WO1998009945A1 - Procede pour la preparation de derives d'acide 2-phenyl-3-naphtylpropionique - Google Patents

Procede pour la preparation de derives d'acide 2-phenyl-3-naphtylpropionique Download PDF

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WO1998009945A1
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reaction
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PCT/JP1997/003125
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Yukio Yokoyama
Tatsuya Kobayashi
Takeo Koyama
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an excellent activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as FXa).
  • FXa activated blood coagulation factor X
  • the present invention relates to a method for producing an intermediate of an amidine derivative.
  • R ′ represents a protecting group for a nitrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an aryl / L kill group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Va A compound represented by the general formula (Va):
  • R 1 and R 3 are the same as above.
  • a salt thereof is known as an intermediate of the aromatic amidine derivative described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-20946. The production method is also described in the gazette.
  • This intermediate is carried out as follows: 7-tyl-2-naphthyl lenecarbonitrile or humidification to 7-bromomethyl-2-naphthyl lene-carbonitrile (first step), followed by phosphonium chloride. (Second step) [(7-cyano-2-naphthyl) tyl] triphenylphosphonium bromide is synthesized. On the other hand, from 2- (4-hydroxyphenyl)-2-oxoacetic acid ethyl ester and (3R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -13-hydroxypyrrolidine, Mitsunobu I; Four -
  • an object of the present invention is to provide a safe, inexpensive, and easy-to-use raw material and an auxiliary material by using a fluffy silica gel column chromatography.
  • a method for producing the compound represented by (Va) and (Vb) or a salt thereof and a method for industrially producing an aromatic amidine derivative described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 5-20946. It is to be. Disclosure of the invention
  • halogenation in an alkyl nitrile-based solvent in the first step allows the process to proceed efficiently to the next step without isolating the product. If a pyrrolidine dioxyphenyl acetic acid derivative obtained by the condensation of 4-hydroxy acetic acid and sulfonyl oxypyrrolidines is used as one of the raw materials, the phosphonium chloride reaction and the catalytic reduction reaction can be carried out. Without using it, and without using expensive reagents or reagents that need to be prepared at the time of use.
  • a compound of general formula (Vb) or (Va) is obtained; furthermore, a compound of general formula (Vb) is easily converted to a diastereomeric mixture of compounds of general formula (Va) by ffl to form a compound of general formula (Vb)
  • the inventors have found that the present invention can be obtained, and have completed the present invention.
  • reaction process formula I The outline of the present invention is represented by the following reaction scheme -I and reaction scheme -I. Reaction process formula I
  • R 1 represents a protecting group for a nitrogen atom.
  • C R 2 represents a methanesulfonyl group or a paratoluenesulfonyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • X ′ represents a leaving group.
  • the present invention is characterized by reacting a compound of the general formula (I) or U a) with a compound of the general formula ( ⁇ ) in the presence of a base-a compound of the general formula ( ⁇ ) or (Ma) Or a method for producing the salt thereof.
  • the present invention is characterized in that a compound of the general formula ( ⁇ ) (or (a)) or a salt thereof is reacted with a compound of the general formula (IV) in the presence of a base. Or (Va)) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a process for producing a compound of the general formula (Vb), which comprises reacting a compound of the general formula (Va) with a base.
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (Wa), wherein the compound of the formula (VE) is halogenated in an alkyl ditrile solvent.
  • R 1 and R 3 are the same as above. ] Or a salt thereof.
  • R 1 and R 3 are the same as above. ] Or a salt thereof.
  • ⁇ ' ⁇ ⁇ means a charbutkin carbonyl group.
  • R 3e represents a hydrogen atom, an aralkyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (however, excluding an ethyl group; :). ] Or a salt thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (V d)
  • R represents a benzyl group.
  • R S d represents a hydrogen atom, an aryl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R S d represents a hydrogen atom, an aryl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R ′ represents a protecting group for a nitrogen atom.
  • the protecting group may be a commonly used protecting group, and specifically, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-nitrobenzyloxycarbonyl group, a benzyl group, a formyl group, and an acetyl group. And a triphenylmethyl group.
  • tert-butoxycarbonyl group or benzyl group is preferable.
  • R 2 is a methanesulfonyl group or a paratoluenesulfonyl group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R 3 means a linear, branched or i-shaped alkyl group, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. Butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • the aralkyl group means a group composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group, and specific examples include a benzyl group and a naphthylmethyl group.
  • R 3 is an alkyl having 1 to 6 carbons. Groups are preferred, more preferably methyl or ethyl groups.
  • X 1 represents a leaving group.
  • the leaving group may be any of those usually used, and may specifically include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group, and the like.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • X 1 is preferably a halogen atom, more preferably bromine atom-.
  • X 2 represents a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a nitrogen atom, a bromine atom and an iodine atom. Among them, a bromine atom is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (1) or the general formula (Ia), the compound represented by the general formula ( ⁇ ), and the compound represented by the general formula (W) used as a raw material The compounds are known compounds that are readily available or can be easily prepared according to the literature.
  • the compound represented by the general formula (1) is a known compound, and is a compound represented by the general formula (la), which is optically active (3R) -1-1 (tert-butoxycarbonyl).
  • 3-methane Sulfonyloxypyrrolidine see Japanese Patent Application Laid-Open No. 28180/1990
  • optically active (3R) -1— (tert-butoxycarbonyl) 13-no, toluene tolueneoxypyrrolidine ( See WO 9200095 :) are also known compounds.
  • parahydroxyl xyl acetate methyl ester and parahydroxyphenyl acetate ethyl ester are all known compounds.
  • other alkyl esters of parahydroxyl X-diacetic acid are readily available from the corresponding alcohols and readily available parahydroxyphenylacetic acid.
  • the compound represented by the general formula (IV), for example, 7-methylhalogen-2-naphthalenecarbonitrile is a known compound (see Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 5-209846 and 5-20946). 7-1 7 7 7 7 gazette).
  • 7-1 7 7 7 7 gazette 7-1 7 7 7 7 gazette.
  • the compound represented by the general formula (m) or the general formula (El a) or a salt thereof the compound represented by the general formula (I) or the general formula (I a) and the compound represented by the general formula (H)
  • the compound of formula (1) may be reacted in the presence of a base. In some cases, a catalyst may be further added.
  • the solvent in this step is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and non-protonic polar solvents, organic solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, and alcohols, or organic solvents such as these Examples thereof include a mixed solution of organic solvents and a mixed solvent of these organic solvents and water.
  • non-protonic polar solvent examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl acetoamide, dimethyl sulfoxide, acetate nitrile and the like.
  • ethers include tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyquinone, diethyl glycol dimethyl ether, and triethylenglycol dimethyl ether.
  • aromatic hydrocarbons include Hensen, toluene, xylene and the like.
  • alcohols examples include methanol and ethanol.
  • the solvent used is preferably a non-protonic polar solvent or an aromatic hydrocarbon, and more preferably N, N-dimethylformamide or toluene.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, whether it is a weak base or a strong base, and includes alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride.
  • the base used is preferably a strong base. Of these, alkali metal hydrides are preferred, and more preferred is sodium hydride.
  • Examples of the catalyst to be used include a phase transfer catalyst and a molecular sieve.
  • Examples of the phase transfer catalyst include tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium chloride, tetra-ethyl-ammonium bromide, tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfide, and triethylbenzyl.
  • Ammonium bromide, quaternary ammonium salt with triethylbenzylammonium chloride and 18-crown—6, 1 G coun—5 Can be mentioned.
  • a phase transfer catalyst is preferable, and among them, a lipophilic quaternary ammonium salt is preferable. Even more preferred is tetra-n-butyl butyl.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent to be used, or generally from 0 ° to around the boiling point of the solvent to be used, preferably from 60 ° C to 110 ° C, and the reaction temperature is 1: 1.
  • Uii The time depends on the reaction temperature or the reaction is usually performed for 15 minutes to 1 question, preferably for less than 1 hour.
  • the compound represented by the general formula (IV) can be obtained by the above-mentioned known means, or the compound represented by the formula (W) is halogenated in an alkyl nitrile solvent.
  • a radical initiator may be further added to the halogenation reaction.
  • the alkyl nitrile-based solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include a linear or branched alkyl nitrile having 2 to 7 carbon atoms. it can. C2-C7 linear or branched alkylditriles Examples thereof include acetonitrile, propionitrile, normal butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, hexanenitrile, heptanenitrile and the like.
  • Asetonitoriru, c using propionic two Application Benefits ⁇ , normal ⁇ Puchironi Bok Lil and Isobuchironi Bok carbon number 2-4 Lil, typically a straight or branched alkyl nitrile are preferred, even more preferred is Asetonitoriru
  • the radical initiator is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include peroxides such as dibenzoyl peroxide and azo compounds such as azoisobutyronitrile. it can.
  • operations such as light irradiation and heating may be performed.
  • azo compounds are preferred as the radical initiator, and 2,2′-azobisisomethylonitrile is more preferred.
  • the halogenation may be carried out by adding a halogenating agent, and the halogenation is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the halogen include sulfuryl halide and N-halogenoid. Among them, N-halogenoimid is preferable, and more preferable is N-bromosuccinic imid.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent used. Usually, the reaction is carried out at a temperature of from 40 "C to 12 (TC, preferably around 80 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature. ⁇ : is usually performed from 1 hour to 1 day, preferably from 1 hour to 4 hours.
  • the compound represented by the general formula (V) or the general formula (V a) or a salt thereof the compound represented by the general formula (1) or the general formula (a) or the salt thereof and the general formula (IV) May be reacted in the presence of a base.
  • T JP 7 3125 Not specified, non-protonic polar solvents, organic solvents such as ethers, esters, aromatic hydrocarbons, alcohols, etc., or a mixed solution of these organic solvents or these organic solvents And a mixed solvent of water and water.
  • nonprotonic polar solvents examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile.
  • ethers include tetrahydrofuran, dioxane, dimethylquinethane, diethyl glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, and the like.
  • esters include methyl diester, ethyl acetate, methyl propionate, and ethyl propionate.
  • aromatic hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, and the like.
  • alcohols include methanol and ethanol.
  • a mixed solvent of organic solvents is preferable.
  • a mixed solvent of a non-protonic polar solvent and an aromatic hydrocarbon is preferred, and a more preferred solvent is a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and toluene.
  • the salt used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, whether it is a base or a strong base, such as sodium hydride, lithium 'and hydride.
  • Strong bases such as lithium metal hydroxide, and carbonic acid It can release alkaline metal carbonate such as sodium and carbon dioxide.
  • a strong base is preferred as the base used. Among them, alkali metal hydrides are preferred, and even more preferred is sodium hydride.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as it is up to the boiling point of the solvent to be used. For this purpose, it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature. Usually, the reaction is carried out at a temperature of -1 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, but it is usually 1 hour to 1 day, preferably 3 hours to 12 hours.
  • the 2—phenyl-3-naphthylpropionic acid derivative thus obtained which is a compound represented by the general formula (V) or (V a), is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. H05-209846. It is an important intermediate for the production of the aromatic amidine derivative described in (1).
  • Step A and Step (, Step B and Step C, and also Step A, Step B and Step C can be carried out as a continuous step. That is, it is obtained in Step A-general formula (I) or general formula
  • the compound represented by (El a) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (W) obtained in the above step B can be continuously applied to the next step C without isolation.
  • step A that is, anti-L is performed by adding a phase transfer catalyst in the presence of a strong base in aromatic hydrocarbons, and performing general formula (IE) or general formula (H a) or a salt thereof is obtained.
  • step B that is, the reaction is carried out in an alkyl nitrile, and the obtained compound represented by the general formula (IV) is extracted with an aromatic hydrocarbon.
  • step D Method for producing optically active substance represented by general formula (V b)
  • the compound represented by the general formula (Va) may be reacted with a base.
  • fV the R form is converted to the S form by reacting a base with the existing R form in a state of being dissolved in the solvent
  • the desired compound may be obtained by crystallizing the S-form, utilizing the difference in solubility between the R-form and the S-form in the solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and may be a solvent that allows the compound represented by the general formula (V b) to crystallize.
  • examples include a protonic solvent.
  • the protonic solvent include water and alcohols. These may be ffl I by themselves or may be a mixed solvent.
  • a nonprotonic polar solvent, ethers, hydrocarbons or a mixed solvent thereof is further added to the protonic solvent; methanol and ethanol are used as the medium and the alcohol. There are two things that can be done.
  • Non-protonic polar solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile.
  • ethers examples include isopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl-dimethyl ether, diethyl glycol dimethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether.
  • hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, normal hexane and normal pentane.
  • the base used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, lithium methoxide, sodium ethoxide, lithium ethoxide, sodium sulphoxide and sodium sulphoxide, sodium amide Alkali metal amides such as sodium hydroxide, strong bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, and alkaline metals such as sodium carbonate and carbonate lime. Carbonates and the like.
  • the base used is preferably a strong base. Among the strong bases, alkali metal alkoxides are preferred, and sodium hydroxide is more preferred.
  • the amount of ffl used in the base may be such that the reaction does not adversely affect the reaction (well, there is no particular limitation, or the compound represented by the general formula (V a) is 10 to 30 mm).
  • the reaction can be carried out at a temperature up to the boiling point of the protonic solvent used. There is no particular limitation, but it is preferable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress undesired side reactions.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of from 10 ° C to room temperature, more preferably from 10 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, and is usually 30 minutes or several days, preferably within 20 hours.
  • the thus-obtained photoactive 2- (2-phenyl) -naphthalenepropionic acid derivative represented by the general formula (Vb) is an important preparation of the aromatic amine derivative described in the reference. It is an intermediate.
  • Example 3 It carried out similarly to Example 3 using dimethylformamide 2 using 1.2 g (11 millimol). Analysis by reverse phase liquid chromatography using the compound of Example 2 as a standard gave 2.0 g (58%) of the title compound.
  • Example 11 7—Promomethyl-2—Naphthylene carbonitrile production method 7—Methyl-2—naphthalenecarbonitrile 982 mg (6 mimol) of ril and 100 mg of acetate 2 were added at room temperature. Then, 6 g (60 i mol) of N-bromosuccinic acid imide 1 () was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, water 10 O mi? Toluene was added and extracted with 100 Om, and the organic layer was washed twice with water 100; ⁇ . The organic layer was reduced and concentrated, and the resulting residue was subjected to J-silica gel column chromatography to obtain 11.4 g (78%) of the title compound. The data set by the instrument coincided with the data set forth in J. Med. Chem., 1991, 3105.
  • Example 1 2 Method for Producing 7-Promonotyl-2-Naphthyllencarbonitrile 7-Methyl-2-naphthylenecarbonitryl 1 () .0 g (60 mimol) to 2,2'-azobisisobutyronitrile 982 mg (6 mimol), acetonitrile 10 ⁇ ⁇ was added at room temperature. Then, 10.6 g (60 mimol) of ⁇ -bromosuccinic acid imide was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, water (10 QmL) and toluene (10) were added for extraction, and the organic layer was washed twice with water (100). A part of this organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 11 as a standard. As a result, 12.1 g (82 %;) Obtained.
  • Example 12 (30 mmol) and heated at an internal temperature of 80 ° C for 2 hours. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Example 12, and the product was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 11 as a standard. As a result, 5.4 g (74%) of the title compound was obtained. Was.
  • Example 20 2-[4-[[(3S) 111] (tert-butynecarbonyl)-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] 13- (7-cyano1-2- Method for producing naphthyl) propionate ester 2- [4-[(3S) -l- (tert-butoxycarbonyl) -13-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetate ethyl ester 8 g (5 mimol), 7-bromomethyl-2-naphrene carboxylic acid Using 1.5 g (6 mmol) of the child and 0.2 g (5.5 mmol) of 60% sodium hydride, dimethylformamide 7. toluene 7. mixing The solution was applied in the same manner as in Example 17.
  • Example 20 2-[4-[[(3S) 111] (tert-butynecarbonyl)-3-pyrrolidinyl] oxy] phenyl] 13- (7-cyano1-2- Method for producing naphthy
  • Example 17 [4 — [(3S) -1- (tert-butoxycarbonyl) —3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester 3.5 g (10 millimoles, 7-bromomethyl-2 -Using 3.0 g (12 mmol) of naphthylene carbitol and 0.4 g (11 mmol) of 60% sodium hydride, triethylenglycol cholesterol 4 The same procedure as in Example 17 was carried out in the same manner as in Example 17. As a result of analysis by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 16 as a standard, the standard compound was obtained. 4.4 g (86%) of the product were obtained.
  • Example 1 was carried out in the same manner as in Example 17. As a result of analysis with a reversed-phase liquid chromatograph "Raphy I" using the compound of Example 16 as a standard, 1.6 g (65%) of the title compound was obtained.
  • Example 1 was carried out in the same manner as in Example 17. As a result of analyzing the compound of Example 16 by reverse phase liquid chromatography using the product as a product, .9 g (61%) of the title compound () was obtained.
  • Example 16 (2.8 mi) and 6 ()% sodium hydride [). 1 g (3.1 mimomo): The same procedure as in Example 16 was carried out on a reversed-phase liquid chromatograph using the compound of Example 16 as a standard. As a result, 0.9 g (64%) of the title compound was obtained.
  • Example 27 was carried out using 1.9 g (7.1 mimol) and 690 mg (2.4 mimol) of tetra-n-butylammonium bromide.
  • the obtained organic waste was analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 2 as a standard.
  • 2- [4-1 [(3S) -1-11 (tert-butoxy) was obtained.
  • 1.7 g (70%) of 3-phenylpyrrolidinyl] oxy] phenylacetic acid ethyl ester were obtained : ⁇ Without concentrating the organic layer, 7-bromomethyl-2-naphthylamine was obtained.
  • Example 3 4 Method for producing 2-ethyl 4-[(3S) -1-1-benzyl-3-pyrrolidinyl] oxy] phenylacetate Dissolve 9.1 g (9.5 mmol) of p-hydroxyphenylacetic acid ethyl ester in 120 mL of dimethylformamide, and add 2.0 g (9.5 mmol) of 60% hydrogenated sodium hydroxide. ) Was added at room temperature. After 40 minutes, add 11.5 g (45 mimol) of (3R) -1 monobenzyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine and immediately heat in an oil bath at 135 ° C. did.
  • Example 3 4—2— [4 — [(3S) —1—benzyl—3—pyrrolidi-: oxy) phenylacetic acid ethyl ester 1.0 g (3 mmol) and 7 0.9 g (3.6 mimol) of roux 2-naphthyllencarbonitrile was dissolved in 10 m of dimethylformamide and cooled to 0 ° C. Then, 0.1 g (3.3 mmol) of 60% sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Diluted with ethyl acetate 30 and washed 3 times with water 10. After the obtained organic layer was concentrated and reduced, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 0.3 g (20%) of the title compound.
  • Example 37 (1.65 mmol) was added and stirred at the same temperature for 3 hours. Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Example 37, and analyzed by reversed-phase liquid chromatography using the compound of Example 36 as a standard.As a result, it was found that 47 73 mg (62%) of the title compound was obtained. I got
  • the crystals were collected by filtration and washed with ethanol 5.
  • the resulting crystals had a diastereomer purity of 94.7% under the HP LC analysis conditions of Reference Example 49 described in JP-A-5-209946.
  • the resulting product was dissolved in ethyl acetate 122 and washed three times with water 250 ⁇ .
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was reconstituted with ethanol (550 5) to obtain 47.6 g (88) of the title compound.
  • the di-p-isomer purity was 99.5%.
  • the diastereomeric purity of the obtained crystals was 92.8%.
  • This product was dissolved in ethyl acetate L ester 25 ⁇ ⁇ and washed three times with water 50. The machine dust was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was PT-concluded twice with 12 Om and 10 Om of ethanol to obtain 9.23 g (82%) of the title compound.
  • the diastereomer purity was 99.8.
  • the crystals were dissolved in ethyl acetate 75- ⁇ , and washed with water 5 Ow for 3 minutes.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized 21 times with ethanol 3 1 m 2 3 to give 2.1 g (43%) of the title compound.
  • the diastereomer purity was 99.1%. there were.
  • the present invention has excellent FX a inhibitory effect small to anticoagulant work ffl based on ffl>: 2 two ⁇ alkenyl is an important manufacturing intermediate of the fi Group ⁇ Mi derivative - 3 - snatching propionate An acid derivative and its optically active substance can be easily and inexpensively produced.
  • the present invention is satisfactory in terms of operation and economy as an industrialized manufacturing method.

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Description

明 細
2—フエ二ルー 3— 口ピオン酸誘導体の製造法 技術分野
本発明は、 優れた活性化血液凝固第 X因子 （以下、 FX aと略する。 阻害作 用に基づく抗血液凝固作用を有する特開平 5 - 2 0 8 9 4 6号公報に記載の芳香 族アミ ジン誘導体の中間体の製造法に関する。 背景技術
従来、 次の一般式 （V)
Figure imgf000003_0001
[式中、 R ' は ¾素原子の保護基を意味する。 R3 は水素原 ·、 ァラ / Lキル基ま たは炭素数 1 〜 6のアルキル基を意味する。 ] で表される化合物またはそ の塩；一般式 (V a)
Figure imgf000003_0002
[式中、 R1 および は前記に同じ。 ] で表される化合物またはその塩 ； およ び一般式 (Vb)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1 および R3 は前記に同じ。 ] で表わされる化合物またはその塩は、 特開平 5 - 2 0 8 9 4 6号公報に記載の芳香族ァミジン誘導体の中間体として知 られている。 また、 その製造法も 公報に記載されている。
この中間体の製造法は、 7— チル— 2—ナフ夕 レ ンカルボニト リルか フ口 モ化して 7—プロモメチルー 2 --ナフ 夕 レ ン力ルボニトリル とし （第 1工程） 、 さらにホスホニゥ厶塩化して （第 2工程） 、 [ ( 7— シァ ノ 2 ナフチ ) チル] トリフェニルホスホニゥムブロミ ドを合成する。 一方、 2 - （ 4 ヒ ド キシフエニル） — 2—ォキソ酢酸ェチルエステルと （ 3 R) — 1 — (tert ブ ト キンカルボニル） 一 3—ヒ ドロキシピロリジンから光延反 I ;を H 、て 2 - 「 4 -
[ [ ( 3 S ) - 1 - ( tert -ブ卜キシ力ルボニル） 3—ヒ ド口キンピ口リ ジ― ル] ォキシ] フエニル] 一 2 —ォキソ舴酸ェチルエステルを合成する （第 3.1. 程） 。 得られた 2— [ 4 - [ [ ( 3 S ) - 1 - (tert ブトキシカルボニル . 3—ヒ ドロキシピロリジニル] ォキシ] フエニル] — 2—ォキソ酢酸ェチルエス テルと、 先の [ ( 7 シァノ一 2—ナフチル） メチル] ト リフ エニルホスホニゥ ムフロ ミ ドとをゥイ ツティ ッヒ反応を行い （第 4 に程） 、 さらに接触還几反応を 行い （第 5工程） 、 一般式 （V) または （V a) で Sされる化合物またはその塩 を得るものである。 また、 一般式 （V a) で表される化合物をェ夕ノー几中加熱 溶解させ、 次いで水素化ナトリウムを少量加えた後、 室温で攪拌晶析するこ とに より （第 6工程） 、 一般式 （Vb) で表される化合物を得るものである。
しかしながら、 上記の製造法は以下のような欠点を冇している。
1 ) 第 1工程のブロモ化は、 四塩化炭素中で行われているが、 この溶媒は癌原性 の疑いを有すること。
2 ) 第 1工程の生成物である 7 —ブロ乇メチル— 2—ナフ夕レン力儿ボニトリル の結晶は単離すると、 皮膚刺激性を有すること。
3 ) 比較的高価な試薬、 ァゾジカルボン酸ジェチルエステ儿およびし 8 —ジァ ザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 —ゥンデセンを使用すること。
4 ) 第 3工程と第 4工程は副生物を生じ、 これが第 5工程である接触還元反応の 触媒毒となる。 この副生物を除去するためには、 シリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一による精製が必須であること。
5 ) 接触還元反応の触媒である酸化パラジウム · 1水和物 ·硫酸バリ ウムは用時 調製が必要であること。
6 ) 第 6工程は収率が低いこと、 および安全性に問題がある水素化ナ卜 リゥムを 使用するこ と。
つまり、 この方法は工業的製造方法として満足できるものではなかった。
従って本発明の目的は、 安全で安価で人手容易な原料 ·副原料を fflい、 煩雑な シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一による精製 T-程なしに、 業的に満足でき る一般式 （V ) 、 ( V a ) および （V b ) で表される化合物またはその塩の製造 方法、 ひいては特開平 5 - 2 0 8 9 4 6号公報に記載の芳香族ァミ ジン誘導体の 工業的製造方法を提供することである。 発明の開示
上記実状に鑑み、 本発明者らは鋭意研究した結果、 第 1工程においてアルキル 二トリル系溶媒中でハロゲン化すれば効率良く、 かつ生成物を単離するこ とな く 次の工程に進めることができること ； 一方の原料として 4 ー ヒ ドロキシフ ：にニノし 酢酸類とスルホニ儿ォキシピロリジン類との縮合によって得られたピロ リ ジニ儿 ォキシフェニル酢酸誘導体を用いれば、 ホスホニゥム塩化反応や接触還元反応を 行うことなく、 さらには高価な試薬や用時調製が必要な試薬と使用することなく、 一般式 （V) または （Va) の化合物が得られること ； さらには一般式 （Va) の化合物のジ了ステレオマー混合物に塩基を作 fflさせれば容易に一般式 （V b) の化合物が得られることを見出し、 本発明を完成するに至った。
本発明の概略は、 次の反応工程式 - Iおよび反応工程式 - Iで表される。 反応工程式一 I
Figure imgf000006_0001
(Vtt) (IV) 反応工程式一 I
Figure imgf000006_0002
(Vb.) [反応工程式- Iおよび反応工程式 - Π中、 R1 は窒素原子の保護基を意味する c R2 はメタンスルホニル基またはパラ トルエンスルホニル基を意味する。 R3 は 水素原子、 ァラルキル基または炭素数 1〜 6のアルキル基を意味する。 X ' は脱 離基を意味する。 ]
すなわち、 本発明は一般式 （ I ) または U a) の化合物と一般式 （Π) の化 合物を塩基存在下で反応させることを特徴とする -般式 （ΠΙ) または 〔Ma) の 化合物またはその塩の製造法を提供するものである。
また、 本発明は一般式 （ΠΙ) (または （ a) ) の化合物またはその塩と一般 式 （IV) の化合物を塩基存在下で反応させることを特徴とする - -般式 （V) (ま たは （Va) ) の化合物またはその塩の製造法を提供するものである。
また、 本発明は一般式 （Va) の化合物に塩基を反応させることを特徴とする 一般式 （Vb) の化合物の製造法を提供するものである。
また、 本発明は式 （VE) の化合物をアルキル二卜リル系溶媒中でハロゲン化さ せることを特徴とする一般式 （Wa)
Figure imgf000007_0001
[式中、 X2 はハロゲン原子を意味する。 ] で表される化合物の製造法を提供す るものでめ 。
また、 上記反応工程式の中には、 今回新たに見出された新規化合物が存在する ( 従って、 本発明は、 これら製造中間体として有 fflな新規化合物も提供するもので める。
また、 本発明は一般式 （m)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R1 および R3 は前記と同じ。 ] で表される化合物またはその塩を提供 するものである。
また、 本発明は一般式 （ a)
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1 および R3 は前記と同じ。 ] で表される化合物またはその塩を提供 するものである。
さらに本発明は、 一般式 （V c )
Figure imgf000008_0003
[式中、 Κ 'Ίま夕一シャルブトキンカルボ二ル基を意味する。 R3eは水素原子、 ァラルキル基または炭素数 1 〜6のアルキル基 （ただし、 ェチル基はのぞ；。 ：) を意味する。 ] で表される化合物またはその塩を提供するものである。 さらにまた、 本発明は、 一般式 （V d )
Figure imgf000009_0001
[式中、 R "はベンジル基を意味する。 R S dは水素原子、 ァラ儿キル基または炭 素数 1 〜 6のアルキル基を意味する。 ] で表される化合物またはその塩を提供す るものである。 発明を実施するための ί 良の形態
以下に、 本発明について詳細に説明する。 まず、 本発明にかかる化合物の置換 基について説明する。
R ' は窒素原子の保護基を意味する。 該保護基としては通常用いられるものて よく、 具体的には tert—ブトキシ力ルボニル基、 ベンジルォキシ力ルボニル基、 p —ニトロべンジルォキシカルボニル基、 ベンジル基、 ホル ミ ル ¾、 ァセチ /し^、 ト リフヱニルメチル基などを挙げることができる。 本発明においては、 とし て tert—ブトキシカルボニル基またはべンジル基が好ましい。
R 2 はメタンスルホニル基またはパラ トルエンスルホニル基を S味する。
R 3 における炭素数 1 〜 6のアルキル基とは、 直鎖状、 分枝状または i 状のァ ルキル基を意味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プ oピル基、 イソプロピ儿 基、 ブチル基、 イソブチル基、 ter t—ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 シク 口プロピル基、 シクロブチル基、 シク□ペンチル基、 シクロへキシル¾などを^ げることができる。 また、 ァラルキル基とは、 炭素数 1 〜 6のアルキル基と了リ ール基とで構成される基を意味し、 具体的にはべンジル基、 ナフチル メチル基等 を挙げることができる。 本発明においては、 R 3 として炭素数 1 〜 6のアルキル 基が好ましく、 さらに好ましくはメチル基またはェチル基である。
X 1 は脱離基を意味する。 脱離基としては通常用いられるものでよ く、 体的 にはハロゲン原子、 メ タンスルホニルォキシ基、 パラ トルエンスルホニルォキシ 基などを举げることができる。 ここで、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子および沃素原子などを挙げることかできる。 本発明においては、 X 1 としてハロゲン原子が好ましく、 さらに好ましくは臭素原 Γ-である。
X 2 はハロゲン原子を意味する。 ハロゲン原子としては、 フッ^原子、 ¾素原 子、 臭素原子および沃素原子などを挙げることができる。 中ても臭素原子が特に 好ましい。
本発明の製法において、 原料として使 fflされる一般式 （ 1 〕 あるいは一般式 ( I a ) で表される化合物、 一般式 （Π ) で表される化合物および一般式 ( W ) で表される化合物は、 公知の化合物で容¾に入手可能なものであるか、 または文 献にしたがえば容易に製造可能なものである。
一般式 （ 1 ) で表される化合物は公知の化合物であり、 一般式 （ l a て^さ れる化合物である、 光学活性 （ 3 R ) — 1 一 （ter t—プトキシカルボ二ル.） 3 一メタンスルホニルォキシピロリジン （特開平 - 2 8 1 8 0号公報参照） 、 光 学活性 （ 3 R ) — 1 — （ ter t—ブトキシカルボニル） 一 3 —ノ、。 トルエン ス几ホ ニルォキシピロリジン （W O 9 2 0 0 2 9 5参照:） も公知の化合物である。
一般式 （H ) で表される化合物のうち、 パラヒ ドロキシフ Xニル酢酸メチルェ ステル、 パラヒ ドロキシフエニル酢酸ェチルエステルはいずれも公知の化合物て ある。 また、 他のパラヒ ドロキシフ X二ル酢酸ァルキルエステルは、 対応する了 ルコールと入手容易なパラヒ ドロキシフヱニル酢酸より、 容易に製造 "ί能なもの である。
一般式 （IV ) で表される化合物、 例えば、 7—ハロゲン化メチルー 2 -ナっ夕 レンカルボ二卜リルは公知の化合物である （特開平 5 - 2 0 8 9 4 6 公報およ び特開平 7 - 1 7 9 3 7号公報参照） 。 以下に、 本発明の製造法について詳細に説明する。
[工程 A ] —般式 （Π ) あるいは一般式 （!E a ) で表される化合物またはその塩 の製造法
一般式 （m ) あるいは一般式 （El a ) で表される化合物またはその塩を得るに は、 一般式 （ I ) あるいは一般式 （ I a ) で表される化合物と - -般式 （H ) で される化合物を塩基存在下で反応させればよい。 場合によってはさらに触媒を加 えても良い。
この工程における溶媒としては本反応に悪影響を与えないものであれば特に限 定はなく、 非プロ トン性極性溶媒、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 アルコー 類などの有機溶媒、 またはこれらの冇機溶媒の混合溶液あるいはこれらの有機溶 媒と水との混合溶媒などを挙げることができる。
非プロ トン性極性溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N -ジ メチ儿ァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセ卜二トリルなどを挙げること ができる。 エーテル類としては、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジ メ トキノ ェタン、 ジエチレ ングリ コールジメチルエーテル、 卜 リエチレ ンゲリ コ一ルジ メ チルエーテルなどを挙げることかできる。 芳香族炭化水素類としては、 ヘンセン、 トルエン、 キシレンなどを挙げることができる。 アルコール類としては、 メ タノ —ル、 エタノールなどを挙げることができる。 使用される溶媒としては、 中でも 非プロ トン性極性溶媒または芳香族炭化水素類が好ましく、 さらに好ましいもの は、 N, N—ジメチルホルムアミ ドまたはトルエンである。
使用される塩基としては、 反応に悪影響を与えないものであれば、 弱塩基であ つても強塩基であっても特に限定はなく、 ナトリウムハイ ドライ ド、 リチウムハ ィ ドライ ドなどのアルカリ金属水素化物、 カルシウムハイ ドライ ドなどの丁ルカ リ土類金属水素化物、 ナ ト リ ウムメ トキシド、 リチウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウム ェトキシ ド、 リチウムエトキン ド、 ナ ト リウムターシャルブ卜キシ I、、 力 リ ゥム ターシャルブトキシ ドなどのァル力リ金属ァルコキシド類、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力リゥ厶などのアル力リ金属水酸化物等の強塩基、 炭酸ナトリゥム、 炭酸 力リウムなどのアル力リ金属炭酸塩を挙げることかできる。 使 Wされる塩基とし ては強塩基が好ましい。 中でもアルカリ金属水素化物か好ましく、 さらに好まし いものは、 ナ ト リゥムハイ ドライ ドである。
使用される触媒としては、 相間移動触媒、 モレキュラーシ一フスなどを举げる ことができる。 相間移動触媒としては、 テトラノルマルプチルアンモニゥムブ口 ミ ド、 テ トラ ノルマルブチルアンモニゥムクロ り ド、 テ ト エチルアンモニゥム ブロ ミ ド、 硫化水素テ トラノルマルブチルアンモニゥム、 ト リェチルベンジルァ ンモニゥムブロ ミ ド、 ト リェチルベンジルアン乇ニゥ厶クロリ ドなとの親汕性の 第 4級アンモニゥ厶塩および 1 8 —クラウン— 6， 1 G ク ウン― 5なとのク ラウンェ一テルなどを挙げることができる。 使 illされる触媒としては相間移動触 媒が好ましく、 中でも親油性の第 4級アンモニゥム塩が好ましい。 さらに好まし くは、 テ卜ラノルマルブチル了ンモニゥムブ口ミ ドである。 触媒を加えることに より、 一般式 （ M ) あるいは一般式 （ Π a ) て Sわされる化合物またはその塩の 収率を向上させることか可能となる。
反応温度は使用する溶媒の沸点までであれば特に限^はないか、 通常は 0 °し'か ら使用する溶媒の沸点近辺、 好ましくは 6 0 °Cから 1 1 0 °Cで反 1 :を行 り Uii: 時間は反応温度によって左右されるか、 通常 1 5分から 1 Π問、 好ましくは 間以下で反応を行う。
[工程 B ] —般式 （IV) で表される化合物の製法
一般式 （IV) で表される化合物は、 前記公知の手段で得ることかできるか、 式 (W) で表される化合物を、 アルキルニトリル系溶媒中、 ハロゲン化するのか好 ましい。 このハロゲン化反応には、 さらにラジカル開始剤を加えても良い。
ここで、 アルキル二トリル系溶媒としては、 本反応に悪影響を与-えないものて あれば特に限定はなく、 炭素数 2 〜 7の直鎖状または分枝状のアルキル二トリル を挙げることができる。 炭素数 2 〜 7の直鎖状または分枝状のアルキル二卜リル としては、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ノルマルブチロニト リ ル、 イ ソ ブチロニトリル、 バレロ二トリル、 へキサン二卜リルおよびヘプタン二トリル等 を挙げることができる。 中でも、 ァセトニトリル、 プロピオ二ト リ儿、 ノルマ几 プチロニ卜リルおよびィソブチロニ卜リル等の炭素数 2〜 4の直鎖状または分枝 状のアルキル二トリルが好ましく、 さらに好ましいものはァセトニトリルである c 使用されるラジカル開始剤としては、 本反応に悪影響を与えないものであれは 特に限定はなく、 過酸化ジベンゾィルのような過酸化物、 ァゾイソプチロニトリ ルのようなァゾ化合物等を挙げることができる。 また、 ラジカル開始剂を加える かわりに、 光照射および加熱等の操作を行つてもよい。 ラジカル開始剤としては、 中でもァゾ化合物が好ましく、 さらに好ましいものは 2 , 2 ' ーァゾビスイソマ チロニトリルである。
ハロゲン化は、 ハロゲン化剤を加えることにより行えばよく、 ハロゲン化剂と しては、 本反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はない。 ハロゲン化剂 としては、 ハロゲン化スルフリルおよび N—ハロゲノィ ミ ド等を举げることかて きる。 中でも N—ハロゲノイ ミ ドが好ましく、 さらに好ましいものは N—つ'ロモ コハク酸イ ミ ドである。
反応温度は使用する溶媒の沸点までであれば特に限定はないが、 通常は 4 0 "C から 1 2 (TC、 好ましくは、 8 0 °C付近で反応を行う。 反応時間は反応温度によ つて左右される力く、 通常 1時問から 1 日間、 好ましくは 1時間から 4時間で I又) ΐ: を行う。
[工程 C ] 一般式 （V ) あるいは一般式 （V a ) で表される化合物またはその塩 の製造方法
一般式 （V ) あるいは一般式 （V a ) で表される化合物またはその塩を るに は、 一般式 （1 ) あるいは一般式 （ a ) で表される化合物またはその塩と一般 式 （IV) で表される化合物を塩基存在下で反応させればよい。
ここで用いられる溶媒としては本反応に悪影響を与えないものであれは特に限 T JP 7 3125 定はなく、 非プロ トン性極性溶媒、 エーテル類、 エステル類、 芳香族炭化水素類、 ァルコ一ル類などの有機溶媒、 またはこれらの有機溶媒の混合溶液あるいはこれ らの有機溶媒と水との混合溶媒などを举げることができる。
非プロ ト ン性極性溶媒としては、 N, N—ジメチルホルム了 ミ ド、 N， N—ジ メチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ァセ トニト リ ルなとを举げるこ と ができる。 ェ一テル類としては、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジ メ 卜キン ェタン、 ジエチレ ングリ コールジメチルエーテル、 ト リエチレング'リ コールジメ チルエーテルなどを挙げることができる。 エステル類としては、 ¾酸メチルエス テル、 酢酸ェチルエステル、 プロピオン酸メチルエステル、 プロピオン酸ェチル エステルなどを挙げることができる。 芳香族炭化水素類としては、 ベンゼン、 卜 ルェン、 キシレンなどを挙げることかできる。 丁ルコール類と しては、 メ タ ノ -- ル、 エタノールなどを挙げることができる。 使 fflされる溶媒としては、 冇機溶媒 の混合溶媒が好ましい。 中でも、 非プロ トン性極性溶媒と芳香族炭化水 類との 混合溶媒が好ま しく、 さらに好ま しいものは、 N， N—ジメチルホルムア ミ ドと トルェンの混合溶媒である。
使用される塩 ¾としては、 反応に悪影響を与えないものてあれは、 ^塩基てあ つても強塩基であっても特に限定はなく、 ナ ト リ ウムハイ ドライ 卜、 リチウム'、 ィ ドライ ドなどのアル力 リ金属水素化物、 力ルシゥムハイ ドラィ ドなとのアル力 リ土類金属水素化物、 ナ ト リウムメ トキシド、 リチウムメ 卜キシ ド、 ナ 卜 リ ゥム エトキシ ド、 リチウムエトキン ド、 ナ ト リ ウム夕一シャルブトキシド、 ポ夕ジゥ 厶夕ーシャルブトキシ ドなどのアル力 リ金属アルコキシド類、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リウ厶などのアル力 リ金属水酸化物等の強塩基、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸 力 リゥムなどのアル力 リ金属炭酸塩を举げることができる。 使用される塩基とし ては強塩基が好ま しい。 中でもアルカ リ金属水素化物が好ま しく、 さらに好ま し いものは、 ナ ト リ ゥムハイ ドライ ドである。
反応温度は使用する溶媒の沸点までであれば特に限定はないか、 釗反 ^を抑え るためには比較的低温で反応を行うのが望ましく、 通常は- 1 o °cから宰温で反 応を行う。 反応時問は反応温度によって左右されるが、 通常 1時間から 1 日問、 好ましくは 3時間から 1 2時間で反応を行う。
かく して得られる、 一般式 （V ) あるいは一般式 （V a ) で表される化合物で ある、 2 — フヱニルー 3 —ナフチルプロ ピオン酸誘導体は、 特開平 5 — 2 0 8 9 4 6号公報に記載された芳香族ァミ ジン誘導体の重要な製造中間体であ る。
工程 Aおよび工程 ( 、 工程 Bおよび工程 C、 さらには工程 A、 工程 B及び 程 Cは連続した工程として行うことも可能である。 すなわち、 工程 Aで得られる - 般式 （I ) あるいは一般式 （El a ) で表される化合物またはその塩と、 上程 Bて 得られる一般式 （W) で表される化合物を単離することなく、 引き続き次の丁-程 Cに適用することができる。
この連続した工程としては、 たとえば、 まず工程 A、 すなわち、 芳香族炭化水 素類中、 強塩基存在下で相関移動触媒を加えて反 L ;を行い、 般式 （IE ) あるい は一般式 （H a ) で表される化合物またはその塩を得る。 一方、 工程 B、 すなわ ち、 アルキル二トリル類中で反応を行い、 得られた一般式 （IV) で表される化合 物を芳香族炭化水素類にて抽出する。 ついで、 一般式 （ ) あるいは一般式
( l a ) で表される化合物またはその塩および一般式 （IV) で表される化合物を 単離することなく、 引き続き、 非プロ トン性極性溶媒を加えた芳香族炭化水素類 との混合溶媒中、 強塩基存在下で反応を行い、 一般式 （V ) あるいは一般式
(V a ) で表される化合物またはその塩を得る、 といったものを举げることかで きる。
工業的製造法としては、 単離等の操作を要しなし、連続した工程で行うほうが好 ましい。 特に、 7—ブロモメチル— 2—ナフタレンカルボ二トリルの結品は、 単 離すると皮膚刺激性を有するので、 工程 Bと工程 Cは連続した工程とするのが好 ましい。 [工程 D ] —般式 （V b ) で表される光学活性体の製造法
一般式 （V a ) で表される化合物から一般式 （V b ) で表される化合物を得る には、 一般式 （V a ) で表される化合物に塩基を反応させれはよい。
つまり、 R体と S体のジァステレオマー混合物である -股式 （V a で表され る化合物に塩基を反応させて、 S体である一般式 （V b ) で表される化合物を るものである。
具体的には、 S体が晶析するような適当な溶媒中、 溶媒中に溶解した状態で fV: 在している R体に塩基を反応させることにより、 R体を S体に変換し、 R体と S 体の溶媒への溶解度の差を利用して、 所望の化合物である S体を晶析させて得れ ばよい。
この場合、 溶媒としては反応に悪影響を与.えないものであれば特に限定はなく 一般式 （V b ) で表わされる化合物が晶折するような溶媒を举げることができる,: 具体的には、 プロ トン性溶媒などを挙げることかできる。 プロ 卜ン性溶媒として は水およびァルコール類などを举げることかできる。 これらは 独で ffl I、てもよ いし、 混合溶媒としてもよい。 また、 プロ トン性溶媒にさらに非プロ 卜ン性極性 溶媒、 エーテル類、 炭化水素類あるいはこれらの混合溶媒なとを添加して; 媒と アルコール類としては、 メタノ一ルおよびェ夕ノ ールなどを举げる二とがてき る。 非プロ ト ン性極性溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムア ミ ド、 ジ メチル スルホキシドおよびァセトニトリルなどを挙げることができる。 エーテル類とし ては、 イ ソプロ ピルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジ メ 卜 -ヤシェ 夕 ン、 ジエチレ ングリ コールジメチルエーテルおよびト リエチレ ンゲリ コ --ルジ メチルエーテルなどを挙げることができる。 炭化水素類としては、 ベンゼン、 卜 ルェン、 キシレ ン、 ノルマルへキサンおよびノルマルペンタンなどを举げること ができる。
使用される塩基としては反応に悪影響を与えないものであれば特に限定はなく ナ ト リ ウムメ 卜キシ ド、 リチウムメ 卜キン ド、 ナ ト リウムエトキン ド、 リチウム エトキシド、 ナトリウム夕一シャルブトキシドぉよび力リゥム夕一シャルブ卜キ シドなどのァル力リ金厲ァルコキシド類、 ナトリウムアミ ドなどのァル力リ金¾ ァミ ド類、 水酸化ナトリウ厶および水酸化力リゥ厶などのアル力リ金属水酸化物 等の強塩基、 炭酸ナトリウムおよび炭酸力リゥムなどのアル力リ金厲炭酸塩等を 挙げることができる。 使用される塩基としては強塩基が好ましい。 強塩基の中で もアル力リ金属アルコキシド類が好ましく、 さらに好ましいものはナ卜リゥ厶ェ トキサイ ドである。
使用される塩基の使 ffl量は反応に悪影響を与えない景であれ (ま'特に限定はなし、 か、 一般式 （V a ) で表わされる化合物に対して、 1 0〜 3 0 ¾)モ几 | ¾か好ま しい。
反応温度は使用するプロ 卜ン性溶媒の沸点まで行うことができ、 特に限^はな いが、 好ましくない副反応を抑えるためには比較的低温で行うのが ¾ましく、 通 常は— 1 0 °Cから室温が好ましく、 さらに好ましくは 1 0でから宰 で反応を ί う。 反応時間は、 反応温度によって左右されるか、 通常は 3 0分か 数日問、 好 ましくは 2 0時間以内で反応を行う。
かく して得られる、 一般式 ( V b ) で表される化合物である光 活性な 2 —つ ェニルー 3—ナフタレンプロピオン酸誘導体は、 引例に記載された芳香族ァ ミ ン ン誘導体の重要な製造中間体である。
なお、 一般式 （V ) 、 ( V a ) または （V b ) で表される化合物から芳香族了 ミ ジン誘導体またはその塩を製造するには、 特開平 5 - 2 0 8 9 4 6 -公報の 載にしたがって行えばよい。
実施例
以下に、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらのみに限 定されるべきものでない。 [実施例 1 ] ( 3 R ) — 1 —べンジルー 3— メタンスルホニルォキシピロ リ ジ ンの製造方法
( 3 R ) — 1 一べンジルー 3— ピロ リ ジノール 1 0. 0 g ( 5 6 ミ リモル） 、 ト リェチルァミ ン 6. 6 g ( 6 5 ミ リモル） をトルエン 1 0 0 m に溶解し、 5で まで冷却した。 この中に、 メタンスルホニルクロリ ド 7. 1 g ( 6 2 ミ リモル:） を |司温にて 1 0分間を要して滴下した。 3 0分間撹拌後トルエン 1 0 を加え. 室温まで昇温して 1. 5時間撹拌した。 反応液を飽和重曹水 2 0 0 ^、 さらに水 1 0 で 2回洗浄した。 得られた有機層を減圧濃縮した後、 残さをシリ カゲル カラムクロマ トグラフィーに付して標記化合物 9. 8 g ( 6 8 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （CDC 3) δ ：
2. 1 9 ( 1 Η, m) , 2. 3 0 ( 1 H, m) , 2. 4 9 (； 1 H, m) ,
2. 7 6 - 2. 8 9 ( 3 Η, m) , 2. 9 9 ( 3 Η， s ) ,
3. 6 4 ( 2 Η, d d， J = 1 2. 9， 1 2. 9 Η ζ ) ,
5. 2 0 ( 1 Η, m) , 7. 2 5 - 7 3 5 ( 5 H, m) 5 5 3
5
元素分析 C 12H17NS03 ： 6
計算値； C. 5 6. 4 5 ； H. 6 7 1 N. 4 9
実測値 ； C. 5 5. 7 0 ； H. 6 3 3 N. 4 8
F A BMS (m/z ) : 2 5 6 (M + + 1 )
赤外吸収スペク トル ン ma x (KB r ) cm— ' ：
3 0 2 8, 2 9 4 4, 2 8 0 4, 1 4 9 6, 1 4 5 4, 7 0 1 1 4 6, 9 6 6
旋光度 [ひ] 22 D二 + 1 4. 0 ° (c二 1. 0, M e OH)
[実施例 2 ] 2— [ 4 - [ ( 3 S) 一 1 — ( ter t—ブトキンカルボニル） - 3 — ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p— ヒ ドロキンフエニル酢酸ェチルエステル 3 9. 6 g ( 0. 2 2モル） をジ メチルホルムア ミ ド 5 0 0 に溶解し、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 8. 8 g ( 0. 2 2モル） を室温にて加えた。 4 0分後、 （ 3 R) - 1 — (tert -ブトキ シカルボニル） 一 3—メタンスルホニルォキシピロ リ ジン 5 3. 1 g ( 0. 2モ ル） を加えて、 内温が 1 1 0°Cにて 1 5分問加熱した。 室温まで冷却し、 次いて 溶媒を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルエステル 5 0 0 ^を加えて溶解した。 1 0 %水酸化カ リウム水溶液 1 Ο Οτ^にて 4回洗浄し、 有機層を減 I土^縮した後、 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付して表記化合物 3 9. 8 g ( 5 7 %) を得た。
融点 3 9〜 4 0 V
核磁気共鳴スぺク トル （CD C 3) 5 ：
1. 2 5 ( 3 H, t， J = 6. 9 H z ) ， 1. 4 7 ( 9 H, s ) ，
. 0 8 - 2. 1 7 ( 2 H, m) , 3. 4 6— 3. 6 3 ( 4 H, m) ,
3. 5 4 ( 2 H, s ) ， 4. 1 4 ( 2 H, q, J - 6. 9 H z ) ,
4. 8 6 ( 1 H, m) ， 6. 8 3 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) ,
7. 2 4 ( 2 H， d, J= 8. 3 H z) 43
元素分析 C 19H2fiN05 : 7 o
6 _ ■ I 計算値； C . 6 5. 3 1〗 ；； H. 7. 7 9 ； N.
実測値； C. 6 5. 2 0 ；； H. 7. 5 9 ； N.
MS (m/z ) : 3 4 9 (M + )
赤外吸収スぺク トル レ m a X ( K B 1- ) cm— ' ：
2 9 8 4, 1 7 3 6, 1 6 9 4, 1 5 1 4, 1 4 8 2, 1 1 0,
1 3 7 0, 1 1 6 8, 1 1 1 6
旋光度 [ひ] 22 D二十 2 2. 2° ( c = 1. 0, CHC ）
[実施例 3] 2 - [4 - [ ( 3 S) - l - (tert—ブトキシカルボニ儿） - 3 一ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p— ヒ ドロキシフエニル酢酸ェチルエステル 3 9. 6 g ( 0. 2 2モル,） をジ メ チルホルム了 ミ ド 5 0 0 m に溶解し、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 8. 8 g /JP 70 1 5
( 0. 2 2モル） を室温にて加えた。 4 0分後、 （ 3 R) - 1 - tert -つ' トキ シカルボニル） 一 3— メ タンスルホニルォキシピロ リ ジン 5 3. 1 g ( 0. 2モ ル） を加えて、 内温 1 1 0 °Cにて 1 5分間加熱した。 室温まで冷却し、 溶媒を減 圧濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルエステル 5 0 を加えて溶解し、 1 () %水酸化カ リウム水溶液 1 0 にて 4回洗浄した。 この有機層を実施例 2の化 合物を標品とした逆相系液体クロマトグラフ ィ 一にて分析した結果、 標記化^物 を純度 7 9 %にて 4 3. 7 g ( 6 2 %) 得た。
[実施例 4 ] 2— [4— [ ( 3 S) — 1 — （tert—ブトキシカルボニル） - 3 一ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p— ヒ ド口キシフ エ二ル酢酸ェチルエステル 1 . 8 g ( 1 0 ミ リ モル） 、
( 3 R) 一 1 一 （tert—ブトキシカルボニル） — 3— メ タンスルホニノ tォキシビ 口 リ ジン 2. 5 g ( 1 0 ミ リ モル） および 6 0 %水 ^化ナ 卜 リ ゥム 4 4 () nig
( 1 0 ミ リモル） を用いて、 ジメチルスルホキシ ド 2 5 にて実施例 3 と同様に 実施した。 実施例 2の化合物を標品とした逆相系液体クロマ トゲラつ ィ 一にて分 析した結果、 標記化合物に 8 g ( 5 2 %) を得た。
[実施例 5 ] 2— [ 4一 [ ( 3 S ) - 1 - Uert—ブ トキシカルボニ儿） 一 ：■¾ 一 ピロ リ ジニル] ォキシ] フェニル酢酸ェチルエステルの製 方法
p— ヒ ドロキシフ エニル酢酸ェチルエステル 1 . 8 g ( 1 0 ミ リ モル ) 、
( 3 R) - 1 - (tert—ブトキシカルボニル） — 3— メ タンスルホニルォキシピ 口 リ ジン 2. 5 g ( 1 0 ミ リモル） およびナ ト リウムエ トキン ド 0. 7 g ( 1 0 ミ リモル） を用いて、 ジメチルホルムア ミ ド 2 にて実施例 3と问様に実施し た。 実施例 2の化合物を標品とした逆相系液体クロマ トグラフ ィ一にて分析した 結果、 標記化合物 1. 7 g ( 5 0 %) を得た。
[実施例 6 ] 2— [4 一 [ ( 3 S) 一 1 一 （tert—ブトキシカルボ二几） - 3 一 ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p— ヒ ドロキンフ エニル酢酸ェチルエステ儿 2. 0 g ( 1 1 ミ リ モル） 、 ( 3 R) 一 1 一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 3 — メ タンス儿ホニルォキシビ 口 リ ジン 2. 5 g 〔 1 0 ミ リ モル） およびポ夕 ジゥム夕一-シャルブ トキシ ド
1 . 2 g ( 1 1 ミ リモル） を用いて、 ジメチルホルムアミ ド 2 にて実施例 3 と同様に実施した。 実施例 2の化合物を標品とした逆相系液体クロマトグラフ ィ —にて分析した結果、 標記化合物 2. 0 g ( 5 8 %) を得た。
[実施例 7 ] 2— [ 4 — [ ( 3 S) — 1 — （tert—ブトキンカルボニル） 一 3 一ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p—ヒ ドロキンフエ二ル 酸ェチルエステル 4 . 0 g ( 2 2 ミ リ モル） 、
( 3 R) 一 1 一 （tert—ブトキシカルボニル） — 3 —パ- トルエンスルホニ儿ォ キシピ π リ ジン 6. 8 g ( 2 0 ミ リモル） および 6 0 %水素化ナ ト リゥム 8 8 0 mg ( 2 2 ミ リモ几） を いて、 ジメチルホルム了 ミ ド 6 8 ^にて実施例 3 と同様 に実施した。 実施例 2の化合物を標品とした逆相系液体クロマ トグラフ ィ 一にて 分析した結果、 標記化合物 4. 4 g ( 6 4 %) を得た。
[実施例 8 ] 2 - [ 4 - [ ( 3 S) 一 1 — (tert—ブトキシカルポニル） - 3 一ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p—ヒ ドロキジフエニル酢酸ェチルエステ儿 1 . 8 g ( 1 0 ミ リモル） をエタ ノ一ル 2 57； ^に溶解し、 ナト リ ウムエトキシ ド 0. 7 g ( 1 0 ミ リモル ·) を室^ にて加えた。 4 0分後、 （ 3 R) — 1 一 （tert—ブトキシカルボニ儿） — 3 — 夕ンスルホニルォキシピロリ ジン 2. 5 g ( 1 0 ミ リモル） を加えて、 3時間加 熱還流した後、 室温まで冷却し、 溶媒を減) Έ濃縮した。 得られた残¾に酢酸ェチ ルエステル 3 を加えて溶解し、 1 0 %水酸化力 リ ゥ厶水溶液 2 ϋ Wにて 4 !□! 洗浄した。 この有機層を実施例 2の化合物を標品とした逆相系液体ク πマトゲ フ ィ一にて分析した結果、 標記化合物 0. 9 g ( 2 5 %) を得た。
[実施例 9 ] , 2— [ 4一 [ ( 3 S) — 1 — (tert-ブトキシ力ルボニル ) 一 3 ー ピ π リ ジニル] ォキシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p — ヒ ドロキシフ エニル酢酸ェチルエステル 2. 0 g ( 1 1 ミ リ モル ) 、 ( 3 R) 一 1 一 （tert—ブトキンカルボニル） 一 3 — メ タンスルホニルォキシピ 口 リ ジン 2. 5 g ( 1 0 ミ リモル） および 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 4 4 0 iii ( 1 1 ミ リモル） を用いて、 ァセトニトリル 2 6 にて実施例 8 と同様に 施し た。 実施例 2の化合物を標品とした逆相系液体クロマ 卜グラフ ィ一にて分折した 結果、 標記化合物 2. 2 g ( 6 4 %) を得た。
[実施例 1 0 ] 2 — [ 4 - [ ( 3 S) — 1 — ( tert—ブトキシカルボニル） 一 3 —ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p— ヒ ドロキシフエニル酢酸ェチルエステル 3 9. 6 g ( 0. 2 2モル） を ト ルェン 5 3 0 に溶解し、 6 0 %水素化ナ ト リウム 8. 8 g ( 0. 2 2モル） を 室温にて加えた。 内温が 4 5 °Cにて 1時間加熱した後、 （ 3 Rj - 1 - (tert - ブ トキシカルボニル） 一 3 — メ タ ンスルホニルォキシピロ リ ジン 5 3. 1 ( 0. 2モル） 、 テトラノルマルブチルアンモニゥムブロ ミ ド 1 9. 3 g ( 6 0 ミ リモル） を加えた。 内温が 8 0 °Cにて 3時間加熱した後、 室温まで冷却し、 1 0 %水酸化力リゥ厶水溶液 1 0 67 /^にて 3回洗浄した。 この有機 feiを实施例 2 の化合物を標品とした逆相系液体クロマトグラフ ィ一にて分析した結¾、 慄記化 合物を純度 7 9 %にて 4 9. 0 g ( 7 0 %) 得た。
[実施例 1 1 ] 7 —プロモメチルー 2 —ナフ夕レンカルボ二ト リ ルの製造方法 7 — メチルー 2 —ナフタレンカルボ二ト リノレ 1 0. 0 g ( 6 0 ミ リモ儿） に , 2 ' ーァゾビスイ ソブチロニ ト リル 9 8 2 mg ( 6 ミ リモル） 、 ァセ ト二 卜 リ ル 1 0 0 を室温にて加えた。 次いで N—プロモコハク酸イ ミ ド 1 () . 6 g ( 6 0 i リモル） を加えて、 2時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 水 1 0 O mi？、 トルエン 1 0 Om を加えて抽出し、 有機層を水 1 0 0; ^にて 2回洗浄した。 この 有機層を減 0濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グ' -ーフ フ ィ 一に J- して標記化合物を 1 1 . 4 g ( 7 8 %) 得た。 機器による则定デ—夕は J . M e d . C h e m. , 1 9 9 1 , 3 1 0 5に記載のデ一夕と一致した。
[実施例 1 2 ] 7 —プロモノチル— 2—ナフ夕レ ンカルボ二ト リ ルの製造方法 7—メチルー 2—ナフ夕レンカルボニト リル 1 () . 0 g ( 6 0 ミ リモル） に 2 , 2 ' —ァゾビスイソブチロニト リル 9 8 2 mg ( 6 ミ リモル） 、 ァセ トニ ト リ ル 1 0 Οττ^を室温にて加えた。 次いで Ν—プロモコハク酸イ ミ ド 1 0. 6 g ( 6 0 ミ リモル） を加えて、 2時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 水 1 0 QmL トルエン 1 0 を加えて抽出し、 有機層を水 1 0 0 にて 2回洗浄した。 この 有機層の一部を減圧濃縮し、 得られた残渣を実施例 1 1 の化合物を標品とした逆 相液体クロマトグ'ラフィーにて分析した結果、 標記化合物を 1 2. 1 g ( 8 2 %；) 得た。
[実施例 1 3 ] 7 —プロモメチルー 2—ナフ夕レンカルボニト リルの製造方法
7 — メチル一 2—ナフ夕レンカルボ二ト リル 5. 0 g ( 3 0 ミ リモル） に 2 , 2' ーァゾビスイッブチロニト リル 4 9 1 mg ( 3 ミ リモル） 、 プロピオ二 卜 リ 几 5 を室温にて加えた。 次いで N -ブロ乇コハク酸ィ ミ ド 5. 3 g ( 3 0 ミ リ モル） を加えて、 内温 8 0 °Cにて 4時間加熱した。 この後実施例 1 2と同樣に実 施し、 実施例 1 1 の化合物を標品とした逆相系液体クロマ 卜グラフィ一にて分析 した結果、 標記化合物 1 . 9 g ( 2 6 %) を得た。
[実施例 1 4 ] 7 —プロモメチルー 2—ナフ夕レンカルボ二ト リ ルの製造方法
7 — メチルー 2 —ナフ夕レンカルボ二卜 リル 5. 0 g ( 3 0 ミ リモル） に 2， 2 ' ーァゾビスィソブチロニト リル 4 9 1 mg ( 3 ミ リモル） 、 ノルマ儿フチ口二 ト リル 5 0 を室温にて加えた。 次いで N—プロモコハク酸ィ ミ ド 5. 3 g
( 3 0 ミ リモル） を加えて、 内温 8 0 °Cにて 2時間加熱した。 この後実施例 1 2 と同様に実施し、 実施例 1 1の化合物を標品とした逆相系液体クロマ トグラフ ィ 一にて分析した結果、 標記化合物 5. 4 g ( 7 4 %) を得た。
[実施例 1 5 ] 7—ブロモメチル— 2—ナフ夕レン力ルボニト リルの製造方法
7 — メチル一 2—ナフタレンカルボ二ト リル 5. 0 g ( 3 0 ミ リモル） に 2 , 2 ' —ァゾビスイッブチロニト リル 4 9 1 mg ( 3 ミ リモル） 、 ィソつ'チロニ ト リ ル 5 0^を室温にて加えた。 次いで N—プロ乇コハク酸イ ミ ド 5. 3 g ( 3 0 ミ リモル） を加えて、 内温 8 0°Cにて 2時間加熱した。 この後実施例 1 2 と同様に 実施し、 実施例 1 1の化合物を標品とした逆相系液体クロマ トグ フ ィ ーにて分 析した結果、 標記化合物 4. 3 g ( 5 8 %) を得た。
[実施例 1 6 ] 2— [ 4一 [ 「 （ 3 S ) — 1 — ( ter t—ブトキシカルボニ儿） 一 3—ピロ リ ジニル] ォキシ] フェニル] — 3— （ 7—シァノ ー 2—ナフチル） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
実施例 2で得た、 2— [4一 [ ( 3 S) — 1 一 （ tert -ブトキシ力ルボニル ) 一 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フェニル酢酸ェチルエステル 1. 8 g ( 5 ミ リモ ル） と 7—ブロモメチル— 2—ナフ夕レン力ルポ二 ト リル 1. 5 g ( 6 ミ リモル .) をジメチルホルムァ ミ ド 1 に溶解させ、 0 °Cまで冷却した。 次いて 6 0 ¾水 素化ナト リ ウム 0. 2 g ( 5. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 2. 5時問投拌し た。 酢酸ェチルエステル 3 で希釈し、 水 1 0?/ ^で 3固洗净した。 られた冇 機層を'减 濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一-に付して標 記化合物 2. 3 7 g ( 8 9 %) を得た。 機器による測 データは特開平 ! 5 - 2 0 8 9 4 6号公報に記載の参考例 3 5と一致した。
[実施例 1 7 ] 2— [ 4— [ [ ( 3 S) — 1 — ( tert ブトキン力ルボニル） — 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フェニル] 一 3— （ 7 —シァノ — 2—ナフチ几 ) プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
実施例 3で得た、 2— [ 4— [ ( 3 S) — 1一 （ tert—ブトキシ力ルボニル ) 一 3 — ピロ リ ジニル ] ォキン ] フ エニル酢酸ェチ几エステル 4 0 . 0 g
( 0. 1 2モル ；純度 7 996) と 7—ブ πモメチル— 2—ナフタレ ンカ儿ボニ ト リル 3 3. 8 g ( 0. 1 4モル） をジメチルホルムア ミ ド 3 4 07 /^に溶解させ、 0 °Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナト リウム 5. 0 g ( 0. i 3モル） を 加えて同温にて 3時間撹拌した。 酢酸ェチルエステル 6 8 0 で希釈し、 水
1 7 で 3回洗浄した。 得られた有機層を実施例 1 6の化合物を標品とした逆 相系液体クロマ ト グ'ラ フ ィ 一にて分析した結 ¾、 純度 6 6 °/όの標記化合物 5 4. 1 g ( 9 2 %) を得た。
[実施例 1 8 ] 2— [ 4— [ [ ( 3 S) — 1 一 （ ter t—ブトキンカルボニノに） — 3—ピロリ ジニル] ォキン] フエニル] — 3— （ 7—シァノー 2 ナフチ儿） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
実施例 1 0で得た、 2— [4— [ ( 3 S) — 1 — （tert—ブトキシカルボニル） — 3 — ピロ リ ジニル] ォキシ] フ エニル酢酸ェチルエステル 4 0. 0 g
( 0. 1 2モ儿 ；純度 7 9 %) と 7—プロモ チルー 2—ナフ夕レ ンカルボニ ト リ儿 3 3. 8 g ( 0. 1 4モル） をジメチ凡ホルムア ミ ド 4 0 0 に溶解させ、 0 °Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナト リウム 5. 0 g ( 0. 1 3モル） を 加えて同温にて 3時問撹拌した。 酢酸ェチルエステル 8 0 0 で希釈し、 水 2 0 0 て 3回洗浄した。 得られた有機屑を突施例 1 6の化合物を標品とした^ 相系液体クロマ 卜グラ フ ィ 一にて分析した結果、 純度 6 7 %の標記化合物 5 3. 5 g ( 9 1 %) を得た。
[実施例 1 9 ] 2 - [ 4一 [ [ ( 3 S) 一 1 — ( ter t—ブトキシカルボニル） — 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] — 3— （ 7—シァノ 一 2—ナっチル ) プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
2— [4— [ ( 3 S) — 1— (tert一ブトキシカルボニル） — 3— ピロ リ ジニ ル] ォキン] フエニル酢酸ェチルエステル 1. O g ( 2. 8 ミ リモル） 、 7—つ' 口モメチルー 2—ナフ夕レンカルボ二ト リル 0. 7 g ( 2. 8 ミ リモル） 、 およ び 6 0 %水素化ナ ト リウム 0. l g ( 3. 1 ミ リモル） を用いて、 0. 2 %含水 ジメチルホルムァミ ド 1 にて実施例 1 7と同様に実施した。 細 1 6の化 合物を標品とした逆相系液体クロマトグラフィ一にて分析した結果、 標記化合物 1. 3 g ( 9 0 %) を得た。
[実施例 2 0 ]. 2 - [ 4一 [ [ ( 3 S) 一 1 一 （tert—ブトキンカルボ二ル.） — 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノ 一 2—ナフチル） プロピオン酸ェチ儿エステルの製造方法 2 - [4 - [ ( 3 S) - l - (tert—ブトキシカルボニル） 一 3一 ピロリ ジニ ル] ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステル 8 g ( 5 ミ リモル） 、 7 - プロモ メチルー 2—ナフ夕レ ンカルポニト リ儿 1. 5 g ( 6 ミ リモル .） 、 およひ 6 0 % 水素化ナ ト リウム 0. 2 g ( 5. 5 ミ リモル） を用いて、 ジメチルホ几厶ア ミ ド 7. トルエン 7. 混合液にて実施例 1 7と同様に ¾施した。 実施例
1 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマ卜グラフィ一にて分析した結果、 標 記化合物 2. 7 g ( 9 2 %) を得た。
[実施例 2 门 2— [4一 [ [ ( 3 S) — 1 — (tei-t—ブトキン力ルボニ儿 J — 3—ピロリジニル] ォキン] フェニル] 一 3— （ 7—シァノ ー 2—ナっチル） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
2 - [ 4一 [ ( 3 S) 一 1 — ( tert—ブトキンカルボ二ル:） — 3 - ピロ り ソ二 ル] ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステル 1. 8 g ( 5 ミ リモル） 、 7 -ブロモ メチル一 2—ナフ夕レンカルボ二ト リノレ 1. 5 g ( 6 ミ リモル） 、 およひ 6 0 % 水素化ナ ト リウム 0. 2 g ( 5. 5 ミ リモル） を用いて、 ト リエチレ ンゲリ コー ルジメチルエーテル
Figure imgf000026_0001
1 7と 様に実施した r 実施例 1 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマ トグラフ ィ 一にて分析した結 果、 標記化合物 1. 8 g ( 7 1 %) を得た。
[実施例 2 2] 2— [4— [ [ ( 3 S) — 1 一 （ tert―ブトキシ力ルホ二.'し ) — 3—ピロリ ジニル] ォキシ] フェニル] — 3— ( 7—シァノ 一 2 - ナっチル） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
2— [4— [ ( 3 S) - 1 - ( tert-ブトキシ力ルボニル） — 3—ピロ リ ジニ ル] ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステル 3. 5 g ( 1 0 ミ リモルつ 、 7—ブロ モ メチルー 2—ナフ夕レンカルボ二 ト リ ル 3. 0 g ( 1 2 ミ リ モル） 、 およひ 6 0 %水素化ナトリウム 0. 4 g ( 1 1 ミ リモル） を用いて、 卜 リエチレ ンゲリ コールジズチルェ一テル 4 にて実施例 1 7と同様に実施した。 実施例 1 6の 化合物を標品とした逆相系液体クロマトグラフィ一にて分析した結果、 標 化合 物 4. 4 g ( 8 6 %) を得た。
[実施例 2 3] 2— [ 4 - [ [ ( 3 S) — 1 ( tert—ブトキシカルボニル） — 3—ピロリ ジニル] ォキシ] フエニル] — 3— （ 7 シァノ 2 ナフチル） プロピオン酸ェチ几エステルの製造方法
2 - [ 4 - [ ( 3 S) - l - (tert ブトキシカルボニル） — 3— ピロ リ ジニ ル] ォキン] フエニル酢酸ェチルエステル 1. 7 g ( 5 ミ リモル） 、 7 ブロモ メチルー 2—ナフタレンカルボ二ト リル し 5 g ( 6 ミ リモル） 、 およびナ 卜 リ ゥムエ トキシ ド 0. 4 g ( 5. 5 ミ リモル） を用いて、 ジメチルホルムア ミ 卜"
1 にて実施例 1 7と同様に実施した。 実施例 1 6の化合物を標品とした逆相 系液体クロマ卜ク"ラフィ一にて分析した結果、 標記化合物 1. 6 g ( 6 5 % ) を 得た。
[実施例 2 4 ] 2 - [ 4一 [ [ ( 3 S) — 1 一 （ tert—ブトキシカルボニル） — 3 ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノー 2 -· ナフチル） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
2 - [ 4— [ ( 3 S ) 1 — (tert-ブトキシカルポ二ル ) - - ピ uリ ジニ ル] ォキン] フエニル酢酸ェチルエステル 1. 7 g ( 5 ミ リモル.） 、 7—ブ□モ メチルー 2 ナフ夕 レンカルボ二ト リル 1. 5 g ( 6 ミ リモ儿） 、 およびボタジ ゥム夕一シャルブトキシド 0. 6 g ( 5. 5 ミ リモル） を用いて、 ジメチルホル ムアミ ド 1 5 m にて実施例 I 7と同様に実施した。 実施例 1 6の化合物を標品と した逆相系液体クロマ トグラフィ一にて分析した結果、 標記化合物 1 . 0 g
( 3 8 %) を得た。
[実施例 2 5] 2 - [4 - [ [ ( 3 S) - l - (tert—ブトキシカルボニル） 一 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7 シァノー 2—ナフチル） プロピオン酸ェチ儿エステルの製造方法
2— [ 4 - [ ( 3 S) 一 1 一 （ tert—ブトキシカルボニ儿） — 3— ピロ り ジニ ル] ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステル 1. 0 g ( 2. 8 ミ リモル） 、 7 ク ロロ チルー 2—ナフ夕レンカルボ二ト リル 0. 6 g ( 2. 8 ミ リモル） 、 およ び 6 0 %水素化ナトリウム 0. 1 g ( 3. 1 ミ リモル.） を用いて、 ジ チルホル ムァミ ド 1 にて実施例 1 7と同様に実施した。 実施例 1 6の化合物を樑品と した逆相系液体クロマ 卜グラフ ィ 一にて分析した結果、 標記化合物（） . 9 g ( 6 1 %) を得た。
[実施例 2 6 ] 2 - [4 - [ [ ( 3 S) - l - ( terl-ブ卜キシカルボニル） — 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フェニル] — 3— （ 7—シァノ — 2—ナフチ儿） プロピオン酸ェチ儿エステルの製造方法
2— [ 4 - [ ( 3 S) — 1 — ( tert—ブトキシカルボニル） 一 3—ピ口 リ ジニ ル] ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステル 1. O g ( 2. 8 ミ リモル） 、 マーパ ラ トルエンスルホニルォキシ チルー 2—ナフ夕 レ ン力ルボニ ト リ ル 0. 9 g
( 2. 8 ミ リモル） 、 および 6 () %水素化ナト リウム〔） . 1 g ( 3. 1 ミ りモ儿： を用いて、 ジメチ儿ホルムアミ ド 1 () にて^施例 1 7と同様に実施した 実施 例 1 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマトゲラフ ィ一にて分析した結果、 標記化合物 0. 9 g ( 6 4 %) を得た。
[実施例 2 7] 2 - [4 - [ [ ( 3 S) - l - ( tert―ブ 1、キシ力几ボニル ) — 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フェニル] — 3— （ 7—シァノ ー 2—ナフチル.） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
p—ヒ ドロキシフエニル酢酸ェチルエステル 1. 4 g ( 7. 9 ミ リモル） をト ルェン 2 0τ ^に溶解し、 6 0 %水素化ナト リウム 3 1 Omg ( 7. 9 ミ リモル） を 室温にて加えた。 内温が 4 5°Cにて 1時間加熱した後、 （ 3 R) — 1 — (tert ブ トキシカルボニル） 一 3 — メ タ ンスルホ二ルォキシ ビロ リ ジン 1 . 9 g
( 7. 1 ミ リ モ几） 、 テ トラ ノ ルマルブチルアンモニゥムブ口 ミ ド 6 9 0 mg
( 2. 4 ミ リモル） を加えた。 内温が 8 0 °Cにて 3 間加熱した後、 室温まで冷 却し、 1 0 %水酸化力リゥム水溶液 4 τηβにて 3回洗浄した。 この^機層を実施例
2の化合物を標品とした逆相系液体クロマトグラフィ一にて分析した結果、 2 - [ 4— [ ( 3 S) - 1 - (tert—ブトキシカルボニル） — 3— ピロ リ ジニル] ォ キン] フエニル酢酸ェチルエステルを 1. 7 g ( 7 0 %) 得た。
この有機層を濃縮することなしに、 7—ブロモメチル— 2—ナフタ レ ンカルボ 二ト リル 1. 5 g ( 6 ミ リモル） 、 ジメチルホルムァ ミ ド 2 0 を加えて、 （）。C まで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナトリウム 2 2 0 mg ( 5. 5 ミ リモル） を加 えて同温にて 1 0時間撹拌した。 反応液を水 2 で 3回洗浄し、 得られた^機 層を実施例 1 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマトグラフ ィ一にて分析し た結果、 標記化合物 2. 4 g ( 9 2 %) を得た。 二工程通算収率は β 4 %であ た。
[実施例 2 8 ] 2— [4— [ [ ( 3 S) — l _ (tert ブトキシ力ルポニル：) 一 3—ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] — 3— ( 7—シァノ 2—ナフチル） プロピオン酸ェチ儿エステルの製造方法
P—ヒ ドロキシフエ二ル酌酸ェチルエステル 1. 4 g ( 7. 9 ミ リモル .） 、 卜 ルェン 2 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 3 1 0 mg ( 7. 9 ミ リモル） 、 ( 3 R ) 一 1 一 （ tert一ブトキシ力儿ポニル） 一 3—メタンスルホニルォキシピ□ リ ジ
1. 9 g ( 7. 1 ミ リモル） 、 およびテ トラノルマルブチルアンモニゥ厶ブロ ミ ド 6 9 0 mg ( 2. 4 ミ リモル） を用いて、 実施例 2 7と同様に実施した。 得られ た有機屑を実施例 2の化合物を標品とした逆相系液体クロマ卜グ フ ィ 一にて分 折した結果、 2— [ 4一 [ ( 3 S) — 1 一 （ tert—ブトキシカルボニ儿） - 3 - ピロリ ジニル] ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステルを 1. 7 g ( 7 0 % ) 得た :· この 機層を濃縮することなしに、 7—ブロモメチルー 2—ナフ夕レ ン力ルポ 二ト リル 1. 5 g ( 6 ミ リモル） 、 ジメチルホルムァミ ド 2 0 m 次いて 6 0 . 水素化ナトリウム 2 2 Omg ( 5. 5 ミ リモル） を加えて室温にて 8時間撹拌した: 反応液を水 2 0 で 3回洗浄し、 得られた有機層を実施例 1 6の化合物を搮品と した逆相系液体クロマ トグ'ラフ ィ一にて分析した結果、 標記化合物 2. 3 g
( 8 8 %) を得た。 二 Γ-程通算収率は 6 1 %であった。 [実施例 2 9 ] 2 — [ 4 一 [ ( 3 S ) — 1 — （ tert—— /トキシカルボニ儿） - 3 一 ピロ リ ジニル] ォキシ] フェニル] 一 3 — （ 7 —シァノ — 2 —ナフチル） ブ 口ピオン酸ェチルエステルの製造方法
7 — メチル一 2—ナフ夕レンカルボニト リル 6. 3 g ( 3 8 ミ リモル） に 2 , 2 ' ーァゾビスィソブチロニト リル 6 2 4 mg ( 3. 8 ミ リモル） 、 ァセ ト二 卜 リ ル 6 を室温にて加えた。 次いで N—プロモコハク酸イ ミ ド 6. 8 g ( 3 8 ミ リモル） を加えて、 2時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 水 65mL トル ェン 6 5^を加えて抽出し、 有機層を水 6 5 にて 2回洗浄した。 この冇機層を 実施例 1 1を標品とした逆相液体クロマ トグラフィ ーにて分析-した結果、 7 - つ 口モ チルー 2—ナフタ レンカルボニト リルを 7. 4 g ( 8 0 % ) 得た。
この^機層を濃縮することなしに、 ¾施例 1 0で得た、 2 — [ 4 — [ ( 3 S ) ― 1 ― (tert—ブトキシカルボニル） — 3 — ピロリ ジニル] ォキシ] フェニル酢 酸ェチルエステル 8. 7 g ( 2 5 ミ リモル ；純度 7 9 % ) とジ チルホルムァ ミ ド 8 1 とを加え、 0 °Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナト リウム 1 . 1 g
( 2 7. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 5時間撹拌した。 トルェン 4 0 て希釈 し、 水 8 で 3回洗浄した。 得られた有機層を減圧濃縮し、 残 1 9. 3 gを 実施例 1 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマ卜グラフィ一にて分析した結 果、 標記化合物を純度 6 1 %にて 1 1 . 7 g ( 9 1 %) 得た。
[実施例 3 0 ] 2 — [ 4 一 [ [ ( 3 S) — 1 一 （ ter t—ブトキンカルボニル） 一 3—ピロリ ジニル] ォキシ] フエニ儿] 一 3 — ( 7 —シァ ノ — 2—ナフチル,） プロピオン酸メチルエステルの製造方法
2 - [ 4 一 [ ( 3 S) — 1 — (tert—ブ卜キシカルボニル） — 3— ピロ リ ジニ ル] ォキシ] フエニル酢酸メチルエステル し 7 g ( 5 ミ リモル） と 7 —ブロモ メチルー 2 —ナフ夕レンカルボ二ト リル 1. 4 g ( 5. 5 ミ リモ儿） をジ メチル ホルムアミ ド 1 5 に溶解させ、 0°Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナト リ ゥム 0. 2 g ( 5. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 3時問撹拌した。 酢酸ェチノし エステル 3 で希釈し、 水 1 Ow?で 3回洗浄した。 得られた有機層を減 濃縮 した後、 残澄をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付して標記化合物 2. 3 g ( 9 3 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 3) δ ：
1. 7 ( 9 Η, s ) , 2. 1 4 ( 2 Η, m) ,
3. 1 9 ( 1 H, d d， J二 6. 9, 1 3. 9 H z ) ,
3. 5 5 ( 5 H, m) , 3. 6 0 ( 3 H, s ) , 3. 9 0 ( 1 H, b r ) ， 4. 8 6 ( 1 H, m) , 6. 8 3 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
7. 2 3 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) ,
7. 4 1 ( 1 H. d d, J = 1. 5 , 8. 3 H z ) ,
7. 5 6 ( 1 H， d d, J = 1. 5, 8. 3 H z) ，
7. 6 1 ( 1 H, s ) , 7. 7 8 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) ,
7. 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, s )
[実施例 3 1 ] 2 - [4 - [ [ ( 3 S) - l - (tert-ブ卜キシカ儿ボニ ) 一 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] — 3— ( 7—シ了ノ 一 2—ナフチル：） プロピオン酸ィソプロピルエステルの製造方法
2 - [ 4 - [ ( 3 S) - l - (tert—ブ卜キシカルポニル） 一 3—ピロリ ジニ ル] ォキシ] フエニル酢酸イソプロピルエステル に 8 g ( 5 ミ リモル） と 7— ブロモノチル一 2—ナフ夕レンカルボ二 ト リル 1. 5 g ( 6 ミ リモル） をジメチ ルホルムァ ミ ド 1 5 に溶解させ、 0 Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナ 卜 リウム 0. 2 g ( 5. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 5時間撹拌した。 酢酸ェチ ルエステル 3 で希釈し、 水 1 で 3回洗浄した。 得られた有機) gを減圧濃 縮した後、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ ーに付して標^化合物 2. 4 g ( 9 2 %) を得た。
核磁 ¾共鳴スぺク トル （ C D C ^ 3) δ ：
1. 0 5 ( 3 Η, d， J二 6. 3 H z ) , 1. 0 8 ( 3 H, d, J二 5. 6 H z ) ， 1. 4 7 ( 9 H, s ) ,
2. 1 4 ( 2 H, m) ， 3. 1 7 ( 1 H, d d, J二 6. 6 , 1 3. 7 H z )
3. 5 5 ( 5 H, m) , 3. 8 5 ( 1 H, b ιつ ， 4. 8 6 ( 1 II， m) ， 4. 9 0 ( 1 H, m) ， 6. 8 3 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) ,
7. 2 3 ( 2 H, b r ) , 7. 4 2 ( 1 H, d， J二 8. 3 H z ) ,
7. 5 5 ( 1 H, d el, J - 1. 6, 8. 6 H z) ,
7. 6 2 ( 1 H, s ) ， 7. 7 9 ( 1 H, d, J = 8. G H z ) ,
7. 8 4 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z) , 8. 1 3 (】 H, s )
[実施例 3 2] 2 - [ 4一 [ [ ( 3 S) 一 1 一 （ tert—ブトキシカルボニ儿） 一 3— ピロリ ジニル] ォキシ] つェニル] 一 3— （ 7—シァノ — 2—ナっチル） プロピオン酸 t e r t 一ブチルエステルの製造方法
2 - [4一 [ ( 3 S) 一 1 一 （tert—ブトキシカルボ二凡） 一 3— ピロ リ ジニ ル] ォキシ] フェニル酢酸 tert—ブチルエステル し 9 g ( 5 ミ リモル） と 7 - ブロモ メチルー 2—ナフ夕 レ ン力ルボニト リ几 に 5 g ( 6 ミ リ ΐ儿 ) をジ メチ ルホルムァミ ド 1 5 に溶解させ、 0 °Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水^化ナ I、 リ ウム 0. 2 g ( 5. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 4時問、 次いで室 にて 4 時間撹拌した。 酢酸ェチルエステル 3 Om で希釈し、 水 1 0 て 3回洗浄した。 得られた有機層を減圧濃縮した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ 卜グラつ ィ 一 に付して標記化合物 2. 1 g ( 7 9 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （CDC £ 3) δ ：
に 3 0 ( 9 Η, s ) ， 1. 4 7 ( 9 Η, s ) , 2. 1 3 ( 2 H, m) ,
3. 1 3 ( 1 H, d d, J = 6. 6, 1 3. 9 H z) ,
3. 5 2 ( 5 H, m) , 3. 7 9 ( 1 H, b r ) ， 4. 8 7 ( 1 H, m) ,
6. 8 3. ( 2 H, d, J二 8. 6 H z) ,
7. 2 1 ( 2 H, d, J - 8. 3 H z ) ,
7. 4 3 ( 1 H, d, J = 7. 6 Hz) , 7. 5 5 ( ! H, d, J = 7. 6 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, s ) ,
7. 7 7 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
7. 8 6 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H, s
[実施例 3 3] 2— [4一 [ [ ( 3 S) — 1 - Uert—ブ卜キシカルボニル） — 3—ピロリ ジニル] ォキシ] フエニル] — 3— （ 7—シァノ 一 2—ナフチル） プロピオン酸べンジルエステルの製造方法
2 - [ 4— [ ( 3 S) 一 1 一 （ tert—ブトキシカルボ二ル.） 一 3—ピロ リ シ二 ル] ォキシ] フェニル酢酸べンジルエステル 2. 1 g ( 5 ミ リモル） と 7 - ブ 乇メチルー 2—ナフタレンカルボ二ト リル 1. 5 g ( 6 ミ リモル） をジメチルホ ルムァ ミ ド 1 5 に溶解させ、 0 °Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナ ト ' ム 0 . 2 g ( 5. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 3時間撹袢した。 酢酸ェチ几ェ ステル 3 0 で希釈し、 水 1 0 で 3回洗浄した。 得られた有機層を 圧濃縮し た後、 残 ¾をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフ ィ一に付して標記化合物 2. 6 g ( 9 0 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル （CDC £ 3) ό ：
1. 4 7 ( 9 H, s ) , 2. 1 1 ( 2 H, τη) , 3. 1 7 ( 1 H, d d ) ， 3. 5 1 ( 5 H, m) , 3. 9 3 ( 1 H, b r ) , 4. 8 3 ( 1 H , m ) , 4. 9 2 ( 1 H, d, J = 1 3. 2 H z ) ,
5. 1 0 ( 1 H, d, J = 9. 9 H z) ,
6. 8 3 ( 2 H, d, J = 8. 6 Hz) ,
7. 0 5 - 8. 3 0 ( 7 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z ) . 7. 5 2 ( 1 H， d, J = 9. 9 Hz) ， 7. 5 5 ( 1 H, s ) ,
7. 7 2 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
7. 8 3. ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, s )
[実施例 3 4 ] 2— [ 4 — [ ( 3 S) — 1 一ベンジル— 3— ピロ リ ジニル] ォ キシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法 p— ヒ ドロキシフエニル酢酸ェチルエステル 9. 1 g ( 9. 5 ミ リモル） を ジメチルホルムァ ミ ド 1 2 0 m£に溶解し、 6 0 %水素化ナ ト リゥム 2. 0 g ( 9. 5 ミ リモル） を室温にて加えた。 4 0分後、 （ 3 R) — 1 一ベンジル— 3—メタンスルホニルォキシピロ リ ジン 1 1. 5 g ( 4 5 ミ リモル） を加えて、 直ちに 1 3 5 °Cの油浴にて加熱した。 内温か 1 1 0°Cにて 1 5分間加熱した後、 室温まで冷却し、 次いで溶媒を減 1王濃縮し、 残^に酢酸ェチルエステル 1 2 () m(' を加えて溶解した。 1 0 %水酸化力リゥム水溶液 2 4 vdにて 3回洗浄し、 '機^ を減圧濃縮した後、 残澄をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一に付して標記化 合物 1 0. 9 g ( 7 1 %) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル （CDC ? 3) δ ： 43
1. 2 4 ( 3 H, t , J二 6. 9 H z ) , 1. 9 8 ( 1 H, m) ,
2. 2 9 ( 1 H, m) ， 2. 6 0 ( 1 H, ) , 2. 7 4 ( 2 H, m) ,
2. 9 8 ( 1 H, d d, 6. 3, 6. 3 H z) , 3. 5 2 ( 2 H, s ) ,
3. 6 7 ( 2 H， d d， 1 2. 9 , 1 2. 9 H z ) ,
4. 1 3 ( 2 H, q, J = 6. 9 H z) 4. 8 0 ( 1 H, m) ,
6. 7 8 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z；
7. 1 5 ( 2 H， d, J = 8. 9 H z )
7. 2 4 - 7. 3 5 ( 5 H, m)
元素分析 C21H25N03 :
計算値 ； C. 7 4. 3 1 ； H. 7. N. 4. 1 3
実測値 ； C. 7 3. 8 2 ； H. 7.
Figure imgf000034_0001
N. 4. 0 1
F A B M S (m/z ) : 3 4 0 (M + + 1 )
赤外吸収スペク トル m a X (K B r ) cm— ' ：
2 9 8 4, 2 8 0 0, 1 7 3 2， 1 6 1 4, 1 5 1 2, 1 2 9 6
1 2 4 4, 1 1 4 8, 1 0 2 8
旋光度 [ひ] 24 D二 + 7. 8° ( c二 1. 0, CHC £ ,) [実施例 3 5 ] 2 - [ 4 - [ ( 3 Sj - l 一ベンジル— 3 —ピロ リ ジニル] ォ キシ] フヱニル酢酸ェチルエステルの製造方法
p— ヒ ドロキシフェニル酢酸ェチルエステル 9. 9 g ( 5 5 ミ リモル） をジ メ チルホルムァ ミ ド 1 2 に溶解させ、 6 0 水素化ナ 卜 リ ウ厶 2. 2 g ( 5 5 ミ リモル） を室温にて加えた。 4 0分後、 （ 3 R) — 1 一べンジルー 3 — メ タン スルホニルォキシピロ リ ジン 1 2. 8 g ( 5 0 ミ リモル） を加えて、 直ちに 1 3 5 °Cの油浴にて加熱した。 内温が 1 1 0 °Cにて 1 5分間加熱した後、 室温ま で冷却し、 次いで溶媒を'减圧留去し、 残渣に酢酸ェチルエステル 1 2 07; ^を加え て溶解した。 1 0 %水酸化力リゥム水溶液 2 4 ?ηβにて 3回洗浄した。 この有機^ を減圧濃縮し、 得られた残渣を実施例 3 4の化合物を標品とした逆相系液体ク π マ トグラフィ 一にて分析した結果、 標記化合物を純度 8 2 %にて 1 2. 2 g
( 7 2 %) 得た。
[実施例 3 6 ] 2 - [ 4 - [ [ ( 3 S) - 1 一ベンジル— 3 ― ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] - 3 - ( 7 —シァノ— 2—ナっチ儿） 一/口 ピオン酸ェチルェ ステルの製造方法
実施例 3 4で得た、 2 — [ 4 — [ ( 3 S) — 1 一ベンジル— 3 —ピロ リ ジ-: ォキシ] フエニル酢酸ェチルエステル 1. 0 g ( 3 ミ リモル） と 7 ブ πモ メチ ルー 2 —ナフ夕レ ンカルボ二卜 リル 0. 9 g ( 3. 6 ミ リモル） をジ メチルホル ムアミ ド 1 0 m に溶解させ、 0 °Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水^化ナ卜 リゥム 0. 1 g ( 3. 3 ミ リモル） を加えて同温にて 1 . 5時間撹拌した。 酢酸ェチル エステル 3 0 で希釈し、 水 1 0 で 3回洗浄した。 得られた有機層を減 濃縮 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して標記化合物 0. 3 g ( 2 0 %) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （C D C _ί 3) 0 ：
1 . 1 0 ( 3 H， t , J二 6. 9 H z ) , 1 . 9 7 ( 1 H, m) ，
2. 2 8 ( 1 H, m) ， 2. 6 0 ( 1 H, m) , 2. 7 4 ( 2 H, m) ， 2. 9 7 ( 1 H, m) ,
3. 1 6 ( 1 H, d d， J = 6. 9 , 1 3. 5 H z ) ,
3. 5 4 ( 1 H, d d, J = 8. 9 , 1 3. 5 H z ) ,
3. 6 7 ( 2 H, d d, J = 1 2. 9 , 1 2. 9 H z ) ,
3. 8 5 ( 1 H, d d， J = 6. 9 , 8. 6 H z ) ,
3. 9 9 - 4. 1 3 ( 2 H， m) , 4. 7 9 ( 1 H, m) ,
6. 7 6 ( 2 H， d， J = 8. 6 H z) ,
7. 2 0 ( 2 H, d, J - 8. 6 H z ) 7. 2 3 - 7. 3 4 ( 5 H, m) 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z )
7. 5 4 ( 1 H, d d， J = 8. 6 , 8 6 H z ) , 7. 6 0 ( s ) 7. 7 6 ( 1 H， d， J = 8. 6 H z ) ,
7. 8 5 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 1 1 C 1 H, s )
旋光度 [ひ] 22 D = + 3. 9 ° ( c = l . 0， C HC 3 J
[実施例 3 7 ] 2 — [ 4 — [ [ ( 3 S) — 1 —ベンジルー 3 一 ピロ リジニ ォキシ] フエニル] — 3 — （ 7 —シァノ — 2 —ナフチル） プロピオン酸ェチルェ ステルの製造方法
2— [ 4 一 [ ( 3 S) — 1 —ベンジルー 3 ―ピロ リ ジニル] ォキシ] つ j -ニル 酢酸ェチルエステル 5 0 Omg (に 5 ミ リモル） をジメチルホルム了 ミ ド 5 に 溶解させ、 一 1 0 °Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナ 卜 リ ゥ厶 6 0 mg ( 1 . 5 ミ リモル） を加えて同温にて 0. 5時 撹拌した。 この中に 7 -つ' πモ- メチル一 2—ナフ夕レン力ルボニト リ ル 3 7 () mg ( 1 . 5 ミ リモル） を徐々に加 えて同温にて 4時間撹拌した。 酢酸ェチルエステル 1 5™Γϋ希釈し、 水 5^で 3 回洗净した。 この有機層を減圧濃縮し、 得られた残渣を実施例 3 6の化合物を標 品とした逆相.系液体クロマトグラフィーにて分折した結果、 標 ¾化合物 4 8 Omg ( 6 4 °/6) を得た。
[実施例 3 8 ] 2 — [ 4 — [ [ ( 3 S) — i —べンジルー 3 — ピロ リ ジニ ォキジ] フエニル] — 3— （ 7—シァノー 2—ナフチル） プロピオン酸ェチルェ ステルの製造方法
2 - [ 4— [ ( 3 S) — 1 一べンジルー 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル 酢酸ェチルエステル 0. 5 g ( 1. 5 ミ リモル） と 7—ブロモメチル— 2—ナフ 夕レ ン力ルポ二ト リル 4 4 0 mg ( 1. 8 ミ リモル） をジメ トキシェタン 5 τηβに 解させ、 0°Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナト リウム 6 6mg ( 1. 6 5 ミ リモル） を加えて同温にて 5時間撹拌した。 この後実施例 3 7と同様に実施し、 実施例 3 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマ卜グラフィ一にて分析した結 果、 標記化合物 1 5 8mg ( 2 1 %) を得た。
[実施例 3 9 ] 2 - [4 - [ [ ( 3 S) — 1 一ベンジル— 3—ピロリ ジニル] ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノ一 2—ナフチル） プロ ピオン酸ェチルェ ステルの製造方法
2— [ 4一 [ ( 3 S) — 1 —ベンジルー 3—ピロ リ ジニル] ォキン] フエ二儿 酢酸ェチルエステル 0. 5 g ( 1. 5 ミ リモル） と 7 ブロモ メ千ル - 2一ナつ 夕 レ ン力ルボニト リル 4 4 0 mg (】 . 8 ミ リモル） をジエチレ ングリ コールジメ チルエーテル 5?^に溶解させ、 0てまで冷却した。 次いで 6 09ό水素化ナ 卜 リ ゥ 厶 6 6mg ( 1. 6 5 ミ リモル） を加えて同温にて 5時間撹拃した。 この後¾施例 3 7と同様に実施し、 実施例 3 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマ 卜グ ' フィ一にて分析した結果、 標記化合物 5 5 5 mg ( 7 3 %) を得た。
[実施例 4 0 ] 2— [ 4— [ [ ( 3 S) — 1 —べンジルー 3― ピロ リ ジニ几] ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノー 2—ナフチル） プロピオン酸ェチ儿ェ ステルの製造方法
2 - [ 4 - [ ( 3 S) 一 1—ベンジルー 3―ピロ リ ジニル] ォキン] つェニル 酢酸ェチルエステル 0. 5 g ( l . 5 ミ リモル） と 7—ブロモ メチルー 2—ナフ 夕レ ンカルボ二ト リル 4 4 0 mg ( 1. 8 ミ リモ儿） をト リエチレ ング'リ コー儿ジ メチルエーテル に溶解させ、 0°Cまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナ 卜 リ ゥム 6 6mg ( 1. 65 ミ リモル） を加えて同温にて 6時間撹拌した。 この後実施 例 37と同様に実施し、 実施例 36の化合物を標品とした逆相系液体クロマトゲ ラフィ一にて分析した結果、 標記化合物 64 7 mg ( 85 %) を得た。
[実施例 4 1 ] 2— [4 [ [ (3 S) — 1—ベンジル— 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—シァノー 2—ナフチル） プロピオン酸ェチルェ ステルの製造方法
2 - [ 4一 [ ( 3 S) 一 1一べンジルー 3—ピロリ ジニル] ォキシ] つェニル 酢酸ェチルエステル 500 mg ( 1. 5 ミ リモル） をジメチルホルムア ミ ド 5 に 溶解させ、 一 1 0でまで冷却した。 次いでナ ト リ ゥ厶エ トキン ド 1 0 2 mg
( 1. 5ミ リモル） を加えて同温にて 0. 5時問投拌した。 この中に 7 -一, oモ メチルー 2—ナフ夕レンカルボ二ト リル 370 mg ( 1. 5 ミ リモル〕 を徐々に加 えて同温にて 3時間撹拌した。 この後実施例 37と Ιπΐ様に実施し、 ¾施例 36の 化合物を標品とした逆相系液体クロマ トゲラフィ一にて分析した結果、 ¾記化合 物 332 mg ( 4 4 %) を得た。
[突施例 42] 2— [4 [ [ (3 S) — 1一べンジルー 3― ピロ リ ジニ儿 J ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノ ー 2—ナ―ノチル） プロピオン酸ェチルェ ステルの製造方法
2— [ 4一 [ ( 3 S) 一 1—ペンジノし一 3—ピロリ ジニル] ォキシ] つ —下—二 /し 酢酸ェチルエステル 50 Omg (に 5ミ リモ儿） をジメチルホルムア ミ ド！") ^に 溶解させ、 一 1 0°Cまで冷却した。 次いでナ ト リウムアミ ド 6 Omg (に 5 ミ リ モル） を加えて同温にて 0. 5時間撹拌した。 この中に 7—プロモ メチルー 2 ナフ夕レンカルボ二ト リル 37 Omg ( 1. 5 ミ リモル） を徐々に加えて M温にて 2時間撹拌した。 この後実施例 37と同様に実施し、 実施例 36の化合物を標品 とした逆相系液体クロマ トグラフ ィ ーにて分析した結 *、 標記化合物 1 5 8 mg (2 1 %) を得た。
[実施例 4 3] 2— [4— [ [ ( 3 S) — 1—ベンジルー 3 -ピロリジニ ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノー 2—ナフチル） プロピオン酸ェチルェ ステルの製造方法
2— [ 4一 [ ( 3 S) ― 】 一べンジルー 3― ピロリ ジニル] ォキシ] フェニノし 酢酸ェチルエステル 5 0 Omg ( 1. 5 ミ リモル） と 7—クロ口メチル— 2—ナフ 夕レンカルボ二トリル 3 6 3 mg (に 8 ミ リモル） をジメチルホル厶ァミ ド 5 mi に溶解させ、 0でまで冷却した。 次いで 6 0 %水素化ナ 卜 リ ウム 6 6 mg
( 1. 6 5 ミ リモル） を加えて同温にて 3時間撹袢した。 この後実施例 3 7 と同 様に実施し、 卖施例 3 6の化合物を標品とした逆相系液体クロマ トグラフ ィ --に て分析した結果、 標記化合物 4 7 3mg ( 6 2 %) を得た。
[実施例 4 4 ] 2— [ 4 - [ [ C 3 S ) — 1 —ベンジル— 3— ピ πリ ：ノニル ] ォキシ] フエニル] — 3— （ 7—シァノ — 2—ナフチル） プロビオン酸ェチルェ ステルの製造方法
2 - [4 - [ ( 3 S) - l —ベンジルー 3 - ピロリ ジニル] ォキシ] フェニル 酢酸ェチルエステル 5. 4 g ( 1 6 ミ リモル ；純度 8 2 ¾ ) と 7 --ブロモメチル 一 2—ナフ夕レンカルボ二 ト リル 4. 7 g ( 1 9. 2 ミ リモル） をト リエチレ ン グリ コールジメチルエーテル 5 4 に溶解させ、 0 °Cまで冷却した。 ' 、で 6 0 %水素化ナトリウム 7 0 4 mg ( 1 7. 6 ミ リモル） を加えて同温にて 8時間撹扦 した。 酢酸ェチ几エステル 1 0 8m で希釈し、 水 2 1 6 で 3问洗浄した。 ら れた有機層を減圧濃縮した後、 実施例 3 6の化合物を標品とした逆相系液体ク α マトグラフ ィ 一にて分析した結果、 標記化合物 6. 4 g ( 7 9 H) を得た。
[実施例 4 5 ] ( 2 S) — 2— [ 4— [ [ ( 3 S) 一 1 — ( t e r t - つ "トキ シカルボニル） 一 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニル] 一 3— （ 7 - ノアノ - 2—ナフチル） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
実施例 1 7で得た、 2— [ 4— [ [ ( 3 S) 一 1 一 （ tert—ブ 卜キシカルボ二 ル） 一 3—ピロリ ジニル] ォキン] フエニル] — 3— （ 7—シ了ノ ー L) 一ナフチ ル） プロピオン酸ェチルエステル 5 4. 1 g ( 0. 1 1モル ： 純度 6 6 ¾') をェ 夕ノール 1 8 に加熱溶解し、 撹拌しながら室温まで冷却し、 結品を析出させ た。 次いでこの中にナトリウムエトキシド 1. 1 g ( 1 5. 8 ミ リモル ) を加え て同温にて 3 0分間 撹拌し、 さらにナトリウムエトキシド 1. l g ( l F) . 8 ミ リモル） を加えて 1 8時間撹拌した。 結晶を濾取後エタノー 5 にて洗 浄した。 得られた結晶は特開平 5 - 2 0 8 9 4 6号公報記載の参考例 4 9の HP LC分析条件によるジ ァステレオマ一純度では 9 4. 7 %であった。 この 結品を酢酸ェチルエステル 1 2 2 8 に溶解し、 水 2 5 0 ^にて 3回洗净した。 有機層を減圧濃縮し、 得られた残渣をエタノール 5 5 0 ? ^にて再結品し、 標記化 合物を 4 7. 6 g ( 8 8 得た。 機器による则定デ一 タは特開平 5 一 2 0 8 9 4 6 公報記載の参考例 4 9 と一致した。 ジァス亍しォマー純度は 9 9. 5 %であった。
[実施例 4 6 ] ( 2 S) — 2— [ 4一 [ [ ( 3 S) — 卜- （ tert ブ卜キン'力 ルポニル） 一 3—ピロリジニル] ォキシ] フェニル] — 3— ( 7—シァ ノ ー 2— ナフチ儿） プロピオン酸ェチ儿エステルの製造方法
実施例 1 8で得た、 2— [4— [ [ ( 3 S) — 1 - （ tert-ブ卜キシカルポー ル） 一 3—ピ口リジニル] ォキシ] フェニル] 一 3— （ 7—シァノ — 2—ナフチ ル） プロピオン酸ェチルエステル 5 0. 0 g ( 0. 1 ()モル ：純度 G 7 %.) をェ 夕ノール 1 6 に加熱溶解し、 攪拌しなから室温まで冷却し、 結品を析出させ た。 次いで二の中にナトリウムエトキシド 1. 0 g ( 1 4. 6 ミ リモル） を加え て同温にて 3 0分間攪拌し、 さらにナトリウムエトキシド 1. 0 g ( 1 4. 6 ミ リモル） を加えて 1 8時間攪拌した。 結晶を濾取後エタノール 5 にて洗净し た。 得られた結晶のジァステレオマ一純度は 9 3. 5？ であつた。 この結品を, 酸ェチルエステル 1 9 0 0 に溶解し、 水 2 4 0 にて 3回洗浄した。 機層を 減圧濃縮し、 得られた残渣をエタノール 5 0 0 にて再結晶し、 標¾化合物を 4 3. 8 g ( 8 8 %) 得た。 ジァステレオマー純度は 9 9. 6 %であった。
[実施例 4 7] ( 2 S) - 2 - [4 - [ [ ( 3 S) - l - (tert—ブトキ ルポニル） 一 3— ピロ リ ジニル] ォキシ] フヱニ儿] — 3— （ 7—シァノ -- 2 - ナフチル） プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
実施例 2 9で得た、 2— [ 4 — [ [ ( 3 S) 一 1 一 （ tert—ブトキシカルボニ ル） 一 3— ピロリ ジニル] ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノー 2—ナフチ ル） プロピオン酸ェチルエステル 1 1. 3 g ( 2 1. 9 ミ リモル ：純度 6 1 %) をエタノール 4 に加熱溶解し、 攪拌しながら室温まで冷却し、 結晶を折出さ せた。 次いでこの中にナトリゥムェトキシド 2 3 5 mg ( 3. 2 8 ミ リモ .) を加 えて同温にて 3 0分間攪拌し、 さらにナ ト リウムエトキシ ド 2 3 5 mg ( 3. 2 8 ミ リモル） を加えて 1 8時間攪拌した。 結晶を濾取後エタノール 1 にて洗浄 した。 得られた結晶のジァステレオ一マ純度は 9 2. 8 %であつた。 この結品を 酢酸ェチノ Lエステル 2 5 Οττ^に溶解し、 水 5 0 にて 3回洗浄した。 打機屑を減 圧濃縮し、 得られた残 をエタノール 1 2 Om 1 0 Omにて 2度 PT結品し、 標 記化合物を 9. 2 3 g ( 8 2 %) 得た。 ジァステレオマー純度は 9 9. 8 であ つた。
[実施例 4 8 ] ( 2 S) — 2— [ 4 - [ [ ( 3 S) 一 1 — ( tert—ブトキシカ ルポニル） 一 3—ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニ儿] - 3 - ( 7—シァノ — 2— ナフチ儿っ プロピオン酸ェチルエステルの製造方法
2 — [ 4 - [ [ ( 3 S) 一 1 一 （ tert—ブトキシカルボニル） — 3—ピロリ ジ ニル] ォキシ] フエニル] — 3 — ( 7—シァノ ー 2 —ナフチル） プロピオン酸ェ チルエステル 1 . 9 0 g ( 3. 7 ミ リモル） をエタノール 6 に加熱溶解し、 投 拌しながら室温まで冷却し、 結晶を析出させた。 次いでこの中にナ卜リウ厶アミ ド 2 2mg ( 0. 6 ミ リモル） を加えて同温にて 3 0分間撹拌し、 さらにナト リ 厶ァミ ド 2 2 mg ( 0. 6 ミ リモル） を加えて 1 8時間撹拌した。 結品を濾取し、 標記化合物を】 . 4 8 g ( 7 8 %) 得た。 ジァステレオマー純度は 9 2. 3 %て あつ 7こ。
[実施例 4 9 ] ( 2 S ) — 2— [ 4 一 [ [ ( 3 S ) — 1 —ペンジノし— 3— ピ^ リジニル」 ォキン] フヱニル. I 3— （ 7—シァ 一ナフチル） プロピオ 酸 9J
ェチ 233333677ルエステルの製造方法
2 - [ 4 - C [ ( 3 S) - 1 —ベンジルー 3— ピロリ ジニル] ォキン] フェニ ル] 一 3 — （ 7— シァノ — 2 —ナフチル） プロ ピオン酸ェチ儿エステ /し 5 g ( 9. 9 ミ リモル） をエタノール 2 に加熱溶解し、 撹拌しなから室温まで冷 却し、 結晶を析出させた。 次いでこの中にナ 卜 リ ウムェ 卜キシ ド 1 () O nig ( 1. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 1時間撹拌し、 さらにナ ト リ ウムエトキン ド 1 0 Omg ( 5 ミ リモル） を加えて 1 5時間撹拌した。 濾取後得られた結晶 は 3. 3 g ( 6 6 %) であり、 HPL Cによるジァステレオマー純度は 8 2 %で あった。 この結晶を酢酸ェチルエステル 7 5?^に溶解し、 水 5 Ow にて 3冋洗净 した。 有機層を減圧濃縮し、 得られた残渣をエタノール 3 1 m 2 3 にて 21口! 再結晶し、 標記化合物を 2. 1 g ( 4 3 % 得た。 ジァステレオマー純度は 9 9. 1 %であった。
融点 9 5. 0〜 9 5. 5 V
核磁気共鳴スペク トル （CDC ^ 3) 0 ：
1. 1 0 ( 3 H, t， J = 6. 9 H z) , 1. 9 8 ( 1 H, m ) ,
2 8 ( 1 H, m) , 2. 6 0 ( 1 H, m) , 2. 7 4 ( 2 H, m) ,
9 8 ( 1 H, d d, J = 6. 9， 8. 6 H z ) ,
1 6 ( 1 H， d d: J = 6. 9， 1 3. 5 H z ) ,
5 4 ( 1 H， d d J = 8. 6, 1 3. 5 H z ) ,
6 7 ( 2 H, d d J = 1 2. 9, 1 2. 9 H z ) ,
8 5 ( 1 H, d d J = 6. 9, 8. 6 H z ) ,
9 6 - 4. 1 2 ( 2 H, m) , 4. 7 9 ( 1 H, m) ,
7 6 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
1 9 ( 2 H, d, J - 8. 9 H z ) , 7. 2 4 - 7. 3 5 ( 5 H, m) 4 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 8. 6 Hz) , 7. 5 4 ( 1 H, d d, J = 8. 3 , 8. 6 H z) , 7. 6 0 ( 1 H, s )
7. 7 1 ( 1 H, d, J= 8 6 H z) ,
7. 8 4 ( 1 H， d, J = 8 6 H z ) , 8 ( 1 H. s：)
元素分析 C H NSOA ：
計算値； C. 7 8. 5 5 ； H. 6. 3 9
実測値； C. 7 8. 4 0 ； H. 6. 4 8 3 5
MS (m/z ) : 5 0 4 (M + )
赤外吸収スぺク トル m a X ( K B r ) cm— 1 ：
2 8 0 0, 2 2 3 2， 1 7 3 0, 1 6 1 0， 1 5 1
8 5 0
旋光度 [ ] 22 D = + 1 1 2. 5° ( c = l . 0， CHC ^ 3)
[実施例 5 0 ] ( 2 S) - 2 - [4 - [ [ ( 3 S) 3— ピ□ リ ジニル] ォキシ」 フエニル J 3 ( 7—シァ 2 N N—ナフチル） ブロピオン 酸ェチルエステルの製造方法 55
2
2 - [ 4 - [ [ ( 3 S ) - 1 一べンジルー 3―ピロリジニ儿] ォ 5キシ] フェニ
4
ル] 一 3 — ( 7 — シァノ ー 2 —ナフチル） プロ ピオン酸ェチルエステル 5 g ( 9. 9 ミ リモル） をエタノール 5 0 に加熱溶解し、 撹拌しなから室温まで冷
5
6 去リし、 結晶を析出させた。 次いでこの中にナ ト リ ウムエ トキン ド 1 0 () mg ( 1. 5 ミ リモル） を加えて同温にて 1時間撹拌し、 さらにナトリウムエ トキン ド 1 0 Omg ( 1. 5 ミ リモル） を加えて 1 5時間撹拌した。 濾取後得られた結品 は 2. 9 g ( 5 8 %) であり、 H P L Cによるジァステレオマ一純度は 8 4 で あった。 この結晶を酢酸ェチルエステル 6 6?^に溶解し、 水 5 にて 3回洗浄 した。 有機層を減圧濃縮し、 得られた残渣をエタノール 1 4. rom 1 2?; ^にて 2回再結晶し.、 標記化合物を 2. 0 g ( 4 0 %) 得た。 ジァステレオマー純度は 9 3 %であった。
[実施例 5 1 ] ( 2 S) 一 2— [ 4一 [ [ ( 3 S) 一 1 一べンジルー 3—ピロ リ ジニル] ォキシ] フエニル] — 3— ( 7 —シァノ 2 —ナフチノし プ口ピオ：.' 酸ェチルエステルの製造方法
2— [ 4— [ [ ( 3 S ) — 1 一べンジルー 3 —ピロ リ ジニル ォキン] っェ二 ル] 一 3— （ 7 — シァ ノ ー 2 ナフチル） プロ ピオン酸ェチルエステ几 5 ( 9 . 9 ミ リモル） をエタノール 1 5 に加熱溶解し、 撹拌しなから室温まで冷 却し、 結晶を析出させた。 次いでこの中にナ ト リ ゥムェ 1、キシ ド 1 0 0 nig (】 . 5 ミ リモル） を加えて同温にて 1時間撹袢し、 さらにナト リウムエ トキン ド 1 0 O mg ( 1 . 5 ミ リモル） を加えて 1 5時間撹拌した。 濾取後得られた結 は 3 . 9 g ( 7 7 % ) であり、 H P L Cによるジァステレオマー純度は 4 7 ¾て めつ 7こ o 産業上の利用可能性
本発明によれは、 優れた F X a阻害作 fflに基づく抗血液凝固作 fflを小す >:fi族 ァミ ジン誘導体の重要な製造中間体である 2 つ丄ニル— 3 - ナっチ プロピオ ン酸誘導体およびその光学活性体を簡便に、 かつ安価に製造する二とかできる。 また、 本発明は工業化製造法としては操作面、 経済面から 満足し όる のて

Claims

1. 一般式 ( I )
Figure imgf000045_0001
一一一青
[式中、 R' は窒素原子の保護基を意味する。 R2 はメタンスルホニル基または の
ペラ 卜ルエンスルホニル基を意味する。 ] で表される化合物と -般式 （E)
Figure imgf000045_0002
[式中、 R3 は水素原子、 ァラルキル基または炭素数 1〜 6のアルキル芘を意味 する。 ] で表される化合物を塩基存在下で反応させることを特徴とする一般式 (1)
Figure imgf000045_0003
[式中、 R' および Rs は前記に同じ。 ] で表される化合物またはその塩の製^ 法。
2. —般式 （ l a)
Figure imgf000046_0001
[式中、 R1 は窒素原子の保護基を意味する。 R2 はメタンスルホニル基または ペラ 卜儿エンスルホニル基を意味する。 ] で表される化合物と一般式 （I)
Figure imgf000046_0002
[式中、 R3 は水素原子、 ァラルキル基または炭素数 1〜 6のアルキル基を意味 する。 ] で- される化合物を塩基存在下で反応させることを特徴とする一般式 (Dla)
Figure imgf000046_0003
[式中、 R1 および R3 は前記に同じ。 ] で表される化合物またはその塩の製造 法。
3. 反応を触媒の存在下に行うものである請求項 1または 2記 $ の製造法。
4. 触媒が相間移動触媒である請求項 3記載の製造法。
5. 触媒が親油性の第 4級アンモニゥム塩である請求 ¾ 3または 4；！ 敏の製造 法。
6 . 触媒がテ 卜ラノルマルプチルアンモニゥムブロ ミ ドである諮-求項 3〜5の いずれか 1項記載の製造法。
7 . 塩基が強塩基である請求項 1〜 6のいずれか 1項記載の製造法。
8 . 塩基がアル力リ金属水素化物である請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の製 造法。
9 . 塩基かナ卜リゥムハイ ドライ ドである請求項 1〜8のいずれか 1 ¾記載の 製造法。
1 0 . 反応を芳香族炭化水素類中で行う請求項 1〜 9のいずれか 1項記載の製 造法。
1 1 . 反応をトルエン中で行う請求項 1〜 1 0のいずれか 1項記載の製^法。
1 2 . 式 （W)
Figure imgf000047_0001
で表される化合物を、 アルキル二ト リル系溶媒中でハロゲン化させるこ とを特徴 とする、 一般式 （IV a )
Figure imgf000047_0002
[式中、 X 2 はハロゲン原子を意味する。 ] で表される化合物の製造法。
1 3 . ハロゲン化反応をラジカル開始剤の存在下に行うものである請求項 記載の製造法。
1 4. アルキル二トリル系溶媒がァセトニトリルである請求項 1 2または 1 3 記載の製造法。
1 . ハロゲン化がハロゲン化剤の添加によるものである請求頃 1 2〜 1 4の いずれか 1項記載の製造法。
1 6. ハロゲン化剤が N -プロモコハク酸ィ ミ ドである請求項 1 5記載の製造 法。
1 7. ラジカル開始剤が 2， 2 ' ーァゾビスィ 'ノプチロニト リ ルである請求項 1 2〜 1 6のいずれか 1項記載の製造法。
1 8. 一般式 (I)
Figure imgf000048_0001
[式中、 R1 は窒素原 の保護基を意味する。 R3 は水素原子、 丁ラルキル Sま たは炭素数 1〜 6のアルキル基を意味する。 ] で表される化合物またはその塩と 一般式 (IV)
Figure imgf000048_0002
[式中、 X1 は脱離基を意味する。 ] で表される化合物を塩基存在下で反応させ ることを特徴とする一般式 （V)
Figure imgf000049_0001
[式中、 R1 および R3 は前記に同じ。 ] で表される化合物またはその塩の製造 法。
1 9. 一般式 （Ma)
Figure imgf000049_0002
[式中、 R' は窒素原子の保護基を意味する。 R3 は水素原 、 ァラルキル基ま たは炭素数〗〜 6のアルキル基を意味する。 ] で表される化合物またはその塩と 一般式 (IV)
Figure imgf000049_0003
[式中、 X' は脱離基を意味する。 ] で表される化合物を塩基存在下で反 Γじ;させ ることを特徴とする一般式 （Va)
Figure imgf000050_0001
[式中、 R1 および R3 は前記に同じ。 ] で表される化合物またはその塩の製造 法。
2 0. 塩基が強塩基である請求項 1 8または 1 9記載の製造法。
2 1. 塩基がアル力リ金属水素化物である請求項 1 8〜 2 0のいずれか 1項記 載の製造法。
2 2. 塩基がナトリゥムハイ ドライ ドである請求項 1 8〜 2 1のいずれか 1项 記載の製造法。
2 3. 反応を非プロ トン性極性溶媒と芳香族炭化水素類との混合溶媒中で行う 請求項 1 8〜 2 2のいずれか 1項記載の製造法。
2 4. 反応を N， N—ジメチルホルムア ミ ドと トルエンの混合溶媒中て ί丁う^ 求項】 8〜 2 3のいずれか 1項記載の製造法。
25. 一般式 （Μ) の化合物が、 請求項 1、 3〜 1 iのいずれか 1項記載の力 法により得られるものである請求項 1 8、 2 0〜 2 4のいずれか 1項記載の製造 法。
2 6. 一般式 （la) の化合物が、 請求項 2〜 1 1のいずれか 1項記載の方法 により得られるものである請求項 1 9〜 24のいずれか 1項記載の製造法。
27. 一般式 （IV) の化合物が、 式 （IV a)
Figure imgf000050_0002
[式中、 X2 はハロゲン原子を意味する。 ] で表される化合物である請求項 1 8 〜 2 6のいずれか 1項記載の製造法。
28. 式 （IV a) の化合物か、 請求項 1 2〜 1 7のいずれか 1項記載の方法に より得られるものである請求項 2 7記載の製造法。
2 9. 一般式 （Wa) の化合物と一般式 （DI) の化合物との反応を、 芳香族炭 化水素類と非プロ トン性極性溶媒との混合溶媒中で行うものであり、 該芳香族 化水素類がハロゲン化反応終了後の反応物からの一般式 （IV a) の化合物の抽出 溶媒である請求項 2 7または 2 8記載の製造法。
3 0. 芳香族炭化水素類がトルエンである請求項 2 9記載の製造法。
3 に 非プロ トン性極性溶媒と芳香族炭化水素類との混合溶媒が N， N ジ チルホルムァミ ドとトルエンとの混合溶媒である請求項 2 9記載の製造法。
3 2. —般式 （Va)
Figure imgf000051_0001
[式中、 R3 は水素原子、 ァラルキル基または炭素数 1〜6のアルキ儿基を意味 する。 R1 は窒素原子の保護基を意味する。 ] で表される化合物に塩基を反応さ せることを特徴とする、 一般式 （Vb)
Figure imgf000051_0002
[式中、 R' および R3 は前記に同じ。 ] で表される化合物の製造法 c
3 3. 塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項 3 2記載の製造法。
3 4. 塩基がナトリウムエトキンドである請求項 3 2または 3 3記載の製造 、 3 5. 反応をプロ トン性溶媒屮で行うものである請求頃 3 2〜 3 4のし、ずれか 1項記載の製造法。
3 6. 反応をアルコール類中で行うものである請求頃 3 2〜 3 5のいずれか 1 項記載の製造法。
3 7. 反応をエタノール中で行うものである請求項 3 2〜 3 6のいずれか 1 ¾ 記載の製造法。
3 8. 一般式 （V a) の化合物が、 請求項 1 9〜 3 1のいずれか 1項^載の方 法により得られるものである請求項 3 2〜 3 7のいずれか 1項記載の製造法。
3 9. R 1 が炭素数 1〜 6のアルキル基である請求 ¾ 3 2〜 3 8のいずれか 1 項記載の製造法。
4 0. R ' がェチル基である請求項 3 2〜 3 9のいずれか 1項己載の製造法。
4 1. R2 が tert—ブトキシカルボニル Sである,请求 3 2〜4 0のいずれか 1項記載の製造法。
4 2. 2 - [ 4 - [ [ ( 3 S) - l - (tert—ブトキシカルボニル） 一 3—ピ 口リジニル] ォキシ] フェニル] 一 3— （ 7—シァノ一 2—ナフチル） プロピオ ン酸ェチルエステルに、 ナトリウムェトキシドをエタノール中で反応させること を特徴とする、 （ 2 S) — 2— [ 4— [ [ ( 3 S) — 1 — （tert—ブトキシカ凡 ボニル） 一 3—ピロリジニル] ォキシ] フエニル] 一 3— ( 7—シァノー 2—ナ フチル） プロピオン酸ェチルエステルの製造法。
4 3. 一般式 （m)
Figure imgf000053_0001
[式中、 R1 は窒素原子の保護基を意味する。 R3 は水素原子、 ァラルキル基ま たは炭素数 1〜 6のアルキル基を意味する。 ] で表される化合物またはその塩。
4 4. 一般式 （IEa)
Figure imgf000053_0002
[式中、 R' は窒素原子の保護基を意味する。 R3 は水素原子、 ァラルキル ¾ま たは炭素数 1〜6のアルキル基を意味する。 ] で表される化合物またはその塩。
45. 一般式 （Vc)
Figure imgf000053_0003
[式中、 Ι¾'Ίま夕一シャルブトキンカルボ二ル基を意味する。 Ι¾3Ίま水素原子、 ァラルキル基または炭素数 1〜 6のアルキル基 （ただし、 ェチル基はのぞく。 ） を意味する。 ] で表される化合物またはその塩。
4 6. 一般式 （Vd)
Figure imgf000054_0001
[式中、 Rl dはベンジル基を意味する。 R3 dは水素原子、 ァラルキル基または炭 素数 1〜 6のアルキル基を意味する。 ] で ¾される化仓物またはその塩。
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