KR100680079B1 - 시아노피롤리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
<화학식 1>
Figure 112003016464862-pct00025
식 중, R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내며, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내거나 또는 R1 및 R2가 함께 옥소, 히드록시이미노기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시이미노기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬리덴기를 형성하고,
R3 및 R4는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내거나 또는 R3 및 R4가 함께 옥소, 히드록시이미노기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시이미노기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬리덴기를 형성하고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며,
Y는 화학식 -CR5R6-[식 중, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 또는 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기임]을 나타내거나
또는 화학식 -CR7R8-CR9R10-(식 중, R7, R8 , R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나 또는 R7과 R9가 인접하는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기, 치환될 수도 있는 탄소수 4 내지 8의 시클로알케닐기, 치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알킬기 또는 치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알케닐기를 형성함)를 나타내며, Z는 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나 또는 Y 및 Z가 인접하는 질소 원자와 동시에 함께 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 환상 아미노기를 형성한다.
시아노피롤리딘 유도체, 디펩티딜펩티다제 Ⅳ(DPP Ⅳ), 당뇨병

Description

시아노피롤리딘 유도체{CYANOPYRROLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 시아노피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다제 Ⅳ(DPP Ⅳ)는 N 말단으로부터 2번째 위치에 프롤린 또는 알라닌을 갖는 펩티드쇄로부터 디펩티드를 가수분해하는 세린 프로테아제의 일종이다. DPP Ⅳ는 신장, 간장 등에, 넓게는 조직, 혈장 중에 분포되어 있고, 여러가지 생리 활성 펩티드 대사에 관여하고 있다.
최근, DPP Ⅳ가 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)의 대사에 작용하고 있는 것을 분명히 알 수 있게 되었다. 즉, DPP Ⅳ는 GLP-1의 N 말단 His-Ala의 디펩티드를 가수분해함으로써 GLP-1을 불활성화함과 동시에 그 불활성화체가 GLP-1 수용체의 길항제로서 작용하고 있다.
GLP-1의 생리 작용으로서, 췌장으로부터의 인슐린 분비 촉진 작용, 위 배출 시간 연장 작용, 섭식 억제 작용이 알려져 있다. 따라서, DPP Ⅳ를 저해하는 것은 GLP-1의 작용을 높여, 인슐린 작용을 항진하여 당대사를 개선할 수 있고, 2형 당뇨병 치료에 유용하다고 기대되고 있다.
또한, DPP Ⅳ는 신경 펩티드인 뉴로펩티드 Y의 대사, 면역 담당 세포인 T 세포의 활성화, 암 세포의 내피에의 접착, HIV 바이러스의 림프구에의 진입에 관여하 고 있는 것이 알려져 있다. 따라서, DPP Ⅳ의 저해는 면역 질환 등의 치료에 유용하다고 생각된다.
또한, 고수준의 DPP Ⅳ의 발현은 건선, 만성 관절 류마티스 및 편평태선(扁平苔癬, lichen planus) 환자의 인간의 피부의 섬유아세포에서 발견되고 있고, 높은 DPP Ⅳ 활성은 양성 전립선 비대의 환자에게서 발견되고 있다. 따라서, DPP Ⅳ의 저해는 피부병 및 양성 전립선 비대에도 유효한 것으로 기대된다.
지금까지 DPP Ⅳ 저해 화합물로는 피롤리딘의 2번 위치가 인으로 치환된 화합물 (J. Med. Chem. 37, 3969-3976, 1994), 붕소로 치환된 화합물(Biochemistry 32, 8723-8731, 1993)등이 알려져 있다. 또한, 피롤리딘의 2번 위치가 시아노기로 치환된 화합물(Arch. Biochem. biophys. 323, 148-152, 1995; Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1163-1166, 1996; Biochemistry 38, 11597-11603, 1999)등이 알려져 있지만, 2-시아노피롤리딘 유도체로 3번 위치 또는 4번 위치에 치환기를 갖는 저해제의 보고는 없다.
본 발명은 우수한 DPP Ⅳ 저해 활성을 갖는 신규 시아노피롤리딘 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 어느 종류의 시아노피롤리딘 유도체가 우수한 DPP Ⅳ 저해 활성을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 1 형태에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시아 노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물(이하, "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명 화합물"이라고 함)을 제공한다.
Figure 112003016464862-pct00001
식 중, R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내며, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내거나 또는 R1 및 R2가 함께 옥소, 히드록시이미노기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시이미노기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬리덴기를 형성하고,
R3 및 R4는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내거나 또는 R3 및 R4가 함께 옥소, 히드록시이미노기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시이미노기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬리덴기를 형성하고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며,
Y는 화학식 -CR5R6-[식 중, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기, 카르 복실기, 머캅토기, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오기, 구아니딜기, 치환될 수도 있는 페닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, -NHR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환될 수도 있는 페닐기, 치환될 수도 있는 피리딜기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다), -CONHR12{식 중, R12는 수소 원자 또는 -(CH2)m -R13(식 중, m은 정수 1 내지 5를 나타내며, R13은 수소 원자, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다)를 나타낸다} 및 -OR14(식 중, R14는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기; 또는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기 및 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기임]을 나타내거나
또는 화학식 -CR7R8-CR9R10-(식 중, R7, R8 , R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기, 카르복실기, 머캅토기, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오기, 구아니딜기, 치환될 수도 있는 페닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, -NHR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환될 수도 있는 페닐기, 치환될 수도 있는 피리딜기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다), -CONHR12{식 중, R12는 수소 원자 또는 -(CH2 )m- R13(식 중, m은 정수 1 내지 5를 나타내며, R13은 수소 원자, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다)를 나타낸다} 및 -OR14(식 중, R14는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나 또는 R7과 R9가 인접하는 탄소 원자와 함께 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 및 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기; 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 및 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 4 내지 8의 시클로알케닐기; 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 및 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알킬기; 또는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 및 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알케닐기를 형성함)를 나타내며,
Z는 수소 원자; 또는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬 기, 카르복실기, 머캅토기, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오기, 구아니딜기, 치환될 수도 있는 페닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, -NHR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환될 수도 있는 페닐기, 치환될 수도 있는 피리딜기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다), -CONHR12{식 중, R12는 수소 원자 또는 -(CH2) m-R13(식 중, m은 정수 1 내지 5를 나타내며, R13은 수소 원자, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다)를 나타낸다} 및 -OR14(식 중, R14는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나 또는 Y 및 Z가 인접하는 질소 원자와 동시에 함께 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 및 -OR15(식 중, R15는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기, 아미노카르보닐메틸기 또는 벤질기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 환상 아미노기를 형성한다.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1에 있어서 R1은 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내며, R2, R3 및 R4가 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알 콕시기 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1에 있어서 R1이 불소 원자 또는 염소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1에 있어서 R1이 불소 원자이고, R2가 수소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 형태에 의하면, 본 발명은, 화학식 1에 있어서 R1이 불소 원자이고, R2, R3 및 R4가 수소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
Figure 112003016464862-pct00002
식 중, X, Y 및 Z는, 상기와 동일하다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서 X가 산소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서 Y가 -CH2-인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서 Y가 -CH2-이고, Z가 수산기 및 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 탄소수 4 내지 10의 분지쇄상 또는 환상 알킬기인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서 Y가 -CH2-이고, Z가 tert-부틸기, (1-히드록시메틸)시클로펜틸기 또는 (2-히드록시-1,1-디메틸)에틸기인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서 Y가 -CR5R6-(식 중, R5가 수소이다)이고, Z가 수소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서 Y가 -CR5R6-(식 중, R5가 수소이고, R6이 탄소수 3 내지 6의 분지쇄상 또는 환상 알킬기이다)이고, Z가 수소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 형태에 의하면, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서 Y가 -CH[CH(CH3)2]-, -CH[C(CH3)3]- 또는 -CH[CH(CH3 )CH2CH3]-이고, Z가 수소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명의 더욱 다른 형태에 의하면, 상기 본 발명 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 의약을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 디펩티딜펩티다제 IV를 저해함으로써 개선될 수 있는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 상기 의약을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 디펩티딜펩티다제 IV를 저해함으로써 개선될 수 있는 질환 또는 상태가 당뇨병인 상기 의약을 제공한다.
본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 디펩티딜펩티다제 IV를 저해함으로써 개선될 수 있는 질환 또는 상태가 면역 질환인 상기 의약을 제공한다.
본 발명에 있어서, 쇄상이라 함은 직쇄상 또는 분지쇄상을 의미한다.
할로겐 원자라 함은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
탄소수 1 내지 5의 알콕시기라 함은 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 알콕시기 를 의미하며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 시클로프로필메톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 5의 알킬기라 함은 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸메틸기, 1-에틸프로필기 등을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 5의 알콕시이미노기라 함은 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 알콕시기로 치환된 이미노기를 의미하며, 메톡시이미노기, 에톡시이미노기, 프로폭시이미노기, 이소프로폭시이미노기, 부톡시이미노기, 이소부톡시이미노기, tert-부톡시이미노기, 시클로프로필메톡시이미노기, 펜틸옥시이미노기, 이소펜틸옥시이미노기 등을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 5의 알킬리덴기라 함은 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 알킬리덴기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌기, 에틸리덴기, 프로필리덴기, 이소프로필리덴기, 부틸리덴기, 이소부틸리덴기, 시클로프로필메틸렌기, 펜틸리덴기 등을 들 수 있다.
치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기라 함은 치환 또는 비치환의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert- 부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기(예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등), 탄소수 4 내지 8의 시클로알케닐기(예를 들면, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기 등), 치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알킬기(예를 들면, 비시클로펜틸기, 비시클로헥실기, 비시클로헵틸기, 비시클로옥틸기, 비시클로노닐기, 비시클로데실기 등), 치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알케닐기(예를 들면, 비시클로펜테닐기, 비시클로헥세닐기, 비시클로헵테닐기, 비시클로옥테닐기, 비시클로노네닐기, 비시클로데세닐기 등), 가교환식 탄화수소(예를 들면, 아다만틸기, 보르닐기, 노르보르닐기, 피나닐기, 투질기, 카릴기, 캄파닐기 등) 등의 알킬기 이외에, 이러한 알킬기의 수소 원자를 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기, 카르복실기, 머캅토기, 탄소수 1 내지 5의 알킬티오기, 구아니딜기, 치환될 수도 있는 페닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, -NHR11(식 중, R11은 수소 원자, 치환될 수도 있는 페닐기, 치환될 수도 있는 피리딜기, tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다), -CONHR12{식 중, R12는 수소 원자 또는 -(CH2)m-R13(식 중, m은 정수 1 내지 5를 나타내며, R13은 수소 원자, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다)를 나타낸다} 및 -OR14(식 중, R14는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지쇄 상 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 알킬기를 들 수 있다.
치환될 수도 있는 페닐기의 치환된 페닐기라 함은 예를 들면, 수산기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐기(예를 들면, 4-히드록시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기등)을 들 수 있다.
치환될 수도 있는 피리딜기(예를 들면, 피리딘-2-일기 등)의 치환된 피리딜기라 함은 예를 들면, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자 및 아미노카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 피리딜기(예를 들면, 5-시아노피리딘-2-일기, 5-니트로피리딘-2-일기, 5-클로로피리딘-2-일기, 5-아미노카르보닐피리딘-2-일기 등)을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기라 함은 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-(히드록시메틸)에틸기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 4-히드록시부틸기, 5-히드록시펜틸기 등을 들 수 있다.
탄소수 1 내지 5의 알킬티오기라 함은 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기 등을 들 수 있다.
치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 알케닐기라 함은 치환 또는 비치환의 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상의 탄소수 2 내지 10의 알케닐기를 의미하며, 예를 들 면 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헵테닐기, 옥테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등의 알케닐기 이외에, 이들 알케닐기의 수소 원자를 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환한 알케닐기를 들 수 있다.
치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기라 함은 치환 또는 비치환의 시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등의 시클로알킬기 이외에, 이들시클로알킬기의 수소 원자를 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알킬기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환한 시클로알킬기를 들 수 있다.
치환될 수도 있는 탄소수 4 내지 8의 시클로알케닐기라 함은 치환 또는 비치환의 시클로알케닐기를 의미하며, 예를 들면, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기 등의 시클로알케닐기 이외에, 이들시클로알케닐기의 수소 원자를 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알킬기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환한 시클로알케닐기를 들 수 있다.
치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알킬기라 함은 치환 또는 비 치환의 비시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 비시클로펜틸기, 비시클로헥실기, 비시클로헵틸기, 비시클로옥틸기, 비시클로노닐기, 비시클로데실기 등의 비시클로알킬기이외에, 이들 비시클로알킬기의 수소 원자를 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알킬기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 비시클로알킬기를 들 수 있다.
치환될 수도 있는 탄소수 5 내지 10의 비시클로알케닐기라 함은 치환 또는 비치환의 비시클로알케닐기를 의미하고, 예를 들면, 비시클로펜테닐기, 비시클로헥세닐기, 비시클로헵테닐기, 비시클로옥테닐기, 비시클로노네닐기, 비시클로데세닐기등의 비시클로알케닐기 이외에, 이들 비시클로알케닐기의 수소 원자를 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알킬기 및 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 비시클로알케닐기를 들 수 있다.
치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 환상 아미노기라 함은 고리 내에 하나 이상의 질소 원자를 가지며, 또한 하나 이상의 산소 원자, 황 원자가 존재할 수도 있는 치환 또는 비치환의 환상 아미노기를 의미하며, 예를 들면 아지리딜기, 아제티딜기, 피롤리딜기, 이미다졸리딜기, 옥사졸리딜기, 티아졸리딜기, 피페리딜기, 모르폴릴기, 아자비시클로헵틸기, 아자비시클로옥틸기등의 환상 아미노기 이외에, 이들 환상 아미노기에 벤젠환 또는 피리딘환이 축합된 환상 아미노기나 환상 아미 노기(환상 아미노기에 축합된 벤젠환 또는 피리딘환도 포함한다)의 수소 원자를 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알킬기 및 -OR15(식 중, R15는 직쇄상 또는 분지쇄상 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 아미노카르보닐메틸기 또는 벤질기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환한 환상 아미노기를 들 수 있다.
또한, 약학적으로 허용되는 염이라 함은 예를 들면 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 형태를 나타낸다.
DPP Ⅳ 저해 활성이라는 점에서 R1은 할로겐 원자인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다. R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하지만, 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 1 또는 화학식 2에 있어서, Y가 -CH2-일 때, Z는 수산기, 탄소수 1 내지 5의 알콕실기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기, 치환될 수도 있는 페닐기 및 -NHR11(식 중, R11은 치환될 수도 있는 피리딜기이다)로 이루어지는 군의 하나 이상으로 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기가 바람직하다. 이 경우, Z는 바람직하게는 수산기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기 및 탄소수 1 내지 5의 알콕실기로 이루어지는 군의 하나 이상으로 치환될 수도 있는 탄소수 4 내지 10의 분 지쇄상 또는 환상 알킬기이고, 보다 바람직하게는, 수산기 및 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기로 이루어지는 군의 하나 이상으로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 분지쇄상 알킬기, 탄소수 4 내지 10의 시클로알킬기 또는 아다만틸기이고, 더욱 바람직하게는, tert-부틸기, (1-히드록시메틸)시클로펜틸기 또는 (2-히드록시-1,1-디메틸)에틸기이다.
화학식 1 또는 화학식 2에 있어서, Y가 화학식 -CR5R6-(식 중, R5가 수소이고, R6이 치환될 수도 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 화학식 -CR7R8-CR 9R10-(식 중, R8과 R10은 수소이고, R7과 R9가 인접하는 탄소 원자와 함께 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 형성한다)일 때, Z는 H 또는 CH3이 바람직하다.
이 경우, 바람직하게는 Y가 화학식 -CR5R6-{식 중, R5가 수소이고, R6 이 수산기 및 -OR14(식 중, R14는 탄소수 1 내지 5의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수도 있는 탄소수 3 내지 6의 분지쇄상 또는 환상 알킬기이다}일 때 Z가 수소 원자이고, 보다 바람직하게는 Y가 -CR5R6-(식 중, R5가 수소이고, R6이 탄소수 3 내지 6의 분지쇄상 또는 환상 알킬기이다)일 때, Z가 수소 원자이고, 더 더욱 바람직하게는, Y가 -CH[CH(CH3)2]-, -CH[C(CH3)3]- 또는 -CH[CH(CH3)CH 2CH3]-일 때, Z가 수소 원자이다.
화학식 1 또는 화학식 2에 있어서, Y 및 Z가 인접하는 질소 원자와 동시에 함께 되어 형성하는 치환될 수도 있는 탄소수 2 내지 10의 환상 아미노기를 형성하는 경우의 바람직한 예로서는 피롤리딜기, 피페리딜기 또는 이들 기에 벤젠환이 축합된 환상 아미노기이고, 바람직한 치환기로는 수산기 및 -OR15(식 중, R15는 상기에서 정의한 대로이다)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV를 억제할 수 있고, 따라서 인슐린 작용을 항진하여 당대사를 개선할 수 있고, 또한 뉴로펩티드Y의 대사 억제, T 세포의 활성화 억제, 암 세포의 내피에의 부착 억제, HIV 바이러스의 림프구에의 진입 방지에 기여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 디펩티딜펩티다제 IV를 저해함으로써 개선될 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들면, 당뇨병(특히 2형), 면역 질환, 관절염, 비만, 골다공증, 내당성 손상의 상태, 양성 전립선 비대, 피부병 등을 예방 또는 치료하기 위한 상기 의약을 제공한다.
면역 질환을 위한 의약으로는 조직 이식에 있어서 면역 억제제; 예를 들면, 염증성 장염, 다발성경화증, 만성 관절 류마티스(RA)와 같은 여러가지 자가 면역 질환에서의 사이토카인 방출 억제제, T-세포에의 HIV의 침입 방지에 의한, AIDS의 예방 및 치료에 유용한 약제, 전이 방지, 특히 유방 및 전립선 종양의 폐에의 전이를 방지하는 약제 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약은 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 직장내, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 등의 비경구 투여하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물을 의약으로 사용하기 위해서는 고체 조성물, 액체 조성물, 및 그 밖의 조성물의 어느 형태일 수도 있고, 필요에 따라서 최적의 것이 선택된다.
본 발명의 의약은 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 당체를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는 상용의 부형제, 증량제, 결합제, 붕해제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제, 또는 수성 또는 비수성 용매 등을 첨가하여 상용의 제제 기술에 의해서 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 제조할 수 있다. 부형제, 증량제로는 예를 들면, 젖당, 스테아르산마그네슘, 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아고무, 올리브오일, 참기름, 카카오버터, 에틸렌글리콜 등이나 기타 상용되는 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 α,β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 의해 다르지만, 성인에 대하여 경구 투여의 경우, 바람직하게는 약 1 내지 약 10O0 mg/kg 체중/1일이고, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg/kg 체중/1일이고, 이것을 1일 1회 또는 복수회로 나눠 투여할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 이하의 일반적인 제조법에 의해서 제조할 수 있다.
[일반적 제조법]
Figure 112003016464862-pct00003
식 중, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4는 상기와 동일하다. Ra는 시아노기, 아미노카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내며, Rb는, 아미노기의 보호기를 나타낸다.
이 탈보호에 대해서는 [PR0TECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M. WU TS 저]에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
예를 들면, Rb가 tert-부톡시카르보닐기, 트리틸기, o-니트로벤젠술페닐기 등의 산으로 탈보호되는 기인 화합물은 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 산을 사용하여 탈보호할 수 있다. 이 때, 탈보호는 산을 유기 용매 또는 물로 희석 또는 용해하여 수행할 수 있고, 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다. 유기 용매로는 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다.
더욱 예를 들면, Rb가 벤질옥시카르보닐기 등의 가수소 분해 반응에 의해 탈보호되는 기인 화합물은 팔라듐 등의 금속촉매를 이용한 가수소 분해 반응에 의해 탈보호할 수 있다. 용매로는 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 사용할 수 있다.
반응은 0 내지 100 ℃에서 행할 수 있다. 또한, 이 반응에 수소 가스를 사용할 수 있고, 포름산-포름산 암모늄을 예로 하는 시약의 조합으로 행할 수도 있다. 또한, 예를 들면, Rb가 염기로 탈보호되는 플루오레닐옥시카르보닐기 등의 보호기인 화합물은 디에틸아민, 피페리딘, 암모니아, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 염기를 이용하여 탈보호할 수 있다. 이들 염기는 단독으로, 또는 용매에 희석, 용해 또는 현탁하여 사용할 수 있다.
이 때, 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등을 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 100 ℃에서 행할 수 있다. 또한, 예를 들면, Rb가 알릴옥시카르보닐기 등의 금속촉매에 의해 탈보호되는 기인 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등을 촉매 또는 시약으로 사용함으로써 탈보호할 수 있다. 이 때, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다. 반응은 0 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00004
식 중, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Ra는 상기와 동일하며, Rc는 할로겐 원자, 술포닐옥시기 등의 이탈기, 또는 이탈기로 변환될 수 있는 기를 나타낸다.
예를 들면, Rc가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 이탈기인 화합물은 에틸아민, 이소프로필아민, tert-부틸아민, 벤질아민, 치환벤질아민, 페네틸아민, 치환페네틸아민, 2-(치환피리딜아미노)에틸아민 등의 1급 아민류(Z-NH2)를 사용하여 치환 반응을 행할 수 있다.
이 때, 이들 아민류를 과도하게 사용하거나 별도로 염기를 첨가할 수도 있다. 첨가하는 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 또한, 경우에 따라 반응을 촉진하기 위해 요오드화나트륨 등을 첨가할 수 있다. 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있다. 반응은 0 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
또한, Rc가 이탈기로 변환될 수 있는 기로서 예를 들면, 수산기를 들 수 있지만, 이 경우 염소화, 브롬화, 요오드화, 메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화 등을 행한 후, 상기 반응을 행할 수 있다. 염소화 반응의 예로는 사염화탄소와 트리페닐포스핀을 사용하는 방법, 염화티오닐이나 옥시염화인을 사용하는 방법, 토실클로라이드 등을 사용하여 이탈기로 한 후 염화리튬 등으로 치환하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 100 ℃에서 행할 수 있다. 브롬화 반응의 예로는 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀을 사용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용하며 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다. 요오드화 반응의 예로는 요오드, 트리페닐포스핀 및 이미다졸을 사용하는 방법을 들 수 있다. 이 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 100 ℃에서 행할 수 있다. 메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화는 각각 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등을 사용하여 행할 수 있다. 이 때, 적당한 염기를 첨가할 수도 있다. 첨가하는 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있고, 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00005
식 중, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc는 상기와 동일하다.
예를 들면, Rc가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 이탈기인 화합물은 Z-NH-Rb(식 중, Z, Rb는 상기와 동일 함)로 표시되는 화합물을 이용하여 치환 반응을 행할 수 있다. 이 때, 염기로서 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등을 사용할 수 있다. 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 사용할 수 있다. 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
또한, Rc가 이탈기로 변환될 수 있는 기로서 예를 들면, 수산기를 들 수 있지만, 이 경우 반응식 2에서 설명한 바와 같은 염소화, 브롬화, 요오드화, 메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화 등을 행한 후, 상기 반응을 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00006
식 중, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Ra는 상기와 동일하며, Rd는 할로겐 원자, 술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다.
Z-Rd를 사용하는 경우는 원료의 아미노기에 Z-Rd를 작용시켜 목적물을 얻을 수 있다. 예를 들면, Rd가 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 경우는 원료의 아미노체와 적당한 염기 존재하에 반응을 행할 수 있다. 첨가하는 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있다. 반응은 0 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
또한, Z=0(알데히드체 또는 케톤체)를 사용하는 경우는, 원료의 1급 아미노기와 동시에 적당한 환원법을 이용한 조건하에 반응을 행할 수 있다. 이용되는 환원법으로는 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제나 팔라듐 등을 이용한 수소 첨가를 들 수 있다. 사용하는 용매로는 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 반응은 -20 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00007
식 중, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rd는 상기와 동일하다.
원료의 보호된 아미노기에 Z-Rd를 작용시켜 목적물을 얻을 수 있다. 이 때 적당한 염기를 첨가하여 반응을 행하지만, 염기의 예로서 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있다. 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00008
식 중, Re는 -C(=X)-Y-NH-Z, 또는 -C(=X)-Y-N(Rb)-Z, 또는 -C(=X)-Y-Rc, 또는 Rb를 나타내며, 또한, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, Rb 및 Rc는 상기와 동일하다.
아미노카르보닐기를 일반적인 탈수 반응에 의해 시아노기로 변환하여 제조할 수 있다. 이 예로서, 무수트리플루오로아세트산을 사용하는 방법을 들 수 있다. 사용하는 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있다. 이 때, 경우에 따라서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 염기를 첨가할 수 있다. 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
또한, 별도의 예로서 옥시염화인을 사용하는 방법을 들 수 있다. 이 때, 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또한 이 반응은 이미다졸 등을 첨가할 수도 있다. 이 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
또한, 별도의 예로는 염화시아누르와 N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 방법을 들 수 있다. 이 때, 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 등을 단독 또는 2종 이상 혼합할 수 있다. 이 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00009
식 중, Re, R1, R2, R3, R4, Ra는 상기와 동일하고, R1 a, R2a, R3a, R4a는 각각 R1, R2, R3, R4와 동일 또는 각각 R1, R2, R3, R4로 변환될 수 있는 기이다.
피롤리딘환의 수식의 예로서, 치환기의 변환을 들 수 있다. 예를 들면, R1a에서 R4a 중 1개가 수산기인 경우, 할로겐화에 의해 플루오로체, 클로르체, 브롬체 등을 얻을 수 있다. 상세하게는 예를 들면, 불소화의 방법으로는 디에틸아미노유황트리플루오라이드나 디메틸황트리플루오라이드 등을 사용하는 방법을 들 수 있다. 이들 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용하여, -78 ℃ 내지 실온에서 반응을 개시하고, 실온 내지 50 ℃에서 계속하여 반응을 행하는 것으로 달성된다. 또한 다른 불소화의 예로는 수산기를 이탈기로 변환한 후에 플루오로기로 변환하는 방법을 들 수 있다. 이탈기로의 변환은 반응식 2의 설명에 있는 방법과 동일한 방법으로 행할 수 있다. 이탈기로 변환한 후의 플루오로기로 변환하는 방법에는 테트라부틸암모늄플루오라이드나 세슘플루오라이드 등을 반응시키는 방법을 들 수 있다. 이들 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 물 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용할 수 있고, -50 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
또한 예를 들면, 염소화의 방법으로서, 사염화탄소와 트리페닐포스핀을 이용하는 방법, 염화티오닐이나 옥시염화인을 사용하는 방법, 토실클로라이드 등을 이용하여 이탈기로 한 후 염화리튬 등으로 치환하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 100 ℃에서 행할 수 있다.
또한 다른 예로서, 예를 들면 수산기의 입체를 반전하는 방법을 들 수 있다. 이 예로서, 미츠노부 반응을 들 수 있다. 이것은 수산기에 디에틸아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀, 및 아세트산 등의 카르복실산을 반응시키고 입체가 반전된 에스테르체를 얻어, 이것을 가수 분해하여 반전된 수산기를 얻는 것이다. 이 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
예를 들면, R1과 R2, 또는 R3과 R4가 함께 옥소를 형성하는 화합물은 R1a에서 R4a 중 1개가 수산기인 화합물을 사용하여 산화 반응에 의해 합성할 수 있다. 산화의 예로는 클로로크롬산피리디늄, 이크롬산피리디늄 등의 크롬산 산화제를 사용하 는 방법이나, 디메틸술폭시드와 옥살릴클로라이드 등의 활성화제를 사용하는 DMSO 산화 등의 반응을 들 수 있다. 예를 들면, 클로로크롬산피리디늄을 사용하는 반응에서는 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등 반응에 관여하지 않는 용매를 사용하여, 0 내지 50 ℃에서 반응을 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00010
식 중, R1, R2, R3, R4, Re, Ra는 상기와 동일하다.
1-H-피롤리딘 유도체, 또는 그의 염을 이용하여, 축합 반응에 의해 아미드체, 티오아미드체 또는 카르바메이트체를 제조할 수 있다. 예를 들면 아미드화 반응은 아실클로라이드나 아실브로마이드 등의 아실할라이드를 이용하여, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에서 행할 수 있다. 이 때, 염기를 이용하여 행할 수 있고, 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 100 ℃에서 행할 수 있다. 또한 아미드화 반응의 별도의 예로서 예를 들면, 1-벤조트리아졸릴에스테르나 숙신이미딜에스 테르 등의 활성 에스테르를 이용하여 행할 수 있다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
또한, 예를 들면, 카르복실산과 탈수 축합제를 이용하여 아미드화할 수 있다. 탈수 축합제에는 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있고, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 사용할 수 있다. 반응 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등을 들 수 있다. 이 때, 염기를 이용하여 행할 수 있고, 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다. 또한, 예를 들면, 카르복실산과 클로로탄산에스테르 등으로부터 얻어지는 혼합산 무수물을 이용하여 아미드화할 수 있다. 이러한 반응의 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있다. 이 때, 염기를 사용하여 행할 수 있고, 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류, 2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등의 유기산염, 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
또한, 아미노기의 보호는 디-tert-부틸디카르복실레이트, 벤질옥시카르보닐클로라이드, 플루오레닐메톡시카르보닐클로라이드 등을 이용하여, 적당한 염기 존재하에 행할 수 있다. 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 아민류 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 이들 반응의 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세트산에틸, 물 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
Figure 112003016464862-pct00011
식 중, R1, R2, R3, R4, Re는 상기와 동일하고, Rf는 수소 원자 또는 저급 알킬기, 벤질기, 알릴기 등을 나타낸다.
카르복실기 또는 그의 염, 또는 그 에스테르를 아미노카르보닐기로 변환하는 방법이다. COORf가 카르복실기 또는 그의 염인 화합물을 원료로 한 경우, 일반적인 아미드화의 조건에서 암모니아를 사용하여 합성할 수 있다. 아미드화의 예로서 카르복실기 또는 그의 염을 티오닐클로라이드, 옥시염화인, 옥살릴클로라이드 등을 이용하여 산클로라이드로 변환한 후, 암모니아와 축합하는 방법을 들 수 있다. 이 들 반응의 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
또한, 별도의 예로서 탈수 축합제와 암모니아를 이용한 아미드화를 들 수 있다. 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 사용한 반응이고, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 추가할 수 있다. 이러한 반응의 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
또한, 예를 들면 카르복실산과 클로로탄산에스테르 등에서 얻을 수 있는 혼합산 무수물과 암모니아를 사용하여 아미드화할 수 있다. 이들 반응의 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 들 수 있다. 이들 반응은 -50 내지 50 ℃에서 행할 수 있다.
COORf가 에스테르인 화합물로부터 아미노카르보닐기로의 변환은 직접 암모니아를 작용시켜 행할 수도 있고, 한번 카르복실산 또는 그의 염으로 변환시킨 후에 상기한 방법으로 아미노카르보닐기로 변환할 수도 있다. 에스테르로부터 카르복실산 또는 그의 염으로 변환하는 방법으로 문헌[PR0TECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GREENE and PETERG., M. WUTS 저]에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 직접 암모니아로 변환하는 반응은 암모니아 가스 또는 암모니아수를 사용하여 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등의 용매 중 또는 무용매로 0 내지 100 ℃의 온도 범위에서 행할 수 있다. 또한 경우에 따라서 암모니아의 휘발을 막기 위해 밀봉계에서 행할 수도 있다.
Figure 112003016464862-pct00012
식 중, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb는 상기와 동일하다.
아미노기의 보호기인 Rb를 예를 들면, 반응식 1의 설명의 방법으로 탈보호할 수 있다. 얻어진 아민은 염기로서 또는 적당한 산의 염으로서 얻을 수 있다. 적당한 산이라 함은 예를 들면, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 등이다. 또한, 참고예, 실시예, 시험예에 의해 본 발명을 설명하지만 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
<참고예 1>
(2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산의 합성
문헌[Tetrahedron Letter 39(10), 1169-1172(1998)]을 참고로 (2S,4R)-1- (tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산메틸(6.8 g)로 부터 2 공정으로 실시예 1-(1)의 원료인 표제 화합물(4.5 g)을 얻었다.
<참고예 2>
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산의 합성
문헌[Tetrahedron Letter 39(10), 1169-1172(1998)]을 참고로 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산메틸(500 mg)로부터 2 공정으로 실시예 3-(1)의 원료인 표제 화합물(370 mg)을 얻었다.
<참고예 3>
(2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘의 합성
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산(2.31 g)과 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물(1.51 g)을 디옥산(50 mL)에 현탁하고, 얼음으로 냉각시키면서 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(2.11 g)과 25 ％ 암모니아수(0.68 mL)를 첨가하여 천천히 실온까지 승온하고, 하루밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=100:3 내지 100:7)로 정제하고, 무색 분말로서 표제 화합물(2.19 g)을 얻었다.
<실시예 1>
(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘의 합성
참고예 1에서 얻어진 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산(4.5 g)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물(3.6 g), 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(4.5 g)을 첨가하여 천천히 승온하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응 용액을 다시 얼음으로 냉각시킨 후, 25 ％ 암모니아수(5 mL)를 첨가하여, 얼음으로 냉각시키면서 30분, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 아세토니트릴(50 mL)을 첨가한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축하여 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:5)로 정제하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고, 무색 분말로서 표제 화합물(4.2 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:255([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:231([M-H]-).
(2) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘 (4.2 g)을 4M 염산-디옥산(45 mL)에 현탁하여 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물에 톨루엔(50 mL)을 첨가하여, 다시 감압 농축을 행하고 이것을 3회 반복하여 무색 분말로서 표제 화합물(3.1 g)을 얻었다. 이 중간체는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아 미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(2.4 g), (2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산(5.1 g)을 테트라히드로푸란(40 mL), N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물(2.6 g), 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(3.3 g),디이소프로필에틸아민(2.5 mL)을 첨가하고 천천히 승온하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 용액을 감압 농축하여, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 생성된 분말을 여과하여 모았다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:4)로 정제하고, 담황색 비정질로서 표제 화합물(6.9 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:490([M+Na]+).
(4) (2S,4S)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘(6.9 g)을 테트라히드로푸란(70 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 무수트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 첨가하고, 얼음으로 냉각하면서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=8:1 내지 3:2)로 정제하고, 담황색 비정질로서 표제 화합물(6.2 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:472([M+Na]+).
(5) (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(2S,4S)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘(6.2 g)을 1,2-디클로로에탄(90 mL)에 용해하고 얼음으로 냉각하면서 디에틸아민(10 mL)을 첨가하여 얼음으로 냉각하면서 30분, 실온에서 5 시간 교반하였다. 용액을 감압 농축하여 잔류물을 디에틸에테르(100 mL), 테트라히드로푸란(50 mL), 클로로포름(50 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 4M 염산-디옥산(4.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 염을 여과하여 모으고 디에틸에테르로 세척하였다. 얻어진 분말을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올: 25 ％ 암모니아수=40:1:0.1 내지 25:1:0.1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 4M 염산-디옥산(4.0 mL)을 첨가하여, 생성된 염을 여과하여 모으고 클로로포름으로 세척하였다. 감압하에서 건조하여 무색 분말로서 표제 화합물(2.9 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:228([M+H]+), 250([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:262([M+CL]-).
Figure 112003016464862-pct00013
<실시예 2>
(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 브롬화수소산염의 합성
실시예 1에서 얻어진 (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.5 g)을 에탄올(1 mL)에 용해하여, 이것을 얼음으로 냉각시킨 48 ％ 브롬화수소산(0.26 mL)의 에탄올(2 mL)용액에 첨가하였다. 다시, 에탄올(2 mL)과 펜탄(3 mL)을 추가하여 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 결정을 메탄올(1.75 mL)에 용해하여, 얼음으로 냉각시킨 2-프로판올(14 mL)에 첨가하고, 여기에 펜탄(3.5 mL)을 첨가하여 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고 무색 분말로서 표제 화합물(0.28 g)을 얻었다.
C11H18FN3O·HBr에 대해 계산된 분석치:C, 42.87; H, 6.21; N, 13.63; Br, 25.93; F, 6.16, 실측치:C, 42.98; H, 6.26:N, 13.54; Br, 25.85; F, 6.15.
<실시예 3>
(2S,4R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(1)과 동일한 방법으로 참고예 2에서 얻어진 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산(370 mg)으로부터 무색 고무상 물질로서 표제 화합물(270 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:255([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:231([M-H]-).
(2) (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘 (260 mg)을 4M 염산-디옥산(3 mL)에 현탁하여, 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 클로로포름(10 mL)을 첨가하여, 다시 감압하 농축하고 이것을 3회 반복하였다. 여기에서 얻어진 잔류물, (2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산(400 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 (210 mg), 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보닐디이미드염산염(260 mg), 디이소프로필에틸아민(0.20 mL)을 첨가하여 천천히 승온하고 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 0.1 M 염산수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하여 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:4)로 정제하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(450 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:490([M+Na]+).
(3) (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(4)와 동일한 방법으로 (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-( 플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘(440 mg)으로부터 담황색 비정질로서 표제 화합물(330 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:472([M+Na]+).
(4) (2S,4R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(5)와 동일한 방법으로 (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘(320 mg)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:228([M+H]+), 250([M+Na]+), (ESI neg.) m/z 262([M+CL]-).
<실시예 4>
(2S,4S)-2-시아노-1-[2-[(5-니트로피리딘-2-일)-아미노]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘말레산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(2)에서 얻어진 (2S,4S)-2-아미노카르보닐-4-플루오로피롤리딘염산염(650 mg)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 현탁하고, 얼음으로 냉각하면서 2-에틸헥산산칼륨(1.6 g)을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서 브로모아세틸브로마이드(0.37 mL)를 첨가하여 얼음으로 냉각하면서 30분, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름-메탄올 (10:1, 50 mL)을 첨가하여 실온에서 15분 교반하였다. 석출된 염을 여과시켜 제거하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=40:1 내지 25:1)로 정제하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(570 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:275([M+Na]+), 277([M+Na]+).
(2) (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-브로모아세틸-4-플루오로피롤리딘(560 mg)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 무수트리플루오로아세트산(0.62 mL)을 첨가하고 얼음으로 냉각하면서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=50:1 내지 30:1)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(540 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:257([M+Na]+), 259([M+Na]+).
(3) (2S,4S)-2-시아노-1-[2-[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘말레산염의 합성
2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘(580 mg)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(250 mg)의 테트라히드로푸란(2.5 mL) 용액을 첨가하여 천천히 승온하고, 실온에서 하루밤 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=50:1 내지 25:1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올(1 mL)에 용해하고, 말레산(52 mg)의 에탄올(1 mL)용 액을 첨가하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하여 상청액을 버리고 침전물을 디에틸에테르로 세정하였다. 잔류물을 감압하에서 건조하여 황색 분말로서 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:337([M+H]+), 359([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:335([M-H]-).
<실시예 5>
(2S,4S)-2-시아노-1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘말레산염의 합성
실시예 4(3)와 동일한 방법으로, 2-(2-아미노에틸아미노)-5-시아노피리딘 (520 mg)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(250 mg)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:317([M+H]+), 339([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:315([M-H]-).
<실시예 6>
(2S,4R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-메톡시피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산메틸의 합성
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산메틸 (400 mg), 요오드화메틸(0.12 mL)을 N,N-디메틸포름아미드(4 mL), 디클로로메탄(1 mL)에 용해하고 얼음으로 냉각시키면서 65 ％ 수소화나트륨(유성, 60 mg)을 첨가하 여 천천히 실온까지 승온하고 하루밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 5 ％ 티오황산나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=8:1 내지 4:1)로 정제하여, 무색 유상물로서 표제 화합물(330 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:282([M+Na]+).
(2) (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산의 합성
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산메틸(330 mg)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 1 M 수산화리튬수용액(1.5 mL)을 첨가하고 얼음으로 냉각하면서 30분, 실온에서 2 시간 교반하였다. 다시, 1M 수산화리튬수용액(0.8 mL)을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화나트륨수용액에 따르고, 1 M 염산수용액(4 mL)을 첨가하여 용액을 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하여, 무색 고무상 물질로서 표제 화합물을 얻었다. 이 중간체는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘 의 합성
실시예 1(1)과 동일한 방법으로 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산(330 mg)으로부터 무색 고무상 물질로서 표제 화합물(260 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:267([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:243([M-H]-).
(4) (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘의 합성
실시예 3(2)와 동일한 방법으로 (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘(250 mg)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(400 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:502(M+Na]+).
(5) (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘의 합성
실시예 1(4)와 동일한 방법으로 (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘(390 mg)으로부터 담황색 비정질로서 표제 화합물(260 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:484([M+Na]+).
(6) (2S,4R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-메톡시피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(5)와 동일한 방법으로 (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘(250 mg)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:240([M+H]+), 262([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:274([M+CL]-).
<실시예 7>
(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-메톡시피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산메틸의 합성
일한 방법으로 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산메틸(400 mg)로부터 무색 유상물로서 표제 화합물(360 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:282([M+Na]+).
(2) (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산의 합성
실시예 6-(2)와 동일한 방법으로 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산메틸(350 mg)로부터 무색 고체로서 표제 화합물(310 mg)을 얻었다. 이 중간체는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘 의 합성
실시예 1(1)과 동일한 방법으로 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-2-카르복실산(310 mg)으로부터 무색 고무상 물질로서 표제 화합물(290 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:267([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:243([M-H]-).
(4) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘의 합성
실시예 3(2)와 동일한 방법으로 (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘(280 mg)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(450 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:502([M+Na]+).
(5) (2S,4S)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘의 합성
실시예 1(4)와 동일한 방법으로 (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘(440 mg)으로부터 담황색 비정질로서 표제 화합물(330 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:484([M+Na]+).
(6) (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-메톡시피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(5)와 동일한 방법으로 (2S,4S)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-메톡시피롤리딘(320 mg)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(150 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:240([M+H]+), 262([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:274([M+CL]-).
<실시예 8>
(2S,4R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-히드록시피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘의 합성
실시예 3(2)와 동일한 방법으로, (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(아미노카르보닐)-4-히드록시피롤리딘(0.96 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(1.30 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:488([M+Na]+).
(2) (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘의 합성
(2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘(1.06 g)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해하고 얼음으로 냉각하면서 무수트리플루오로아세트산(0.72 mL)을 첨가하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류 물에 메탄올(10 mL)을 첨가하여 감압하에서 농축하는 조작을 2회 반복한 후, 메탄올(10 mL)을 첨가하여 하루밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하여 무색 비정질로서 표제 화합물(0.69 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:470([M+Na]+).
(3) (2S,4R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-히드록시피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(5)와 동일한 방법으로, (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘(151 mg)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(41 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:248([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:260([M+CL]-).
<실시예 9>
(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-히드록시피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-4-아세톡시-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]피롤리딘의 합성
실시예 8(2)에서 얻어진 (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘(200 mg)과 트리페닐포스핀 (258 mg)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 아세트산(0.05 mL)과 디에틸아조디카르복실레이트(40 ％ 톨루엔 용액, 0.47 mL)을 첨가하여, 실온에서 승온시켜 하루밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=3:2 내지 1:1)로 정제하여 무색 비정질로서 표제 화합물(135 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:512([M+Na]+).
(2) (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-히드록시피롤리딘염산염의 합성
(2S,4S)-4-아세톡시-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]피롤리딘(115 mg)을 메탄올(1.6 mL)에 용해하고, 실온에서 디에틸아민(0.4 mL)을 첨가하여, 동일 온도에서 9 시간 교반하였다. 실시예 1(5)와 동일한 방법으로 정제함으로써, 무색 비정질로서 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:226([M+H]+), 248([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:260([M+CL]-).
<실시예 10>
(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-4-클로로-2-시아노피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-4-클로로-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]피롤리딘의 합성
실시예 8(2)에서 얻어진 (2S,4R)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시 카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘(200 mg)을 디클로로메탄(2 mL)과 사염화탄소(2 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(234 mg)을 첨가하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응액에 에탄올(0.5 mL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하고 반응액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1 내지 2:3)로 정제하여 무색 비정질로서 표제 화합물(126 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:488([M+Na]+).
(2) (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-4-클로로-2-시아노피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(5)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-4-클로로-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]피롤리딘(100 mg)으로부터, 무색 분말로서 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:266([M+Na]+).
<실시예 11>
(2S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-옥소피롤리딘트리플루오로아세트산염의 합성
(1) (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘의 합성
실시예 3(2)와 동일한 방법으로, 참고예 3에서 얻어진 (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘(276 mg) 및 (2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산(290 mg)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(260 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:366([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:342([M-H]-).
(2) (2S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-옥소피롤리딘의 합성
(2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-히드록시피롤리딘(250 mg)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 몰레큘러시브 [Molecular sieve] 4A(1.5 g), 클로로크롬산피리디늄(235 mg), 아세트산(0.07 mL)을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 그대로 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:3)로 정제하여 갈색 비정질로서 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:364([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:340([M-H]-).
(3) (2S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-옥소피롤리딘의 합성
(2S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-옥소피롤리딘(168 mg)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하였다. 무수트리플루오로아세트산(0.21 mL)과 디이소프로필에틸아민(0.51 mL)을 첨가하여 얼음으로 냉각하면서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 물, 10 ％ 황산수소칼륨수용액, 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 유기상을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과시켜 제거하여 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 갈색 비정질로서 표제 화합물(174 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:346([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:322([M-H]-).
(4) (2S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-옥소피롤리딘트리플루오로아세트산염의 합성
(2S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노 -4-옥소피롤리딘(91 mg)을 냉각한 트리플루오로아세트산(0.5 mL)에 용해하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 디이소프로필에테르(10 mL)를 첨가하고 상청액을 제거하였다. 잔류물에 다시 디이소프로필에테르(10 mL)를 첨가하여 불용물을 여과하여 모으고, 갈색 고체로서 표제 화합물(76 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:246([M+Na]+).
<실시예 12>
(2S,3S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-히드록시피롤리딘의 합성
(1) (2S,3S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리 딘의 합성
참고예 3과 동일한 방법으로 (2S,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산(3.47 g)으로부터 무색 고체로서 표제 화합물(3.19 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:253([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:229([M-H]-).
(2) (2S,3S)-2-(아미노카르보닐)-3-히드록시피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(2)와 동일한 방법으로 (2S,3S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘(1.11 g)으로부터 표제 화합물을 얻었다. 이 중간체는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(3) (2S,3S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-3-히드록시피롤리딘의 합성
(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산(1.87 g)을 디클로로메탄(20 mL)에 현탁하고, 염화티오닐(3.81 mL)을 첨가하고, 20분간 가열 환류하여, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 톨루엔(20 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 이 조작을 1번 더 반복하여, 산클로라이드의 조 생성물을 얻었다. 상기 (2)에서 얻은 (2S,3S)-2-(아미노카르보닐)-3-히드록시피롤리딘염산염을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(1.00 mL)을 첨가하고 얼음으로 냉각하였다. 이 용액에 먼저 얻은 산클로라이드의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)용액을 적하하고, 얼음으로 냉각 하는 상태대로 20 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 포화염화나트륨수용액, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 유기상을 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=100:2 내지 100:5)로 정제하여 무색 비정질로서 표제 화합물(1.08 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:488([M+Na]+).
(4) (2S,3S)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-3-히드록시피롤리딘의 합성
실시예 8(2)와 동일한 방법으로 (2S,3S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-3-히드록시피롤리딘(920 mg)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(795 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:470([M+Na]+).
(5) (2S,3S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-히드록시피롤리딘의 합성
(2S,3S)-2-시아노-1-[(2S,3S)-2-(플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-3-히드록시피롤리딘(415 mg)을 메탄올(1.8 mL)에 용해하고, 디에틸아민(0.4 mL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올 25 ％ 암모니아수=40:1:0.1 내지 25:1:0.1)로 정제하여, 무색 오일상 물질로서 표제 화합물(185 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:248([M+Na]+).
<실시예 13>
(2S,3R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-플루오로피롤리딘트리플루오로아세트산염의 합성
(1) (2S,3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-히드록시피롤리딘의 합성
실시예 12(5)에서 얻어진 (2S,3S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-히드록시피롤리딘(170 mg)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 디-tert-부틸디카르복실레이트(198 mg)와 디이소프로필에틸아민(0.158 mL)을 첨가하여, 5 ℃에서 2일간 방치하였다. 용액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(173 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:348([M+Na1+), (ESI neg.) m/z:324([M-H]-).
(2) (2S,3R)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 54와 동일한 방법으로 (2S,3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-히드록시피롤리딘(168 mg)으로부터 무색 비정질 로서 표제 화합물(65 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:350([M+Na]+).
(3) (2S,3R)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-플루오로피롤리딘트리플루오로아세트산염의 합성
실시예 11(4)와 동일한 방법으로, (2S,3R)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-3-플루오로피롤리딘(62 mg)으로부터 황색 분말로서 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:250([M+Na]+).
<실시예 14>
(2S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(1)과 동일한 방법으로 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산(3.2 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(2.8 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:273([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:249([M-H]-).
(2) (2S)-2-(아미노카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(2)와 동일한 방법으로 (2S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카 르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘(5.4 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(3.9 g)을 얻었다.
MS(ESI neg.) m/z:149([M-H]-, 185([M+CL]-).
(3) (2S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4,4-디플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로 (2S)-2-(아미노카르보닐)-4,4-디플루오로피롤리딘염산염(0.56 g), (2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산(0.70 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(1.0 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:386([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:362([M-H]-).
(4) (2S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘의 합성
(2S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4,4-디플루오로피롤리딘(0.90 g)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL)에 용해하여, 염화시아누르(0.28 g)를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=20:1 내지 4:1)로 정제하고, 무색 비정질로서 표제 화합물(0.76 g)를 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:368([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:344([M-H]-).
(5) (2S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘염산염의 합성
(2S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노 -4,4-디플루오로피롤리딘 (0.56 g)에 2M 염산 수용액(12 mL)을 첨가하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 또한, 용액에 2M 염산 수용액(6 mL)을 첨가하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 수용액을 아세트산에틸로 세정하고, 수상에 1M 수산화나트륨수용액(35 mL)과 과잉량의 염화나트륨을 첨가하여 교반후, 포화탄산수소나트륨수용액에 따르고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하여, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하여, (2S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4,4-디플루오로피롤리딘을 얻었다. 이것을 디에틸에테르(20 mL)에 용해하고, 4M 염산(아세트산에틸 용액, 0.50 mL)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하였다. 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 무색 분말로서 표제 화합물(0.37 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:246([M+H]+), 268([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:244([M-H]-), 280([M+CL]-).
<실시예 15>
(2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(2.33 g)과 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산(3.00 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(4.22 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:354([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:330([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일]-4-플루오로피롤리딘(4.03 g)을 N,N-디메틸포름아미드(16 mL)에 용해하고, 염화시아누르(1.35 g)를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하여 무색 고체로서 표제 화합물(3.49 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:336([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:312([M-H]-).
(3) (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(2S,4S)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노일]-2-시아노 -4-플루오로피롤리딘(1.70 g)을 메탄올(11 mL)에 용해하고 얼음으로 냉각하였다. 4M 염산수용액(11 mL)을 첨가하고, 실온으로 승온하여 하루밤 교반하였다. 메탄올을 감압 농축하여, 얻어진 수용액을 아세트산에틸로 세정하였다. 수상에 4M 수산화나트륨수용액(12 mL)과 염화나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화식염수로 세정하였다. 얻어진 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하여, 무색 고체로서, (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3-메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.80 g)을 얻었다. 이 일부(0.60 g)를 메탄올에 용해하고, 4M 염산(아세트산에틸 용액, 0.77 mL)의 디이소프로필에테르(22 mL)용액에 얼음으로 냉각하면서 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하여 석출 불용물을 여과하여 모으고, 무색 분말로서 표제 화합물(0.75 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:214([M+H]+), 236([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:248([M+CL]-).
Figure 112003016464862-pct00014
<실시예 16>
(2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-아미노-3-메톡시부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시부타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(1.18 g)과 (2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시부탄산 (1.63 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(2.28 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:370([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:346([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 15(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시부타노일]-4-플루오로피롤리딘(2.17 g)으로부터 무색 고체로서 표제 화합물(1.96 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:352([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:328([M-H]-).
(3) (2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-아미노-3-메톡시부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 15(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(1.82 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.61 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:230([M+H]+), 252([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:264([M+CL]-).
<실시예 17>
(2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(2.00 g)과 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(2.74 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(4.14 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:368([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:344([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 15(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]-4-플루오로피롤리딘(4.10 g)으로부터 무색 고체로서 표제 화합물(2.90 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:350([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:326([M-H]-).
(3) (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 15(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(3.71 g)으로부터 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(2.25 g)을 얻고, 이 일부(0.80 g)로부터 표제 화합물(0.92 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:250([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:262([M+CL]-).
Figure 112003016464862-pct00015
<실시예 18>
(2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘브롬화수소산염·1수화물의 합성
실시예 17에서 얻어진 (2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.25 g)을 메탄올(6 mL)에 용해하고, 48 ％ 브롬화수소산 (0.14 mL)과 디이소프로필에테르(9 mL)의 얼음으로 냉각한 혼합액에 첨가하였다. 또한, 디이소프로필에테르(5 mL)를 첨가하여 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 결정을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각한 아세트산이소프로필(17 mL)에 첨가하여 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고 무색 분말로서 표제 화합물(0.20 g)을 얻었다.
C11H18FN30ㆍHBrㆍH20에 대해 계산된 분석치:C, 40.50;H, 6.49;N, 12.88; Br, 24. 49;F, 5.82, 실측치: C, 40.57; H, 6.44; N, 13.02; Br, 24.52:F, 5.83.
<실시예 19>
(2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(0.67 g)과 (2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산 0.5 수화물(0.96 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(1.30 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:368([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:344([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 15(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘(1.23 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(1.15 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:350([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:326([M-H]-).
(3) (2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 15(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(1.08 g)으로부터 표제 화합물(0.29 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:228([M+H]+), 250([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:262([M+CL]-).
<실시예 20>
(2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(0.51 g)과 (2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄산 (0.69 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.99 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:368([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:344([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 15(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘(0.84 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.83 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:350([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:326([M-H]-).
(3) (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 15(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.35 g)으로부터 실시예 1에서 얻어진 화합물과 동일한 표제 화합물(0.14 g)을 얻었다.
<실시예 21>
(2S,4S)-1-(tert-부틸아미노)아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
tert-부틸아민(0.47 g)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.30 g)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액을 첨가하여, 천천히 승온하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르에 현탁하고 불용물을 여과하여 모으고 무색 분말로서(2S,4S)-1-(tert-부틸아미노)아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.26 g)를 얻었다. 이 일부(0.25 g)를 얼음으로 냉각시킨 4M 염산(아세트산에틸 용액, 0.3 mL)의 디에틸에테르 용액에 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과하여 모으고 무색 분말로서 표제 화합물(0.28 g)를 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:228([M+H]+), 250([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:226([M-H]-), 262([M+CL]-).
Figure 112003016464862-pct00016
<실시예 22>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-(이소프로필아미노)아세틸피롤리딘염산염의 합성
실시예 21과 동일한 방법으로, 이소프로필아민(0.65 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.50 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.16 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:214([M+H]+), 236([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:212([M-H]-), 248([M+CL]-).
<실시예 23>
(2S,4S)-2-시아노-1-(시클로프로필아미노)아세틸-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 21과 동일한 방법으로, 시클로프로필아민(0.86 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.71 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.28 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:212([M+H]+), 234([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:246([M+CL]-).
<실시예 24>
(2S,4S)-2-시아노-1-(시클로부틸아미노)아세틸-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 21과 동일한 방법으로, 시클로부틸아민(1.07 g)과 (2S,4S)-1-브로모 아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.71 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.31 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z 226([M+H]+), 248([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:260([M+CL]-).
<실시예 25>
(2S,4S)-2-시아노-1-(시클로펜틸아미노)아세틸-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 21과 동일한 방법으로, 시클로펜틸아민(1.28 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.71 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.58 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:240([M+H]+), 262([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:274([M+CL]-).
<실시예 26>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(1-히드록시메틸)시클로펜틸아미노]아세틸피롤리딘염산염의 합성
실시예 21과 동일한 방법으로, (1-히드록시메틸)시클로펜틸아민(0.59 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.60 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.51 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:292([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:268([M-H]-), 304([M+CL]-).
Figure 112003016464862-pct00017
<실시예 27>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-(3-이소프로폭시프로필아미노)아세틸피롤리딘염산염의 합성
3-이소프로폭시프로필아민(1.1 g)을 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.45 g)의 테트라히드로푸란(5 mL)용액을 첨가하여, 천천히 승온하고 실온에서 하루밤 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하고, 클로로포름에 용해하고, 유기상을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=50:1 내지 25:1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르(5 mL)에 용해하고, 4M 염산(아세트산에틸용액, 0.33 mL)의 디에틸에테르(40 mL) 용액에 얼음으로 냉각하면서 첨가하였다. 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 디에틸에테르로 세정하고, 무색 분말로서 표제 화합물(0.32 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:272([M+H]+), 294([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:270([M-H]-), 306([M+CL]-).
<실시예 28>
(2S,4S)-2-시아노-1-(시클로옥틸아미노)아세틸-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 27과 동일한 방법으로 시클로옥틸아민(1.1 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.45 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.29 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:282([M+H]+), 304([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:280([[M-H]-), 316([M+CL]-).
<실시예 29>
(2S,4S)-2-시아노-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노]아세틸-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 27과 동일한 방법으로 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민(0.5 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.25 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.24 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:336([M+H]+), 358([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:334([M-H]-), 370([M+CL]-).
<실시예 30>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(1-메톡시메틸-1-메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘염산염의 합성
(1-메톡시메틸-1-메틸)에틸아민염산염(0.74 g)을 테트라히드로푸란(7.5 mL)과 에탄올(2.5 mL)의 혼합 용매에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서, 디이소프로필아민(0.92 mL)을 첨가하여 중화한 후, 계속해서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.62 g)을 첨가하였다. 얼음으로 냉각하면서, 1 시간 교반한 후, 실온으로 복귀하여 2일간 교반하였다. 실시예 21과 동일한 방법으로 후처리를 행하고, 무색 분말로서 표제 화합물(0.07 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:258([M+H]+), 280([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:292([M+CL]-).
<실시예 31>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘염산염의 합성
실시예 21과 동일한 방법으로, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.71 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.54 g)으로부터 옅은 분홍색 분말로서 표제 화합물(0.62 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:244([M+H]+), 266([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:242([M-H]-), 278([M+CL]-).
<실시예 32>
(2S,4S)-1-(2-아다만틸아미노)아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 27과 동일한 방법으로 2-아다만탄아민(0.4 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.25 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.23 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:306([M+H]+), 328([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:304([M-H]-), 340([M+CL]-).
<실시예 33>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-(1-히드록시-3-아다만틸아미노)아세틸피롤리딘염산염의 합성
실시예 27과 동일한 방법으로, 3-아미노-1-아다만탄올(0.70 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.47 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.42 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:322([M+H]+),344([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:320([M-H]-), 356([M+CL]-).
<실시예 34>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-(1-히드록시-4-아다만틸아미노)아세틸피롤리딘염산염의 합성
4-아미노-1-아다만탄올(0.5 g)을 테트라히드로푸란(10 mL), 에탄올(5 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.45 g)을 첨가하여, 천천히 승온하고, 실온에서 하루밤 교반하였다. 용액을 포화탄산수소나트륨수용액에 따르고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매;클로로포름:메탄올: 25 ％ 암모니아 수용액=40:1:0.1 내지 10:1:0.1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(5 mL)에 용해하고, 4M 염산(아세트산에틸 용액, 0.30 mL)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하였다. 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 아세트산에틸로 세정하여 무색 분말로서 표제 화합물(0.27 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:322([M+H]+), 344([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:356([M+CL]-).
<실시예 35>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-(1-메톡시-3-아다만틸아미노)아세틸피롤리딘염산염의 합성
실시예 34와 동일한 방법으로 1-메톡시-3-아다만탄아민(0.17 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 (0.17 g)으로부터 (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-(1-메톡시-3-아다만틸아미노)아세틸피롤리딘(0.23 g)을 얻었다. 이 일부(0.22 g)를 아세트산에틸(4 mL)에 용해하고, 4M 염산(아세트산에틸 용액, 0.20 mL)을 첨가하였다. 또한 용액에 디에틸에테르(8 mL)를 첨가하여 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 무색 분말로서 표제 화합물(0.10 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:336([M+H]+), 358([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:370([M+CL]-). <실시예 36>
(2S,4S)-1-(1-아다만틸아미노)아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 35와 동일한 방법으로 1-아다만탄아민(0.45 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.235 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.15 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:306([M+H]+), 328([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:340([M+CL]-).
<실시예 37>
(2S,4S)-1-[2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
2-(2-아미노에틸아미노)-5-클로로피리딘(1.54 g)을 에탄올(15 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.71 g)의 테트라히드로푸란(15 mL) 용액을 첨가하여, 얼음으로 냉각하면서 10분, 실온에서 30분 교반하였다. 용액을 다시 얼음으로 냉각하고 디-tert-부틸디카르보네이트(1.96 g)의 테트라히드로푸란(10 mL)용액 및 디이소프 로필에틸아민(0.52 mL)을 첨가하고, 승온하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=2:1 내지 아세트산에틸만)으로 정제하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(1.07 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z: 448([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:424([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염의 합성
(2S,4S)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(7.02 g)을 1,4-디옥산(2.5 mL)에 용해하고, 얼음으로 냉각하면서 4M 염산(1,4-디옥산 용액, 7.5 mL)을 첨가하고, 얼음으로 냉각하면서 1 시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔(30 mL)을 첨가하고, 불용물을 여과하여 모았다. 얻어진 분말을 메탄올(2 mL)에 용해하고, 톨루엔(50 mL)에 첨가하여 실온에서 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 무색 분말로서 표제 화합물(0.75 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:326([M+H]+), 348([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:324([M-H]-), 360([M+CL]-).
<실시예 38>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸피롤리딘 이염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 37(1)과 동일한 방법으로 2-(2-아미노에틸아미노)피리딘(0.82 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.71 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.60 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:414([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:390([M-H]-).
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸피롤리딘 이염산염의 합성
실시예 37(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[(피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.54 g)으로부터, 무색 분말로서 표제 화합물(0.27 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:292([M+H]+), 314([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:290([M-H]-), 326([M+CL]-).
<실시예 39>
(2S,4S)-1-[2-[(5-아미노카르보닐피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[(5-아미노카르보닐피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로-피롤리딘의 합성
실시예 37(1)과 동일한 방법으로 2-(2-아미노에틸아미노)-5-아미노카르보닐 피리딘(1.08 g)과 (2S,4S)-1-브로모아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.71 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.36 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z: 457([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 433([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[2-[(5-아미노카르보닐피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘 이염산염의 합성
실시예 37(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-2-[(5-아미노카르보닐피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.32 g)으로부터 옅은 분홍색 분말로서 표제 화합물(0.26 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:335([M+H]+), 357([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:333([M-H]-), 369([M+CL]-).
<실시예 40>
(2S,4S)-1-[[(2S)-2-아미노-2-시클로헥실]아세틸]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[[(2S)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실]아세틸]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(0.30 g)과 [(2S)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실]아세트산(0.71 g)으로부터, 무색 비정질로서 표제 화합물(0.88 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:516([M+Na]+).
(2) (2S,4S)-2-시아노-1-[[(2S)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실]아세틸]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(4)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[[(2S)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실]아세틸]-4-플루오로피롤리딘(0.86 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.76 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:498([M+Na]+).
(3) (2S,4S)-1-[[(2S)-2-아미노-2-시클로헥실]아세틸]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(5)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-1-[[(2S)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실]아세틸]-4-플루오로피롤리딘(0.73 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.27 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:254([M+H]+), 276([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:252([M-H]-), 288([M+CL]-).
<실시예 41>
(2S,4S)-1-[(2S)-2-아미노-4-[[5-(벤질옥시카르보닐)펜틸아미노]카르보닐]부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 40과 동일한 방법으로 (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리 딘염산염 (0.30 g)과 [(2S)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-4-[(5-벤질옥시카르보닐펜틸)아미노카르보닐]부탄산(1.07 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.16 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:447([M+H]+), 469([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:445([M-H]-), 481(tM+CL]-).
<실시예 42>
(2S,4S)-1-[[(2S)-2-아미노-6-벤질옥시카르보닐아미노]헥사노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-벤질옥시카르보닐아미노]헥사노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(0.30 g)과 (2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-[벤질옥시카르보닐아미노]헥산산히드록시숙신산이미드에스테르(0.71 g)를 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해하고, 디이소프로필아민(0.26 mL)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 실시예 1(3)과 동일한 방법으로 후처리를 행하여, 무색 비정질로서 표제 화합물(0.69 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:517([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:493([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-벤질옥시카르보닐아미노]헥사노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(4)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[[(2S)-2- (tert-부톡시카르보닐아미노)-6-벤질옥시카르보닐아미노]헥사노일]-4-플루오로피롤리딘(0.65 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.36 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z 499([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:475([M-H]-).
(3) (2S,4S)-1-[[(2S)-2-아미노-6-벤질옥시카르보닐아미노]헥사노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(2S,4S)-1-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-벤질옥시카르보닐아미노]헥사노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.34 g)을 1,4-디옥산(2.0 mL)에 용해하고, 4M 염산(1,4-디옥산 용액, 2.0 mL)을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축하여, 얻어진 잔류물에 2-프로판올(3.0 mL)과 메탄올(1.0 mL)을 첨가하여 용해하고, 이소프로필에테르(10 mL)를 첨가하였다. 용액을 0.5 시간 실온에서 교반하고 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 무색 분말로서 표제 화합물(0.27 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z: 377([M+H]+), 399([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 375([M-H]-), 411[M+CL]-).
<실시예 43>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(2S,3S)-3-메틸-2-메틸아미노]펜타노일]피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-4-플루오로피롤리딘염산염(0.67 g)과 (2S,3S)-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노-3-메틸펜탄산(0.98 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(1.35 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:382([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:358([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 15(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S,3S)-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노-3-메틸펜타노일]-4-플루오로피롤리딘(1.32 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.89 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:364([M+Na]+), (ESI neg.) m/z: 358([M-H]-).
(3) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(2S,3S)-3-메틸-2-메틸아미노]펜타노일]피롤리딘염산염의 합성
실시예 15(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(2S,3S)-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸]아미노-3-메틸펜타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.10 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.053 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:242([M+H]+), 264([M+Na]+), (ESI neg.)m/z:276([M+CL]-).
<실시예 44>
(2S,4S)-1-[[(2S,3R)-2-아미노-3-(tert-부톡시)]부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 15(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘(10.0 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물 (9.23 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:237([M+Na]+).
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 15(3)과 동일한 방법으로 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(8.99 g)으로부터 옅은 분홍색 분말로서 표제 화합물(5.76 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:115([M+H]+), (EI pos.) m/z:114([M]+).
(3) (2S,4S)-2-시아노-1-[[(2S,3R)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-3-(tert-부톡시)]부타노일]-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염(0.30 g)과 [(2S,3R)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-3-(tert-부톡시)]부탄산(0.80 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.87 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:516([M+Na]+).
(4) (2S,4S)-1-[[(2S,3R)-2-아미노-3-(tert-부톡시)]부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 1(5)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-1-[[(2S,3R)-2-플루오레닐메톡시카르보닐아미노-3-(tert-부톡시)]부타노일]-4-플루오로피롤리딘(0.71 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.28 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:272([M+H]+), 294([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:306([M+CL]-).
<실시예 45>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐]피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염(0.69 g)과 (3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(0.41 g)으로부터 담갈색 분말로서 표제 화합물(0.83 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:396([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:372([M-H]-).
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -3-일]카르보닐]피롤리딘 염산염의 합성
(2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.30 g)을 에탄올(6 mL)에 현탁하여 얼음으로 냉각하였다. 6 M 염산수용액(3 mL)을 첨가하여, 천천히 실온까지 승온하여 하루밤 교반시켰다. 또한, 메탄올(6 mL)과 6 M 염산 수용액(3 mL)을 첨가하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 용매를 감압하여 농축하고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정한 후, 메탄올(2 mL)에 용해하여, 아세트산에틸(10 mL)에 적하하였다. 이 용액에 디에틸에테르(10 mL)를 첨가하여 석출된 불용물을 여과시켜 제거하고, 아세트산에틸-디에틸에테르(1:1)로 세정하고, 담갈색 분말로서 표제 화합물(0.19 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:274([M+H]+), 296([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:272([M-H]-), 308([M+CL]-).
<실시예 46>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(3S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐]피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염(1.54 g)과 (3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(3.00 g)으로부터, 무색 비정질로서 표제 화합물(2.81 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:412([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:388([M-H]-).
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(3S)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐]피롤리딘염산염의 합성
실시예 45(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.30 g)으로부터 담갈색 분말로서 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:290([M+H]+), 312([M+Na]+), (ESI neg.) m/z 288([M-H]-), 324[M+CL]-).
<실시예 47>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(3S)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐]피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
(2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.63 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해하고, 요오드화메틸(0.15 mL) 및 탄산칼륨(0.25 g)을 첨가하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응액을 물에 따르고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 0.5 M 염산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하고 담황색 분말로서 표제 화합물(0.42 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:426([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:402([M-H]-).
(2) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(3S)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐]피롤리딘염산염의 합성
실시예 45(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.30 g)으로부터 담갈색 분말로서 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:304([M+H]+), 326([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:338([M+CL]-).
<실시예 48>
(2S,4S)-1-[(3S)-7-아미노카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-아미노카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 47(1)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.60 g)과 브로모아세트아미드(0.32 g)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.55 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:469([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:445([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(3S)-7-아미노카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-아미노카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.30 g)을 아세트산에틸(12 mL)에 현탁하여, 4M 염산(아세트산에틸용액, 12 mL)을 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 얼음으로 냉각하면서 15분, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸(12 mL)을 첨가하고, 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 아세트산에틸로 세정하여 담황색분말을 얻었다. 얻어진 분말을 에탄올(5 mL)에 현탁하여, 실온에서 1 시간 교반한 후, 여과하여 모으고 에탄올로 세정하여 무색 분말로서 표제 화합물(0.21 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z: 347([M+H]+), 369([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:345([M-H]-), 381([M+CL]-).
<실시예 49>
(2S,4S)-2-시아노-1-[(3S)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
(3S)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 p-톨루엔술폰산염(0.50 g)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 현탁하고, 포화탄산수소나트륨 수용 액(3 mL)을 실온에서 첨가하여, 발포가 없어질때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 얼음 조로 냉각시키고 디-tert-부틸디카르보네이트(0.31 mL)를 첨가한 후, 천천히 승온하여 실온에서 하루밤 교반하였다. 1 M 염산 수용액(5 mL) 및 과잉량의 염화나트륨을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산-디이소프로필에테르로 세정하고 담황색 분말로서 표제 화합물(0.38 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:360([M+Na]+), (ESI neg.) m/z 336([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염(0.15 g)과 (3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(0.34 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.34 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:456([M+Na]+).
(3) (2S,4S)-2-시아노-1-[(3S)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일]카르보닐-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 45(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[(3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소 퀴놀린-3-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.30 g)으로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(0.20 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:334([M+H]+), 356([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:368([M+CL]-).
<실시예 50>
(2S,4S)-1-[[(2S,3R)-2-아미노-3-벤질옥시]부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-벤질옥시]부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염(0.30 g)과 [(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-벤질옥시]부탄산(0.62 g)으로부터 담갈색 비정질로서 표제 화합물(0.81 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:406([M+H]+), 428([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:404([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[[(2S,3R)-2-아미노-3-벤질옥시]부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 48(2)와 동일한 방법으로, (2S,4S)-1-[[(2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-벤질옥시]부타노일]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.49 g)으로부터 갈색 분말로서 표제 화합물(0.34 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:306([M+H]+), 328([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:340([M+CL]-).
<실시예 51>
(2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐]피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-아미노카르보닐-4-플루오로피롤리딘염산염(0.50 g)과 (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산(0.64 g)으로부터 무색 비정질로서 표제 화합물(0.88 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:352([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:328([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 11(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-4-플루오로피롤리딘(0.80 g)으로부터 무색 고체로서 표제 화합물(0.65 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:334([M+Na]+).
(3) (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐]피롤리딘염산염의 합성
(2S,4S)-1-[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-2-시아노 -4-플루오로 피롤리딘(0.66 g)을 디에틸에테르(10 mL)에 현탁하고, 4M 염산(디옥산용액, 15 mL)을 첨가하여, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 디이소프로필에테르(15 mL)를 첨가하여 교반하였다. 석출된 불용물을 여과하여 모으고, 담등색 고체로서 표제 화합물(0.53 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:212([M+H]+), 234([M+Na]+), (ESI neg.)m/z 246([M+CL]-). <실시예 52>
(2S,4S)-1-[(cis-2-아미노-시클로펜탄-1-일)카르보닐]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
(1) (2S,4S)-1-[(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로펜탄-1-일)카르보닐]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 합성
실시예 1(3)과 동일한 방법으로, (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염(0.30 g)과 cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로펜탄-1-카르복실산(0.50 g)으로부터 얻은 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=4:1 내지 3:2)로 분취하고, 저극성 성분을 무색 분말(0.25 g), 고극성 성분을 무색 분말(0.27 g)로서 표제 화합물의 2종 디아스테레오머를 얻었다.
저극성 성분; 실리카겔 TLC, Rf=0.17(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1),
MS(ESI pos.) m/z:348([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:324([M-H]-).
고극성 성분; 실리카겔 TLC, Rf=0.10(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=1:1), MS(ESI pos.) m/z:348([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:324([M-H]-).
(2) (2S,4S)-1-[(cis-2-아미노-시클로펜탄-1-일)카르보닐]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 48(2)와 동일한 방법으로, 실시예 51(1)에서 얻어진 저극성의 (2S,4S)-1-[(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로펜탄-1-일)카르보닐]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.10 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.060 g)을 얻었다. MS(ESI pos.) m/z:226([M+H]+), 248([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:260([M+CL] -).
<실시예 53>
(2S,4S)-1-[(cis-2-아미노-시클로펜탄-1-일)카르보닐]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘염산염의 합성
실시예 48(2)와 동일한 방법으로, 실시예 51(1)에서 얻어진 고극성의 (2S,4S)-1-[(cis-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로펜탄-1-일)카르보닐]-2-시아노-4-플루오로피롤리딘(0.10 g)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.067 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:226([M+H]+), 248([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:260([M+CL]-).
<실시예 54>
(2S,4S)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피롤리딘의 합성
참고예 3에서 얻어진 (2S,4R)-2-(아미노카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘(2.0 g)을 디클로로메탄(20 mL)에 현탁하고, 드라이 아이스-아세톤 배스에서 냉각하면서(-78 ℃), 디에틸아미노황트리플루오라이드(2.3 mL)를 적 하하였다. 천천히 실온까지 승온하여 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액에 따르고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여과시켜 제거하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:5)로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(300 mg)을 얻었다.
MS(ESI pos.) m/z:255([M+Na]+), (ESI neg.) m/z:231([M-H]-).
상기 실시예 화합물의 고분해 질량 분석 결과를 하기의 표에 나타낸다.
Figure 112003016464862-pct00018
Figure 112003016464862-pct00019
<시험예 1>[디펩티딜펩티다제 Ⅳ 활성 저해 실험]
디펩티딜펩티다제 Ⅳ(DPP IV) 활성 저해 실험은 문헌[Diabetes, 47, 764-769, 1998]에 게재된 방법에 따라서 행하였다. 디펩티딜펩티다제 Ⅳ을 포함하는 혈장은 건강인 자원자로부터 혈액을 채취하여, 원심 분리에 의해 제조하였다. 효소 반응은 96웰의 평바닥 플레이트를 이용하고, 25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1 ％ BSA, pH 7.8을 포함하는 완충액 중에서 행하였다.
100 μM Gly-Pro-4-메틸쿠마릴-7-아미드(펩티드연구소 제조) 용액 25 ㎕, 133 mM 염화마그네슘 용액 7.5 ㎕, 검체 화합물 5 ㎕을 혼합하고, 계속해서 상기 완충액으로 1/100 배로 희석한 혈장 12.5 ㎕을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 반응시킨 후, 25 ％ 아세트산 수용액 50 ㎕을 첨가하여 반응을 멈추었다. 유리된 7-아 미노-4-메틸쿠마린량을 형광 플레이트리더(1420 ARV0TM Multilabel Counter; Wallac사 제조)를 사용하여 390 nm에서 여기시켰을 때의 460 nm의 형광 강도를 측정하였다. 용매를 첨가하여 반응 시간을 0 분으로 했을 때의 형광 강도를 블랭크치로 하고, 각 측정치로부터 블랭크치를 뺀 것을 특이적 형광 강도로 하였다. 얻어진 특이적 형광 강도로부터, 하기 식에 의해 디펩티딜펩티다제 Ⅳ 활성 저해율(％)을 구하였다. 피검 화합물은 1000 배 고농도의 디메틸술폭시드 용액을 제조하여, 상기 완충액으로 희석하여 사용하였다. 각 농도의 저해율로부터 50 ％ 저해를 나타내는 화합물 농도(IC50치)를 산출하였다.
저해율(％)=A÷B×100
(A=용매 첨가시의 형광 강도-검체 화합물 첨가시의 형광 강도)
(B=용매 첨가시의 형광 강도)
비교 약제로서, 특허(WO95/15309)에 기재된 1-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일]-2-(S)-시아노피롤리딘트리플루오로아세트산염(화합물 A), 및 특허(WO98/19998 또는 US6011155)에 기재된 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-(S)-시아노피롤리딘 이염산염 (화합물 B)을 사용하였다.
결과를 하기 표 1에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 특히 피롤리딘환에 불소를 도입함으로써 활성이 증강되는 것이 인정되고, 우수한 DPP Ⅳ 저해 활성을 갖는 것이 확인되었다.
<표 1>
Figure 112003016464862-pct00020
<시험예 2>[랫트에 경구 투여했을 때의 약물 혈중 농도 측정 시험]
시험 실시 전날부터 절식시킨 wistar계 랫트(수컷, 8주령)를 사용하여, 실시예 1의 화합물 및 화합물 A의 수용액(각각 정제수를 사용하여 용해하고, 1 mg/ml 수용액을 제조함)을 1 mg/kg(1 ml/kg)로 경구 투여하였다.
검체 투여 후, 5분, 10분, 15분, 30분, 1 시간, 2 시간 마다 경정맥에서 0.2 ml을 채취하여, 원심 분리 후의 혈장을 시료로 하였다.
실시예 1의 화합물 및 화합물 A의 각 혈장 중 농도는 액체 크로마토그래피탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)에 의해 측정하였다. 즉, 혈장 50 ㎕에 아세토니트릴 200 ㎕을 첨가하여 교반하고, 원심 후 그 상청액을 액체크로마토그래프에 주입하였다. 컬럼은 CAPCEL PAK C18 UG1205 ㎛(길이 150 mm, 직경 27 nm)인 것을 사용하였다. 용리액은 10 mM 아세트산 암모늄 수용액-90 ％ 아세토니트릴 수용액(1:9) 혼합액을 사용하였다. MS/MS 조건에 대해서는 Sciex API3000 LC/MS/MS System(Perkin Elmer Sciex)를 사용하고, 이온화법에는 ESI를 이용하고, 모니터링법으로는 플러스 이온, SRM(전구체 이온 및 딸 이온)으로 측정하였다. 실시예 1의 화합물은 각각 m/z 228.0 및 m/z 86.0, 화합물 A는 각각 m/z 210.1 및 m/z 86.0을 지표로 하였다.
경구 투여 후의 각 채혈 시점의 평균 혈장 중 농도를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 1의 화합물은 그 혈장 중 농도가 화합물 A의 그것보다도 높고, 피롤리딘환에 불소를 도입함으로써 혈장 중 농도가 향상되는 것이 확인되었다.
<표 2>
각 약물 투여 후의 혈장 중 농도
Figure 112003016464862-pct00021
(값은 2예의 평균)
<시험예 3> [Zucker fatty 랫트에서의 경구 당 부하 시험(OGTT)에 있어서 디펩티딜펩티다제 Ⅳ 저해 물질의 작용]
Zucker fatty 랫트에서의 OGTT는 문헌[Diabetologia, 42, 1324-1331, 1999]에 게재된 방법을 참고로 하여 행하였다. 시험에는 10 주령의 수컷 Zucker fatty 랫트(닛본찰스·리버사)를 16 시간 절식 후에 사용하였다. 물의 섭취는 사용 직전까지 자유 섭취로 하고, 이후 시험 종료 시간까지 절수시켰다. 시험 개시전에 헤파린 처리된 채혈관(Drummond Scientific사 제조)으로 안저 정맥에서 채혈하였다. 피검 화합물은 일본 약국방 주사용수(히까리제약사 제조)에 용해하여, 2 ml/kg 체중의 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는 일본 약국방 주사용수를 동일 용량 투여하였다. 1 g/kg 체중의 당을 일본 약국방 주사용수로 용해하여, 피검 화합물 및 주사용수 투여로부터 30분 후에 2 ml/kg 체중의 용량으로 경구 투여하였다. 당 투여로부터 15, 30 및 60 분 후에 안저 정맥으로부터 채혈하였다. 혈액 시료는 즉시 헤파린(시미즈제약사 제조)와 혼합 후, 3000 rpm, 15 분간, 4 ℃에서 원심 분리하여, 혈장을 회수하여 즉시 동결하였다.
동결 시료의 혈당치(mg/dl)는 글루코스 C Ⅱ 테스트 와코(와코 쥰야쿠 공업사 제조)로 측정하여, 당 투여로부터 60분 후까지의 각 채혈 시간의 혈당치로부터 곡선하 면적(min·mg/dl)을 산출하였다 (단, 0 분의 혈당치로서 시험 개시 전의 채혈로 얻어진 시료의 혈당치를 대용하였음)
결과를 하기 표 4에 나타내었다. 실시예 1의 화합물은 혈당치 상승을 현저하게 억제하였다.
(p<0.05)
<표 3>
Figure 112003016464862-pct00022
산업상의 이용가능성
본 발명에 의해 우수한 디펩티딜펩티다제 Ⅳ(DPP Ⅳ) 저해 활성을 갖는 화합물의 제공이 가능해지고, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 면역 질환 등의 예방 또는 치료약으로 유용하다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure 112006062126209-pct00026
    식 중, R1은 할로겐 원자이고,
    R2, R3 및 R4는 각각 수소 원자이고,
    X는 산소 원자이고,
    Y는 -CH2-이며,
    Z는 수산기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기, 비치환되거나 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 치환된 페닐기, -NHR11(식 중, R11은 비치환되거나 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자 또는 아미노카르보닐기로 치환된 피리딜기를 나타낸다) 및 -OR14(식 중, R14는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나, 또는 Y 및 Z는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 수산기 및 -OR15(식 중, R15는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 또는 아미노카르보닐메틸기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 환상 아미노기를 형성한다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1이 불소 원자 또는 염소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 불소 원자인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 삭제
  6. 하기 화학식 2로 표시되는 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 2>
    Figure 112006062126209-pct00027
    식 중, X는 산소 원자이고,
    Y는 -CH2-이며,
    Z는 수산기, 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기, 비치환되거나 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로 치환된 페닐기, -NHR11(식 중, R11은 비치환되거나 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자 또는 아미노카르보닐기로 치환된 피리딜기를 나타낸다) 및 -OR14(식 중, R14는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬기를 나타내거나, 또는 Y 및 Z는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 수산기 및 -OR15(식 중, R15는 탄소수 1 내지 5의 쇄상 알킬기 또는 아미노카르보닐메틸기를 나타낸다)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 환상 아미노기를 형성한다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 수산기 및 탄소수 1 내지 5의 히드록시알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 탄소수 4 내지 10의 분지쇄상 또는 환상 알킬기인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항, 제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 tert-부틸기, (1-히드록시메틸)시클로펜틸기 또는 (2-히드록시-1,1-디메틸)에틸기인 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. (2S,4S)-2-시아노-4-플루오로-1-[(2-히드록시-1,1-디메틸)에틸아미노]아세틸피롤리딘 염산염.
  20. 제1항, 제3항, 제4항, 제6항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 기재된 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는, 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증, 당 불내성, 양성 전립선 비대 또는 피부병의 예방 또는 치료, 또는 면역억제를 위한 의약.
  21. 제20항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  22. 제9항에 기재된 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는, 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증, 당 불내성, 양성 전립선 비대 또는 피부병의 예방 또는 치료, 또는 면역억제를 위한 의약.
  23. 제22항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  24. 제10항에 기재된 시아노피롤리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는, 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증, 당 불내성, 양성 전립선 비대 또는 피부병의 예방 또는 치료, 또는 면역억제를 위한 의약.
  25. 제24항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 의약.
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Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE395912T1 (de) 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4300108B2 (ja) 2001-06-27 2009-07-22 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
AU2002360732A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPWO2003095425A1 (ja) * 2002-05-09 2005-09-15 大正製薬株式会社 シアノピロリジン誘導体
WO2003101958A2 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2004-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
TW200401635A (en) * 2002-07-23 2004-02-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof
PL374664A1 (en) * 2002-08-29 2005-10-31 Taisho Pharmaceutical Co, Ltd. Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative
MXPA05005260A (es) * 2002-11-18 2005-07-25 Pfizer Prod Inc Amidas ciclicas fluoradas que inhiben la dipeptidil peptidasa iv.
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
WO2004099134A2 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
EP2206496B1 (en) 2003-05-05 2014-09-17 Probiodrug AG Screening of inhibitors of formation of pyroglutamic acid in amyloid beta peptide
EA009291B1 (ru) 2003-05-05 2007-12-28 Пробиодруг Аг Применение эффекторов глутаминил- и глутаматциклаз
EP1625122A1 (en) * 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004238719A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanofluoropyrrolidine derivative
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
PT1715893E (pt) 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
US7230002B2 (en) * 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
KR101130433B1 (ko) * 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMIDE DERIVATIVES
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
EA013463B1 (ru) 2004-10-12 2010-04-30 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением
JP2008019168A (ja) * 2004-10-22 2008-01-31 Astellas Pharma Inc ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体の製造法
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AU2006255097B2 (en) 2005-06-06 2012-02-09 Georgetown University Compositions and methods for lipo modeling
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
EP1924567B1 (en) * 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
CN101379069A (zh) 2005-12-19 2009-03-04 塔夫茨大学信托人 软蛋白酶抑制剂及其前软形式
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CN101395131B (zh) * 2006-03-08 2012-11-14 杏林制药株式会社 氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制备方法及其制备中间体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
EP2004601B1 (en) * 2006-04-03 2011-03-02 Matrix Laboratories Limited Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
US8115017B2 (en) 2006-06-29 2012-02-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd C-phenyl 1-thioglucitol compound
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
CN101611023A (zh) 2006-12-14 2009-12-23 大正制药株式会社 1－苯基1－硫代－d－山梨醇衍生物
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
NZ587911A (en) 2008-03-05 2012-02-24 Nat Health Research Institutes Pyrrolidine derivatives
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CA2732984A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
CN102186474A (zh) * 2008-08-14 2011-09-14 杏林制药株式会社 稳定的医药组合物
US20110166161A1 (en) * 2008-09-18 2011-07-07 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
KR101750420B1 (ko) 2009-01-09 2017-06-26 오키드 파마 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU189214B (en) * 1983-01-20 1986-06-30 Alkaloida Vegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing pyrroline and pyrrolidine carboxamide derivatives
SU1705283A1 (ru) * 1989-01-30 1992-01-15 Чувашский государственный университет им.И.Н.Ульянова Способ получени 3-замещенных 1-N-диалкиламино-2,2-(дициано)метилен-4-цианопирролидинов
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6172081B1 (en) * 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
ATE395912T1 (de) * 2001-03-27 2008-06-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer für die behandlung oder prävention von diabetes
CA2450579A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) * 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
IL158923A0 (en) * 2001-06-27 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) * 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren

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Publication number Publication date
HRP20030366A2 (en) 2004-08-31
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EA200500852A1 (ru) 2006-02-24
EE200300175A (et) 2003-06-16
IL155776A0 (en) 2003-12-23
US20070112205A1 (en) 2007-05-17
JPWO2002038541A1 (ja) 2004-03-18
CA2428271A1 (en) 2002-05-16
HRP20070116A2 (en) 2007-07-31

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