de carga de polímero/plásmido apropiadas. El pH de la mezcla se ajusta para formar un polímero CD cargado. La mezcla se permite entonces equilibrar y ensamblarse a temperatura ambiente por 30 minutos. Un agente de reticulado (por ejemplo, PEGdoo-Dihidrazida ) se agrega entonces para encapsular el ADN. Una solución amortiguadora concentrada se agrega entonces para rendir el pH y de esta manera el polímero CD neutral. El éxito de la encapsulación se determina por diseminación de luz y se visualiza por microscopía de electrón.
Ejemplo 26. Estudios de Transfección con Plásmidos que Codifican el Gen report ero de Lu ci fera sa .
Se plantan células BHK-21 en 24 pozos en charola a una densidad de célula de 60,000 células pozo 24 horas antes de la transfección. Los plásmidos que codifican el gen de Luciferasa se encapsulan por el polímero CD como en los Ejemplos 23 ó 25, de tal manera que la composición ADN/polímero se ensamble a relaciones de carga de polímero de amina : fosfato de ADN de 6, 12, 24, 36, y 60 como se describe en los estudios de en l a ce del ADN del Ejemplo 23. El medio de solución conteniendo los complejos de ADN/polímero se agregó a las células cultivadas y se reemplazó con medio fresco después de 5 horas de incubación a 37°C. Las células se alisaron 48 horas después de la transfección. Los sustratos apropiados para el ensayo de luz de Luciferasa se agregaron a la célula usada. La actividad de la Luciferasa, medida en términos de unidades de luz producidas, se cuantificó por un luminómetro. Los complejos de ADN/polímero transfectaron exitosamente células BHK-21 a relaciones de carga de 6, 12, y 24. La célula lisada también se usó para determinar la viabilidad de la célula por el ensayo de proteína de Lowry (Lowry y colaboradores, Journ a l of Bi ol ogi ca l Chemi s try, Vol., 193, 265-275 (1951)) . La toxicidad máxima se observa a relaciones de carga de amina de pol ímero : fos fato de ADN de 36 y 60 con una supervivencia de célula del 91%.
Ej emplo 27. Estudios de Transfección con Plásmidos que Codifican el Gen report ero de Lu ci fera sa .
Se plantan células BHK-21 en 24 pozos en charola a una densidad de célula de 60,000 células pozo 24 horas antes de la transfección. Los plásmidos que codifican el gen de luciferasa se encapsulan por el polímero CD como en el Ejemplo 23, excepto que el copolímero 15 se reemplaza con el copolímero 16 y que los complejos de ADN/polímero transfectan exitosamente las células BHK-21 a relaciones de carga de 10, 20, 30, y 40 con una transfección máxima a una relación de carga de polímero de amina : fosfato de ADN de 20. La solución de medio conteniendo los complejos de ADN/polímero se agregó a las células cultivadas y se reemplazó con un medio fresco después de 24 horas de incubación a 37°C. Las células se lisaron 48 horas después de la transfección. Los sustratos apropiados para el ensayo de luz de luciferasa se agregaron a la célula Usada. La actividad de la luciferasa, medida en términos de unidades de luz producidas, se cuantificó por un luminómetro. Los resultados se ilustran en las figuras. Los complejos de ADN/polímero transfectaron exitosamente células BHK-21 a relaciones de carga de 6, 12, y 24. La célula usada también se usó para determinar la viabilidad de la célula por el ensayo de proteína de Lowry (Lowry y colaboradores, Journa l of Bi ol ogi cal Chemi s try, Vol., 193, 265-275 (1951)). Los resultados se ilustran posteriormente. La toxicidad máxima se observa a relaciones de carga de amina de polímero : fosfato de ADN de 40 y 50 con una supervivencia de célula del 33%.
Ejemplo 28. Estudios de Transfección con Plásmidos que Codifican el gen Reportero GFP.
Los plásmidos que codifican la proteína fluorescente verde se encapsulan por el polímero CD como en los Ejemplos 23 ó 25. La solución del medio conteniendo los complejos ADN/polímero se agrega a las células cultivadas y se reemplaza con medio fresco después de 5 horas de incubación a 37°C. Las células se separan de la superficie con tripsina, se lavan, y se vuelven a suspender en una Solución de Sal Balanceada Hanks con yoduro de propidio. Las células se analizan entonces por la elección de célula activada fluorescente (FACS) . La viabilidad de la célula se determina por el tamaño de célula y la exclusión de yoduro de propidio, y el éxito de la transfección por la fluorescencia de la proteína GFP.
Ejemplo 29. Composición del Polímero con Oligos.
La composición con oligos ant i-sensibles se realiza siguiendo los procedimientos para la composición del plásmido de los Ejemplos 23 ó 25.
Ejemplo 30. Estudios de Transfección con Oligos.
Los oligos anti-sensibles dirigidos contra el gen de luciferasa se encapsulan por el polímero CD como se describe en el Ejemplo 29. Se agrega la solución de medio conteniendo la composición de oligo/polímero a las céluilas HeLa Xl/5 (células HeLa que constitutivamente expresan el gen de Luciferasa, donadas por CLONTECH) y se reemplaza con medio fresco después de 5 horas de incubación a 37°C. Ls células se usaron 48 horas después de la transfección y se agregaron a los usados los sustratos apropiados para el ensayo de Luciferasa. La actividad de la Luciferasa, medida en términos de unidades de luz producida, se cuantifica por un luminómetro. El éxito de la transfección se determina por la eliminación de la actividad de la Luciferasa .
Ejemplo 31. Toxicidad del Copolímero de ß- ciclodext rin ( cistamina ) -DTBP, 15.
La toxicidad aguda del copolímero 15 se investiga usando un "ratón blanco" Swiss-Webster . Un total de 48 ratones se usan como se describe en la siguiente tabla. Se dan a los ratones inyecciones intravenosas simples (i.v.) o int raperitonales (i.p.) de soluciones salinas estériles o de copolímero 15. Los animales se siguen por cinco días, después de lo cual se sacrifican y se realiza una necroscopia conjunta. No se observa mortalidad ni toxicidad.
Ejemplo 32. Estudios de Transfección con Plásmidos que Codifican el gen Report ero de Lucifera sa .
Se encapsulan plásmidos que codifican el gen de luciferasa por el polímero CD como en el Ejemplo 23, excepto que el copolímero 15 se reemplaza con el copolímero 16. Los complejos de ADN/polímero se usan para transfectar exitosamente células BHK-21 ó CHO-Kl, cada uno se coloca en placas de 24 pozos a una densidad de 60,000 células/pozo, 24 horas antes de la transfección, a varias relaciones de carga en condiciones de suero al 10% y libre de suero seguidas del procedimiento resumido en el Ejemplo 27. Las células se usaron 48 horas después de la transfección. Los sustratos apropiados para el ensayo de luz de Luciferasa se agregaron a la célula usada. La actividad de la Luciferasa, medida en términos de unidades de luz producida (esto es, unidades de luz relativas (RLU)), se cuantificó por un luminómetro. La célula lisada se usó también para determinar la viabilidad de la célula por el ensayo de proteína Lowry. (Lowry y colaboradores, Journa l of Bi ol ogi ca l Chemi s t ry, Vol., 193, 265-275 (1951)). La toxicidad se mide determinado la proteína celular total en los pozos 48 horas después de la transfección. La transfección y la supervivencia de célula resulta en un medio de suero al 10% y libre de suero como se ilustra en las figuras.
La actividad de la proteína de Luciferasa en células BHK-21 transfectadas en condiciones libres de suero alcanzan un máximo estable a 30+/- con -5 x 107 RLU. La presencia de suero al 10% en el medio de transfección reduce la actividad de la Luciferasa en todas las relaciones de carga, excepto a 70+/-. Con células CHO-Kl, la relación de carga incrementada también aumenta la transfección para todas las condiciones probadas.
Adicionalmente, la transfección en suero reduce las unidades de luz por un orden de magnitud.
El copolímero 16 muestra una toxicidad solo para las células BHK-21 para las transfecciones en ausencia de suero. La toxicidad se minimiza con la presencia de suero al 10% durante la transfección. No se observa toxicidad importante de las transfecciones a las células CHO-Kl.
Ejemplo Comparativo 1. Estudios de Transfección con Plásmidos que Codifican el gen reportero de Luciferasa .
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 32, se estudiaron la eficiencia en la transfección y la toxicidad de varios vectores no virales con células BHK-21 y CHO-Kl y se compararon contra aquellos realizados con complejos ADN/copolímero 16. las células BHK-21 y CHO-Kl se transfectaron a un rango de relaciones de carga y densidades de célula iniciales para todos los vectores en un medio libre de suero. Los resultados se ilustran en las figuras e ilustran las condiciones de transfección óptimas encontradas para cada vector.
Se entenderá que la discusión anteriormente mencionada y los ejemplos, meramente presentan una descripción detallada de ciertas formas de realización preferidas. Será aparente para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, que pueden hacerse varias modificaciones y equivalentes sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Todas las patentes, revistas de artículos y otros documentos descritos o citados anteriormente, se incorporan en la presente para referencia .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (45)

Reivindicaciones .
1. Un copolímero de ciclodextrina lineal, caracterizado porque comprende una unidad repetida de la fórmula la, Ib, o una combinación de las mismas : en donde C es un monómero de ciclodextrina substituido o no substituido y A es un co-monómero enlazado a la ciclodextrina C.
2. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina es una a-, ß-, ?-ciclodextrina, o una combinación de las mismas.
3. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina tiene la fórmula general (II) : y se selecciona del grupo que consiste de: 6A, 6B-deoxi-a-ciclodextrina (n=0, m=4), 6A, 6c-deoxi-a-ciclodextrina (n = l, m=3 ) 6A, 6D-deoxi-a-ciclodextrina (n = 2, m=2) 6A, 6B-deoxi-ß-ciclodextrina (n = 0, m=5 ) 6A, 6c-deoxi-ß-ciclodextrina (n=l, m=4 ) 6A, 6D-deoxi-ß-ciclodextrina (n = 2, m=3 ) 6A, 6B-deoxi-?-ciclodextrina (n = 0, m=6 ) 6A, 6c-deoxi-?-ciclodextrina (n-l, m=5 ) 6A, 6D-deoxi-?-ciclodextrina ;n=2, m=4) 6A, 6 -deoxi-?-ciclodextrina (n=3, m=3
4. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina tiene la fórmula general (III) : en donde p = 5-7.
5. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste de 2A, 3A-deoxi-2A, 3A-dihidro-a-ciclodextrina, 2A, 3A-deoxi-2A, 3A-dihidro-ß-ciclodextrina, 2A, 3A-deoxi-2A, 3 -dihidro-?-ciclodextrina
6. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de: -HNC(O) (CH2)XC (0) NH-, -HNC(O) (CH2) XSS (CH2) XC (O) NH-, --H2N(CH2)XSS(CH2)XNH2--, -HNC(O) (CH2CH20)xCH2CH2C (O) NH-, -HNNHC(O) (CH2CH20)xCH2CH2C (O) NHNH-, - + H2NCH2 (CH2CH20) XCH2CH2CH2NH2"-, -HNC (O) (CH2CH20)xCH2CH2SS ( CH2CH20 ) XCH2CH2C (O) NH-, -HNC (NH2 + ) (CH2CH20)xCH2CH2C (NH2 + ) NH-, -SCH2CH2NHC (NH2+) (CH2)?C (NH2+) NHCH2CH2S-, -SCH2CH2NHC (NH2 + ) ( CH2 ) XSS ( CH2 ) XC ( NH2" ) NHCH2CH2S- , -SCH2CH2NHC (NH2+) CH2CH2 (OCH2CH2) XC (NH2+) NHCH2CH2S-, H2N COOH en donde x = 1-50, y y+z=x.
7. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un biodegradable o un ácido inestable .
8. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el copolímero de ciclodextrina está reticulado a un polímero.
9. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque al menos un ligando se enlazado al copolímero de ciclodextrina lineal.
10. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un ligando se enlaza al copolímero de ciclodextrina lineal.
11. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un monómero C de ciclodextrina se oxida .
12. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina es una a-, ß-, ?-ciclodextrina, o combinación de las mismas .
13. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el copolímero de ciclodextrina está reticulado a un polímero.
14. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque al menos un ligando está enlazado al copolímero de ciclodextrina oxidado lineal .
15. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque al menos un ligando está enlazado al copolímero de ciclodextrina oxidado lineal .
16. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque substancialmente todos los monómeros de ciclodextrina están oxidados.
17. El copolímero de ciclodextrina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque todos los monómeros de ciclodextrina están oxidados .
18. Una composición terapéutica caracterizada porque comprende un copolímero de ciclodextrina de conformidad con las reivindicaciones 1, 10, 11, 13, 14 o 15 y un agente terapéutico.
19. Una composición de ciclodextrina caracterizada porque comprende: un primer polímero de ciclodextrina lineal que comprende una unidad repetida de la fórmula la, Ib, o una combinación de las mismas: en donde C es un monómero de ciclodextrina substituido o no substituido y A es un co-monómero enlazado a la ciclodextrina C; y un segundo copolímero de ciclodextrina lineal que comprende una unidad repetida de la fórmula la, Ib, o una combinación de las mismas, en donde al menos un monómero de ciclodextrina C del segundo copolímero de ciclodextrina lineal está oxidado .
20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque al menos uno del primer copolímero de ciclodextrina lineal está reticulado a otro polímero.
21. Una composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque al menos un ligando está enlazado al menos uno del segundo copolímero de ciclodextrina lineal.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque al menos un ligando se enlaza a al menos uno del primer copolímero de ciclodextrina lineal y el segundo copolímero de ciclodextrina lineal.
23. La composición terapéutica, caracterizada porque comprende una composición de ciclodextrina de conformidad con las reivindicaciones 19, 20, 21 ó 22 y un agente terapéutico.
24. Un método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal, caracterizado porque comprende los pasos de copolimerizar un monómero de ciclodextrina precursor, en donde el monómero de ciclodextrina precursor se di-substituye con el mismo o diferente grupo de partida, cuyo co-monómero A precursor es capaz de desplazar los grupos de partida para formar un copolímero de ciclodextrina lineal que tiene una unidad repetida de las fórmulas la, Ib, o una combinación de las mismas: en donde C es un monómero de ciclodextrina substituido o no substituido y A es un co-monómero enlazado a la ciclodextrina C.
25. El método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina di-subst ituido precursor es un monómero de ciclodextrina diyodado precursor de fórmula IVa, IVb, IVe o mezclas de las mismas:
26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina C es una a-, ß-, ?-ciclodextrina o una combinación de las mismas.
27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina tiene la fórmula general (II) : y se selecciona del grupo que consiste de: 6A, 6B- deoxi-a-ciclodextrina (n=0, m=4), 6A, 6c-deoxi-a- ciclodextrina (n=l, m=3), 6A, 6D-deoxi-a-ciclodextrina (n=2, m=2), 6A, 6B-deoxi-ß-ciclodextrina (n=0, m=5), 6A, 6c-deoxi-ß-ciclodextrina (n=l, m=4), 6A, 6D-deoxi-ß-ciclodextrina (n=2, m=3), 6A, 6B-deoxi-?-ciclodextrina (n=0, m=6), 6A, 6c-deoxi-?-ciclodextrina (n=l, m=5), 6A, 6D-deoxi-?-ciclodextrina (n=2, m=4), 5A, 6E*-deoxi-?-ciclodextrina (n=3, m=3) .
28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina tiene la fórmula general (III) : en donde p = 5-7
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste de 2A, 3A-deoxi-2A, 3A-dihidro-a-ciclodextrina, 2A, 3A-deoxi-2A, 3A-dihidro-ß-ciclodextrina, 2A, 3A-deoxi-2A, 3A-dihidro-?-ciclodextrina.
30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de: HNC(O) (CH2)XC (0)NH-, -HNC(O) ( CH2 ) XSS ( CH2 ) XC ( O ) NH- , --H2N(CH2)XSS (CH2)XNH2--, -HNC (O) (CH2CH20)xCH2CH2C (O) NH-, -HNNHC (O) (CH2CH20)xCH2CH2C (O)NHNH-, -+H2NCH2 (CH2CH20)xCH2CH2CH2NH2~-, -HNC (O) (CH2CH20)xCH2CH2SS (CH2CH20) XCH2CH2C (O) NH-, -HNC (NH2 + ) (CH2CH20)xCH2CH2C (NH2 + ) NH-, -SCH2CH2NHC (NH2+) (CH2)xC (NH2+) NHCH2CH2S-, -SCH2CH2NHC (NH2+) (CH2)xSS (CH2) XC (NH2~) NHCH2CH2S-, -SCH2CH2NHC (NH2+) CH2CH2 (OCH2CH2)xC (NH2+) NHCH2CH2S-, HNC(0XCH2CH20)y( HCH20)7CH2CE2C(0)NH- H2 COOH en donde x = 1-50, y y+z=x
31. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, además, comprende el paso de hacer reaccionar el copolímero de ciclodextrina lineal con un ligando para formar un copolímero de ciclodextrina lineal que tenga al menos un ligando enlazado al copolímero .
32. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque, además, comprende el paso de: aminar el monómero de ciclodextrina diyodado precursor para formar un monómero de ciclodextrina di-aminado precursor; y co-polmeri zar el monómero de ciclodextrina diaminado precursor para formar el copolímero de ciclodextrina que tenga una unidad repetida de la fórmula la, Ib, o una combinación de los mismos.
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina diaminado precursor es de fórmula Va, Vb, Ve o una mezcla de las mismas: (Ve)
34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el monómero de ciclodextrina diaminado precursor es de la fórmula Vd, Ve, Vf o una mezcla de las mismas :
35. Un método para preparar un copolímero de ciclodextrina lineal, caracterizado porque comprende el paso de reducir el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal, con la condición de que el copolímero e ciclodextrina oxidado lineal no contenga un co-monómero A reducible.
36. El método para preparar un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal, caracterizado porque comprende el paso de: oxidar el copolímero de ciclodextrina para que tenga una unidad repetida de la fórmula la, Ib, o una combinación de las mismas: (Ib) en donde C es un monómero de ciclodextrina substituido o no substituido y A es un co-monómero enlazado a la ciclodextrina C.
37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque, además, comprende el paso de hacer reaccionar el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal con un ligando para formar un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal que tenga al menos un ligando enlazado al copolímero.
38. Un método para la preparación de un copolíemero de ciclodextrina oxidado lineal, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) yodar un monómero de ciclodextrina oxidado precursor para formar un monómero de ciclodextrina diyodado oxidado precursor de la fórmula Vlla, Vllb, VIIc o una mezcla de las mismas : (b) co-polimeri zar el monómero de ciclodextrina diyodado oxidado precursor con un co-monómero A precursor para formar un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal que tenga una unidad repetida de fórmula Vía, VIb, o una combinación de las mismas: en donde C es un monómero de ciclodextrina oxidado substituido o no substituido y A es un co-monómero enlazado al monómero de ciclodextrina C.
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque, además, comprende el paso de hacer reaccionar el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal con un, ligando para formar un copolímero de ciclodextrina oxidado lineal que tiene al menos un ligando enlazado al copolímero.
40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque, además, comprende los pasos de aminar el monómero de ciclodextrina diyodado oxidado precursor para formar un monómero de ciclodextrina diaminado oxidado precursor de fórmula Villa, Vlllb, VIIIc o una mezcla de las mimas: copolimerizar el monómero de ciclodextrina diaminado oxidado con un co-monómero A precursor para formar el copolímero de ciclodextrina oxidado lineal que tiene una unidad repetida de fórmula Vía, VIb, o una combinación de las mismas.
41. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque comprende los pasos de aminar el monómero de ciclodextrina diyodado oxidado precursor para formar un monómero de ciclodextrina diaminado oxidado precursor de fórmula IXa, IXb, IXc, o una mezcla de las mismas:
42. Un método para la producción de un polímero de ciclodextrina reticulado, caracterizado porque comprende los pasos de: hacer reaccionar al menos un copolímero de ciclodextrina lineal que tiene una unidad repetida de la fórmula la, Ib, le o una combinación de las mismas : en donde C es un monómero de ciclodextrina substituido o no substituido y A es un co-monómero enlazado a la ciclodextrina C, con un polímero en presencia de un agente reticulante .
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el polímero es un copolímero de ciclodextrina lineal o un copolímero de ciclcdextrina oxidado lineal.
44. Un método de tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición terapéutica de conformidad con la reivindicación 18.
45. Un método de tratamiento, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 23.
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