KR100514806B1

KR100514806B1 - 피롤리디닐옥시 페닐 아세트산 유도체의 제조법

Info

Publication number: KR100514806B1
Application number: KR10-2004-7016957A
Authority: KR
Inventors: 요코야마유키오; 고바야시다츠야; 고야마다케오
Original assignee: 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1996-09-06
Filing date: 1997-09-05
Publication date: 2005-09-13
Also published as: US6252088B1; TW430652B; EP0936215A1; US20020062033A1; US6515142B2; WO1998009945A1; CN1535954A; AU725497B2; CN1535955A; KR20000068485A; CA2264933A1; CN1446796A; KR20040097379A; NO318854B1; US6337405B1; KR100491673B1; NO991098D0; CN1232449A; CN1241913C; AU4135497A

Abstract

본 발명은 다음 반응공정식으로 나타내는 일반식(3)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

[R¹은 질소원자 보호기를, R²는 메탄술포닐기 또는 파라톨루엔술포닐기를, R³은 수소원자, 아랄킬기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를, X는 할로겐원자를 의미한다.]

항혈액 응고작용을 갖는 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재된 방향족 아미딘 유도체의 중간체의 공업적 제조방법으로서 유용하다.

Description

피롤리디닐옥시 페닐 아세트산 유도체의 제조법 {PROCESS FOR PREPARING PYRROLIDINYLOXY PHENYL ACETIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 우수한 활성화 혈액 응고제 X인자(이하, FXa라 약칭한다.) 저해 작용에 기초로 한 항혈액 응고 작용을 갖는 일본국 특개평5-208946호 공보에 기재의 방향족 아미딘 유도체의 중간체의 제조법에 관한 것이다.

종래, 다음 일반식(V)

[식중, R¹은 질소원자의 보호기를 의미한다. R³는 수소원자, 아랄킬기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미한다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 염; 일반식(Va)

[식중, R¹ 및 R³는 전기와 같다.]로 표시되는 화합물 또는 그 염; 일반식(Vb)

[식중, R¹ 및 R³는 전기와 같다.]로 표시되는 화합물 또는 그 염은 일본국 특개평5-208946호 공보에 기재의 방향족 아미딘 유도체의 중간체로서 알려져 있다. 또한, 그 제조법도 이 공보에 기재되고 있다.

이 중간체의 제조법은, 7-메틸-2-나프탈렌카르보니트릴로부터 브로모화하여 7-브로모메틸-2-나프탈렌카르보니트릴로 하고(제1공정),

다시 포스포늄염화하고(제2공정), [(7-시아노-2-나프틸)메틸]트리페닐포스포늄브로마이드를 합성한다.

한편, 2-(4-히드록시페닐)-2-옥소아세트산 에틸에스테르와 (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리딘으로부터 미츠노부(光延)반응을 사용하여 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리디닐]옥시]페닐]-2-옥소아세트산 에틸에스테르를 합성한다(제 3공정).

얻어진 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시피롤리디닐]옥시]페닐]-2-옥소아세트산 에틸에스테르와, 전술한 [(7-시아노-2-나프틸)메틸]페닐포스포늄브로마이드와를 위티히 반응을 행하고(제 4공정),

다시 접촉환원반응을 하여(제 5공정), 일반식(V) 또는 (Va)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 것이다.

또한, 일반식(Va)로 표시되는 화합물을 에탄올중 가열 용해시키고, 이어서 수소화나트륨을 소량 가한 후, 실온에서 교반 석출함으로써(제 6공정), 일반식(Vb)로 표시되는 화합물을 얻는 것이다.

그러나, 상기의 제조법은 이하 같은 결점을 갖고 있다.

1) 제 1공정의 브로모화는 사염화탄소중에서 행해지고 있으나, 이 용매는 발암의 원인으로 되는 것으로 의심되는 점.

2) 제 1공정의 생성물인 7-브로모메틸-2-나프탈렌카르보니트릴의 결정은 분리하면, 피부 자극성을 갖는 것.

3) 비교적 고가의 시약인 아조디카르복실산디에틸 에스테르 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센을 사용하는 것.

4) 제 3공정과 제 4공정은 부생물을 발생시키고, 이것이 제 5공정인 접촉환원반응의 촉매독이 된다. 이 부생물을 제거하기 위해서는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의하는 정제가 필수인 것.

5) 접촉 환원 반응의 촉매인 산화팔라듐 1수화물-황산바륨은 사용시 조제가 필요한 것.

6) 제 6공정은 수율이 낮은 것 및 안전성에 문제가 있는 수소화나트륨을 사용하는 것.

결국, 이 방법은 공업적 제조 방법으로서 만족할 수 있는 것은 아니었다.

따라서, 본 발명의 목적은 안전하고 저렴하며, 입수가 용이한 원료, 부원료를 사용하고, 번잡한 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의한 정제 공정이 없이 공업적으로 만족할 수 있는 일반식(V), (Va) 및 (Vb)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법, 나아가서는 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재된 방향족 아미딘 유도체의 공업적 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 실상에 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 제 1공정에 있어서 알킬니트릴계 용매중에서 할로겐화하면 효율이 양호하고, 또한 생성물을 분리할 필요없이 다음 공정으로 진행시킬 수 있는 것; 한쪽의 원료로서 4-히드록시페닐아세트산류와 술포닐옥시피롤리딘류와의 축합에 의해 얻어지는 피롤리디닐옥시 페닐 아세트산 유도체를 이용하면, 포스포늄염화반응이나 접촉환원반응을 행할 필요없고, 더욱이 고가의 시약이나 사용시 조제가 필요한 시약을 사용할 필요없고, 일반식(V) 또는 (Va)의 화합물이 얻어지는 것; 더욱이 일반식(Va)의 화합물의 디아스테레오머 혼합물에 염기를 작용시키면 용이하게 일반식(Vb)의 화합물이 얻어짐을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 개략은 다음 반응 공정식-I 및 반응 공정식-II로 표시된다.

반응 공정식-I

반응 공정식-Ⅱ

[반응 공정식-I 및 반응 공정식-II에서, R¹은 질소원자 보호기를 의미한다. R²는 메탄술포닐기 또는 파라톨루엔술포닐기를 의미한다. R³은 수소원자, 아랄킬기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미한다. X¹은 이탈기를 의미한다.]

즉, 본 발명은 일반식(I) 또는 (Ia)의 화합물과 일반식(II)의 화합물을 염기존재하에서 반응시킴을 특징으로 한다. 일반식(III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 그 염의 제조법을 제공하는 것이다.

또한, 상기 반응 공정식중에는, 신규 화합물이 존재한다.

따라서, 본 발명은, 이것들 제조 중간체로서 유용한 신규 화합물도 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(III)

[식중, R¹ 및 R³은 전기와 같다.]로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제공하는 하는 것이다.

또한, 본 발명은 일반식(IIIa)

[식중, R¹ 및 R³은 전기와 같다.]로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하에, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다. 우선, 본 발명에 관한 화합물의 치환기에 대하여 설명한다.

R¹은 질소원자의 보호기를 의미한다. 이 보호기로서는 통상 사용되는 것이 좋고, 구체적으로는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 벤질기, 포르밀기, 아세틸기, 트리페닐메틸기 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, R¹으로서는 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질기가 바람직하다.

R²는 메탄술포닐기 또는 파라톨루엔술포닐기를 의미한다.

R³에 있어서의 탄소수 1∼6의 알킬기란 직쇄상, 분지상 또는 환상의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한, 아랄킬기란 탄소수 1∼6의 알킬기와 아릴기로 구성되는 기를 의미하고, 구체적으로는 벤질기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, R³으로서 탄소수 1∼6의 알킬기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

X¹은 이탈기를 의미한다. 이탈기로서는 통상 사용되는 것이어도 좋고, 구체적으로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, 파라톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 여기서, 할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, X¹으로서 할로겐 원자가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 요드원자이다.

X²는 할로겐 원자를 의미한다. 할로겐 원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자 등을 들 수 있다. 이중에서 특히 브롬원자가 바람직하다.

본 발명의 제법에 있어서, 원료로서 사용되는 일반식(I) 또는 (Ia)로 표시되는 화합물, 일반식(II)로 표시되는 화합물 및 일반식(VII)로 표시되는 화합물은 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것 또는 문헌을 따라 용이하게 제조 가능한 것이다.

일반식(I)로 표시되는 화합물은 공지의 화합물로서 일반식(Ia)로 표시되는 화합물이다. 광학 활성 (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘(일본국 특개평 2-28180호 공보 참조), 광학활성 (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-파라톨루엔술포닐옥시 피롤리딘(WO 9200295호 참조)도 공지의 화합물이다.

일반식(II)로 표시되는 화합물중, 파라히드록시페닐아세트산 메틸에스테르, 파라히드록시페닐아세트산 에틸에스테르는 모두 공지의 화합물이다. 또한, 다른 파라히드록시페닐아세트산 알킬에스테르는 대응하는 알코올과 입수 용이한 파라 히드록시페닐아세트산보다 용이하게 제조 가능한 것이다.

일반식(IV)로 표시되는 화합물, 예를 들면 7-할로겐화메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴은 공지의 화합물이다(일본국 특개평 5-208946호 공보 및 일본국 특개평7-17937호 공보 참조).

이하에, 본 발명의 제조법에 대하여 상세하게 설명한다.

[공정 A] 일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조법

일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻기 위하여는 일반식(I) 또는 일반식(Ia)로 표시되는 화합물과 일반식(II)로 표시되는 화합물을 염기존재하에서 반응시키면 좋다. 경우에 따라서는 촉매를 가해도 좋다.

이 공정에 있어서의 촉매로서는 본 반응에 악영향주지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 비프로톤성 극성용매, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 알코올류 등의 유기용매, 또는 이들의 유기용매의 혼합 용액 또는 이들의 유기용매와 물과의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

비프로톤성 극성용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트니트릴 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 알코올류로서는, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 비프로톤성 극성용매 또는 방향족 탄화수소류가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔이다.

사용되는 염기로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 약염기이어도, 강염기이어도 특히 제한은 없고, 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 알칼리금속 수소 화물, 수소화칼슘 등의 알칼리토류금속 수소화물, 나트륨메톡시드, 리튬메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드류, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 강염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리금속 탄산염을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는 강염기가 바람직하다. 이 중에서도 알카리금속 수소화물이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은, 수소화나트륨이다.

사용되는 촉매로서는 상간이동촉매, 몰리큘라 시브스 등을 들 수 있다. 상간이동촉매로서는, 테트라 n-부틸암모늄브로마이드, 테트라 n-부틸암모늄 클로라드, 테트라에틸암모늄브로마이드, 황화수소 테트라 n-부틸 암모늄, 트리에틸벤질암모늄브로마이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 등의 친유성의 제 4급 암모늄염 및 18-크라운-6,15-크라운-5 등의 크라운 에테르 등을 들 수 있다. 사용되는 촉매로서는 상간이동촉매가 바람직하고, 그 중에서도 친유성의 제 4급 암모늄염이 바람직하다. 더욱 바람직하기로는 테트라 n-부틸암모늄브로마이드이다. 촉매를 가함으로서 일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 수율을 향상시킬 수 있다.

반응 온도는 사용하는 용매의 비점까지이면 특히 제한은 없으나, 통상은 0℃로부터 사용하는 용매의 비점 부근, 바람직하게는 60 ℃부터 110℃에서 반응을 행한다, 반응시간은 반응 온도에 따라 좌우되나, 통상 15분에서 1일, 바람직하기로는 4시간 이하에서 반응을 수행한다.

[공정 B] 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 제법

일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물은 전기 공지의 수단으로 얻을 수 있으나, 식(Ⅶ)로 표시되는 화합물을 알킬니트릴계 용매중, 할로겐화하는 것이 바람직하다. 이 할로겐화 반응에는, 더욱이 라디칼 개시제를 가해도 좋다.

여기서 알킬니트릴계 용매로서는 본 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분지상의 알킬니트릴을 들 수 있다. 탄소수 2∼7의 직쇄상 또는 분지상의 알킬니트릴로서는, 아세트니트릴, 프로피오니트릴, n-부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 바레로니트릴, 헥산니트릴 및 헵탄니트릴 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 아세트니트릴, 프로피오니트릴, n-부티로니트릴 및 이소부티로니트릴 등의 탄소수 2∼4의 직쇄상 또는 분지장의 알킬니트릴이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 아세트니트릴이다.

사용되는 라디칼 개시제로서는, 본 반응에 악영향을 주지 않는 한 특히 제한은 없고, 과산화디벤조일과 같은 과산화물, 아조이소부티로니트릴과 같은 아조화합물 등을 들 수 있다. 또한, 라디칼 개시제를 가하는 대신에 광조사 및 가열 등의 조작을 행해도 좋다. 이 중에서도 라디칼 개시제로서는, 아조화합물이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 2,2'-아조비스이소부티로니트릴이다.

할로겐화는, 할로겐화제를 가하여 행하는 것이 좋고, 할로겐화제로서는 본 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없다. 할로겐화제로서는 할로겐화술푸릴 및 N-할로게노이미드 등을 들 수 있다. 이중에서도 N-할로게노이미드가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 N-브로모숙신산이미드이다.

반응 온도는 사용하는 용매의 비점까지이면 특히 제한은 없으나, 통상은 40 ℃에서 120℃, 바람직하게는, 80℃부근에서 반응을 한다. 반응 시간은 반응 온도에 의해 좌우되지만, 통상 1시간 내지 1일, 바람직하게는 1시간 내지 4시간에서 반응을 행한다.

[공정 C] 일반식(V) 또는 일반식(Va)로 표시되는 화합물 또는 그 염의 제조 방법

일반식(V) 또는 일반식(Va)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻기 위하여는 일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 화합물 또는 그 염과 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 염기존재하에서 반응시키면 좋다.

여기서 사용되는 용매로서는 본 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 비프로톤성 극성용매, 에테르류, 에스테르류, 방향족 탄화수소류, 알코올류 등의 유기용매, 또는 이것들의 유기용매의 혼합 용액 또는 이들 유기용매와 물과의 혼합 용매 등을 들 수 있다.

비프로톤성 극성용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세트니트릴 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸 에테르 등을 들 수 있다. 에스테르류로서는, 아세트산 메틸에스테르, 아세트산 에틸에스테르, 프로피온산메틸 에스테르, 프로피온산에틸 에스테르 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 알코올류로서는, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 사용되는 용매로서는, 유기용매의 혼합 용매가 바람직하다. 그 중에서도, 비프로톤성 극성용매와 방향족 탄화수소류와의 혼합 용매가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은, N,N-디메틸포름아미드와 톨루엔의 혼합용매이다.

사용되는 염기로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면, 약염기이어도, 강염기이어도 특히 제한은 없고, 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 알칼리금속 수소 화물, 수소화칼슘 등의 알칼리토류금속 수소화물, 나트륨메톡시드, 리튬메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드류, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 강염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는 강염기가 바람직하다. 그 중에서도 알칼리금속 수소화물이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 수소화나트륨이다.

반응 온도는 사용하는 용매의 비점까지이면 특히 제한은 없으나, 부반응을 억제하기 위해서는 비교적 저온에서 반응을 하는 것이 바람직하고, 통상은 -10℃ 내지 실온에서 반응을 행한다. 반응시간은 반응온도에 의해 좌우되지만, 통상 1시간 내지 1일, 바람직하게는 3시간 내지 12시간에서 반응을 행한다.

이렇게 하여 얻어지는 일반식(V) 또는 일반식(Va)로 표시되는 화합물인 2-페닐-3-나프틸프로피온산 유도체는 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재된 방향족 아미딘 유도체의 중요한 제조 중간체이다.

공정A 및 공정C, 공정B 및 공정C, 또한 공정A, 공정B 및 공정C는 연속하는 공정으로서 수행하는 것도 가능하다. 즉, 공정A로 얻어지는 일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 화합물 또는 그 염과, 공정B에서 얻어지는 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 분리할 필요 없이, 계속하여 다음 공정C로 적용할 수 있다.

이렇게 연속한 공정으로서는, 예를 들면, 먼저 공정A, 즉, 방향족 탄화수소류중, 강염기 존재하에서 상간이동촉매를 가하여 반응을 행하고, 일반식(III) 또는 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는다. 한편, 공정B, 즉, 알킬니트릴류중에서 반응을 행하고, 얻어진 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 방향족 탄화수소류로 추출한다. 그 다음에, 일반식(III) 또는 일반식(IIIa)로 표시되는 화합물 또는 그 염 및 일반식(Ⅳ)표시되는 화합물을 분리하지 않고, 계속하여 비프로톤성 극성용매를 가한 방향족 탄화수소류의 혼합 용매중, 강염기존재하에서 반응을 행하고, 일반식(V) 또는 일반식(Va)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 얻는 것을 들 수 있다.

공업적 제조법으로서는, 분리 등의 조작을 필요하지 않는 연속한 공정으로 하는 편이 바람직하다. 특히, 7-브로모메틸-2-나프탈렌카르보니트릴의 결정은, 분리하면 피부 자극성을 가지므로, 공정B와 공정C 연속 공정으로 하는 것이 바람직하다.

[공정 D] 일반식(Vb)로 표시되는 광학 활성체의 제조법

일반식(Va)로 표시되는 화합물로부터 일반식(Vb)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여는 일반식(Va)로 표시되는 화합물에 염기를 반응시키면 좋다.

즉, R체와 S체의 디아스테레오머 혼합물인 일반식(Va)의 화합물에 염기를 반응시켜 S체인 일반식(Vb)로 표시되는 화합물을 얻는 것이다.

구체적으로는, S체가 결정으로 석출하는 것 같은 적당한 용매중, 용해한 상태로 존재하는 R체에 염기를 반응시킴으로서, R체를 S체로 변환하고, R체와 S체의 용매에 대한 용해도의 차를 이용하여 소망의 화합물인 S체를 석출시켜 얻으면 된다.

이 경우에 용매로서는 반응에 악영향을 주지 않는 한 특히 제정은 없고, 일반식(Vb)로 표시되는 화합물이 석출되는 것과 같은 용매를 들 수 있다. 구체적으로는, 프로톤성 용매 등을 들 수 있다. 프로톤성 용매로서는 물 및 알코올류 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용해도 좋고, 혼합 용매로서도 좋다. 또한, 프로톤성 용매에 비프로톤성 극성용매, 에테르류, 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 첨가하여 용매로 하여도 좋다.

알코올류로서는, 메탄올 및 에탄올 등을 들 수 있다. 비프로톤성 극성용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 아세트니트릴 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 탄화수소류로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산 및 n-헵탄 등을 들 수 있다.

사용되는 염기로서는 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특히 제한은 없고, 나트륨메톡시드, 리튬메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드류, 나트륨아미드 등의 알칼리금속 아미드류, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 알카리금속 수산화물 등의 강염기, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 등을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는 강염기가 바람직하다. 이중에서 강염기로서는 알칼리금속 알콕시류가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 나트륨에톡시드이다.

사용되는 염기의 사용량은 반응에 악영향을 주지 않는 량이면 특히 제한은 없고, 일반식(Va)로 표시되는 화합물에 대해서, 10∼30% 몰당량이 바람직하다.

반응 온도는 사용하는 프로톤성 용매의 비점까지로 할 수 있고, 특히 제한은 없지만, 바람직하지 않은 부반응을 억제하기 위해서는 비교적 저온에서 행하는 것이 바람직하고, 통상은 -10℃ 내지 실온까지가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10℃에서 실온에서 반응을 행한다.

반응 시간은 반응 온도에 의해 좌우되지만, 통상은 30분 내지 수일간, 바람직하게는 20시간 이내로 반응을 행한다.

이렇게 하여 얻어지는 일반식(Vb)로 표시되는 화합물인 광학 활성인 2-페닐-3-나프탈렌프로피온산 유도체는, 인용예에 기재된 방향족아미딘 유도체의 중요한 제조 중간체이다.

또한, 일반식(V), (Va) 또는 (Vb)로 표시되는 화합물로부터 방향족 아미딘 유도체 또는 그 염을 제조하기에는, 일본국 특개평5-208946호 공보의 기재에 따라 행하면 좋다.

[실시예]

본 발명은 후술할 실시예를 통해 상세하게 설명되지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] (3R)-1-벤질-3-메탄술포닐옥시피롤리딘의 제조방법

(3R)-1-벤질-3-피롤리디놀 10.0 g (56 mmol) 및 트리에틸아민 6.6 g (65 mmol)을 톨루엔 100 ㎖에 용해하고, 5 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 메탄술포닐 클로라이드 7.1 g (62 mmol)을 동일온도에서 10분간 적하하고, 30분간 교반시킨 후, 톨루엔 100 ㎖을 가했다. 그 후 그 용액을 실온까지 가열하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 포화2탄산나트륨 수용액(200 ㎖)로 1회, 물(100 ㎖)로 2회 세정했다. 감압하에서 유기층을 농축한 후, 잔사를 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 9.8 g (수율: 68 %)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

2.19 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.76-2.89 (3H, m),

2.99 (3H, s), 3.64 (2H, dd, J=12.9, 12.9 Hz), 5.20 (1H, m),

7.25-7.35 (5H, m)

원소분석 C₁₂H₁₇NSO₃:

계산치: C. 56.45 ; H. 6.71 ; N. 5.49

실측치: C. 55.70 ; H. 6.33 ; N. 5.48

FABMS(m/z): 256(M⁺+1)

IR 스펙트럼 νmax (KBr) cm^-1:

3028, 2944, 2804, 1496, 1454, 1356, 1170, 1146, 966

선광도 [α]²²D=+14.0°(c=1.0, MeOH)

[실시예 2] 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 39.6 g (0.22 mol)을 디메틸포름아미드 500 ㎖에 용해하고, 실온에서 60 % 수소화나트륨 용액 8.8 g (0.22 mol)을 가했다. 40분후, (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘 53.1 g (0.2 mol)을 가하고, 내부온도 110 ℃에서 15분간 가열한 후 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 용매를 증발 농축했다. 잔사에 아세트산에틸에스테르 500 ㎖를 가해 용해시키고, 10 % 수산화칼륨 수용액 (100 ㎖)으로 4회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 39.8 g (수율: 57 %)을 얻었다.

융점: 39-40 ℃

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.25 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.47 (9H, s), 2.08-2.17 (2H, m),

3.46-3.63 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.86 (1H, m),

6.83 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz)

원소분석 C₁₉H₂₆NO₅:

계산치: C. 65.31 ; H. 7.79 ; N. 4.01

실측치: C. 65.20 ; H. 7.59 ; N. 3.76

MS (m/Z): 349(M⁺)

IR 스펙트럼 νmax (KBr) cm^-1:

2984, 1736, 1694, 1514, 1482, 1410, 1370, 1168, 1116

선광도 [α]²²D=+22.2°(c=1.0, CHCl₃)

[실시예 3] 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 39.6 g (0.22 mol)을 디메틸포름아미드 500 ㎖에 용해하고, 실온에서 60 % 수소화나트륨 8.8 g (0.22 mol)을 가했다. 40분후, (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시피롤리딘 53.1 g (0.2 mol)을 가하고, 내부온도 110 ℃에서 15분간 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거했다. 잔사에 아세트산에틸에스테르 500 ㎖를 가하여 용해시키고, 10 % 수산화칼륨 수용액 (100 ㎖)으로 4회 세정한 후, 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 순도 79 %의 표제화합물 43.7 g (수율: 62 %)을 얻었다.

[실시예 4] 2-[4-[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 1.8 g (10 mmol), (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 2.5 g (10 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 440 ㎎ (10 mmol)을 사용하고, 디메틸술폭시드 (25 ㎖)에서 실시예 3과 동일하게 하고, 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 1.8 g (수율: 52 %)을 얻었다.

[실시예 5] 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 1.8 g (10 mmol), (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 2.5 g (10 mmol), 및 나트륨에폭시드 0.7 g (10 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 25 ㎖에서 실시예 3과 동일하게 하고, 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여, 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 1.7 g (수율: 50 %)을 얻었다.

[실시예 6] 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 2.0 g (11 mmol), (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 2.5 g (10 mmol), 및 칼륨 tert-부톡시드 1.2 g (11 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 25 ㎖에서 실시예 3과 동일하게 하고, 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 2.0 g (수율: 58 %)을 얻었다.

[실시예 7] 2-[4-[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 4.0 g (22 mmol), (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-p-톨루엔술포닐옥시 피롤리딘 6.8 g (20 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 880 ㎎ (22 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 68 ㎖에서 실시예 3과 동일하게 하고, 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 4.4 g (수율: 64 %)을 얻었다.

[실시예 8] 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 1.8 g (10 mmol)을 에탄올 25 ㎖에 용해하고, 실온에서 나트륨에톡시드 0.7 g (10 mmol)을 가했다. 40분 후, (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 2.5 g (10 mmol)을 가하고, 3시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거했다. 잔사에 아세트산에틸에스테르 30 ㎖를 가하여 용해하고, 10 % 수산화칼륨 수용액 (20 ㎖)으로 4회 세정한 후, 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표준화합물 0.9 g (수율: 25 %)을 얻었다.

[실시예 9] 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 2.0 g (11 mmol), (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 2.5 g (10 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 440 ㎎ (11 mmol)을 사용하고, 아세토니트릴 (26 ㎖)에서 실시예 8과 동일하게 했다. 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 2.2 g (수율: 64 %)을 얻었다.

[실시예 10] 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 39.6 g (0.22 mol)을 톨루엔 530 ㎖에 용해하고, 실온에서 60 % 수소화나트륨 8.8 g (0.22 mol)을 가했다. 내부온도 45 ℃에서 1시간 동안 가열한 후, (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 53.1 g (0.2 mol) 및 테트라 n-부틸암모늄 브로마이드 19.3 g (60 mmol)을 가했다. 내부온도 80 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 10 % 수산화칼륨 수용액 (106 ㎖)으로 3회 세정했다. 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 순도 79 %의 표제화합물 49.0 g (수율: 70 %)을 얻었다.

[실시예 11] 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 제조방법

실온에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 982 ㎎ (6 mmol) 및 아세토니트릴 100 ㎖를 7-메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 10.0 g (60 mmol)에 가하고, N-브로모숙신이미드 10.6 g (60 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 가열환류하고, 실온까지 냉각시켰다. 물 100 ㎖ 및 톨루엔 100 ㎖을 가하여 추출하고, 유기층을 물 (100 ㎖)로 2회 세정한 후 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 11.4 g (수율: 78 %)을 얻었다. 이는 J. Med. Chem., 1991, 3105.에 기재된 결과와 일치했다.

[실시예 12] 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 제조방법

실온에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 982 ㎎ (6 mmol) 및 아세토니트릴 100 ㎖을 7-메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 10.0 g (60 mmol)에 가하고, N-브로모숙신이미드 10.6 g (60 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 가열환류하고, 실온까지 냉각시켰다. 물 100 ㎖ 및 톨루엔 100 ㎖을 가하여 추출하고, 유기층을 물 (100 ㎖)로 2회 세정한 후, 감압농축하고, 실시예 11에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 잔사를 역상컬럼크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 12.1 g (수율: 82 %)을 얻었다.

[실시예 13] 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 제조방법

실온에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 491 ㎎ (3 mmol) 및 프로피오니트릴 50 ㎖를 7-메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 5.0 g (30 mmol)에 가하고, N-브로모숙신이미드 5.3 g (30 mmol)을 가한 후, 내부온도 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 그후, 실시예 12와 동일하게 했다. 실시예 11에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 1.9 g (수율: 26 %)을 얻었다.

[실시예 14] 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 제조방법

실온에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 491 ㎎ (3 mmol) 및 n-부티로니트릴 50 ㎖를 7-메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 5.0 g (30 mmol)에 가하고, N-브로모숙신이미드 5.3 g (30 mmol)을 가한 후, 내부온도 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 그후, 실시예 12와 동일하게 했다. 실시예 11에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 5.4 g (수율: 74 %)을 얻었다.

[실시예 15] 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 제조방법

실온에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 491 ㎎ (3 mmol) 및 이소부티로니트릴 50 ㎖를 7-메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 5.0 g (30 mmol)에 가하고, N-브로모숙신이미드 5.3 g (30 mmol)을 가한 후, 내부온도 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 그후, 실시예 12와 동일하게 했다. 실시예 11에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 4.3 g (수율: 58 %)을 얻었다.

[실시예 16] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실시예 2에서 얻은 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.8 g (5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 0.2 g (5.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응물을 아세트산 에틸에스테르 (30 ㎖)로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 2.37 g (수율: 89 %)을 얻었다. 이는 일본국 특개평 5-208946호 참고예 35에 기재되어 있는 결과와 일치했다.

[실시예 17] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실시예 3에서 얻은 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 40.0 g (0.12 mol, 순도: 79 %) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 33.8 g (0.14 mol)을 디메틸포름아미드 340 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 5.0 g (0.13 mol)을 가하고, 동일온도에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 아세트산 에틸에스테르 (680 ㎖)로 희석하고, 물 (170 ㎖)로 3회 세정한 후, 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 순도 66 %의 표제화합물 54.1 g (수율: 92 %)을 얻었다.

[실시예 18] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실시예 10에서 얻은 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 40.0 g (0.12 mol, 순도: 79 %) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 33.8 g (0.14 mol)을 디메틸포름아미드 400 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 5.0 g (0.13 mol)을 가하고, 동일온도에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 아세트산 에틸에스테르 (800 ㎖)로 희석하고, 물 (200 ㎖)로 3회 세정한 후, 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 순도 67 %의 표제화합물 53.5 g (수율: 91 %)을 얻었다.

[실시예 19] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.0 g (2.8 mmol), 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 0.7 g (2.8 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 0.1 g (3.1 mmol)을 사용하고, 0.2 % 물을 갖는 디메틸포름아미드 (10 ㎖)에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 1.3 g (수율: 90 %)을 얻었다.

[실시예 20] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.8 g (5 mmol), 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 0.2 g (5.5 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 (7.5 ㎖) 및 톨루엔 (7.5 ㎖)의 혼합물에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 2.7 g (수율: 92 %)을 얻었다.

[실시예 21] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.8 g (5 mmol), 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 0.2 g (5.5 mmol)을 사용하고, 트리에틸렌글리콜 디메틸에테르 (9 ㎖) 및 톨루엔 (9 ㎖)의 혼합물에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 1.8 g (수율: 71 %)을 얻었다.

[실시예 22] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 3.5 g (10 mmol), 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 3.0 g (12 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 0.4 g (11 mmol)을 사용하고, 트리에틸렌글리콜 디메틸에테르 (46 ㎖)에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 4.4 g (수율: 86 %)을 얻었다.

[실시예 23] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.7 g (5 mmol), 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol), 및 나트륨에톡시드 0.4 g (5.5 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 (15 ㎖)에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 1.6 g (수율: 65 %)을 얻었다.

[실시예 24] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.7 g (5 mmol), 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol), 및 칼륨 tert-부톡시드 0.6 g (5.5 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 (15 ㎖)에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 1.0 g (수율: 38 %)을 얻었다.

[실시예 25] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.0 g (2.8 mmol), 7-클로로메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 0.6 g (2.8 mmol), 및 수소화나트륨 0.1 g (3.1 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 (10 ㎖)에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 0.9 g (수율: 61 %)을 얻었다.

[실시예 26] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.0 g (2.8 mmol), 7-p-톨루엔술포닐옥시메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 0.9 g (2.8 mmol), 및 60 % 수소화나트륨 0.1 g (3.1 mmol)을 사용하고, 디메틸포름아미드 (10 ㎖)에서 실시예 17과 동일하게 했다. 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 0.9 g (수율: 64 %)을 얻었다.

[실시예 27] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 1.4 g (7.9 mmol)을 톨루엔 20 ㎖에 용해하고, 실온에서 60 % 수소화나트륨 310 ㎎ (7.9 mmol)을 가한 후, 내부온도 45 ℃에서 1시간 동안 가열하고, (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 1.9 g (7.1 mmol) 및 테트라 n-부틸암모늄 브로마이드 690 ㎎ (2.4 mmol)을 가했다. 내부온도 80 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 10 % 수산하칼륨 수용액 (4 ㎖)으로 3회 세정하고, 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.7 g (수율: 70 %)을 얻었다.

유기층을 농축하지 않고, 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol) 및 디메틸포름아미드 20 ㎖을 유기층에 가하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 220 ㎎ (5.5 mmol)을 가했다. 동일온도에서 10시간 동안 교반하고, 물 (20 ㎖)로 3회 세정한 후, 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 2.4 g (수율: 92 %)을 얻었다. 총수율은 64%이었다.

[실시예 28] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 1.4 g (7.9 mmol), 톨루엔 20 ㎖, 60 수소화나트륨 310 ㎎ (7.9 mmol), (3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 1.9 g (7.1 mmol) 및 테트라 n-부틸암모늄 브로마이드 690 ㎎ (2.4 mmol)을 사용하고, 실시예 27과 동일하게 했다. 실시예 2에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 유기층을 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.7 g (수율: 70 %)을 얻었다.

유기층을 농축하지 않고, 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol), 디메틸포름아미드 20 ㎖, 및 60 % 수소화나트륨 220 ㎎ (5.5 mmol)을 가하고, 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 물 (20 ㎖)로 3회 세정하고, 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 2.3 g (수율: 88 %)을 얻었다. 총수율은 61%이었다.

[실시예 29] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실온에서 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 624 ㎎ (3.8 mmol) 및 아세토니트릴 65 ㎖를 7-메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 6.3 g (38 mmol)에 가하고, N-브로모숙신이미드 6.8 g (38 mmol)을 가한 후, 2시간 동안 가열 환류했다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (65 ㎖) 및 톨루엔 (65 ㎖)을 가한 후, 추출하여 유기층을 물 (65 ㎖)로 2회 세정하고, 실시예 11에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 7.4 g (수율: 80 %)을 얻었다.

유기층을 농축하지 않고, 실시예 10에서 얻은 2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 8.7 g (25 mmol, 순도: 79 %) 및 디메틸포름아미드 81 ㎖를 가하고, 0 ℃로 냉각한 후, 60 % 수소화나트륨 1.1 g (27.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 반응용액을 톨루엔 (40 ㎖)으로 희석하고, 물 (80 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 실시예 16에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여, 잔사(19.3 g)를 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 11.7 g (수율: 91 %)을 얻었다.

[실시예 30] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 메틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 메틸에스테르 1.7 g (5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.4 g (5.5 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 0.2 g (5.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 3시간 동안 교반했다. 그 반응혼합물을 아세트산 에틸에스테르 30 ㎖로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 2.3 g (수율: 93 %)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.47 (9H, s), 2.14 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=6.9, 13.9 Hz),

3.55 (5H, m), 3.60 (3H, s), 3.90 (1H, br), 4.86 (1H, m),

6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz),

7.41 (1H, dd, J=1.5, 8.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.5, 8.3 Hz), 7.61 (1H, s),

7.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (1H, s)

[실시예 31] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 이소프로필에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 이소프로필에스테르 1.8 g (5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 0.2 g (5.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 5시간 동안 교반했다. 그 반응혼합물을 아세트산에틸에스테르 30 ㎖로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 2.4 g (수율: 92 %)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.05 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.08 (3H, d, J=5.6 Hz), 1.47 (9H, s),

2.14 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J=6.6, 13.7 Hz), 3.55 (5H, m), 3.85 (1H, br),

4.86 (1H, m), 4.90 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (2H, br),

7.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 7.62 (1H, s),

7.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.13 (1H, s)

[실시예 32] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 tert-부틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 tert-부틸에스테르 1.9 g (5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 0.2 g (5.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 4시간, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 그 반응혼합물을 아세트산에틸에스테르 30 ㎖로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 2.1 g (수율: 79 %)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.30 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.13 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=6.6, 13.9 Hz),

3.52 (5H, m), 3.79 (1H, br), 4.87 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz),

7.21 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6 Hz),

7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.13 (1H, s)

[실시예 33] 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 벤질에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 벤질에스테르 2.1 g (5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 1.5 g (6 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 0.2 g (5.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 3시간 동안 교반했다. 그 반응혼합물을 아세트산에틸에스테르 30 ㎖로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 2.6 g (수율: 90 %)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.47 (9H, s), 2.11 (2H, m), 3.17 (1H, dd), 3.51 (5H, m), 3.93 (1H, br),

4.83 (1H, m), 4.92 (1H, d, J=13.2 Hz), 5.10 (1H, d, J=9.9 Hz),

6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05-8.30 (7H, m), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz),

7.52 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz),

7.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, s)

[실시예 34] 2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

실온에서 p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 9.1 g (49.5 mmol)을 디메틸포름아미드 120 ㎖에 용해하고, 60 % 수소화나트륨 2.0 g (49.5 ㎖)을 가하고 40분 후, (3R)-1-벤질-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 11.5 g (45 mmol)을 가하고, 바로 135 ℃의 유욕조에서 가열했다. 내부온도 110 ℃에서 15분간 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 잔사에 아세트산에틸에스테르 120 ㎖를 가하여 용해시켰다. 그 반응혼합물을 10 % 수산화칼륨 수용액 (24 ㎖)으로 3회 세정하고, 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 10.9 g (수율: 71 %)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.24 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.98 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.60 (1H, m),

2.74 (2H, m), 2.98 (1H, dd, 6.3, 6.3 Hz), 3.52 (2H, s),

3.67 (2H, dd, 12.9, 12.9 Hz), 4.13 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.80 (1H, m),

6.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.24-7.35 (5H, m)

원소분석 C₂₁H₂₅NO₃:

계산치: C. 74.31 ; H. 7.42 ; N. 4.13

실측치: C. 73.82 ; H. 7.36 ; N. 4.01

FABMS (m/Z): 340(M⁺+1)

IR 스펙트럼 νmax (KBr) cm^-1:

2984, 2800, 1732, 1614, 1512, 1296, 1244, 1148, 1028

선광도 [α]²⁴D=+7.8°(c=1.0, CHCl₃)

[실시예 35] 2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르의 제조방법

실온에서 p-히드록시페닐아세트산 에틸에스테르 9.9 g (55 mmol)을 디메틸포름아미드 120 ㎖에 용해하고, 60 % 수소화나트륨 2.2 g (55 mmol)을 가하고 40분 후, (3R)-1-벤질-3-메탄술포닐옥시 피롤리딘 12.8 g (50 mmol)을 가하고, 바로 135 ℃의 유욕조에서 가열했다. 내부온도 110 ℃에서 15분간 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 잔사에 아세트산에틸에스테르 120 ㎖를 가하여 용해시켰다. 그 반응혼합물을 10 % 수산화칼륨 수용액 (24 ㎖)으로 3회 세정하고, 유기층을 감압 농축한 후, 실시예 34에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여, 잔사를 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 12.2 g (수율: 72 %, 순도: 82 %)을 얻었다.

[실시예 36] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실시예 34에서 얻은 2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 1.0 g (3 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 0.9 g (3.6 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 0.1 g (3.3 mmol)을 가하고, 동일온도에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 아세트산에틸에스테르 30 ㎖로 희석하고, 물 (10 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물 0.3 g (수율: 20 %)을 얻었다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.10 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.97 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.60 (1H, m),

2.74 (2H, m), 2.97 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=6.9, 13.5 Hz),

3.54 (1H, dd, J=8.9, 13.5 Hz), 3.67 (2H, dd, J=12.9, 12.9 Hz),

3.85 (1H, dd, J=6.9, 8.6, Hz), 3.99-4.13 (2H, m), 4.79 (1H, m),

6.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23-7.34 (5H, m),

7.41 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 7.60 (1H, s),

7.76 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.11 (1H, s)

선광도 [α]²²D=+3.9°(c=1.0, CHCl₃)

[실시예 37] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 500 ㎎ (1.5 mmol)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하고, -10 ℃로 냉각시킨 후, 60 % 수소화나트륨 60 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그후, 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 370 ㎎ (1.5 mmol)을 조금씩 가하고, 동일온도에서 4시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸에스테르 15 ㎖로 희석하고, 물 (5 ㎖)로 3회 세정했다. 유기층을 감압 농축한 후, 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 480 ㎎ (수율: 64 %)을 얻었다.

[실시예 38] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 0.5 g (1.5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 440 ㎎ (1.8 mmol)을 디메틸옥시에탄 5 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후, 60 % 수소화나트륨 66 ㎎ (1.65 mmol)에 가하고, 동일온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 그후, 실시예 37과 동일하게 했다. 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 158 ㎎ (수율: 21 %)을 얻었다.

[실시예 39] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 0.5 g (1.5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 440 ㎎ (1.8 mmol)을 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 5 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후, 60 % 수소화나트륨 66 ㎎ (1.65 mmol)에 가하고, 동일온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 그후, 실시예 37과 동일하게 했다. 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 555 ㎎ (수율: 73 %)을 얻었다.

[실시예 40] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 0.5 g (1.5 mmol) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 440 ㎎ (1.8 mmol)을 트리에틸렌글리콜 디메틸에테르 5 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후, 60 % 수소화나트륨 66 ㎎ (1.65 mmol)에 가하고, 동일온도에서 6시간 동안 교반시켰다. 그후, 실시예 37과 동일하게 했다. 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 647 ㎎ (수율: 85 %)을 얻었다.

[실시예 41] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 500 ㎎ (1.5 mmol)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하고, -10 ℃로 냉각한 후, 나트륨에톡시드 102 ㎎ (1.5 mmol)에 가하고, 동일온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그후, 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 370 ㎎ (1.5 mmol)을 조금씩 가하고, 동일온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 실시예 37과 동일하게 했다. 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 332 ㎎ (수율: 44 %)을 얻었다.

[실시예 42] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 500 ㎎ (1.5 mmol)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하고, -10 ℃로 냉각한 후, 나트륨아미드 60 ㎎ (1.5 mmol)에 가하고, 동일온도에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그후, 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 370 ㎎ (1.5 mmol)을 조금씩 가하고, 동일온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 실시예 37과 동일하게 했다. 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 158 ㎎ (수율: 21 %)을 얻었다.

[실시예 43] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 500 ㎎ (1.5 mmol) 및 7-클로로메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 363 ㎎ (1.8 mmol)을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후, 60 % 수소화나트륨 66 ㎎ (1.65 mmol)에 가하고, 동일온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 그후, 실시예 37과 동일하게 했다. 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 473 ㎎ (수율: 62 %)을 얻었다.

[실시예 44] 2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐아세트산 에틸에스테르 5.4 g (16 mmol, 순도: 82 %) 및 7-브로모메틸-2-나프탈렌 카르보니트릴 4.7 g (19.2 mmol)을 트리에틸렌글리콜 디메틸에테르 54 ㎖에 용해하고, 0 ℃로 냉각한 후, 60 % 수소화나트륨 704 ㎎ (17.6 mmol)에 가하고, 동일온도에서 8시간 동안 교반시켰다. 그 반응혼합물을 아세트산에틸에스테르 108 ㎖로 희석하고, 물 (216 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압 농축했다. 실시예 36에서 얻은 화합물을 표준샘플로 하여 역상크로마토그래피로 분석한 결과, 표제화합물 6.4 g (수율: 79 %)을 얻었다.

[실시예 45] (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실시예 17에서 얻은 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)피로피온산 에틸에스테르 54.1 g (0.11 mol, 순도: 66 %)을 에탄올 180 ㎖에 가열용해하고, 실온으로 냉각하여 교반한 후, 결정을 석출시켰다. 그후, 나트륨에톡시드 1.1 g (15.8 mmol)을 가하고, 동일온도에서 30분간 교반한 후, 나트륨에톡시드 1.1 g (15.8 mmol)을 가하고, 18시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과채취하고, 에탄올 55 ㎖로 세정하였다. 이 결정은 일본국 특개평 5-208946호 참고예 49에 기재된 HPLC 분석조건에서 디아스테레오머 순도 94.7 %를 나타내었다. 이 결정을 아세트산 에틸에스테르 1228 ㎖에 용해하고, 물 (250 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 에탄올 550 ㎖로 재결정하여 표제화합물 47.6 g (수율: 88 %)을 얻었다. 이는 일본국 특개평 5-208946호 참고예 49의 결과와 일치했다. 이 결정의 디아스테레오머 순도는 99.5%이었다.

[실시예 46] (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실시예 18에서 얻은 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 50.0 g (0.10 mol, 순도: 67 %)을 에탄올 165 ㎖에서 가열용해하고, 실온으로 냉각한 후, 교반하여 결정을 석출했다. 그후, 나트륨에톡시드 1.0 g (14.6 mmol)을 가하고, 동일온도에서 30분간 교반한 후, 나트륨에톡시드 1.0 g (14.6 mmol)을 가하고, 18시간 동안 교반했다. 결정을 여과채취하고, 에탄올 50 ㎖로 세정했다. 이 결정은 디아스테레오머 순도 93.5 %를 나타내었다. 이 결정을 아세트산에틸에스테르 1900 ㎖에 용해하고, 물 (240 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 에탄올 500 ㎖로 재결정하여 표제화합물 43.8 g (수율: 88 %)을 얻었다. 이 결정의 디아스테레오머 순도는 99.6%이었다.

[실시예 47] (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

실시예 29에서 얻은 2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 11.3 g (21.9 mmol, 순도: 61 %)을 에탄올 40 ㎖에서 가열용해하고, 실온으로 냉각한 후, 교반하여 결정을 석출했다. 그후, 나트륨에톡시드 235 ㎎ (3.28 mmol)을 가하고, 동일온도에서 30분간 교반한 후, 나트륨에톡시드 235 ㎎ (3.28 mmol)을 가하고, 18시간 동안 교반했다. 결정을 여과채취하고, 에탄올 10 ㎖로 세정했다. 이 결정은 디아스테레오머 순도 92.8 %를 나타내었다. 이 결정을 아세트산에틸에스테르 250 ㎖에 용해하고, 물 (50 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 에탄올 (120 ㎖, 100 ㎖)로 2회 재결정하여 표제화합물 9.23 g (수율: 82 %)을 얻었다. 이 결정의 디아스테레오머 순도는 99.8%이었다.

[실시예 48] (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 1.90 g (3.7 mmol)을 에탄올 6 ㎖에서 가열용해하고, 실온으로 냉각한 후, 교반하여 결정을 석출했다. 그후, 나트륨아미드 22 ㎎ (0.6 mmol)을 가하고, 동일온도에서 30분간 교반한 후, 나트륨아미드 22 ㎎ (0.6 mmol)을 가하고, 18시간 동안 교반했다. 결정을 여과 채취하여, 표제화합물 1.48 g (수율: 78 %)을 얻었다. 이 결정의 디아스테레오머 순도는 92.3%이었다.

[실시예 49] (2S)-2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 5 g (9.9 mmol)을 에탄올 25 ㎖에서 가열용해하고, 실온으로 냉각한 후, 교반하여 결정을 석출시켰다. 그후, 나트륨에톡시드 100 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨에톡시드 100 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 15시간 동안 교반했다. 이 결정을 여과 채취하여 표제화합물 3.3 g (수율: 66 %)을 얻었다. 이 결정은 HPLC 분석조건에서 디아스테레오머 순도 82 %를 나타냈다. 이 결정을 아세트산에틸에스테르 75 ㎖에 용해하고, 물 (50 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 에탄올 (31 ㎖, 23 ㎖)로 2회 재결정하여 표제화합물 2.1 g (수율: 43 %)을 얻었다. 이 결정의 디아스테레오머 순도는 99.1%이었다.

융점: 95.0-95.5 ℃

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)δ:

1.10 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.98 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.60 (1H, m),

2.74 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=6.9, 8.6 Hz), 3.16 (1H, dd, J=6.9, 13.5 Hz),

3.54 (1H, dd, J=8.6, 13.5 Hz), 3.67 (2H, dd, J=12.9, 12.9 Hz),

3.85 (1H, dd, J=6.9, 8.6 Hz), 3.96-4.12 (2H, m), 4.79 (1H, m),

6.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.24-7.35 (5H, m),

7.41 (1H, dd, J=8.3, 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.3, 8.6 Hz), 7.60 (1H, s),

7.71 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.11 (1H, s)

원소분석 C₃₃H₃₂N₂O₄:

계산치: C. 78.55 ; H. 6.39 ; N. 5.55

실측치: C. 78.40 ; H. 6.48 ; N. 5.35

MS (m/Z): 504(M⁺)

IR 스펙트럼 νmax (KBr) cm^-1:

2800, 2232, 1730, 1610, 1512, 1254, 1156, 850

선광도 [α]²²D=+112.5°(c=1.0, CHCl₃)

[실시예 50] (2S)-2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 5 g (9.9 mmol)을 에탄올 50 ㎖에서 가열용해하고, 실온으로 냉각한 후, 교반하여 결정을 석출시켰다. 그후, 나트륨에톡시드 100 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨에톡시드 100 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 15시간 동안 교반했다. 이 결정을 여과 채취하여 표제화합물 2.9 g (수율: 58 %)을 얻었다. 이 결정은 HPLC 분석조건에서 디아스테레오머 순도 84 %를 나타냈다. 이 결정을 아세트산에틸에스테르 66 ㎖에 용해하고, 물 (50 ㎖)로 3회 세정한 후, 유기층을 감압농축하고, 잔사를 에탄올 (14.5 ㎖, 12 ㎖)로 2회 재결정하여 표제화합물 2.0 g (수율: 40 %)을 얻었다. 이 결정의 디아스테레오머 순도는 93%이었다.

[실시예 51] (2S)-2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르의 제조방법

2-[4-[[(3S)-1-벤질-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 5 g (9.9 mmol)을 에탄올 15 ㎖에서 가열용해하고, 실온으로 냉각한 후, 교반하여 결정을 석출시켰다. 그후, 나트륨에톡시드 100 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 동일온도에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨에톡시드 100 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 15시간 동안 교반했다. 이 결정을 여과 채취하여 표제화합물 3.9 g (수율: 77 %)을 얻었다. 이 결정은 HPLC 분석조건에서 디아스테레오머 순도 47 %를 나타냈다.

본 발명에 의하면 우수한 FXa 저해작용에 의한 항혈액 응고작용을 나타내는 방향족 아미딘 유도체의 중요한 제조중간체인 2-페닐-3-나프틸프로피온산 유도체 및 그의 광학 활성체를 간편하고도 저렴하게 제조할 수 있다.

또한, 본 발명은 공업화 제조법으로서 조작면, 경제면으로부터도 만족할 수 있는 것이다.

Claims

일반식(I)

[식중, R¹은 질소원자 보호기를 의미한다. R²는 메탄술포닐기 또는 파라톨루엔술포닐기를 의미한다.]로 표시되는 화합물과 일반식(II)

[식중, R³은 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬기와 아릴기로 구성되는 아랄킬기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미한다.]로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(III)

[식중, R¹ 및 R²는 전기한 바와 같다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조법.
일반식(Ia)

[식중, R¹은 질소원자 보호기를 의미한다. R²는 메탄술포닐기 또는 파라톨루엔술포닐기를 의미한다.]로 표시되는 화합물과 일반식(II)

[식중, R³은 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬기와 아릴기로 구성되는 아랄킬기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 의미한다.]로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(IIIa)

[식중, R¹ 및 R²는 전기한 바와 같다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 반응을 촉매 존재 하에 행함을 특징으로 하는 제조법.
제 3항에 있어서, 촉매가 상간이동촉매인 것이 특징인 제조법.
제 3항에 있어서, 촉매가 친유성의 제 4급 암모늄염인 것을 특징으로 하는 제조법.
제 3항에 있어서, 촉매가 테트라 n-부틸암모늄인 것을 특징으로 하는 제조법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 염기가 강염기인 것을 특징으로 하는 제조법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 염기가 알카리금속 수소화물인 것을 특징으로 하는 제조법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 염기가 수소화나트륨인 것을 특징으로 하는 제조법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 반응을 방향족 탄화수소류중에서 행함을 특징으로 하는 제조법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 반응을 톨루엔중에서 행함을 특징으로 하는 제조법.
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