KR100832937B1 - 수술 중에 종양 주위를 표시하기 위하여 맥관형성의 표적구조에 결합하는 항체 염료 복합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새롭게 형성된 맥관 구조로의 결합에 적합한 항체 염료 복합물 및 병적인 맥관형성을 수술 중에 표시하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
항체 염료, 맥관 구조, 맥관형성
Description
본 발명은 새롭게 형성된 맥관 구조에 결합하기에 적합한 항체-염료 복합물 및 병리학적 맥관형성을 수술 중에 가시화하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
성인 유기체에 있어서, 몇가지 경우(예를 들면, 가임 연령 여성의 주기)를 제외하고는 새로운 맥관형성이 발생되지 않는다. 그러나 다수 질병의 경우에 새로운 맥관형성을 볼 수 있다. 발생되는 새로운 맥관형성의 과정은 본 명세서에서 맥관형성이라 지칭되며 특정 신호에 반응하여 발생된다.
맥관형성은 바람직하게는 질병 병소의 가장자리 영역에서 발생되는 과정이다. 질병 병소의 중심부로부터 인자가 방출되고 질병 병소의 가장자리 영역으로 확산된다. 이들 인자는 또한 맥관형성 자극제로도 지칭된다. 이들 맥관형성 자극제가 질병 병소 가장자리 영역의 건강한 조직에 다다르면, 이전에는 질병 병소에서 합체되어 있지 않았던 맥관을 자극하여 새로운 맥관아가 형성된다. 이들 맥관아로부터 연장된 맥관이 질병 병소의 가장자리 영역에서 새로운 모세혈관 망을 형성한다. 이러한 과정에 의해, 질병 병소로의 적절한 영양분 공급이 항상 보장될 수 있다. 종양의 성장 및 이의 전이가 맥관형성을 유발하는 능력에 의존한다는 것이 특 히 중요한 것으로 입증된 바 있다.
현재 수술 요법이 질병의 국소적 병소를 치료하기 위한 표준 방법이다. 종양치료의 경우 매우 중요하다. 그러나, 수술 기술이 개선되었음에도 불구하고, 인간 유기체의 해부학적 조건으로 인하여 질병 병소를 대규모로 제거할 수 있는 경우는 드물기 때문에, 국소적 재발이 빈번하게 발생된다. 많은 기관의 경우에(예를 들면, 뇌의 경우에), 건강한 조직을 얻기 위해서는 대규모 제거는 배제되어야만 한다. 건강한 기관의 손상 위험은 수술의 근제거 정도에 따라 증가된다.
수술에 의한 종양 제거 완결 후에 종양의 가장자리 영역을 조직학적으로 연구한 결과, 상당수의 종양이 완전하게 제거될 수 없으며 종양근이 체내에 잔류한다는 것이 증명되었다. 이들 종양근으로부터 추가의 종양 성장 및 전이가 발생될 수 있다. 수술 치료 도중에 건강한 조직에 대한 질병 진행의 경계를 정확하게 표시하는 방법으로 질병 병소를 완전히 제거하고 대부분 영향받지 않는 건강한 조직은 그대로 남겨둘 수 있을 것이다.
질병 병소를 가시화하기 위한 염료는 이미 공지되어 있다(푼, 더블유. 에스.(Poon, W. S.) 등의 문헌[J. Neurosurgery(1992) 76: 679-686], 해그룬드, 엠. 엠.(Haglund, M. M.) 등의 문헌[Neurosurgery(1996) 38: 308-317]). 이들은 종양 세포로부터 직접 제거되거나 또는 종양의 세포외 공간에 비특이적으로 우선적으로 축적된다. 이 메카니즘은 건강한 조직에서도 집중적으로 검출될 수 있기 때문에, 사용되는 물질의 특이성 및 감수성이 낮다.
질병 병소의 가장자리 영역을 선택적으로 가시화함으로써 질병 병소를 수술 중에 표시하는데 사용될 수 있는 화합물은 현재 공지되어 있지 않다.
맥관형성은 질병 병소의 가장자리 영역에서 우선적으로 발생된다. 맥관형성의 가시화에 의해, 건강한 조직의 경계를 가시화할 수 있다. 질병 병소의 맥관형성을 검출하기 위한 항체는 이미 공지되어 있으며, 조직학적 조직 절편에서 새롭게 형성된 맥관을 가시화하기 위해, 질병 병소에서 다양한 단백질을 검출하기 위해 또는 치료학적 물질의 담체 분자로서 사용되고 있다.
그러나 질병 병소의 가장자리 영역을 선택적으로 가시화함으로써 수술 중에 질병 병소를 표시하기 위해 사용될 수 있는 염료와 결합한 항체, 소위 항체-염료 복합물은 공지되어 있지 않다.
그러므로 본 발명의 목적은 수술 중에 종양 가장자리를 가시화하기 위한 항체-염료 복합물을 제조하는 것이다. 본 발명에 따른 항체-염료 복합물의 항체는 맥관형성의 과정에 특이적인 구조에 대한 것이다. 본 발명에 따른 항체-염료 복합물은 이의 집중에 의해 광학적 가시화를 가능하게 하는 염료를 포함한다.
맥관형성은 질병 병소의 가장자리 영역에서 가장 강하기 때문에, 여기에서 최대의 광학 신호가 발생된다.
그러므로 본 발명에 따른 항체-염료 복합물은 건강한 조직에 대한 질병 병소의 경계, 소위 가장자리 영역을 수술 중에 가시화하여 광학적으로 진단하기에 적절하다. 결론적으로, 대부분 영향받지 않은 건강한 조직은 그대로 두고 질병 병소를 완전하게 제거할 수 있게 되었다.
맥관형성 활성 조직에서 강하게 발현되고 인접한 조직에서는 단지 소량으로 만 발현되는 분자에 대한 항체는 공지되어 있다(제 WO 96/01653 호).
맥관 성장 인자에 대한 수용체, 염증 매개체가 결합하는 내피 세포 중의 수용체, 매트릭스 분자가 결합하는 내피 세포 중의 수용체, 및 새로운 맥관형성시 특이하게 발현되는 매트릭스 단백질에 대한 항체(브레켄(Brekken) 등의 문헌[Cancer Res. (1998) 58: 1952-9] 및 숄드, 에스. 씨. 쥬니어(Schold, S. C. Jr.) 등의 문헌[Invest. Radiol. (1993) 28: 488-96)가 항체-염료 복합물에 있어서 특히 흥미롭다.
바람직하게는 매트릭스 단백질 EDB-피브로넥틴에 대한 항체 또는 항체 단편이다. 종양성태아성 피브로넥틴으로서도 공지되어 있는 EDB-피브로넥틴(EDBFN)은 피브로넥틴의 스플라이스(splice) 변이체이며, 이는 특히 맥관형성 과정 도중에 새롭게 형성되는 맥관을 형성한다. EDB-피브로넥틴에 대한 항체의 특별한 장점은 질병 병소 제거시의 수술 중 손상에 의해 건강한 조직에서 EDB-피브로넥틴이 새롭게 형성되지 않는다는 것이다. 이와 관련하여, 특이성은 수술 동안 보존된다. 종양 가장자리 영역에서 또한 특이하게 발현되는 내피 세포 중 성장 인자 수용체 또는 염증 매개인자에 대한 항체는, 그러나 수술시에 질병 병소 부근의 건강한 조직에서도 새롭게 형성될 수 있다.
본 발명의 항체-염료 복합물에 특히 바람직한 항체는 EDB-피브로넥틴에 대한 항체 L19 및 E8이다(비티, 에프.(Viti, F.) 등의 문헌[Cancer Res. (1999) 59: 347-352]).
본 발명은 또한 상기 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
공지된 항체가 염료와 결합되고, 이의 조직내 집중을 광학적으로 검출할 수 있으며, 이로 인해 질병 병소의 가장자리 영역을 수술 중에 표시할 수 있게 된다.
본 발명의 항체-염료 복합물의 장점은 염료가 신생맥관형성 단계의 조직을 선택적으로 형광 염색하는데 사용될 수 있다는 것이다. 형광 염색은 종양 특이성이며 높은 신호-대-바탕(signal-to-background)비로 검출될 수 있는 형광 신호를 산출한다.
형광 영상화용 항체-염료 복합물이 또한 경피, 비-침입성 종양 가시화를 위한 목적으로 공지되어 있다(네리, 디.(Neri, D.) 등의 문헌[Nature Biotechnology (1997) 15: 1271-1275]).
그러나 질병 병소의 가장자리 영역에서 우선적으로 축적되는 항체-염료 복합물은 공지되어 있지 않다.
수술 중의 종양 가시화를 위한 단백질-염료 복합물도 또한 공지되어 있다.
이들 공지된 복합물의 단점은 특히 저산소증며 대사적으로 영양결핍인 종양 세포만을 취한다는 것이다. 그러나, 종양 가장자리 영역의 조직은 맥관형성이 잘되어 있어서 세포에 산소 및 영양분이 적절하게 공급되므로, 이러한 이유때문에 공지된 단백질-염료 복합물은 적절하게 축적될 수 없다.
그러나 본 발명에 따른 항체-염료 복합물은 질병 병소의 대사 상태와 전혀 상관이 없다.
질병 병소의 경계를 광학적으로 검출하는 것은 여러 방법으로 수행될 수 있긴 하지만, 일반적으로 해당 자극 광에 의해 유발된 염료-특이성 형광 방사선의 검 출이 바람직하다. 이러한 경우에 있어서, 방출 파장에 따라서 형광은 직접 육안에 의해 또는 현미경적으로 그리고 임의로 영상화 검출 시스템에 의해 디지탈 기록되고 디스플레이 상에 가시화되는 것에 의해 가시적으로 검출될 수 있다.
400 내지 650nm 스펙트럼 범위의 형광 방사선은 가시적으로 검출할 수 있다. 특히 바람직한 파장은 450 내지 600nm이다. 가시광선 범위의 광을 사용하는 것의 특별한 장점은 저렴한 기술적 비용으로 형광을 검출할 수 있다는 것이다. 적절한 레이저 또는 레이저 이극관에 의해 생성되는 자극 광이 광섬유 광 가이드에 연결되고 이에 의해 진단될 영역으로 보내진다. 수술 중 종양 가장자리 검출은 영역의 대규모 조사에 의해 수행된다. 반사된 자극 광은 필터(예를 들면 연구를 수행하는 사람에 의해 끼워진 한 쌍의 필터 유리)에 의해 차단되고, 단지 염료-특이성 형광만 관찰된다(육안에 의한 관찰). 또는 형광 검출은 현미경 조작(현미경적 관찰)에 의해 수행될 수 있다. VIS 광의 조직으로의 낮은 침투 깊이(수 밀리미터)로 인하여, 표면에 위치하는 새로운 맥관형성은 이 방법에 의해 검출될 수 있다.
가시광선 스펙트럼 범위의 또 하나의 장점은 조직으로의 낮은 침투 깊이와 조직으로부터의 방출이다. 결론적으로 검출할 수 있는 신호가 조직의 깊은 부분으로부터의 신호에 의해서 변형되지 않으며 특히 표면에서 볼 수 있는 조직 구조에 의한 것일 수 있다.
본 발명은 또한 염료가 가시광선 스펙트럼 범위에서 광학 신호를 유발하는 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
염료가 근적외선 스펙트럼 범위(NIR; 600 내지 900nm)를 흡수하는 항체-염료 복합물을 사용하면, NIR 광이 조직에 보다 약하게 흡수되어서 보다 두꺼운 조직 침투 깊이를 갖기 때문에, 보다 깊은 조직 층(1cm까지)에서의 새로운 맥관형성을 검출할 수 있다. 형광의 관찰은 가시적으로 불가능하며 목적하는 조직 영역 위에 위치된 CCD 카메라(전하 결합 소자 카메라(charge-coupled device camera))에 의해 수행될 수 있다. 육안 및 현미경적 검출 모두가 가능하다. 항체-염료 복합물 중에 NIR-스펙트럼 범위에서 흡수하고 형광을 발하는 염료를 사용하는 것의 장점은 (예를 들면, 혈액에 의해) 차폐된 영역의 평가가 필수적일 때 작용할 수 있다는 것이다.
광물리학적 관점에서, 400 내지 800nm의 스펙트럼 범위에서 흡광 최대점을 가지며 500 내지 900nm에서 적어도 하나의 형광 최대점을 갖는 염료가 항체-염료 복합물에 적절하다.
본 발명은 또한 가시광선 또는 근적외선의 한정된 파장 범위만을 사용할 때만 형광 신호를 유발하는 염료를 특징으로 하는 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
항체-염료 복합물은 가시적으로 검출할 수 있는 형광의 염료, 예를 들면 하기 부류의 것들을 포함한다:
플루오레세인, 플루오레세인-이소티오시아네이트, 카르복시플루오레세인 또는 칼세인,
테트라브로모플루오레세인 또는 에오신, 테트라요오도플루오레세인 또는 에리트로신,
디플루오로플루오레세인, 예컨대 Oregon GreenTM 488, Oregon GreenTM 500 또는 Oregon GreenTM 514, 카르복시로돌(Rhodol GreenTM)-염료(미국 특허 제 5,227,487 호; 미국 특허 제 5,442,045 호), 카르복시로다민 염료(예를 들면, Rhodamine GreenTM 염료)(미국 특허 제 5,366,860 호),
4,4-디플루오로-4-보라-3a,4a-디아자-인다센, 예컨대 Bodipy FL, Bodipy 493/503 또는 Bodipy 530/550 및 이의 유도체(미국 특허 제 4,774,339 호, 미국 특허 제 5,187,288 호, 미국 특허 제 5,248,782 호, 미국 특허 제 5,433,896 호 및 미국 특허 제 5,451,663 호),
시아닌 염료, 특히 카르보시아닌 및 메로시아닌,
쿠마린 염료, 예컨대 7-아미노-4-메틸쿠마린, DTPA 또는 테트라아자마크로시클렌(시클렌, 피클렌)의 테르븀 또는 유로퓸과의 금속 착물 또는 테트라피롤 염료, 특히 포르피린.
항체-염료 복합물은 근적외선 염료, 예를 들면 하기 부류로부터 선택되는 것들을 포함한다:
폴리메틴 염료, 예컨대 디카르보시아닌, 트리카르보시아닌, 메로시아닌 및 옥소놀 염료(제 WO 96/17628 호),
로다민 염료,
페녹사진 또는 페노티아진 염료,
테트라피롤 염료, 특히 벤조포르피린, 코린 및 프탈로시아닌.
항체-염료 복합물에 바람직한 근적외선 염료는 700 내지 800nm의 흡광 최대점의 시아닌 염료, 특히 인도디- 및 인도트리카르복시시아닌이다.
상기 부류 중에서 항체-염료 복합물 중에 일반적으로 바람직한 염료는 하나이상의 카르복실기를 가져서 화학적 활성화 후에 항체들 또는 항체 단편의 아미노기에 결합되는 염료이다. 말레이미도 또는 브로모알킬 라디칼을 함유하는 유도체도 바람직한데, 아미노산 시스테인의 술프히드릴기에 공유결합되기 때문이다.
또한 아미노기와 반응될 수 있는 이소티오시아네이트기를 갖는 염료가 바람직하다.
게다가 항체-염료 복합물 중의 염료는 높은 광안정성을 가져야하며 빛의 자극 하에 표백(광표백)되지 않아서 연구 기간 동안 일정한 신호를 유지해야만 한다.
본 발명은 질병 병소 세포 조직의 가장자리 영역에서 우선적으로 축적되어 질병 병소의 가장자리 영역을 광학적으로 검출할 수 있게 하는 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
특히 본 발명은 하기 화학식 I의 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
B는 ED-BFN에 대한 결합력이 높은 항체 또는 항체 단편이고,
F는 쿠마린, 플루오레세인, 카르복시플루오레세인, 디플루오로플루오레세인, 테트라브로모플루오레세인, 테트라요오도플루오레세인, 로다민, 카르복시로다민, 카르복시로돌, 4,4-디플루오로-4-보라-3a,4a-디아자인다센, 폴리메틴 염료 또는 테트라피롤 염료, 또는 DTPA 또는 시클렌 및 이의 유도체와 테르븀 또는 유로퓸의 착물류로부터 선택된 염료이고,
n은 1 내지 5이다.
특히 바람직하게는 본 발명은 또한 염료가 시아닌 염료, 메로시아닌 염료, 옥소놀 염료, 스티릴 염료 또는 스콰릴륨 염료인 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
특히 바람직하게는 본 발명은 또한 염료 부분이 시아닌 염료, 특히 카르보시아닌, 디카르보시아닌 또는 트리카르보시아닌인 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 화학식 I의 염료 -(F)n이 하기 화학식 II의 시아닌 염료인 항체-염료 복합물에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1은 C1-C4술포알킬, 임의로 15개 이하의 산소원자, 및(또는) 3개 이하의 카르보닐기, 및(또는) 5개 이하의 히드록시기에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C50알킬 사슬이고,
D는 하기 화학식 III 또는 IV
(식 중, *로 표시된 위치는 라디칼 B와 접하는 부위를 의미하며,
R2는 C1-C4술포알킬, 임의로 15개 이하의 산소원자, 및(또는) 3개 이하의 카르보닐기, 및(또는) 5개 이하의 히드록시기에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C50알킬 사슬이고,
R3은 기 -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1
, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E
1, -SO2NHE1 또는 -E1이고,
여기에서, E1 및 E2는 서로 독립적으로, 수소원자, C1-C4술포알킬, 임의로 15개 이하의 산소 원자, 및(또는) 3개 이하의 카르보닐기가 개재될 수 있고(있거나), 5개 이하의 히드록시기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C50 알킬이고,
X는 산소, 황 또는 기 =C(CH3)2 또는 -(CH=CH)-이다)의 라디칼이고,
B는 하기 화학식 V, VI, VII, VIII 또는 IX
(식 중, R4는 수소원자 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, b는 2 또는 3이다)의 기일 수 있고,
L은 직접 결합이거나, 또는 하나 이상의 -OH, -COOH 또는 SO3기에 의해 치환될 수 있고(있거나) 임의로 하나 이상의 위치에서 -O-, -S- -CO-, -CS-, -CONH-, -NHCO-, -NHCSNH-, -SO2-, PO4- 또는 -NH기 또는 아릴 환이 개재될 수 있는 탄소수 20 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬인 연결기이다.
본 발명에 따른 항체-염료 복합물은 단독으로 또는 약제로서 제제 중에 사용될 수 있다.
항체-염료 복합물을 약제로서 사용하기 위해서는, 약제는 제약학적 제제의 형태이어야 하는데, 이는 항체-염료 복합물에 추가하여 장 또는 비경구 투여에 적절한 제약학적, 유기 또는 무기 비활성 매질, 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유한다. 제약학적 제제는 고체 형태, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 좌약, 캡슐로 또는 액체 형태, 예를 들면 용액, 현탁액 또는 유탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 임의로 보조제, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변 경하는 염 또는 완충제도 함유한다.
비경구용으로는, 주사 용액 또는 현탁액, 특히 항체-염료 복합물의 수용액이 적절하다.
부형제 시스템으로서, 계면 활성 보조제, 예컨대 담즙산의 염, 동물 또는 식물 인지질, 또는 이들의 혼합물과 리포솜 또는 이의 성분이 또한 사용될 수 있다.
경구용으로는, 특히 탈크 및(또는) 탄화수소 부형제 또는 결합제, 예를 들면 락토스, 옥수수 또는 고구마 전분과의 정제, 코팅 정제 또는 캡슐이 적절하다. 액체 형태로도 사용될 수 있는데, 예컨대 임의로 감미제가 첨가되는 쥬스로서 사용될 수 있다.
항체-염료 복합물의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 유형 및 정도와 유사한 요인에 따라서 변화될 수 있다. 경계 영역을 검출하기 위하여 사용할 수 있는 항체-염료 복합물의 투여량은 0.5 내지 1000mg, 바람직하게는 50 내지 200mg이며, 이 투여량은 한번에 투여되는 단일 투여량으로 또는 매일 2회 이상의 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 제제 및 투약 형태에 관한 것이다.
그러므로 본 발명은 또한 질병 병소의 가장자리 영역을 수술 중에 가시화하기 위한 1종 이상의 항체-염료 복합물을 포함하는 약제에 관한 것이며, 약제는 단독으로 또는 적절한 용매, 완충제 및(또는) 부형제와의 혼합물로서 사용된다.
본 발명에 따른 항체-염료 복합물은 맥관형성 의존성 질병, 예컨대 악성 종양 및 이의 전이, 양성 종양, 전암성 조직 변화, 자궁내막증, 혈관종 및 자궁외 임 신의 외과적 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 항체-염료 복합물 및 약제의 질병 병소의 수술 중의 가시화, 특히 질병 병소의 가장자리 영역의 수술 중의 현미경적 및 육안에 의한 가시화를 위한 용도와 항체-염료 복합물의 맥관형성 의존성 질병, 예컨대 악성 종양 및 이의 전이, 양성 종양, 전암성 조직 변화, 자궁내막증, 혈관종 및 자궁외 임신의 외과적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
염료 제조
염료의 제조는 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라서 수행된다. 항체-염료 복합물의 제조에 적절한 염료는 항체의 아미노기에 공유결합하는 카르복실기 또는 이소티오시아네이트기를 갖는 염료이다. 이 경우에 특히 바람직한 것은 시아닌 염료이다(무줌다르, 에스. 알.(Mujumdar, S. R.) 등의 문헌[(1996) 7: 356-362]; 플라나간, 제이. 에이치.(Flanagan, J. H.) 등의 문헌[(1997) 8: 751-756] 및 리차, 케이.(Licha, K.) 등의 문헌[(1996) Proc SPIE Vol. 2927, 192-198]).
카르복실기를 갖는 염료는 먼저 당업계에 공지된 방법에 따라서 반응성 에스테르(예를 들면, N-히드록시숙신이미드 에스테르)로 전환되어 활성화된다. 이소티오시아네이트기를 갖는 염료는 직접 사용될 수 있다. 반응성 유도체는 완충 용액 또는 유기 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸 술폭시드(DMSO)) 및 완충 용액의 혼합물 중에서 항체와 반응된다. 이 경우에, 3- 내지 100-배 몰 과량의 염료가 사용된다. 반응이 완결된 다음에 미반응 부분이 한외여과 및(또는) 크로마토그래피에 의해 분리된다.
하기 염료가 또한 유사한 방법에 의해 제조된다:
제조예 1
비스-1,1'-(4-술포부틸)인도카르보시아닌-5-카르복실산-N-히드록시숙신이미드 에스테르
비스-1,1'-(4-술포부틸)인도카르보시아닌-5-카르복실산의 제조는 1-(4-술포부틸)-2,3,3-트리메틸-3H-인돌레닌 및 1-(4-술포부틸)-2,3,3-트리메틸-5-카르복시-3H-인돌레닌(문헌[Cytometry 10, 11-19, 1989, Talanta 39, 505-510, 1992])으로부터 출발하여 문헌에 공지되어 있는 방법과 유사한 방법으로 수행되었다.
N-히드록시숙신이미드 에스테르로의 전환을 위하여, 0.1mmol의 염료(10ml의 DMF 중의 67mg)를 각각 0.5mmol의 N-히드록시숙신이미드 및 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 혼합하고 실온에서 24시간 동안 교반했다. 50ml의 에테르를 첨가한 후에, 침전된 고체를 여과하고, 다시 각각 소량의 DDF 중에 2회 용해시키고 에테르로 침전시키고 최종적으로 진공 건조시켰다(수율 89%).
항체-염료 복합물의 제조
비스-1,1'-(4-술포부틸)인도카르보시아닌과 L19-항체의 복합물 제조
항체 L19(1ml의 나트륨 아세테이트 완충액 50mmol중의 1mg, pH 8.2)를 N-히드록시숙신이미드 에스테르(DMSO 중의 4mg/ml의 용액 75㎛ol)와 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. PD10-카트리지(파르마시아(Pharmacia)) 상의 겔 여과에 의해 정제를 수행하고 Centricon-10 튜브(아미콘(Amicon))를 사용해서 농축하여 약 1mg/ml 항체의 용액을 수득했다.
흡광 최대점: 555nm
형광 최대점: 582nm.
하기 실시예는 본 발명에 따른 항체-염료 복합물의 생물학적 유용성을 설명하는데 샘플 적용으로만 제한되는 것은 아니다.
샘플 적용 1
종양이 있는 털 없는 생쥐에 대한 생체내 형광 영상화 및 종양 조직의 생체외 현미경적 검사
본 발명에 따른 화합물의 영상화 성질은 종양이 있는 털 없는 생쥐에 주사한 후에 생체내 검사했다. 이러한 목적을 위하여, 0.1㎛ol/kg 내지 2㎛ol/kg의 물질을 정맥내 투여하고, 종양 영역내의 집중을 0 내지 48시간의 주기동안 관찰했다. 레이저(이극관 레이저, 고체 상태 레이저)로 단색성으로 생성되는 또는 Hg 또는 Xe 램프의 다색성 방출로부터 필터에 의해 여과되는, 해당 파장의 광을 동물에 조사하여 물질의 형광을 유발시켰다. 제조예 1에 기술된 화합물의 경우, Nd:YAG 레이저로부터의 파장 540nm의 광을 흥분에 사용하여 시험 동물을 자극하고, 파장 >580nm 형광 방사선을 강화 CCD 카메라를 사용하여 전신 형광 영상을 얻으면서 검출했다. 동시에, 형광을 가시적으로 그리고 사진술에 의해 검출했다. 종양 물질로부터 절편을 준비하고 현미경(Cy3-필터 세트의 Zeiss Axiovert 현미경)으로 연구했다.
F9-기형종이 있는 털 없는 생쥐에게 제조예 1에서 언급된 항체-염료 복합물을 1㎛ol/kg으로 주사하고 4시간 후에, 정상 조직과 비교하여 형광 신호가 상승된 것을 전신 형광 영상을 기초로 하여 검출할 수 있었다.
종양의 표피 및 최고 조직 층을 제조한 경우에도, 형광은 종양의 가장자리 영역과 관련이 있었다. 종양 절편의 현미경적 평가는 형광의 상승을 보여주는데, 이는 종양 가장자리 영역의 혈관과 상호 관련이 있었다.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 항체-염료 복합물.<화학식 I>B-(F)n상기 화학식에서,B는 EDB-피브로넥틴에 대한 결합력이 높은 항체 또는 항체 단편이고,n은 1 내지 5이고,F는 하기 화학식 II의 시아닌 염료이고,<화학식 II>
상기 화학식에서,R1은 15개 이하의 산소원자, 3개 이하의 카르보닐기, 5개 이하의 히드록시기 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C50알킬 사슬 또는 C1-C4술포알킬이고,D는 하기 화학식 III 또는 IV의 라디칼이고,<화학식 III>
<화학식 IV>
식 중, *로 표시된 위치는 라디칼 B와 접하는 부위를 의미하며,R2는 15개 이하의 산소원자, 3개 이하의 카르보닐기, 5개 이하의 히드록시기 또는 이들의 조합에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C50알킬 사슬 또는 C1-C4술포알킬이고,R3은 기 -COOE1, -CONE1E2, -NHCOE1, -NHCONHE1, -NE1E2, -OE1, -OSO3E1, -SO3E1, -SO2NHE1 또는 -E1이고,여기에서, E1 및 E2는 서로 독립적으로, 15개 이하의 산소 원자, 3개 이하의 카르보닐기 또는 이들의 조합이 개재될 수 있고, 5개 이하의 히드록시기로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 C1-C50 알킬, 수소원자 또는 C1-C4술포알킬이고,X는 산소, 황 또는 기 =C(CH3)2 또는 -(CH=CH)-이고,B는 하기 화학식 V, VI, VII, VIII 또는 IX의 기일 수 있고,<화학식 V>
<화학식 VI>
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
<화학식 IX>
식 중, R4는 수소원자 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, b는 2 또는 3이고,Y는 산소, 황 또는 기 =C(CH3)2 또는 -(CH=CH)-이고,L은 직접 결합이거나, 또는 하나 이상의 -OH, -COOH 또는 SO3기에 의해 치환될 수 있고 하나 이상의 위치에서 -O-, -S- -CO-, -CS-, -CONH-, -NHCO-, -NHCSNH-, -SO2-, PO4- 또는 -NH기 또는 아릴 환이 개재될 수 있는 탄소수 20 이하의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬인 연결기이다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 항체로서 항체 L19 및 E8이 사용되는 항체-염료 복합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 염료가 가시광선 스펙트럼 범위에서 광학 신호를 유발하는 것인 항체-염료 복합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 염료가 가시광선 또는 근적외선의 한정된 범위의 파장을 사용할 때만 형광 신호를 유발하는 것인 항체-염료 복합물.
- 질병 병소의 가장자리 영역을 수술 중에 가시화하기 위한, 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 항체-염료 복합물을 포함하는 약제.
- 제 8 항에 있어서, 용매, 완충제 또는 부형제와의 혼합물 형태인 약제.
- 삭제
- 삭제
- 질병 병소의 가장자리 영역을 수술 중에 현미경 및 육안에 의해 가시화하기 위한, 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 항체-염료 복합물을 포함하는 약제.
- 삭제
- 삭제
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