NO318854B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 2-fenyl-3-naftylpropionsyrederivater - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av 2-fenyl-3-naftylpropionsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO318854B1
NO318854B1 NO19991098A NO991098A NO318854B1 NO 318854 B1 NO318854 B1 NO 318854B1 NO 19991098 A NO19991098 A NO 19991098A NO 991098 A NO991098 A NO 991098A NO 318854 B1 NO318854 B1 NO 318854B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
formula
mixture
ethyl ester
oxy
Prior art date
Application number
NO19991098A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991098L (no
NO991098D0 (no
Inventor
Yukio Yokoyama
Tatsuya Kobayashi
Takeo Koyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO991098D0 publication Critical patent/NO991098D0/no
Publication of NO991098L publication Critical patent/NO991098L/no
Publication of NO318854B1 publication Critical patent/NO318854B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Teknisk område.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (V), eller et salt derav:
[hvor R<1> representerer en beskyttende gruppe for et nitrogenatom og R<3> representerer et hydrogenatom, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer] som mellomprodukter for aromatiske amidinderivater som har antikoagulerende virkning, basert på utmerket aktivert koaguleringsfaktor X- (nedenfor forkortet som FXa) hemmende virkning og er beskrevet i japansk patentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946.
Kjent teknikk.
Som mellomprodukter for de aromatiske amidinderivater beskrevet i japansk patentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946, har forbindelser med de følgende formler (V), (Va) og (Vb), og salter derav, konvensjonelt vært kjent:
[hvor R<1> representerer en beskyttende gruppe for et nitrogenatom og R3 representerer et hydrogenatom, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe som har 1 til 6 kar-bonatomerj; [hvor R<1> og R3 har de samme betydninger som beskrevet ovenfor]; og
[hvor R<1> og R<3> har de samme betydninger som beskrevet ovenfor]. Fremgangs-måter for fremstilling av forbindelsene ovenfor er også beskrevet i den motholdte publikasjon.
En typisk fremgangsmåte for fremstilling av disse mellomprodukter omfatter de følgende trinn: bromering av 7-metyl-2-naftalenkarbonitril for derved å danne 7-brommetyl-2-nafta len karbon itri I (første trinn);
videre omdanning av 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitrilet til et fosfoniumsalt, [(7-cyano)-2-naftyl)metyl]trifenylfosfonium-bromid (andre trinn);
syntetisering av etyl 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-hydroksypyrroli-dinyl]oksy]fenyl]-2-oksoacetat ved anvendelse av en Mitsunobu-reaksjon av etyl-2-(4-hydroksyfenyl)-2-oksoacetat og (3R)-1-(tetr.butoksykarbonyl)-3-hydroksypyrro-lidin (tredje trinn);
å utsette det oppnådde etyl 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-hydroksy-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-2-oksoacetatet og [(7-cyano)-2-nahpthyl)metyl]-trifenyl-fosfonium-bromidet for en Wittig-reaksjon (fjerde trinn);
videre å utføre katalytisk hydrogenering for derved å danne forbindelser representert ved formel (V) eller (Va) (femte trinn); og
oppløsning av forbindelser representert ved formel (Va) i etanol med var-me, tilsetting av en liten mengde natriumhydrid til dette, og å forårsake krystallise-
ring mens blandingen omrøres ved romtemperatur, for derved å oppnå forbindelser representert ved formel (Vb) (sjette trinn).
Imidlertid har fremgangsmåten fra teknikkens stand beskrevet ovenfor føl-gende ulemper: 1) Bromering i første trinn blir utført i tetraklormetan, som er et antatt carci-nogen; 2) produktet fra første trinn, dvs. 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril, forårsa-ker hudirritasjon når det er isolert som krystaller; 3) forholdsvis dyre reagenser, dietylazodikarboksylat og 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen, blir anvendt; 4) biprodukter dannet både i tredje trinn og i fjerde trinn oppfører seg som katalysatorgifter i den katalytiske hydrogenering av det femte trinn, og for å fjerne biproduktene kreves det rensning ved silikagel-kolonnekromatografi; 5) palladiumoksyd-monohydrat-bariumsulfat, som er en katalysator i den katalytiske hydrogenering, må fremstilles ved anvendelse; og 6) utbyttet fra det sjette trinn er lavt, og natriumhydrid, som innebærer et problem med hensyn til sikkerhet, blir anvendt.
Kort sagt er fremgangsmåten ifølge teknikkens stand utilfredsstillende som en industriell fremgangsmåte.
Følgelig er det en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å frembringe en
industrielt tilfredsstillende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser representert ved formlene (V) og (Va), og salter derav, ved anvendelse av trygg(e), billig(e) og lett titgjengelig(e) utgangsmateriale(r) og hjelpemateriale(r) og uten et silikagel-kromatografisk rensetrinn, så vel som å frembringe en industriell fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter av aromatiske amidinderivater som er beskrevet i japansk patentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse.
I lys av foregående har foreliggende oppfinnere utført grundige undersø-kelser og har funnet
at halogenering kan utføres effektivt i et alkylnitril-oppløsningsmiddel i et første trinn, som tillater reaksjonen å forløpe til neste trinn uten isolering av produktet;
at anvendelse av et pyrrolidinyloksyfenyleddiksyre-derivat, oppnådd gjen-
nom kondensering av 4-hydroksyfenyleddiksyrer og sulfonyloksypyrrolidiner som utgangsmaterialer, gir en forbindelse representert ved formel (V) eller (Va), uten at det kreves reaksjon for å danne et fosfoniumsalt og katalytisk hydrogenering, og videre uten behov for fremstilling av et dyrt reagens eller et reagens som kreves ved anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse ble utført basert på disse oppdagelser og er gjenstand for de selvstendige kravene 1 og 2.
Foreliggende oppfinnelse er generelt representert ved de følgende reaksjonsskjemaer I og II:
[hvor R<1> representerer en beskyttende gruppe for et nitrogenatom; R<2> representerer en metansulfonylgruppe eller en p-toluensulfonylgruppe; R<3> representerer et hydrogenatom, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer; og X<1> representerer en utgående gruppe].
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III) eller (Illa) eller salter derav, gjennom reaksjon av en forbindelse representert ved formel (I) eller (la) og en forbindelse representert ved formel (II), i nærvær av en base.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (V) (eller (Va)) eller salter derav, gjennom reaksjon av en forbindelse representert ved formel (III) (eller (Illa)) eller et salt derav, og en forbindelse representert ved formel (IV), i nærvær av en base.
En forbindelse representert ved formel (IVa):
[hvor X<2> representerer et halogenatom]; fremstilles ved halogenering av en forbindelse representert ved formel (VII) i et alkylnitril-oppløsningsmiddel.
Av forbindelsene som forekommer i de ovenfor beskrevne reaksjonsskjemaer, er noen nye forbindelser som nylig er blitt oppdaget i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.
Derunder faller forbindelser representert ved formel (III):
[hvor R<1> og R3 har de samme betydninger som beskrevet ovenfor], og salter derav.
Dertil kommer forbindelser representert ved formel (Illa):
[hvor R<1> og R<3> har de samme betydninger som beskrevet ovenfor], og salter derav.
Spesielle forbindelser innenfor formel I og la er representert ved formel (Vc):
[hvor R<1c> representerer en tertiær butoksykarbonylgruppe og R<3c> representerer et hydrogenatom, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer
(andre enn en etylgruppe)], og salter derav.
Ytterligere forbindelser innenfor formel I og la er representert ved formel (Vd):
[hvor R<1d> representerer en benzylgruppe og R3d representerer et hydrogenatom, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer], og salter derav.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen fremgår av kravene 3-11.
Beste måte å utføre oppfinnelsen på.
Det foreliggende vil heretter bli beskrevet i detalj. Først er substituentene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet.
R<1> representerer en beskyttende gruppe for nitrogenatomet. Beskyttende grupper typisk benyttet kan anvendes for den beskyttende gruppen. Eksempler omfatter en tert.butoksykarbonylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe, en p-nitro-benzyloksykarbonylgruppe, en benzylgruppe, en formylgruppe, en acetylgruppe og en trifenylmetylgruppe. I foreliggende oppfinnelse er en tert.butoksykarbonylgruppe eller en benzylgruppe foretrukket.
R<2> representerer en metansulfonylgruppe eller en p-toluensulfonylgruppe.
Alkylgruppen som har 1 til 6 karbonatomer, representert ved R<3>, kan være lineær, forgrenet eller cyklisk og eksempler på en slik omfatter en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en isobu-tylgruppe, en tert.butylgruppe, en pentylgruppe, en heksylgruppe, en cyklopro-pylgruppe, en cyklobutylgruppe, en cyklopentylgruppe og en cykloheksylgruppe. Aralkylgruppen er en gruppe dannet av en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og en arylgruppe, og eksempler på en slik omfatter en benzylgruppe og en naftylmetylgruppe. Gruppen R<3> i foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, mer foretrukket en metylgruppe eller en
etylgruppe.
X<1> representerer en utgående gruppe. Som den utgående gruppe kan en hvilken som helst slik gruppe som normalt benyttes anvendes, og eksempler omfatter et halogenatom, en metansulfonyloksygruppe og en p-toluensulfonyloksy-gruppe. Som anvendt heri, omfatter eksempler på halogenatomet et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom. Av disse er et bromatom spesielt foretrukket.
X<2> representerer et halogenatom. Eksempler på halogenatomet omfatter et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom. Blant andre er et bromatom foretrukket.
Forbindelsene representert ved formel (I) eller formel (la), forbindelsene representert ved formel (II) og forbindelsene representert ved formel (VII), anvendt i foreliggende oppfinnelse, er lett tilgjengelige, kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan produseres i henhold til litteraturen.
Forbindelsene representert ved formel (I) er kjente forbindelser, og optisk
aktivt (3R)-1-(tert.butoksylkarbonyl)-3-metansulfonyloksypyrrolidin (se japansk pa-tentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 2-28180) og optisk aktivt (3R)-1-(tert.butoksyl-karbonyl)-3-p-toluensulfonyloksypyrrolidin (se WO 9200295), representert ved formel (la), er også kjente forbindelser.
Blant forbindelsene representert ved formel (II), er metyl-p-hydroksyfenylacetat og etyl-p-hydroksyfenylacetat kjente forbindelser. Andre p-hydroksyfenyleddiksyre-alkylestere kan lett fremstilles fra kondenseringsanvendelse av den til-svarende alkohol og lett tilgjengelig p-hydroksyfenyleddiksyre.
7-halogenmetyl-2-naftalenkarbonitril, som er et eksempel på en forbindelse med formel (IV), er også en kjent forbindelse (japanske patentsøknader, Laid-Open (kokai) Nos. 5-208946 og 7-17937).
Fremgangsmåten for fremstilling ifølge foreliggende oppfinnelse vil heretter bli beskrevet i detalj.
[Trinn A] Metode for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III) eller formel (Illa) eller salter derav: For å oppnå en forbindelse representert ved formel (III) eller formel (Illa) eller salter derav, omsettes en forbindelse representert ved formel (I) eller formel (la) med en forbindelse representert ved formel (II), i nærvær av en base og even-tuelt en katalysator.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til oppiøsningsmidlet anvendt i dette trinn, så lenge det ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på oppiøsningsmidlet omfatter organiske oppløsningsmidler så som aprotiske, polare oppløsningsmidler, etere, aromatiske hydrokarboner og alkoholer; blandinger av de organiske oppløsningsmidler; og blandinger av de organiske oppløsningsmidler og vann.
Eksempler på de aprotiske, polare oppløsningsmidler omfatter N,N-dimetylformamid, N.N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og acetonitril. Eksempler på etrene omfatter tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter og trietylenglykoldimetyleter. Eksempler på de aromatiske hydrokarboner omfatter benzen, toluen og xylen. Eksempler på alkoholene omfatter metanol og etanol. Blant oppløsningsmidlene anvendes fortrinnsvis de aprotiske, polare oppløsnings-midler eller aromatiske hydrokarboner, idet N,N-dimetylformamid eller toluen er mer foretrukket.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til basen så lenge den ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen, og en svak eller sterk base kan anvendes. Eksempler på en sterk base omfatter et alkalimetallhydrid så som natriumhydrid eller litiumhydrid; et jordalkalimetallhydrid så som kalsiumhydrid; et alkali-metallalkoksyd så som natriummetoksyd, litiummetoksyd, natriumetoksyd, litiumetoksyd, natrium-tetr.butoksyd eller kalium-tert.butoksyd; et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd; og et alkalimetallkarbonat så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Sterke baser er foretrukket. Spesielt er et alkalimetallhydrid foretrukket, idet natriumhydrid er mer foretrukket.
Eksempler på katalysatoren som blir anvendt i foreliggende oppfinnelse omfatter fase-overføringskatalysatorer og molekylsikter. Eksempler på fase-overføringskatalysatorer omfatter oleofile, kvaternære ammoniumsalter så som tetra(n-butyl)ammonium-bromid, tetra(n-butyl)ammonium-klorid, tetraetylammo-nium-bromid, tetra(n-butyl)ammonium-hydrogensulfid, trietylbenzylammo-niumbromid eller trietylbenzylammonium-klorid; og kroneetere så som 18-krone-6,15-krone-5. Fase-overføringskatalysatorer er foretrukket. Spesielt er oleofile, kvaternære ammoniumsalter foretrukket, idet tetra(n-butyl)ammoniumbromid er mer foretrukket. Tilsetning av katalysatorene øker utbyttet av forbindelsene representert ved formel (III) eller formel (Illa), eller salter derav.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til reaksjonstemperaturen, så lenge den ikke er høyere enn kokepunktet til oppiøsningsmidlet. Reaksjonen er typisk utført innenfor temperaturområdet fra 0°C til omtrent kokepunktet til opp-iøsningsmidlet anvendt, fortrinnsvis ved 60°C-110°C. Reaksjonstiden varierer i henhold til reaksjonstemperaturen, og reaksjonen blir typisk utført i f ra 15 minutter til én dag, fortrinnsvis i 4 timer eller mindre.
[Trinn B] Metode for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (IV): Forbindelsen representert ved formel (IV) kan oppnås gjennom en kjent metode, og er fortrinnsvis oppnådd gjennom halogenering av en forbindelse representert ved formel (VII) i et alkylnitril-oppløsningsmiddel. En rad i ka I-i n itiator kan tilsettes under halogeneringen.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til alkylnitriloppløsningsmid-let, så lenge det ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen, og lineære eller forgrenede C2-C7-alkylnitriler kan anvendes. Eksempler på lineære eller forgrenede C2-Cr-alkylnitriler omfatter acetonitril, propionitril, n-butyronitril, isobutyronitril, valeronitril, heksannitril og heptannitril. Av disse er lineære eller forgrenede alkyl-nitriler som har 2 til 4 karbonatomer, så som acetonitril, propionitril,,n-butyronitril eller isobutyronitril foretrukket, idet acetonitril er mer foretrukket.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til rest-initiatoren så lenge den ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen, og eksempler på en slik omfatter peroksyder så som dibenzoylperoksyd, eller azoforbindelser så som azobisisobutyronitril. Istedenfor å tilsette en rest-initiator, kan operasjoner så som lett be-stråling eller oppvarming utføres. Av en rekke rest-initatorer er azoforbindelser foretrukket, idet 2,2-azobisisobutyronitril er spesielt foretrukket.
Halogeneringen kan utføres ved tilsetning av et halogeneringsmiddel. Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til halogeneringsmidlet, så lenge det ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på et slikt omfatter sul-furylhalogenider og N-halogenoimider. Av disse er N-halogenoimider foretrukket, idet N-bromsuksinimid er mer foretrukket.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til reaksjonstemperaturen, så lenge den er ikke høyere enn kokepunktet til oppiøsningsmidlet. Reaksjonen er typisk utført ved 40°C-120°C, fortrinnsvis ved omtrent 80°C. Reaksjonstiden avhenger av reaksjonstemperaturen, og reaksjonen er typisk utført i fra én time til én dag, fortrinnsvis 1-4 timer.
[Trinn C] Metode for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (V) eller formel (Va), eller salter derav: For å oppnå en forbindelse representert ved formel (V) eller formel (Va) eller et salt derav, omsettes en forbindelse representert ved formel (III) eller formel (Illa) med en forbindelse representert ved formel (IV), i nærvær av en base.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til oppiøsningsmidlet i trin-net, så lenge det ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på oppiøsningsmidlet omfatter organiske oppløsningsmidler så som aprotiske, polare oppløsningsmidler, etere, estere, aromatiske hydrokarboner og alkoholer; blandinger av de organiske oppløsningsmidler; og blandinger av de organiske oppløs-ningsmidler og vann.
Eksempler på de aprotiske, polare oppløsningsmidler omfatter N,N-dimetylformamid, N.N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og acetonitril. Eksempler på etrene omfatter tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter og trietylenglykoldimetyleter. Eksempler på estrene omfatter metylacetat, etyl-acetat, metylpropionat og etylpropionat. Eksempler på de aromatiske hydrokarboner omfatter benzen, toluen og xylen. Eksempler på alkoholene omfatter metanol og etanol. Blandingene av de organiske oppløsningsmidler er fortrinnsvis anvendt. Av disse er blandinger av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel og et aromatisk hydrokarbon foretrukket, idet en blanding omfattende N.N-dimetylformamid og toluen er mer foretrukket.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til basen så lenge den ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen, og en svak eller sterk base kan anvendes. Eksempler på en sterk base omfatter et alkalimetallhydrid så som natriumhydrid eller litiumhydrid; et jordalkalimetallhydrid så som kalsiumhydrid; et alkali-metallalkoksyd så som natriummetoksyd, litiummetoksyd, natriumetoksyd, litiumetoksyd, natrium-tert.butoksyd eller kalium-tetr.butoksyd; et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd; og et alkalimetallkarbonat så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Sterke baser er foretrukket. Spesielt er et alkalimetallhydrid foretrukket, idet natriumhydrid er mer foretrukket.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til reaksjonstemperaturen, så lenge den er ikke høyere enn kokepunktet til oppiøsningsmidlet. Imidlertid utfø-res reaksjonen fortrinnsvis ved forholdsvis lav temperatur for å undertrykke en bi-reaksjon. Reaksjonen blir utført typisk innenfor temperaturområdet fra -10°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved 60oC-110°C. Reaksjonstiden varierer i henhold til reaksjonstemperaturen, og reaksjonen blir typisk utført i fra én time til én dag, fortrinnsvis 3-12 timer.
De således oppnådde 2-fenyl-3-naftylpropionsyre-derivater, som er forbindelser representert ved formel (V) eller formel (Va), er viktige mellomprodukter av aromatiske amidinderivater beskrevet i japansk patentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946.
Trinn A og C; trinn B og C; eller trinn A, B og C, kan utføres kontinuerlig. Kort sagt kan en forbindelse representert ved formel (III) eller formel (Illa), eller et salt derav, som er oppnådd gjennom trinn A, og en forbindelse representert ved formel (IV), eller et salt derav, som er blitt oppnådd gjennom trinn B, anvendes i det påfølgende trinn C uten å isolere forbindelsene på de respektive trinn.
Et eksempel på de sekvensielle trinn vil heretter bli beskrevet. Først oppnås, i trinn A, en forbindelse representert ved formel (III) eller formel (Illa) eller et salt derav, gjennom reaksjon i et aromatisk hydrokarbon-oppløsningsmiddel ved anvendelse av en fase-overføringskatalysator i nærvær av en sterk base. Deretter, i Trinn B, ekstraheres en forbindelse representert ved formel (IV), oppnådd gjennom reaksjon i et alkylnitril, med et aromatisk hydrokarbon. Deretter omsettes en forbindelse representert ved formel (III) eller formel (Illa) eller et salt derav, og en forbindelse representert ved formel (IV), uten å isolere disse forbindelser, i en oppløsningsmiddelblanding omfattende et aromatisk hydrokarbonoppløsnings-middel inneholdende et aprotisk, polart oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk base, hvilket gir en forbindelse representert ved formel (V) eller formel (Va), eller et salt derav.
De sekvensielle trinn som ikke krever noen operasjon så som isolering, er foretrukket som en industriell fremgangsmåte. Spesielt, siden isolerte krystaller av 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril oppviser hudirritasjon, utføres trinn B og trinn C fortrinnsvis sekvensielt.
[Trinn D] Metode for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse representert ved formel (Vb): For å oppnå en forbindelse representert ved formel (Vb) fra en forbindelse representert ved formel (Va), kan en forbindelse representert ved formel (Va) omsettes med en base.
Kort sagt omsettes en forbindelse representert ved (Va), som er en blanding av en R-diastereomer og en S-diastereomer, med en base, hvilket dermed gir en forbindelse representert ved formel (Vb), som er en S-diastereomer.
Spesifikt blir R-diastereomeren oppløst i et oppløsningsmiddel som er pas-sende for å sette igang krystallisering av S-diastereomeren, og omsettes i den oppløste tilstand med en base, hvilket derved gir omdannelse fra R-diastereomeren til S-diastereomeren. Den ønskede S-diastereomeren blir deretter krystalli-sert gjennom forskjellen i oppløselighet mellom R-diastereomeren og S-diastereomeren.
I dette tilfelle er det ikke satt noen spesiell begrensning med hensyn til opp-iøsningsmidlet, så lenge det ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen, og det kan anvendes et oppløsningsmiddel som tillater krystallisering av forbindelser representert ved formel (Vb). Spesifikt kan protiske oppløsningsmidler omfattende vann og alkoholer anvendes. Disse oppløsningsmidler kan anvendes enkeltvis eller i kombinasjon. De protiske oppløsningsmidler kan være blandet med aprotiske, polare oppløsningsmidler, etere, hydrokarboner eller blandinger derav, for derved å tjene som et oppløsningsmiddel.
Eksempler på alkoholene omfatter metanol og etanol. Eksempler på de aprotiske, polare oppløsningsmidler omfatter N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og acetonitril. Eksempler på etrene omfatter isopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter og trietylenglykoldimetyleter. Eksempler på hydrokarbonene omfatter benzen, toluen, xylen, n-heksan og n-pentan.
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til basen, så lenge den ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på den sterke basen omfatter alkalimetallalkoksyder så som natriummetoksyd, litiummetoksyd, natriumetoksyd, litiumetoksyd, natrium-tert.butoksyd eller kalium-tetr.butoksyd; alkalimetall-amider så som natriumamider; og alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, og alkalimetallkarbonater så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Sterke baser er fortrinnsvis anvendt. Av disse er alkalimetallalkoksyder foretrukket, idet natriumetoksyd er mer foretrukket.
Mengden av basen er ikke begrenset så lenge den ikke gir noen ugunstig virkning på reaksjonen, og det er fortrinnsvis 10-30 %mol-ekvivalent basert på forbindelsen representert ved formel (Va).
Ingen spesiell begrensning er satt med hensyn til reaksjonstemperaturen, så lenge den er ikke høyere enn kokepunktet til oppiøsningsmidlet. Reaksjonen blir typisk utført i et temperaturområde fra -10°C til romtemperatur, fortrinnsvis i et område fra 10°C til romtemperatur. Reaksjonstiden varierer i henhold til reaksjonstemperaturen, og reaksjonen blir utført typisk i fra 30 minutter til flere dager, fortrinnsvis 20 timer eller mindre.
De således oppnådde, optisk aktive 2-fenyl-3-naftalenepropionsyre-deri-vater, som er forbindelser representert ved formel (Vb), er viktige mellomprodukter av aromatiske amidinderivater beskrevet i de motholdte refereranser.
De aromatiske amidinderivater eller salter derav kan fremstilles fra forbindelser representert ved formel (V), (Va) eller (Vb), ved en metode beskrevet i japansk patentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil i det følgende bli beskrevet i detalj ved hjelp av eksempler, som ikke bør betraktes som begrensende for oppfinnelsen.
[Eksempel 1] Metode for fremstilling av (3R)-1-benzyl-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin.
(3R)-1-benzyl-3-pyrrodinol (10,0 g, 56 mmol) og trietylamin (6,6 g, 65 mmol) ble oppløst i toluen (100 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til 5°C. Til denne løsning ble metansulfonylklorid (7,1 g, 62 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter ved 5°C. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter ble toluen (100 ml) tilsatt til denne, deretter ble den resulterende løsning oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet na-triumbikarbonatvann (200 ml), deretter med vann (100 ml) to ganger. Etter inn-dampning av det resulterende organiske lag under redusert trykk, ble resten underkastet kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 9,8 g av tittelforbindelsen (utbytte: 68%).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCl3)5:
2. 1 9 (1H, m), 2. 3 0 ( 1 H, m) , 2. 4 9 ( 1 H, m) 2. 7 6 - 2. 8 9 C 3 H, m) , 2. 99 ( 3 H, s ) , 3. 6 4 (2H, dd, J= 1 2. 9, 12. 9Hz), 5. 2 0 ( 1 H, m) , 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 5 H, m)
Elementær analyse C12H17NSO3:
Beregnet: C. 5 6. 4 5 H. 6. 7 1 N. 5.4 9
Funnet: C. 5 5. 7 0 ; H. 6. 3 3 ; N. 5. 4 <8>
FABMS(m/z): 256(M<+>+1)
Infrarød absorpsjon Absorpsjonsspektrum vmax (KBr) cm"<1>: 3028, 2 944, 2804, 1496, 1454, 1356, 1 170,
1 1 4 6, 9 6 6
Rotasjonsvinkel [a]<22>D=+14,0° (c=1,0, MeOH)
[Eksempel 2] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyljoksyjfenyleddiksyre-etylester.
p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (39,6 g, 0,22 mol) ble oppløst i dimetylformamid (500 ml). En oppløsning av 60% natriumhydrid (8,8 g, 0,22 mol) ble satt til blandingen ved romtemperatur. Førti minutter senere ble (3R)-1-(tert.butoksy-karbonyl)-3-metansulfonyloksypyrrolidin (53,1 g, 0,2 mol) tilsatt til dette og oppvarmet i 15 minutter ved en indre temperatur på 110°C. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert ved å inndampe oppiøsningsmid-let under redusert trykk. Eddiksyreetylester (500 ml) ble satt til resten for å opplø-se resten. Den resulterende løsning ble vasket 4 ganger med vandig 10% ka-liumhydroksydløsning (100 ml). Det organiske laget ble inndampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 39,8 g av tittelforbindelsen (utbytte: 57%).
Smeltepunkt: 39 til 40°C
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3)5:
1. 2 5 (3 H, t, J=6. 9Hz), 1. 47 (9 H, s) , 2. 0 8-2. 17 (2 H, m) , 3. 4 6 - 3. 6 3 ( 4 H. m) , 3. 54 (2H, s), 4. 14 (2 H, q, J=6. 9Hz), 4. 8 6 C 1 H. m) , 6. 8 3 ( 2 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 2 4 (2H, d, J = 8. 3Hz)
Elementær analyse Ci9H26N05:
Beregnet: C. 6 5. 3 1 H. 7. 7 9 ; N. 4.0 1
Funnet: C" 65" 20 H. 7. 5 9 N. 3. 7 6
MS (m/Z): 349{M<+>)
Infrarød absorpsjon Absorpsjonsspektrum vmax (KBr) cm"<1>:
2984, 1736, 1694, 1514. 1482, 1410,
1370,1168.1116
Rotasjonsvinkel [a]<22>D=+22,2° (c=1,0, CHCb)
[Eksempel 3] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyljoksyjfenyleddiksyre-etylester.
p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (39,6 g, 0,22 mol) ble oppløst i dimetylformamid (500 ml), og deretter ble 60% natriumhydrid (8,8 g, 0,22 mol) satt til blandingen ved romtemperatur. Førti minutter senere ble (3R)-1-(tert.butoksy-karbonyl)-3-metansulfonyloksypyrrolidin (53,1 g, 0,2 mol) tilsatt til dette, og blandingen ble oppvarmet i 15 minutter ved en indre temperatur på 110°C. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter inndampet for å fjerne oppiøsningsmidlet under redusert trykk. Eddiksyre-etylester (500 ml) ble tilsatt for å oppløse resten, og den resulterende løsning ble vasket 4 ganger med 10%
vandig kaliumhydroksydløsning (100 ml). Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, av-slørte at 43,7 g av tittelforbindelsen, som har en renhet på 79%, ble oppnådd (62% utbytte).
[Eksempel 4] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 3 ble gjentatt i dimétylsulfoksyd (25 ml), bortsett fra at p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (1,8 g, 10 mmol), (3R)-1-(tetr.butoksy-karbonyl)-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin (2,5 g, 10 mmol) og 60% natriumhydrid (440 mg, 10 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, avslørte at 1,8 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (52% utbytte).
[Eksempel 5] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 3 ble gjentatt i dimetylformamid (25 ml), bortsett fra at p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (1,8 g, 10 mmol), (3R)-1-(tert.butoksy-karbonyl)-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin (2,5 g, 10 mmol) og natriumetoksyd (0,7 g, 10 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, avslørte at 1,7 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (50% utbytte).
[Eksempel 6] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 3 ble gjentatt i dimetylformamid (25 ml), bortsett fra at p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (2,0 g, 11 mmol), (3R)-1-(tetr.butoksy-karbonyl)-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin (2,5 g, 10 mmol) og kalium-tetr.butoksyd (1,2 g, 11 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, avslørte at 2,0 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (58% utbytte).
[Eksempel 7] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 3 ble gjentatt i dimetylformamid (68 ml), bortsett fra at p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (4,0 g, 22 mmol), (3R)-1-(tert.butoksy-karbonyl)-3-p-toluensulfonyloksy-pyrrolidin (6,8 g, 20 mmol) og 60% natriumhydrid (880 mg, 22 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, avslørte at 4,4
g av tittelforbindelsen ble oppnådd (64% utbytte).
[Eksempel 8] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester.
p-Hydroksyfenyleddiksyre-etylester (1,8 g, 10 mmol) ble oppløst i etanol (25 ml) og deretter ble natriumetoksyd (0,7 g, 10 mmol) satt til blandingen ved romtemperatur. Førti minutter senere ble (3R)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-metan-sulfonyloksy-pyrrolidin (2,5 g, 10 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble underkastet oppvarming og tilbakeløp i 3 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter inndampet for å fjerne oppiøsningsmidlet under redusert trykk. Eddiksyre-etylester (30 ml) ble tilsatt for å oppløse resten, og den resulterende løsning ble vasket 4 ganger med 10% vandig kaliumhydroksyd-løsning (20 ml). Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, avslørte at 0,9 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (25% utbytte).
[Eksempel 9] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 8 ble gjentatt i acetonitril (26 ml), bortsett fra at p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (2,0 g, 11 mmol), (3R)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin (2,5 g, 10 mmol) og 60% natriumhydrid (440 mg, 11 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, avslørte at 2,2 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (64% utbytte).
[Eksempel 10] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S )-1-(tert. butoksy karbo ny l)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester.
p-Hydroksyfenyleddiksyre-etylester (39,6 g, 0,22 mol) ble oppløst i toluen (530 ml), og deretter ble 60% natriumhydrid (8,8 g, 0,22 mol) satt til blandingen ved romtemperatur. Etter oppvarming av blandingen ved en indre temperatur på 45°C i én time, ble (3R)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin (53,1 g, 0,2 mol) og tetranormalbutylammonium-bromid (19,3 g, 60 mmol) tilsatt til dette. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved en indre temperatur på 80°C
i 3 timer, og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble vasket tre ganger med 10% vandig kaliumhydroksydløsning (106 ml). Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, avslørte at 49,0 g av tittelforbindelsen, som har en renhet på 79%, ble oppnådd (70% utbytte).
[Eksempel 11] Metode for fremstilling av 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril.
2,2'-azobisisobutyronitril (982 mg, 6 mmol) og acetonitril (100 ml) ble satt til 7-metyl-2-naftalenkarbonitril (10,0 g, 60 mmol) ved romtemperatur. IM-bromsuksinimid (10,6 g, 60 mmol) ble tilsatt til dette, og blandingen ble underkastet oppvarming og tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur. Vann (100 ml) og toluen (100 ml) ble satt til blandingen for ekstraksjon. Det resulterende organiske lag ble vasket to ganger med vann (100 ml).
Etter inndamping av det organiske laget under redusert trykk, ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 11,4 g av tittelforbindelsen (78% utbytte). Dataene målt med instrumenter var i overensstemmelse med dataene beskrevet i J. Med. Chem., 1991, 3105.
[Eksempel 12] Metode for fremstilling av 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril
2,2'-azobisisobutyronitril (982 mg, 6 mmol) og acetonitril (100 ml) ble satt til 7-metyl-2-naftalenkarbonitril (10,0 g, 60 mmol) ved romtemperatur. N-bromsuksinimid (10,6 g, 60 mmol) ble tilsatt til dette, og blandingen ble underkastet oppvarming og tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur. Vann (100 ml) og toluen (100 ml) ble satt til blandingen for ekstraksjon. Det resulterende organiske lag ble vasket to ganger med vann (100 ml). Etter inndamping av en del av det organiske laget under redusert trykk, avslørte analyse av resten ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 11 som standardprøve, at 12,1 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (82% utbytte).
[Eksempel 13] Metode for fremstilling av 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril.
2,2'-azobisisobutyronitril (491 mg, 3 mmol) og propionitril (50 ml) ble satt til 7-metyl-2-naftalenkarbonitril (5,0 g, 30 mmol) ved romtemperatur. N-bromsuksinimid (5,3 g, 30 mmol) ble tilsatt til dette, og blandingen ble oppvarmet ved
en indre temperatur på 80°C i 4 timer. Etter dette ble eksperimentet utført på samme måte som i eksempel 12. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 11 som standardprøve, avslørte at 1,9 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (26% utbytte).
[Eksempel 14] Metode for fremstilling av 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril.
2,2'-azobisisobutyronitril (491 mg, 3 mmol) og normalbutyronitril (50 ml) ble satt til 7-metyl-2-naftalenkarbonitril (5,0 g, 30 mmol) ved romtemperatur. N-bromsuksinimid (5,3 g, 30 mmol) ble tilsatt til dette, og blandingen ble oppvarmet ved en indre temperatur på 80°C i 2 timer. Etter dette ble eksperimentet utført på samme måte som i eksempel 12. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 11 som standardprøve, avslørte at 5,4 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (74% utbytte).
[Eksempel 15] Metode for fremstilling av 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril.
2,2,-azobisisobutyronitril (491 mg, 3 mmol) og isobutyronitril (50 ml) ble satt til 7-metyl-2-naftalenkarbonitril (5,0 g, 30 mmol) ved romtemperatur. N-bromsuksinimid (5,3 g, 30 mmol) ble tilsatt til dette, og blandingen ble oppvarmet ved en indre temperatur på 80°C i 2 timer. Etter dette ble eksperimentet utført på samme måte som i eksempel 12. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 11 som standardprøve, avslørte at 4,3 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (58% utbytte).
[Eksempel 16] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,8 g, 5 mmol), oppnådd fra eksempel 2, og 7-brommetyl-2-naftalen-karbonitril (1,5 g, 6 mmol), ble oppløst i dimetylformamid (15 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (0,2 g, 5,5 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2,5 time. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (30 ml) og ble vasket tre ganger med vann (10 ml). Etter inndamping av det resulterende organiske lag under redusert trykk ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 2,37 g
av tittelforbindelsen (89% utbytte). Dataene målt med instrumenter var i overensstemmelse med dataene i referanseeksempel 35 beskrevet i japansk patent-søknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946.
[Eksempel 17] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (40,0 g, 0,12 mol, renhet: 79%) oppnådd fra eksempel 3, og 7-brom-metyl-2-naftalenkarbonitril (33,8 g, 0,14 mol), ble oppløst i dimetylformamid (340 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (5,0 g, 0,13 mol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (680 ml) og ble vasket tre ganger med vann (170 ml). Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslør-te at 54,1 g av tittelforbindelsen, som har en renhet på 66%, ble oppnådd (92% utbytte).
[Eksempel 18] Metode for fremstilling av2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (40,0 g, 0,12 mol, renhet: 79%) oppnådd fra eksempel 10, og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (33,8 g, 0,14 mol), ble oppløst i dimetylformamid (400 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (5,0 g, 0,13 mol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (800 ml) og ble vasket tre ganger med vann (200 ml). Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 53,5 g av tittelforbindelsen, som har en renhet på 67%, ble oppnådd (91% utbytte).
[Eksempel 19] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i dimetylformamid med 0,2% vann
(10 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl-eddiksyre-etylester (1,0 g, 2,8 mmol), 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (0,7 g, 2,8 mmol) og 60% natriumhydrid (0,1 g, 3,1 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 1,3 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (90% utbytte).
[Eksempel 20] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i en blanding bestående av dimetylformamid (7,5 ml) og toluen (7,5 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksy-karbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,8 g, 5 mmol), 7-brom-metyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) og 60% natriumhydrid (0,2 g, 5,5 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 2,7 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (92% utbytte).
[Eksempel 21] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i en blanding bestående av trietylenglykoldimetyleter (9 ml) og toluen (9 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1-(tert - butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,8 g, 5 mmol), 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) og 60% natriumhydrid (0,2 g, 5,5 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 1,8 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (71% utbytte).
[Eksempel 22] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i trietylenglykoldimetyleter (46 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (3,5 g, 10 mmol), 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (3,0 g, 12 mmol) og 60% natriumhydrid (0,4 g, 11 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standard-prøve, avslørte at 4,4 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (86% utbytte).
[Eksempel 23] Metode for fremstilling av 2-[4-[[{3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i dimetylformamid (15 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1 -(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,7 g, 5 mmol), 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) og natriumetoksyd (0,4 g, 5,5 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslør-te at 1,6 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (65% utbytte).
[Eksempel 24] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i dimetylformamid (15 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,7 g, 5 mmol), 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) og kalium-tert.butoksyd (0,6 g, 5,5 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 1,0 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (38% utbytte).
[Eksempel 25] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-natfyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i dimetylformamid (10 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,0 g, 2,8 mmol), 7-klormetyl-2-naftalenkarbonitril (0,6 g, 2,8 mmol) og natriumhydrid (0,1 g, 3,1 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 0,9 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (61% utbytte).
[Eksempel 26] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 17 ble gjentatt i dimetylformamid (10 ml), bortsett fra at 2-[4-[(3S)-1 -(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,0 g, 2,8 mmol), 7-p-toluensulfonyloksymetyl-2-naftalenkarbonitril (0,9 g, 2,8 mmol) og 60% natriumhydrid (0,1 g, 3,1 mmol) ble anvendt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 0,9 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (64% utbytte).
[Eksempel 27] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (1,4 g, 7,9 mmol) ble oppløst i toluen (20 ml), og deretter ble 60% natriumhydrid (310 mg, 7,9 mmol) satt til blandingen ved romtemperatur. Etter oppvarming av blandingen ved en indre temperatur på 45°C i én time, ble (3R)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin
(1,9 g, 7,1 mmol) og tetranormalbutylammonium-bromid (690 mg, 2,4 mmol) tilsatt til dette. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved en indre temperatur på 80 °C i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble vasket tre ganger med 10% vandig kaliumhydroksydløsning (4 ml). Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standard-prøve, avslørte at 1,7 g 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyleddiksyre-etylester ble oppnådd (70% utbytte).
Uten inndamping av det resulterende organiske lag ble 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) og dimetylformamid (20 ml) satt til det organiske laget, og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (220 mg, 5,5 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med vann (20 ml), og analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 2,4 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (92% utbytte). Det totale utbytte fra de to trinn var 64%.
[Eksempel 28] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksy-karbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
Prosedyrene i eksempel 27 ble gjentatt, bortsett fra at p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (1,4 g, 7,9 mmol), toluen (20 ml), 60% natriumhydrid (310 mg, 7,9 mmol), (3R)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-metansulfonyloksy-pyrrolidin (1,9 g, 7,1 mmol) og tetranormalbutylammonium-bromid (690 mg, 2,4 mmol) ble anvendt. Det resulterende organiske lag ble analysert ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 2 som standardprøve, og avslør-te at 1,7 g 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester ble oppnådd (70% utbytte).
Uten inndamping av det resulterende organiske lag ble 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) og dimetylformamid (20 ml) og deretter 60% natriumhydrid (220 mg, 5,5 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med vann (20 ml), og analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, avslørte at 2,3 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (88% utbytte). Det totale utbytte fra de to trinn var 61 %.
[Eksempel 29] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2,2'-azobisisobutyronitril (624 mg, 3,8 mmol) og acetonitril (65 ml) ble satt til 7-metyl-2-naftalenkarbonitril (6,3 g, 38 mmol) ved romtemperatur. N-bromsuksinimid (6,8 g, 38 mmol) ble tilsatt til dette, og blandingen ble underkastet oppvarming og tilbakeløp i 2 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur. Vann (65 ml) og toluen (65 ml) ble satt til blandingen og blandingen ble underkastet ekstraksjon. Det resulterende organiske lag ble vasket to ganger med vann (65 ml). Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 11 som standardprøve, avslørte at 7,4 g 7-brom-metyl-2-naftalenkarbonitril ble oppnådd (80% utbytte).
Uten inndamping av det organiske lag ble 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksy-karbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (8,7 g, 25 mmol, renhet: 79%), oppnådd fra eksempel 10, og dimetylformamid (81 ml), tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (1,1 g, 27,5 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 5 timer. Den resulterende løsning ble fortynnet med toluen (40 ml) og vasket tre ganger med vann (80 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk, og resten (19,3 g) ble analysert ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 16 som standardprøve, og avslørte at 11,7 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (91% utbytte).
[Eksempel 30] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-metylester.
2-[4-[(3S)-1-(tetr.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-metylester (1,7 g, 5 mmol) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,4 g, 5,5 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (15 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (0,2 g, 5,5 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (30 ml) og ble vasket tre ganger med vann (10 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 2,3 g av tittelforbindelsen (93% utbytte).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3)5:
1 . 4 7 ( 9 H, s ) , 2. 1 4 ( 2 H. m) . 3. 19 ( 1 H. dd. J = 6. 9, 13. 9 Hz) . 3. 5 5 (5H. m) . 3. 6 0 (3 H, s) . 3. 9 0 ClH.br). 4. 86 ( 1 H, m) . 6. 83 (2 H. d, J = 8. 6Hz). 7. 2 3 (2 H, d, J=8. 3Hz), 7. 41 (1H. dd. J= 1 . 5, 8. 3Hz), 7. 56 (1H, dd. J = 1 . 5. 8. 3Hz),
7. 61 ClH, s), 7. 7 8 ( 1 H, d. J=8. 3 Hz).
7 . 3 5 ( 1 H, d. J = 8 . 3 H z ) , 8 . 13 ( i H, s )
[Eksempel 31] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-isopropylester.
2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-isopropylester (1,8 g, 5 mmol) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (15 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (0,2 g, 5,5 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 5 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (30 ml) og vasket tre ganger med vann (10 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 2,4 g av tittel-
forbindelsen (92% utbytte).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3)5:
I. 05 ( 3 H. d. J=6. 3Hz),
1. 08 (3 H. d. J = 5. 6 H z) . 1. 4 7(9 H. s). 2. 14 (2 H. m) . 3. 17(1 H. dd, J 6. 6, 13. 7 H z) . 3 . 5 5 ( 5 H. m) , .3. 8 5 ( 1 H, br), 4 . 8 6 ( 1 H, m) . 4,. 90 (1H, m), 6. 83 (2 H. d. J = 8 . 6 H z) . .7. 23 (2 H, br). 7. 4 2 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz),
7. 5 5 ( 1 H, dd, J= I . 6, 8. 6Hz),
7. 6 2 ( 1 H, s), 7. 7 9 ( 1 H. d. J = 8. 6Hz). 7. 8 4 ( 1 H. d, J = 8. 6Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, s) [Eksempel 32] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-tert.butylester. 2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-tert.butylester (1,9 g, 5 mmol) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (15 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (0,2 g, 5,5 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer, fulgt av omrøring ved romtemperatur i fire timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (30 ml) og ble vasket tre ganger med vann (10 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 2,1 g av tittelforbindelsen (79% utbytte). Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3)8: 1.30 ("9"H, s) , 1. 47 (9 H, s ) , 2. 1 3 C2H, m) , 3. 1 3 C 1 H, dd, J=6. 6, 13. 9 H z) . 3 . 5 2 C 5 H, m) . 3. 7 9 ( 1 H, br). 4 . 8 7 ( 1 H. m) . 6. 8 3 (2H, d, J= 8. 6Hz) ,
7. 2 1 C2H. d, J = 8. 3Hz) .
7. 43 CIH. d. J = 7. 6Hz).
7. 5 5 ( 1 H. d, J = 7. 6Hz). 7. 6 2 ( 1 H. s).
7. 77 (IH. d. J = .8. 6 Hz) .
7. 8 6 CIH, d, J= 8. 6 Hz) , 8. 13 C i H, s )
[Eksempel 33] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-benzylester.
2-[4-[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-benzylester (2,1 g, 5 mmol) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (1,5 g, 6 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (15 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (0,2 g, 5,5 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (30 ml) og vasket tre ganger med vann (10 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 2,6 g av tittelforbindelsen (90% utbytte).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3)5:
1 . 4 7 (9 H, s) , 2. 11 (2H, m) , 3. 1 7 ( 1 H, dd), 3. 5 1 C 5 H, m) , 3. 9 3 (1H,- br) , 4. 8 3 C 1 H. m) .
4. 9 2 CIH, d, J= 1 3. 2 Hz)
5. 10 C 1 H, d, J= 9. 9 Hz) ,
6. 83 C2H, d, J=8. 6 H z) ,
7. 05-8. 30 C7H, m), 7. 39 ( 1 H. d. J=8.' 2Hz) , 7. 52C1H, d. J = 9. 9Hz), 7. 55C1H, s). 7. 7 2 ( 1 H. d, J = 8. 6 Hz) , 7. 8 3 ( 1 H. d. J=8. 6 H z) . 7. 99 (1H. s)
[Eksempel 34] Metode for fremstilling av 2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyledd iksyre-etylester.
p-hydroksyfenyleddiksyre-etylester (9,1 g, 49,5 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (120 ml), og deretter ble 60% natriumhydrid (2,0 g, 49,5 mmol) satt til blandingen ved romtemperatur. Etter 40 minutter ble (3R)-1-benzyl-3-metan-sulfonyloksy-pyrrolidin (11,5 g, 45 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble øyeblikkelig oppvarmet i oljebadet holdt på 135°C. Etter å ha blitt oppvarmet ved den indre temperatur på 110 °C i 15 minutter, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter inndampet for å fjerne oppiøsningsmidlet under redusert trykk, og eddiksyre-etylester (120 ml) ble tilsatt for å oppløse resten. Den resulterende blanding ble vasket tre ganger med 10% vandig kalium-hydroksydløsning (24 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 10,9 g av tittelforbindelsen (71% utbytte).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCb)5:
K 2 4 C 3 H. t'. J = 6. 9 H z) . 1 . 9 8 C 1 H. m) .
2. 2 9 ( 1 H, m) , 2. 6 0 { 1 H. m) . 2. 7 4 C 2 H. tr.) . 2 . 9 8 ( 1 H, dd. 6 . 3 . 6 . 3 H z ) . 3 . 52(2 H. s ) . 3. 67 (2 H, dd. 12. 9. 12. 9Hz). 4 . 13 ( 2 H. q, J = 6 . 9 H z) . 4 . 8 0 ( I H, m) .
6. 78 C 2 H. d. J = 8. SHz).
7. 15 C2H, d. J = 8. 9 Hz).
'7. 2 4 - 7. 3 5 ( 5 H, m)
Elementær analyse C21H25NO3:
Beregnet: C, 74,31; H, 7, 42; N, 4,13
Funnet: C, 73,82; H, 7,36; N, 4,01
FABMS (m/Z): 340(M++1)
Infrarødt absorpsjonsspektrum vmax (KBr) cm'<1>: 2984, 2800. 173 2, 1614, 1512. 1296.
1244. 1148, 1028
Rotasjonsvinkel [a]<24>D=+7,8° (c=1,0, CHCI3).
[Eksempel 35] Metode for fremstilling av 2-[4-[{3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyleddiksyre-etylester.
p-Hydroksyfenyleddiksyre-etylester (9,9 g, 55 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (120 ml), og deretter ble 60% natriumhydrid (2,2 g, 55 mmol) satt til blandingen ved romtemperatur. Etter 40 minutter ble (3R)-1-benzyl-3-metan-sulfonyloksy-pyrrolidin (12,8 g, 50 mmol) tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble øyeblikkelig oppvarmet i oljebadet holdt på 135°C. Etter å ha blitt oppvarmet ved den indre temperatur på 110 °C i 15 minutter, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter inndampet for å fjerne oppiøsningsmidlet under redusert trykk, og eddiksyre-etylester (120 ml) ble tilsatt for å oppløse resten. Den resulterende blanding ble vasket tre ganger med 10% vandig kalium-hydroksydløsning (24 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk, og analyse av resten ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 34 som standardprøve, avslørte at 12,2 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (72% utbytte, renhet: 82%).
[Eksempel 36] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (1,0 g, 3 mmol) oppnådd fra eksempel 34 og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (0,9 g, 3,6 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (10 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (0,1 g, 3,3 mmol) tilsatt til dette, og blandingen bie omrørt ved samme temperatur i 1,5 time. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (30 ml) og vasket tre ganger med vann (10 ml). Etter
inndamping av det resulterende organiske lag under redusert trykk, ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 0,3 g av tittelforbindelsen (20% utbytte).
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCb)5:
1 . 10 ( 3 H. t. J = 6 . 9 H 2) . 1 . 9 7 ( 1 H, m) , 2. 2 6 C 1 H. m) . 2- 6 0 ( 1 H. m) . 2. 7 4 ( 2 H. m) . 2. 9 7 ( 1 H, m) , 3. 16 ( 1 H. dd. J = 6. 9. I 3. 5Hz) . 3. _5 4 ( 1 H. dd, J = 8. 9. 13. 5Hz) , 3. 6 7 (2 H, dd. J= 1 2. 9, 12. 9 Hz) .
3. 8 5 ( 1 H, dd. J = 6. 9. 8. SHz) .
3 . 9 9-4. 13 ( 2 H. in) , 4 . 7 9 ( 1 H. m)
6. 7 6 (2 H, d, J = 8. SHz) .
7. 20 C2H, d, J = 8. BHz) . 7.2 3-7. 34 C5H. m).
7. 41 CIH, d. J = 8. 3 HZ) .
7. 54 CIH, dd, J = 8. 6, 8. 6Hz), 7. 50 (lH,,s) ,
7. 7 6 ( 1 H, d. J = 8. ti Hz; ,
7. 8 5 ( I H. d, J= 8. 6 H z) . 8. i 1 C 1 K. s )
Rotasjonsvinkel [a]<22>D=+3,9° (c=1,0, CHCI3).
[Eksempel 37] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (500 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (5 ml), og blandingen ble avkjølt til -10°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (60 mg, 1,5 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 0,5 time. Etter dette ble 7-brommetyl-2-nafta-lenkarbonitril (370 mg, 1,5 mmol) gradvis tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 4 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (15 ml) og vasket tre ganger med vann (5 ml). Etter inndamping på det resulterende organiske lag under redusert trykk, avslørte analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, at 480 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd (64% utbytte).
[Eksempel 38] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (0,5 g, 1,5 mmol) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (440 mg, 1,8 mmol) ble oppløst i di-metyoksyetan (5 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (66 mg, 1,65 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 5 timer. Etter dette ble prosedyrene i eksempel 37 gjentatt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, avslørte at 158 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd (21% utbytte).
[Eksempel 39] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (0,5 g, 1,5 mmol) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (440 mg, 1,8 mmol) ble oppløst i diety-lenglykol-dimetyleter (5 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (66 mg, 1,65 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 5 timer. Etter dette ble prosedyrene i eksempel 37 gjentatt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, avslørte at 555 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd (73% utbytte).
[Eksempel 40] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (0,5 g, 1,5 mmol) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (440 mg, 1,8 mmol) ble oppløst i trietylenglykoldimetyleter (5 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (66 mg, 1,65 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 6 timer. Etter dette ble prosedyrene i eksempel 37 gjentatt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, avslørte at 647 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd (85% utbytte).
[Eksempel 41] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrroltdinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (500 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (5 ml), og blandingen ble avkjølt til -10°C. Deretter ble natriumetoksyd (102 mg, 1,5 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 0,5 time. Deretter ble 7-brommetyl-2-naftalen-karbonitril (370 mg, 1,5 mmol) gradvis tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Etter dette ble prosedyrene i eksempel 37 gjentatt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, avslørte at 332 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd (44% utbytte).
[Eksempel 42] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (500 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (5 ml), og blandingen ble avkjølt til -10°C. Deretter ble natriumamid (60 mg, 1,5 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble om-rørt ved samme temperatur i 0,5 time. Deretter ble 7-brommetyl-2-naftalen-karbonitril (370 mg, 1,5 mmol) gradvis tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Etter dette ble prosedyrene i eksempel 37 gjentatt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, avslørte at 158 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd (21% utbytte).
[Eksempel 43] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etylester (500 mg, 1,5 mmol) og 7-klormetyl-2-naftalenkarbonitril (363 mg, 1,8 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (5 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (66 mg, 1,65 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Etter dette ble prosedyrene i eksempel 37 gjentatt. Analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, avslørte at 473 mg av tittelforbindelsen ble oppnådd (62%
utbytte).
[Eksempel 44] Metode for fremstilling av 2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyleddiksyre-etyIester (5,4 g, 16 mmol, renhet: 82%) og 7-brommetyl-2-naftalenkarbonitril (4,7 g, 19,2 mmol) ble oppløst i trietylenglykoldimetyleter (54 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble 60% natriumhydrid (704 mg, 17,6 mmol) tilsatt til dette, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 8 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med eddiksyre-etylester (108 ml), og ble vasket tre ganger med vann (216 ml). Etter inndamping av det resulterende organiske lag under redusert trykk, avslørte analyse ved reversfase-kromatografi ved anvendelse av det oppnådde produkt fra eksempel 36 som standardprøve, at 6,4 g av tittelforbindelsen ble oppnådd (79% utbytte).
[Eksempel 45] Metode for fremstilling av (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester (54,1 g, 0,11 mol, renhet: 66%), oppnådd fra eksempel 17, ble oppvarmet og oppløst i etanol (180 ml), og den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur med omrøring for å utfelle krystaller. Deretter ble natriumetoksyd (1,1 g, 15,8 mmol) tilsatt til dette, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 30 minutter, deretter ble natriumetoksyd (1,1 g, 15,8 mmol) igjen tilsatt, fulgt av omrøring i 18 timer. Krystallene ble oppsamlet gjennom filtrering og vasket med etanol (55 ml). Krystallene ble funnet å ha en diastereomer-renhet på 94,7% ved HPLC-analysebetingelser fra referanseeksempel 49 beskrevet i japansk patentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946. Krystallene ble oppløst i
eddiksyre-etylester (1228 ml) og vasket tre ganger med vann (250 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra etanol (550 ml), hvilket ga 47,6 g av tittelforbindelsen (88% utbytte). Dataene målt med instrumenter var i overensstemmelse med dataene i referanseeksempel 49 beskrevet i japansk patentsøknad, Laid-Open (kokai) No. 5-208946. Diastereomer-renheten til krystallene var 99,5%.
[Eksempel 46] Metode for fremstilling av (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester (50,0 g, 0,10 mol, renhet: 67%), oppnådd fra eksempel 18, ble oppvarmet og oppløst i etanol (165 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur med omrøring for å utfelle krystaller. Deretter ble natriumetoksyd (1,0 g, 14,6 mmol) tilsatt til dette, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 30 minutter, deretter ble natriumetoksyd (1,0 g, 14,6 mmol) igjen tilsatt, fulgt av omrøring i 18 timer. Krystallene ble oppsamlet gjennom filtrering og vasket med etanol (50 ml). Krystallene ble funnet å ha en diastereomer-renhet på 93,5%. Krystallene ble oppløst i eddiksyre-etylester (1900 ml) og vasket tre ganger med vann (240 ml). Det organiske laget ble inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert fra etanol (500 ml), hvilket ga 43,8 g av tittelforbindelsen (88% utbytte). Diastereomer-renheten til krystallene var 99,6%.
[Eksempel 47] Metode for fremstilling av (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester (11,3 g, 21,9 mmol, renhet: 61%), oppnådd fra eksempel 29, ble oppvarmet og oppløst i etanol (40 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur med omrøring for å utfelle krystaller. Deretter ble natriumetoksyd (235 mg, 3,28 mmol) tilsatt til dette, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 30 minutter, deretter ble natriumetoksyd (235 mg, 3,28 mmol) igjen tilsatt og fulgt av omrøring i 18 timer. Krystallene ble oppsamlet gjennom filtrering og vasket med etanol (10 ml). De oppnådde krystaller hadde en diastereomer-renhet på 92,8%. Krystallene ble oppløst i eddiksyre-etylester (250 ml) og vasket tre ganger med vann (50 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert to ganger fra etanol (120 ml, 100 ml), hvilket ga 9,23 g av tittelforbindelsen (82% utbytte). Diastereomer-renheten til krystallene var 99,8%.
[Eksempel 48] Metode for fremstilling av (2S)-2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[[(3S)-1-(tert.butoksykarbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-
naftyl)propionsyre-etylester (1,90 g, 3,7 mmol) ble oppvarmet og oppløst i etanol (6 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur med omrøring for å utfelle krystaller. Deretter ble natriumamid (22 mg, 0,6 mmol) tilsatt til dette, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 30 minutter, deretter ble natriumamid (22 mg, 0,6 mmol) igjen tilsatt, fulgt av omrøring i 18 timer. Krystallene ble oppsamlet gjennom filtrering, hvilket ga 1,48 g av tittelforbindelsen (78% utbytte). Diastereomer-renheten til krystallene var 92,3%.
[Eksempel 49] Metode for fremstilling av (2S)-2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]-oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propion-syre-etylester (5 g, 9,9 mmol) ble oppvarmet og oppløst i etanol (25 ml), og den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur med omrøring for å utfelle krystaller. Deretter ble natriumetoksyd (100 mg, 1,5 mmol) tilsatt til dette, fulgt av om-røring ved samme temperatur i én time, deretter ble natriumetoksyd (100 mg, 1,5 mmol) igjen tilsatt, fulgt av omrøring i 15 timer. Krystallene ble oppsamlet gjennom filtrering, hvilket ga 3,3 g av tittelforbindelsen (66% utbytte). De oppnådde krystaller hadde en diastereomer-renhet på 82% under HPLC-analysebetingelser. Krystallene ble oppløst i eddiksyre-etylester (75 ml) og vasket tre ganger med vann (50 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert to ganger fra etanol (31 ml, 23 ml), hvilket ga 2,1 g av tittelforbindelsen (43% utbytte). Diastereomer-renheten til krystallene var 99,1%.
Smeltepunkt: 95,0 til 95,5°C
Kjernemagnetisk resonansspektrum (CDCtøS:
1 . 10 C 3 H, t, J = 6. 9 Hz) , 1 . 9 8 ( 1 H, m) . 2. 28 CIH, m) , 2. 60 C 1 H, m) , 2. 74 C 2 H, m) 2. 98 (1H, dd, J = 8. 9, 8. 6Hz),
3. 16 CIH, dd, J=6. 9. 13. 5 Hz).
3. 54 CIH. dd, J = 8. 6, 13. 5Hz) .
3. 67C2H. dd, J = 1 2. 9. 12. 9 Hz).
3. £5 UH. dd, J = 6 . 9, 8. SHz) ,
3. 9 6 - 4. 1 2 C 2 H, m) . 4. 7 9 < l H. m) . 6. 76 (2H, d. J = 8. 6Hz), 7. 19 (2 H. d. J = 8. 9Hz), 7. 24-7. 3 5 ( 5 H. m) .
7. 4 1 CIH, dd, J = 8. 3, 8. SHz).
7. 5 4 ( 1 H. dd, J=8. 3. 8. 6 Hz) . 7. 6 0 C l H. s) .
7. 7 1 ( i H. d. J = 8. 6HZ) .
7. 8 4 C 1 H. d. J= 8 . 8 H2) . 8. 1 1 C 1 H, s)
Elementær analyse C33H32N2O4:
Beregnet: C. 7 8. 5 5 H. 6. 3 9 : N. 5. 5
Funnet: C. 7 8. 4 0 : H. 6. 4 3 : N. 5. 3 5
MS (m/Z): 504(M<+>)
Infrarødt absorpsjonsspektrum vmax (KBr) cm"<1>: 2800, 2232, 1730, 1610, 1512, 1254, 1156.
8 5 0
Rotasjonsvinkel [ct]<22>D=+112,5° (c=1,0, CHCI3)
[Eksempel 50] Metode for fremstilling av (2S)-2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]-oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propion-syre-etylester (5 g, 9,9 mmol) ble oppvarmet og oppløst i etanol (50 ml), og den
resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur med omrøring for å utfelle krystaller. Deretter ble natriumetoksyd (100 mg, 1,5 mmol) tilsatt til dette, fulgt av om-røring ved samme temperatur i én time, deretter ble natriumetoksyd (100 mg, 1,5 mmol) igjen tilsatt, fulgt av omrøring i 15 timer. Krystallene ble oppsamlet gjennom filtrering, hvilket ga 2,9 g av tittelforbindelsen (58% utbytte). Krystallene hadde en diastereomer-renhet på 84% under HPLC-analysebetingelser. Krystallene ble oppløst i eddiksyre-etylester (66 ml) og vasket tre ganger med vann (50 ml). Det resulterende organiske lag ble inndampet under redusert trykk og resten ble omkrystallisert to ganger fra etanol (14,5 ml, 12 ml), hvilket ga 2,0 g av tittelforbindelsen (40% utbytte). Diastereomer-renheten til krystallene var 93%.
[Eksempel 51] Metode for fremstilling av (2S)-2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]-oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionsyre-etylester.
2-[4-[[(3S)-1-benzyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propion-syre-etylester (5 g, 9,9 mmol) ble oppvarmet og oppløst i etanol (15 ml), og den
resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur med omrøring for å utfelle krystaller. Deretter ble natriumetoksyd (100 mg, 1,5 mmol) tilsatt til dette, fulgt av om-røring ved samme temperatur i én time, deretter ble natriumetoksyd (100 mg, 1,5 mmol) igjen tilsatt, fulgt av omrøring i 15 timer. Krystallene ble oppsamlet gjennom filtrering, hvilket ga 3,9 g av tittelforbindelsen (77% utbytte). De oppnådde krystaller hadde en diastereomer-renhet på 47% under HPLC-analysebetingelser.
Industriell anvendbarhet:
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av 2-fenyl-3-naftylpropionsyrederivater og optisk aktive forbindelser derav, som spiller en viktig rolle som mellomprodukter i fremstillingen av aromatiske amidinderivater som har antikoagulerende virkning basert på utmerket aktivert koaguleringsfaktor X. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke bare operasjonelt enklere, men også fordelaktig med hensyn til kostnader. Således er fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse operasjonelt og økonomisk tilfredsstillende som en nyttig prosess for industriell fremstilling.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (V), eller et salt derav: [hvor R<1> representerer en beskyttende gruppe for et nitrogenatom og R<3> representerer et hydrogenatom, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer], karakterisert ved omsetning av en forbindelse representert ved formel (III): [hvor R<1> og R3 har de samme betydninger som definert ovenfor] med en forbindelse representert ved formel (IV): [hvor X<1> er en utgående gruppe], i nærvær av en base.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Va), eller et salt derav: [hvor R<1> representerer en beskyttende gruppe for et nitrogenatom og R3 representerer et hydrogenatom, en aralkylgruppe eller en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer], karakterisert ved omsetning av en forbindelse representert ved formel (Illa): [hvor R<1> og R3 har de samme betydninger som definert ovenfor] med en forbindelse representert ved formel (IV): [hvor X<1> er en utgående gruppe], i nærvær av en base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvor basen er en sterk base.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor basen er alkalimetallhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor basen er natriumhydrid.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor reaksjonen blir utført i en oppløsningsmiddelblanding av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel og et aromatisk hydrokarbon.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor reaksjonen blir utført i en oppløsningsmiddelblanding av N.N-dimetylformamid og toluen.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor forbindelsen med formel (IV) er en forbindelse representert ved formel (IVa): [hvor X<2> er et halogenatom].
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IVa) og en forbindelse med formel (III) blir utført i en oppløsningsmiddel-blanding av et aromatisk hydrokarbon og et aprotisk, polart oppløsningsmiddel og det aromatiske hydrokarbon er et ekstraksjonsoppløsningsmiddel for å ta opp forbindelsen med formel (IVa) fra reaksjonsblandingen som har gjennomgått en ha-logeneringsreaksjon.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor det aromatiske hydrokarbon er toluen.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor oppløsningsmiddelblandingen av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel og et aromatisk hydrokarbon er en blanding av N,N-dimetylformamid og toluen.
NO19991098A 1996-09-06 1999-03-05 Fremgangsmate for fremstilling av 2-fenyl-3-naftylpropionsyrederivater NO318854B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23701396 1996-09-06
JP23701496 1996-09-06
JP5735797 1997-03-12
PCT/JP1997/003125 WO1998009945A1 (fr) 1996-09-06 1997-09-05 Procede pour la preparation de derives d'acide 2-phenyl-3-naphtylpropionique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991098D0 NO991098D0 (no) 1999-03-05
NO991098L NO991098L (no) 1999-05-05
NO318854B1 true NO318854B1 (no) 2005-05-18

Family

ID=27296228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991098A NO318854B1 (no) 1996-09-06 1999-03-05 Fremgangsmate for fremstilling av 2-fenyl-3-naftylpropionsyrederivater

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6252088B1 (no)
EP (1) EP0936215A4 (no)
KR (2) KR100514806B1 (no)
CN (4) CN1104415C (no)
AU (1) AU725497B2 (no)
CA (1) CA2264933A1 (no)
NO (1) NO318854B1 (no)
TW (1) TW430652B (no)
WO (1) WO1998009945A1 (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6227971A (ja) * 1985-07-31 1987-02-05 伊藤超短波株式会社 医療用レ−ザ装置
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3457694B2 (ja) * 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
JP3406644B2 (ja) * 1993-07-06 2003-05-12 第一製薬株式会社 ナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6515142B2 (en) 2003-02-04
KR20000068485A (ko) 2000-11-25
TW430652B (en) 2001-04-21
US6252088B1 (en) 2001-06-26
CN1232449A (zh) 1999-10-20
KR100491673B1 (ko) 2005-05-27
US6337405B1 (en) 2002-01-08
KR100514806B1 (ko) 2005-09-13
CN1446796A (zh) 2003-10-08
AU4135497A (en) 1998-03-26
EP0936215A1 (en) 1999-08-18
NO991098L (no) 1999-05-05
KR20040097379A (ko) 2004-11-17
CN1241913C (zh) 2006-02-15
CN1535955A (zh) 2004-10-13
WO1998009945A1 (fr) 1998-03-12
NO991098D0 (no) 1999-03-05
AU725497B2 (en) 2000-10-12
CA2264933A1 (en) 1998-03-12
CN1104415C (zh) 2003-04-02
EP0936215A4 (en) 2002-10-30
CN1535954A (zh) 2004-10-13
US20020062033A1 (en) 2002-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8350046B2 (en) Method for manufacturing aryl carboxamides
NO300208B1 (no) Forbedret fremgangsmåte for syntese av (5R)-1,1-dimetyletyl, 6-cyano-5-hydroksy-3-okso-heksanoat
KR101486637B1 (ko) 로슈바스타틴칼슘 중간생성물 및 그 제조방법
NO20181508A1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv halogenmerket forbindelse
KR100895191B1 (ko) 1,3-프로펜설톤의 제조방법
JP2012508729A (ja) 置換３−ピリジルメチルアンモニウムブロミドを製造する方法
EP1845084B1 (en) Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)idomethylcyclopropane
NO177637B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et bifenylderivat
US20200231544A1 (en) Transition Metal-catalyzed Protodecarboxylation of alpha-Halo-acrylic Acid Derivatives
WO2015150947A1 (en) A process for the preparation of isavuconazole and its intermediates
NO318854B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 2-fenyl-3-naftylpropionsyrederivater
WO2006080401A1 (ja) フッ素化プロリン誘導体の製造方法
RU2193028C2 (ru) Способ получения производных 2-фенил-3-нафтилпропионовой кислоты
ES2288376B1 (es) Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US5639915A (en) Process for the production of aniline derivatives
JP2019014716A (ja) ４，４，７−トリフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン化合物の製造方法及びその合成中間体
JP2769058B2 (ja) シクロプロパン誘導体の製法
WO2024212883A1 (zh) 一种芳基甲氧基异吲哚啉衍生物的制备方法
JP4172200B2 (ja) エーテル化合物およびその製造法
CN117551042A (zh) 一种在碱性条件下制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法
WO2024201231A1 (en) A process for the preparation of isoxazoline-substituted amide compounds and its intermediates thereof
JPH10310572A (ja) ２−フェニル−３−ナフチルプロピオン酸誘導体の製法
CN118206498A (zh) 一种在碱性条件下制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法
CN118206495A (zh) 一种制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法
CN118206496A (zh) 一种在酸性条件下制备含羧酸酯片段的尿嘧啶类化合物的方法