KR100450034B1 - 세포독성 아미노당 및 인돌로피롤로카바졸과 관련된 당 유도체 - Google Patents

세포독성 아미노당 및 인돌로피롤로카바졸과 관련된 당 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 새로운 아미노당과 인돌로피롤로카바졸의 관련된 당 유도체, 항종양제및 약리학적 배합물로서 이들 용도에 관한 것이다.

Description

세포독성 아미노당 및 인돌로피롤로카바졸과 관련된 당 유도체{CYTOTOXIC AMINO SUGAR AND RELATED SUGAR DERIVATIVES OF INDOLOPYRROLOCARBAZOLES}
레베카마이신 (미국 특허 제4,487,925호 및 동 제4,552,842호)과 같은 인돌[2, 3-a]카바졸 알칼로이드 및 이의 수용성이며, 임상적으로 활성인 유사체(analog)로서, 구조식(1)로 표시되는 6-(2-디에틸아미노에틸)레베카마이신 (미국 특허 제 4,785,085 호)은 DNA를 타겟팅하는 유용한 항종양제이다.
(1)
토포이소머라제는 정상적으로 DNA의 복제, 전사 그리고 다른 DNA의 진행 중에 일으날 수 있는 과한 꼬임, 덜 꼬임 그리고 연쇄와 같은 DNA에서 위상적인 딜레마를 풀어주는 필수적인 핵 효소이다. 이러한 효소들은 다른 DNA 성분들의 이동을 위하여 일시적인 관문 또는 중추적인 지점 역할을 하는 효소 중개(enzyme-bridged) 쇄 절단을 형성하여 DNA를 완화시켜 준다. 그러나, 토포이소머라제 타겟팅 약물은 DNA 토포이소머라제의 이러한 파괴-재결합 반응을 방해한다. 토포이소머라제 활성제의 존재하에서는, "쪼개지는 착화물(cleavable complex)"이라고 표현되는 퇴화된 반응 중간체가 축적되고, 궁극적으로는 세포 사멸을 이끄는 복제/전사의 중단이 발생한다. 따라서, 토포이소머라제-I 활성제의 개발은 최근 암 치료에 사용되는 치료의 다중-편성 축적에 새로운 접근을 제공한다.
암의 화학요법과 관련한 전문잡지 [Pharmacol (1994), 34(suppl): S 41 ~ S 45]에서는 토포이소머라제-I 활성 화합물의 임상적 연구에 관해 기술하고 있는데, 이러한 제제는 임상적 항종양 연구에 효과적인 것으로 나타나 있다. 이러한 임상적 후보군은 구조식(2)로 표시되는 캄프토테신(Camptothecin) 알칼로이드와 구조적으로 관련된 것이다.
(2)
유럽 특허 출원 공개 0 545 195 B1 (공개 일자: 1995. 11. 22)와 0 602 597 A2 (공개 일자: 1994. 6. 22) 및 전문잡지 (Cancer Research1993,53,490 ∼ 494 및 1995,55, 1310 ~ 1315)에서는 레베카마이신과 관련된 인돌[2, 3-a]카바졸 유도체에 관해 기술하였으며 그리고 이들이 항종양 활동을 한다고 주장하였으나, 주요한 작용 메카니즘은 캄프토테신과 같지 않을 수 있다. 캄프토테신은 토포이소머라제-I 메카니즘에 의해 활동한다.
또한, 국제 특허출원 WO 제 95/30682 호에서도 구조식(3)으로 표시되는 화합물과 관련된 인돌카바졸류에 대해 기술하였으며, 항종양 활동을 한다고 주장하였다.
(3)
국제 특허출원 WO 제 96/11933 호 (Hudkinset. al., 공고일자 : 1996. 4. 25) 및 이와 동일한 특허인 미국 특허 제 5,475,110 호에서는 융합 피롤로카바졸계에 대해 기술하였으며 그리고 시험관에서 신경원 세포의 콜린 아세틸트란스퍼라제 (ChAT)의 억제, 어떤 화합물에 대한 포로테인 키나제 C (PKC)의 억제 등에 관한 생물학적 자료에 대해 기술하였다. 미국 특허 제 5,468,849 호에서는, 삭카로스릭스 아에로콜로니게네스(Saccharothrix aerocolonigenes), 바람직하기로는 삭카로스릭스 아에로콜로니게네스 C38,383-RK2 (ATCC 39243)의 레베카마이신을 생성하는 속의 플루오로트립토판 유사체의 공급에 의한 이들의 제조방법과 함께, 어떤 플루오로레베카마이신 유사체를 유용한 항종양제로서 기술하고 있다.
글릭스만 등(Glicksmanet. al.)은 미국 특허 제 5,468,872 호에서 인돌로카바졸 알칼로이드가 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물과 구조적으로 다르다고 기술하고 있다.
국제 특허출원 WO 제 96/04293 호 (Kojiriet. al.,공고일자 : 1996. 2. 15)에서는 본 발명의 아미노-치환 당 화합물과 다른 디삭카라이드 치환기를 가진 인돌로피롤로카바졸에 관해 기술하고 있다.
앞에서 인용한 어떠한 자료에서나 또는 일반적인 선행기술자료에서도 본 발명과 같이 몇몇 토포이소머라제 I 활성제 중에 새로히 세포를 파괴하는 아미노-당과 다른 인돌로피롤로카바졸 당 유도체에 대해 제시한 바가 없다.
[발명의 요약]
본 발명은 항종양세포의 증식을 억제시키며 그리고 몇몇 유도체들은 증가된 물 용해도, 토포이소머라제-I 활성을 나타내는 신규한 인돌로피롤로카바졸 당 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 새로운 항종양 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염에 관한 것이다.
(I)
여기서, R1과 R1a은 각각 수소, 일반식 (A)로 표시되는 5탄당기또는 일반식 (B)로 표시되는 6탄당기로서,
(A) (B)
R1과 R1a중 한쪽이 수소이면 다른 쪽은 수소가 아니며; R2, R3, R4, R5그리고 R2',R3',R4',R5''및 R5'는 각각 수소, C1-7의 알킬, C1-7의 시클로알킬, 산소, 아지도, 할로겐, NR9R10, NHC(O)NR9R10, NHC(O)OR, OR, -C(O)Ra, SR, -OSO2Rc또는 함께 =N-OH, =O 또는 =NR을 형성하며, 단, R2, R3, R4, R5및 R2',R3',R4',R5''및 R5'는 동시에 모두가 수소, OH, 알콕시 또는 알킬이 아니며, 또한 R6이 -(CH)nNHC(=NH)NH2인 경우를 제외하고 R3또는 R3'는 -NH2가 아니고, 상기 C1-7알킬은 임의적으로 할로겐, CN, NO2, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 하나 내지 6 개의 치환기로 치환되며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 NR9R10, OH, COOR9, SO3R9또는 OCOR9로부터 선택되는 한 가지 또는 두가지 작용기로 치환된 것이며;
Ra는 H, OH, C1-7의 알콕시 또는 NR9R10이며;
Rc는 C1-7의 알킬 또는 아릴이며;
R과 R11은 각각 수소, C1-7알킬, C1-7시클로알킬, 헤테로아릴, O 또는 N, (CH2)nNR9R10, (CH2)nOR9또는 (CH2)nCOOR9로부터 선택되는 한 개 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 사이클릭 5 내지 8각 고리 화합물이고, 상기 C1-7알킬은, 임의적으로, OH, CN, NO2, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1~6 개의 치환기로 치환되며, 사익 아릴 또는 헤테로아릴은 NR9R10, OH, COOR9, SO3R9또는 OCOR9로부터 선택되는 한 가지 또는 두 가지 그룹과 치환된 것이며;
R9과 R10은 각각 수소, C1-7알킬, C1-7시클로알킬, 벤질, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중, 수소를 제외한 모든 치환기는 1 내지 6 개의 같거나 다른 할로겐, OH, NH2, CN, NO2, -C(=NH)NH2, -CH(=NH), CH(Rb)(CH2)nCOOH 또는 CH(Rb)(CH2)nNH2또는 COOR11으로 치환될 수 있으며, 또는, R9과 R10은 자신이 결합하는 질소 원자와 함께 O, N, 또는 S로부터 선택되는 한가지 또는 두가지 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 5 ~ 8각 비방향족 고리 화합물을 형성하거나, 또는 R9과 R10은 함께 =CHRR11를 형성하며;
Rb는 H 또는 COOH이며;
R6는 수소, C1-7알킬, 아릴, 아릴알킬, OR10, NR9R10또는 OCO(CH2)nNR9R10, 상기 C1-7알킬은 임의적으로 1 내지 6 개의 같거나 다른 할로겐, NR9R10, CN, NO2또는 아릴로 치환되며, 상기 아릴은 NR9R10, OH, COOR9, SO3R9또는 OCOR9로부터 독립적으로 선택된 한가지 또는 두가지 그룹과 치환된 것이며;
R7와 R8는 독립적으로 OH 또는 H이거나 또는 O를 함께 가지며;
X1, X'1, X2그리고 X'2는 각각 수소, 할로겐, OH, -CN, -NC, CF3, -CORa, NO2, OR, O(CH2)nNR9R10, O(CH2)nOR9, 또는 O(CH2)nCOOR9이며, 이들 X2, X'2, X1그리고 X'1은 1,11-디클로로가 아니며; 또한, X2,와 X'2가 각각 수소이면, X1와 X'1은 각각 수소 또는 할로겐이며, R1은 6탄당이고, R7과 R8은 함께 =O를 형성하며, 각각의 R2, R5및 R4는 OH이며, R2', R3', R4'그리고 R5'와 R5''는 각각 수소이고, Q는 NH이며, 각각의 R3와 R6는 NH2가 아니며, R6가 H이면 R3는 메톡시가 아니며;
W는 C 또는 N이며;
Q는 O, NR9, S 또는 CH2이며;
그리고 n은 0에서 4 사이의 정수이다.
본 발명의 다른 목적은 일반식 (I) 화합물을 종양세포 성장을 억제시키는 억제량으로 포유류 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물 숙주내에서의 종양세포의 억제 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항종양 유효량의 일반식 (I) 화합물과 한 가지 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 약리학적 제제(formulation)을 제공하는 것이다.
본 발명은 아미노당 및 인돌로피롤로카바졸과 관련된 다른 당 유도체, 그들의 염과 수화물 그리고 토포이소머라제-I 활성(topoisomerase-I activity)을 나타내는 몇몇 화합물들의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명 화합물들은 종양세포의 증식을 억제시키며 또한 항종양 효과를 나타내는 유용한 화합물이다.
본 발명은 신규한 아미노당과 인돌로피롤로카바졸의 관련 유도체 및 일부가 토포이소머라제-I 활성제인 이들의 염을 제공한다. 이들 화합물들은 항종양세포의 증식억제에 유용하며 항종양효과를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 특별한 표현이나 또는 부가적 설명이 없으면 다음의 정의에 따른다. "C" 부호 다음에 기입된 숫자들은 특수한 그룹의 탄소수를 포함한다. 예컨대, "C1∼6알킬"이라 함은 탄소원자 1 내지 6개를 가진 직쇄 또는 측쇄 포화탄소사슬을 의미하는 바, 예로서 메틸, 에틸, 노르말-프로필, 이소프로필, 노르말-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 노르말-펜틸, 2급-펜틸, 이소펜틸, 그리고 노르말-헥실을 의미한다. 또한, 문장의 전후에 따라, "C1∼6알킬"이라 함은 두 개의 그룹이 연결된 "C1∼6알킬렌"으로 표시할 수 있는 바, 예컨대, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,4-디일, 2-메틸-부탄-1,4-디일 등을 포함하며, "C2∼6알케닐"이라 함은 적어도 한 개의 탄소-탄소 2중결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 그리고 탄소원자 2 ∼ 6개를 가진 직쇄 또는 측쇄, 예로서 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 그리고 헥세닐을 의미한다. 또한 문장의 전후에 따라, "C2∼6알케닐"이라 함은 두 개의 그룹이 연결된 "C2∼6알켄디일"로 표시할 수 있는 바, 예컨대, 에틸렌-1,2-디일(비닐렌), 2-메틸-2-부텐-1,4-디일, 2-헥센-1,6-디일 등을 포함한다. "C2∼6알키닐"이라 함은 적어도 한 개의 탄소-탄소 3중결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 그리고 탄소원자 2 내지 6개를 가진 직쇄 또는 측쇄, 예로서 에티닐, 프로피닐, 부티닐 그리고 헥시닐을 의미한다.
"아릴"이라 함은 탄소원자 6 내지 10개를 가진 방향족 탄화수소를 의미하는데, 예로서 페닐과 나프틸을 포함한다. "치환된 아릴"이라 함은 아릴이 C1∼6알카노일옥시, 하이드록시, 할로겐, C1∼6알킬, 트리플루오로메틸, C1∼6알콕시, 아릴, C2∼6알케닐, C1∼6알카노일, 니트로, 아미노, 시아노, 아지도, C1∼6알킬아미노, 디-C1∼6알킬아미노 및 아미도로부터 선택된 1 ∼ 5 그룹 (바람직하기로는 1 ∼ 3 그룹)과 치환된 것을 의미한다. "할로겐"이라 함은 불소, 염소, 브롬 및 옥소를 의미하나, 불소가 바람직한 할로겐이다.
"헤테로아릴"이라 함은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 ∼ 4개의 탄소원자가 아닌 원자를 포함하는 5- 또는 6-멤버의 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴의 예로서는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐 등의 고리 화합물을 말한다.
본 발명의 화합물들은 아래 일반식 (I)과 같이 표시할 수 있다.
(I)
여기서, R1은 일반식 (A)로 표시되는 5탄당기또는 일반식 (B)로 표시되는 6탄당기로로 표시된다.
(A) (B)
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, R1또는 R1a에서의 모든 치환기는, R2, R3및 R4가 각각 OH인 것을 제외하고, 수소이며; R5가 NR9R10인 것이 바람직하다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R2, R3및 R4가 각각 OH인 것을 제외하고, 수소이며; R4가 NR9R10, 할로겐 또는 N3(즉 아지도)인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R2, R3및 R4가 각각 OH인 것을 제외하고, 수소이며; R5가 할로겐인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R5, R3및 R4가 각각 OH인 것을 제외하고, 수소이며; R2가 할로겐인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R2, R3가 각각 OH인 것을 제외하고, 수소이며; R5가 할로겐이며 R4가 아지도 또는 NR9R10또는 OR인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R2, R3가 각각 OH인 것을 제외하고, 수소이며; R5가 할로겐이며 그리고 R4가 할로겐, 수소 또는 알킬인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R2와 R3가 각각 수소 또는 하이드록시인 것을 제외하고, 수소이며; R4가 수소, 할로겐, C1∼7알킬, 아지도이며; R5는 하이드록시, 아지도, C1∼7알킬, 할로겐 또는 NR9R10인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R3와 R4가 각각 수소 또는 하이드록시인 것을 제외하고, 수소이며; R2가 수소, 할로겐, C1∼7알킬 또는 아지도이며; R5는 하이드록시, 아지도, C1∼7알킬, 할로겐 또는 NR9R10인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R3와 R5가 각각 수소 또는 하이드록시인 것을 제외하고, 수소이며; R2가 수소, 할로겐, C1∼7알킬 또는 아지도; R4는 하이드록시, 아지도, C1∼7알킬, 할로겐 또는 NR9R10인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은, R1또는 R1a에서의 모든 치환기가, R2와 R4가 각각 수소 또는 하이드록시인 것을 제외하고, 수소이며; R3가 수소, 할로겐, C1∼7알킬 또는 아지도이며; R5는 하이드록시, 아지도, C1∼7알킬, 할로겐 또는 NR9R10이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은 R7과 R8가 합쳐서 산소인 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물에 있어서, 또 다른 바람직한 화합물은 X1, X'1, X2그리고 X'2가 할로겐 (바람직하게는 플루오로)이다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매 화합물들 또한 본 발명에 포함되며, 이들은 선택된 일반식 (I)의 화합물에서의 구조적 비대칭의 결과로서 생길 수 있는 거울상 이성질체(enantiomer) 및 R1의 치환 입체 화학으로부터 생길 수 있는 아노머(anomer)와 같은 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 염들은 예컨대 염산, 황산 등고 같은 무기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 톨루엔 설폰산, 타르타르산 및 말레산 등과 같은 유기산과의 부가염 (addition salts)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성기를 포함하는 경우, 산성기는 예컨대 칼륨염과 나트륨염 등의 알칼리 금속염; 예컨대 마그네슘염과 칼슘염 등의 알칼리 토금속염 그리고 에틸암모늄염과 아르기닌염 등의 유기 염기와의 염의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 항종양 특성을 갖는 유용한 약리학적인 제제이다. 토포이소머라제-I 활성 특성으로 인하여, 본 발명의 화합물은 유용한 항종양제로 사용될 수 있다. 최근, 수많은 보고서에서 토포이소머라제-I 타겟팅 약물의 공유 DNA-토포이소머라제 I 복합체(complex)를 안정화시켜 효소-매개(linked) DNA 단일 가닥 절단을 일으키는 역할에 관한 제안들이 표면화되고 있다. 약리학적인 관점에서 볼 때, 토포이소머라제 I을 타겟팅하다는 장점이 있는데, 첫 번째로는, 증식 세포와 정지 세포에서 상대적으로 높은 수준으로 존재하므로 이의 작용이 세포 성장 속도와 독립적이며, 두 번째로, 토포이소머라제 I 활성제가 급속하게 종양을 증식시키는데 뿐 아니라 서서히 성장시키는데에도 효과적일 수 있다. 결장암으로부터 얻어진 세포는 정상적인 점막세포 보다 높은 세포내 농도로 토포이소머라제 I를 함유하는 것으로 나타났으며, 이는 선택적 세포 독성의 장점에 대한 가능성을 제시하는 것이다. 따라서, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 의한 종양 세포의 증식 억제는 토포이소머라제 I의 효과적인 억제에 의하여 처음으로 설명하고 있다. 또한, 토포이소머라제 I의 시험에서 일반적으로 10 μM 보다 낮은 EC50값을 갖는 선택된 일반식 (I)의 화합물들을 또한 인간/쥐 종양세포 증식 억제에 관하여 시험하였다. 또한, 본 발명의 화합물의 쥐의 종양(P388)에 대한 생체내에서의 치료적 효과를 시험하였으며 그 결과를 다음의 약리학적인 시험예 (표 1)에 나타내고 있다.
생체 내에서의 항종양 효과
생체내의 항종양 실험은 쥐(BDFI 또는 CDFI)의 복강내에 10(6) P388 백혈병 세포의 이식을 시작으로 시행하였다. 치료는 이식 후 첫째 날 시작하였고 투여량 수준 당 한 개의 복강 주입을 수반하였고, 화합물 당 수 개의 투여량 수준을 평가하였다. 치료군에 있어서 통상적으로 투여량 수준 당 여섯 마리의 쥐를 이용하였으며, 8 내지 10 마리의 쥐를 병행하는 미처리 백혈병 대조군으로 이용하였다. 활성 평가는 처리된(T) 쥐의 생존 시간 중간값 (Median Survival Time, MST)을 대조군(C) 쥐의 MST와 비교하여 평가하였다. 활성은 MST(T)/MST(C) × 100 = % T/C로 계산하여, % T/C ≥ 125%로 정의되었다.
실시예에 의하여 제조된 화합물 번호 종양 투여량(mg/kg/dose) MST T/C (%)
19 P388 2001005025 9.020.018.517.0 82182168155
29 P388 2001005025 1016.512.014.0 91150109127
토포이소머라제 I 활성 (생체외)
토포이소머라제 I 활성을 다음에 기술하는 바와 같이 측정하였다: DNA에서의 화합물 유도, 토포이소머라제 I 매개 단일 가닥 절단 형성을 평가하기 위한 방법은 본질적으로 문헌[Hsiang,et al, J. Bio. Chem., 260,14873 ∼ 14878 (1985)]에 기술된 바와 같았다. 별도의 언급이 없는 한, 10 μM 또는 10 mg/ml 용액으로 100% DMSO에 용해시킨 시료들을 트리스-EDTA 완충액에 희석시켰다. 또한, 마린 박테리오파아지 PM2 DNA (Boehringer Mannheim)를 또한 트리스-EDTA 완충액에 넣고 0.02 μg/μl의 농도가 되도록 희석하였다. 평가하고자 하는 화합물의 다른 희석물을 희석된 DNA와 혼합하고 이 혼합물을 2X 반응 완충액에 용해된 1000 단위 (효소 활성의 1 단위는 37 ℃에서 약 30 분 동안 100 ng의 과응축(supercoiled) DNA을 완화시킬 수 있는 양으로 정의됨)의 정제된 인간의 토포이소머라제 I(Topogen) 분액에 첨가하여 반응을 개시하였다. 이 화합물-DNA-효소 혼합물을 소듐 도데실 설페이트와 프로테이나제 K (Sigma)를 함유하는 온난 중지 완충액(warm stop buffer)과의 반응 중지 전에 37 ℃에서 30 분 동안 배양시켰다. 이들 혼합물을 37 ℃에서 10 분간 더 배양시키고, 이 때 상기 혼합물이 워터배쓰로부터 제거하고 클로로포름/이소아밀 알코올의 24:1 혼합물로 추출한다. 원심 분리 후, 수용상의 분액을 에티듐 브로마이드 0.5 μg/ml가 함유된 트리스-보레이트 완충액에 용해된 0.9 % 아가로스 (SeaKem) 겔이 포함된 웰에 넣고 15 시간 동안 전기영동을 하여 상이한 위상적 이성질체와 절단되고(nicked) 파괴된 DNA들을 분리시켰다.
증류수에서 상기 겔의 오염을 제거한 후, 에티듐 브로마이드 염색된 DNA 반응 생성물을 상기 겔을 자외선 조사에 노출시킴으로써 가시화시켰다. 상기 조사된 겔 사진의 음화를 농도계로 스캐닝하고, 각 시료에 대한 단일 가닥 DNA 절단 형성의 %를 얻기 위하여 피크 아래의 면적을 계산하였다. DNA에서의 토포이소머라제 매개 단일 가닥 절단의 유도를 위한 이들의 효과에 대한 화합물의 효능을 정의하는 상기 얻어진 투여량-효과 곡선의 점들 간 내삽법에 의하여 각 화합물에 대한 중간 유효 농도 (EC50)를 얻었다.
본 발명의 선택된 화합물에 대한 토포이소머라제 I의 활성을 아래 표 II에 나타내었다.
시료번호 EC50(μM)
15 0.03
18 ＞100
19 0.04
29 0.01
30 ＜0.01
31 ＜0.01
33 0.23
34 0.23
35 0.75
45 0.28
47 0.10
48 0.40
68 0.03
69 0.03
표 II에서 아미노 유도체와 다른 당 유도체에 의하여 예시한 바와 같이, 본 발명의 새로운 화합물들은, 서브-마이크로 몰 농도 범위에서도, 현저한 토포이소머라제 I의 효과를 보인다. 그러나, 추측컨대, 이 활성은, 치환 패턴에 있어서의 작은 변화가 활성에 있어서 매우 예기치 못한 변화를 가져오는 것으로 보이기 때문에, 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자가 예상할 수 없고 예측할 수 없는 것이다. 이것은 실시예 18 및 19에 의하여 제조된 화합물들에 대한 토포이소머라제 I의 활성 차이에 의해 예시되고 있다. 실시예 19에서는 서브 마이크로 몰 농도의 토포이소머라제 I 활성을 갖는 효과적인 항종양제임에 반하여, 실시예 18은 100 마이크로 몰 농도 보다 높은 농도에서도 토포이소머라제 I의 활성을 보이지 않았다. 실시예 18과 실시예 19의 화합물간의 유일한 차이는 실시예 18에서의 X1와 X'1이 2,10-디플루오로이고 R6이 아미노인데 반하여, 실시예 19에서의 X1와 X'1이 3,9-디플루오로이고 R6이 수소이라는 것이다. 더욱이, X1와 X'1이 1,11-디클로로이고, R4가 메톡시이고 R5가 히드록시인 레베카마이신 또한 토포이소머라제 I 활성을 나타내지 않는다.
생체외 세포 기재 세포독성 활성
인간 결장 세포주에 대한 증식 억제 활성을 다음과 같이 측정하였다.
세포독성은, 문헌 (Scudiero, DA, Shoemaker, RH, Paull, KD, Monks, A, Tierney, S, Nofziger, TH, Currens, MJ, Seniff, D and Boyd, MR)에 기술된 바와 같이, XTT (2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-5-[(페닐아미노)카보닐]-2H-테트라졸륨 하이드록사이드 시험에 의하여 HCT116 인간 결장의 암종 세포에서 평가하였다.
문헌 [Cancer Res., 48,4827 ~ 4833, (1988)] 에 기술된 시험 방법에 따라, 인간 및 다른 종양 세포주를 사용하는 배양에 있어서의 세포 성장 및 약물 감도에 대한 용해성 테트라졸륨/포마잔 검사를 수행하였다. 세포를 96웰 마이크로타이터 플레이트에 400 세포/웰로 평판 배양하고, 24 시간 후, 약품들을 첨가하고 계속하여 희석하였다. 상기 세포를 37 ℃에서 72 시간 동안 배양하였으며, 이 때, 페나진 메토설페이트를 함유하는 테트라졸륨 염료인 XTT을 첨가하였다. 살아 있는 세포에 있는 탈수소효소는 XTT를 감소시켜 분광강도계로 정량분석할 수 있는 450 nm에서 광을 흡수하는 형태로 되었다. 흡광도가 크면 클수록 살아 있는 세포들의 수도 많아진다. 그 결과는 미처리 대조구 세포에 대하여 세포 증식을 50 %까지 억제(즉, 450 nm에서의 흡광)시키는데 요구되는 약물의 농도인 IC50으로 표현할 수 있다.
본 발명의 선택된 화합물에 대한 결과를 아래 표 III에 나타내었다.
시료번호 IC50(μM)
15 0.26
18 ＞1.45
19 0.11
29 0.09
33 0.17
35 0.50
45 0.37
58 0.07
60 0.17
62 0.56
63 0.77
67 0.74
본 발명의 한가지 특징은 종양이 이식되거나 암 생성이 쉬운 포유동물에 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매 화합물을 투여하는 것을 수반한다. 일반적으로, 본 발명 화합물의 투여량 범위는 약 0.01 mg/kg에서부터 MTD (최대 허용 투여량)까지이다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 투여량과 투약 처방 및 투약 스케쥴은 올바른 전문적 판단을 이용하고, 환자의 나이, 체중 및 상태, 암 질병 상태의 정도 또는 특성 및 투여 경로를 고려하여 각 사례별로 매우 조심스럽게 조절하여야 한다. 여기서 사용되는 "전신 투여 (systemic administration)"는 입 혀밑, 볼, 경비적, 경피적, 직장, 근육내, 정맥내, 심실내, 포막내(intrathecal) 및 피하적 경로를 의미한다. 양호한 임상적 관행에 따라서, 유해하거나 바람직하지 않은 부작용 없이 유용한 효과를 나타내는 농도 수준에서 이 화합물을 투여하는 것이 좋다.
[본 발명의 상세한 실시예]
일반식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물들의 제조 과정을 반응식 I에 나타내고, 주요 중간체/출발 물질을 반응식 II에 나타내었다.
반응식 I
일반식 (I) 화합물의 합성
여기서, y = 브롬 또는 염소, R1= 수소, R'''= 수소 또는 모노삭카라이드 유도체, R''= 수소 또는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
반응식 II
주요 중간체
반응식 I 및 II에 있어서, R2내지 R6, X1, X2, X1', X2'및 Q는 위에서 정의한 바와 같다. PG는 일반적으로 하이드록실 관능기의 보호에 사용되는 일반적 유형인 합성 유기 "보호기"로서, 예컨대, 아세틸, 트리플루오로아세탈 등의 아실형기, 또는 벤질기 등과 같은 아릴알킬기이다. 유기 합성에 사용되는 적합한 "보호기" 또는 "차단기 (blocking group)"는 이 분야에 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려지고 있으며 적절한 문헌에 자세히 기술되어 있다. 문헌 (Theodora Greene, Protective Group in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York)을 참고하기 바란다.
반응식 I의 출발 물질들은 3,4-디브로모말레이미드와 같은 일반식 (II)로 표시되는 디-할로 말레이미드 유도체; 및 일반식 (III)으로 표시되는 치환된 인돌 유도체이다. 일반식 (III)으로 표시되는 치환 인돌 유도체(R''= H 또는 Ar)를 -20 ℃ 내지 환류 온도에서 THF(,즉 테트라하이드로푸란), 벤젠 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 내에서 에틸렌마그네슘 브로마이드 등과 같은 염기 존재하에서 일반식 (II)로 표시되는 말레이미드에 가하면 모노 및 비스 유도체인 일반식 (V) 및 일반식 (IV)로 표시되는 화합물이 각각 생성된다. 반응물의 양을 조절하여 원하는 목적에 따라, 일반식 (V)로 표시되는 화합물 대 일반식 (IV)로 표시되는 화합물의 생성비를 변화시킬 수 있다. 중간체인 일반식 (IV)로 표시되는 화합물은 디시아노디클로로퀴논(DDQ)/산/열 또는 팔라듐 아세테이트/산 또는 요오드, 빛 등의 산화성 고리화 조건을 이용하여 일반식 (VI)으로 표시되는 인돌로피롤로카바졸 코어로 추가적으로 전환시킬 수 있다. 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 전문잡지들 [J. Org. Chem., 58,343 ~ 349 (1993) 및J. Am. Chem. Soc., 111,6661 ~ 6666 (1989) 등]에 기술된 1,2-에폭사이드와 같은 반응성 당 유도체 또는 1-할로 및 다른 것들과 디이소프로필에틸 아민, 헥사메틸디실라자이드 등의 적절한 염기의 존재하에서 글리코실화하여, THF, DMF(즉, 디메틸포름아미드), 디옥산, 벤젠, DME (즉, 디메톡시에탄) 등의 유기 용매 내에서 일반식 (VI)으로 표시되는 인돌로피롤로카바졸 코어의 모노- 또는 디- 또는 트리- 음이온을 형성시킴으로써 완벽하게 보호된 일반식 (VIII)로 표시되는 유도체를 생성한다. 또한, 대안적 방법으로서, 더욱 바람직한 글리코실화는 THF와 같은 에테르성 용매 또는 디클로로메탄(CH2Cl2)과 같은 염소화 용매에서 잘 알려진 미츠노부 방법(PPh3/디알킬아지도디카복실레이트)하에서 일반식 (VI)으로 표시되는 코어와 적절하게 보호된 당 유도체의 1-하이드록시 형을 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 글리코실화를 위하여 적절한 당 유도체는 문헌에 나와 있는 방법을 이용하여 상이한 하이드록실기를 선택적으로 변형시킴으로써 얻을 수 있다. 예컨대, 전문잡지 [Carbohydrate Chemistry, 14(9), 1279~1294 (1995)]에는 6-할로-6-데옥시 글루코스 유도체가 소개되어 있다. 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물을 얻기 위한 다른 방법은 상기한바와 같은 조건하에서 먼저 모노 부가물을 글리코실화하여 일반식 (VII)로 표시되는 중간체를 얻고, 이어서 디옥산, 에탄올 또는 적절한 혼합용매 등의 용매에 용해된 일반식 (VII)의 용액을 가열하거나 또는 자외선을 조사시키는 것을 포함하여 변형시키는 것 등과 같이 잘 알려진 방법을 이용하여 탈수소할로겐화 및 고리화하는 것을 수반한다. 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물은 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 보호된 형태이다. 당 내의 보호기를 적절하게 선택함으로써 1차 하이드록실기의 선택적인 조작을 수행할 수 있다. 예컨대, 1차 6'-하이드록실기가 파라-메톡시벤질 보호기 (PMB)으로 보호되어 있고 나머지 하이드록실기들은 단순히 벤질기 (Bn)로 보호되어 있을 경우, 이 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 벤질기를 탈보호화하지 않고 용이하게 PMB기를 제거할 수 있을 것이다. 이와 같은 방법으로, 상기 1차 6-하이드록실기를 산화시켜 이에 대응하는 산, 이들의 에스테르 및 아미드 유도체를 얻을 수 있다. 더욱이, 데스-마틴 시약 (Dess-Martin reagent) 등을 사용하는 제어된 산화 조건하에서, 상기 6-하이드록실기는 이에 대응하는 알데하이드로 산화된다.
상기 알데하이드를 DAST와 같은 잘 알려진 플루오르화제와 처리하여 6-디플루오로메틸 유도체를 얻었다. 이와 유사하게, 다른 하이드록실기들도 또한 변형시켰다. 예컨대, 갈락토스 당 유도체 (4-하이드록실이 축상 위치에 방향화된 피라노스 형태의 6탄당)의 4-하이드록실기를 사용하여 4-위치를 개질시킬 수 있다. 적절하게 보호된 당 유도체의 4-하이드록실기를 산화시킴으로써 공지 방법을 이용하여 4-디플루오로 유도체를 포함하는 다른 유도체를 추가로 관능화시킬 수 있는 케톤으로 공급하였다. 예컨대, 4-메실레이트의 경우, 4-하이드록실기거 활성화되면, 아지드(예컨대, 소듐 아지드)와 같은 작용제에 의한 친핵성 치환(displacement)에 의하여 4-아지도 유도체가 생성될 수 있다. 이와 반대로, 보호되지 않은 4-하이드록실기를 갖는 당 유도체를 플루오로화제인 DAST로 처리하면, 4-플루오로 유도체가 얻어진다. 이와 유사하게, 다른 하이드록실기들도 또한 선택적으로 개질된다. 예컨대, 공지 방법의 개질은 당의 2-위치에 불소 원자를 도입할 수 있다[Bioorg. Med. Chem., 5(3), 497~500 (1997)]. 이러한 예는 실시예 90에 나타내었다. 당 모이어티의 벤질 보호기를 제거하기 위한 퍼얼만 촉매(Pearlman's catalyst)를 사용하는 트랜스퍼 수소화 또는 수소화와 같은 단순한 보호기의 조작, 또는, 필요한 경우, 산 처리 후 무수물을 얻고, 적절한 아민과 가열하기 위하여 말레이미드의 질소 보호기를 KOH 또는 NaOH와 함께 가수분해하는 것에 의하여 정확한 치환 패턴을 갖는 원하는 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물을 생성시킬 수 있다. 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물의 당 모이어티에서 각각의 하이드록실기의 선택적인 유도체화는, 2차 하이드록실 보호기의 존재하에서, 보호기의 조작과 1차 하이드록실 보호기의 제거에 의해 성취할 수 있다. 예컨대, 모든 당 하이드록실기가 유리되어 있는, 글루코피라노실 형태[즉, 일반식 (B)로 표시되는 6탄당]인, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물을 디클로로메탄 또는 THF 등의 용매 존재하의 저온 또는 실온에서 트리메틸실릴 또는 t-부틸-디-페닐 실릴 또는 바람직하게는 t-부틸-디-메틸실릴트리플레이트와 처리하면, 3 및 6 위치가 실릴에테르로 보호된 유도체가 얻어진다. 6 위치에 있는 실릴에테르의 선택적인 탈보호는 제어된 수용성 광물 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산 조건 및 용매로서 물 혼합물 하에서서 -25℃ 내지 0℃와 같은 저온에서 30분 내지 3시간 동안 반응시키거나, 또는 반응이 종결되어 박층 크로마토그래피가 후속할때까지 반응시켜 성취할 수 있다. 얻어진 중간체는 6-위치에서 추가적인 유도체화가 시작되어, 6-하이드록실이 메실레이트 또는 할라이드와 같은 바람직한 이탈기(leaving group)로 활성화된다. 따라서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 메탄설포닐 또는 톨루엔설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드는 이에 대응하는 메실레이트 또는 토실레이트를 생성시킬 수 있다. 또한, 대안적 방법으로서, 1차 6-하이드록실기의 선택적 메실화는 0 ℃에서 피리딘 및 피리딘에 용해된 메실 클로라이드 하에서 모든 당 하이드록실기가 보호되어 있지 않은 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물로부터 직접적으로 얻어질 수 있다. 적절한 아민 또는 아지드와 같은 다른 친핵성 물질을 사용하는 친핵성 치환 후 아지드를 아민으로 환원시킴으로써 일반식 (Ib)로 표시되는 6' 아미노 당 유도체와 같은 원하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 방법으로, 6-메틸설파이드 유도체를 실온 내지 150 ℃까지의 다양한 온도에서 티올 유도체의 나트륨 염 또는 티올 중 어느 하나와 DMF에 용해된 탄산칼륨과 같은 염기 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민 염기 또는 후니그(Hunig) 염기를 이용하여 제조하였다. 예컨대, 6-메틸 설파이드와 같은 6-알킬 설파이드를 옥손(Oxone) 또는 메타-클로로벤조산 또는, 바람직하게는, 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염 (MMPP) 등의 공지 산화제에 의하여 제어된 조건하에서 이들의 설폭사이드와 설폰으로 산화시켰다. 이와 유사하게 또한, 다른 하이드록실기들 또한 원하는 바대로 유도체화할 수 있다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 변형에 의하여 일반식 (Ic)로 표시되는 N-말레이미드 치환된 (즉, R6) 인돌로피롤로카바졸 유도체를 얻을 수 있다. 예컨대, 적절히 보호된 형의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 염기 가수분해로부터 얻어지는 무수물을 여러 가지 아민 유도체와 반응시켜서 원하는 N-치환 말레이미드류를 생산할 수 있다.
반응식 II에 나타낸 바와 같이, N-치환 말레이미드 유도체는 디할로말레 무수물을 적당한 아민 유도체로 처리하거나 또는 말레이미드의 할로겐화 후 알킬화하여 직접적으로 얻을 수 있다. 출발 물질로서 2-위치에 치환기를 갖지 않는 인돌 유도체는 아래의 공지방법에 의해 얻을 수 있으며, 2-아릴 인돌류는 공지의 피셔 인돌(Fischer Indole) 합성법에 따라 아릴 메틸 케톤류로부터 제조할 수도 있다.
본 발명을 구성하고 있는 화합물과 이들의 제조방법은 아래의 실시예로부터 본 발명의 목적을 구체적으로 나타낼 것이나, 본 발명의 범위와 영역이 실시예에 제한된다는 것은 아니다.
최종 화합물인 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 제조에 사용되는 공지의 출발물질들, 예컨대 일반식 (II), (III) 및 (IX)로 표시되는 화합물 뿐만 아니라 몇 가지 중간체 화합물들은 일반적으로 시중에서 용이하게 구입할 수 있다. 최종 화합물인 일반식 (I)로 표시되는 화합물 중 몇 가지 (별도로 언급하지 않는 한, R1에서의 모든 치환기가 수소인 경우)의 대표적인 합성을 아래에 기술한다. 또한, 몇 가지 중간체의 합성도 실시예 1 ~ 11, 14, 91 ~ 96, 98 ~ 102, 104 및 105에서 나타내었다.
모든 무수 반응은 알드리치사의 병(Aldrich Sure Seal bottles)이나 또는 새롭게 증류된 용매로부터 건조된 건조 용매를 사용하여 질소 또는 아르곤 분위기하에서 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 용리액으로서 언급된 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔 60 (E M Science, 230~400 mesh)로 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 아나텍크 GFLH 또는 Whatman MK6F 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다. 녹는점은 별도로 언급하지 않는 한 Thomas-Hoover 녹는점 측정기 (melting point apparatus)를 사용하여 개방된 모세관에서 측정하였고 보정은 하지 않았다. 적외선 스펙트라는 박층 필름 또는 KBr 펠렛으로 적외선 분광광도계(Perkin-Elmer 1800 Fourier transform) 상에서 기록하였다.1H NMR 스펙트라와13C NMR 스펙트라는 브루커(Bruker) AM-300 또는 제올(JEOL) 300 또는 브루커(Bruker) AC-300 또는 500 MHz NMR 기기에서 기록하였으며, 내부 표준물질로서 언급된 용매로부터의 100만 당 부 (parts per million; ppm 또는 δ)로 나타내었다. 결합 상수(coupling constants)는 헤르쯔이며 신호는 확연한 싱글렛 (s), 트리플렛 (t), 콰르텟 (q), 다중 (m) 그리고 브로드 (br)한 것으로 표시하였다. 저 해상도 질량 스펙트럼을 포지티브 Cl 기체로서 이소부탄을 사용하는 직접 화학적 이온화 (DCI)에 의한 Finnigan Model 4500 Quadrapole 질량 분광광도계, Finnigan Model SSQ-7000 기기 (네가티브 또는 포지티브 ESI) 또는 Kratos MS-25 또는 Finnigan TSQ-70 기기 (FAB) 상에서 측정하였다. 고 해상도 질량 스펙트라 (HRMS)는 기준 시약으로서 글리세린 내의 CsI를 사용하는 고속 원자 충격을 이용하는 Kratos MS-50 질량 분광광도계 또는 기준 시약으로서 폴리프로필렌 글리콜을 사용하는 전기분무 이온화를 이용하는 Finnigan MAT-9000 기기 상에서 측정하였다.
실시예 1
3,4-디브로모말레이미드 (II ; R6= H, y = Br)
자기 교반된 탈이온화된 증류수(250 ml)에 용해된 말레이미드 (25.0 g, 0.258 mol) 용액에 신속하게 브로민 (100 g, 0.626 mol)을 가하고 이어서 벤조일 퍼옥사이드 (300 mg)를 가하였다. 이 혼합물을 50 ℃의 온도에서 6.5 시간 동안 가열한 다음 실온에서 11.5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 얼음/물중탕에서 45분 동안 냉각시킨 후, 고형 침전물을 거르고, 물로 세척하여 건조시킨 결과, 백색 고체 형태로 목적 화합물 (36.35 g, 수율 : 55.4 %)을 얻었다.
75 MHz13C NMR (d6-아세톤): δ 165.08, 130.73; FAB mass spectrum, m/e 253 (M+); C4HBr2NO에 대한 계산값: C 38.30; H 2.05; N 4.06; Br 46.32. 실험값: C 38.28; H 2.06; N 4.07; Br 46.24.
실시예 2
1-(t-부틸벤질)-3,4-디브로모말레이미드 (II; R6= t-부틸벤질, y = Br)
자기 교반된 아세톤(1200 ml)에 용해된 3,4-디브로모말레이미드 (20.0 g, 78.5 mol)용액에 탄산 칼륨 (132 g, 0.954 mol)을 가하였다. 4-(t-부틸)벤질 브로마이드 (24.98 g, 20.2 ml, 110 mmol)를 서서히 15분 동안 가하고 이 반응 혼합물을 암소에서 6시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 Celite 층에서 걸르고 아세톤 (250 ml)으로 세척하였다. 진공하에 증류하고 디클로로메탄에 50% 헥산의 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피한 결과, 백색 고체의 목적 화합물 (22.5 g, 수율 : 71.5 %)을 얻었다.
300 MHz1H NMR (CDCl3) : δ 7.45 - 7.25 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 1.32 (s, 9H);
DCI mass spectrum, m/e 399 (M+) ; C15H15Br2NO2에 대한 계산값 : C 44.92; H 3.77; N 3.49. 실험값 : C 45.04; H 3.81; N 3.38.
실시예 3
2-(2-벤조[b]티에닐)-5-플루오로-1H-인돌 (III : X1= 5F; X2= H; R''= 2-벤조[b]티에닐, R' = H)
질소 분위기하에 헥산 (1.6 M, 255 ml, 0.41 mol)에 용해된 노르말-부틸리튬을 건조 테트라하이드로푸란/디에틸 에테르 (1:1, 400 ml) 내의 냉각된(4℃) 티아나프텐 (47.8 g, 0.36 mol)에 5 ml 분량으로 첨가하였다. 상기 알킬리튬은 내부 반응 온도가 8 ℃를 넘지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 4℃의 온도로 냉각하기 전에 1 시간 동안 교반된 실온에서 가온되게 방치하고 건조 테트라하이드로푸란 (50 ml)에 아세트알데히드 (50 ml)가 혼합된 용액으로 조심스럽게 처리하였다. 이 혼합물을 증류수로 식히고 에틸 아세테이트로 묽게 하기전에 0.5시간 동안 실온으로 가온되게 방치하였다. 유기층은 분리하고 소금물로 세척한 후 건조, 농축시켰다. 물층은 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 추가로 추출하기 전에 이를 원래의 유기층에 모았다. 실리카 겔(헥산에 7%의 에틸 아세테이트로 기울기 용리에 이어 헥산에 15%의 에틸 아세테이트로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 얻어진 잔존물을 정제하여 직접적으로 이용할 수 있는 연 황색 고체의 중간체 알코올 (29.25 g, 수율 : 46 %)을 얻었다. 이 알코올(29.15 g, 0.16 mol)을 무수 디클로로메탄 (800 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 셀라이트 (36 g)와 피리디늄 클로로크로메이트 (35 g)로 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 추가로 디클로로메탄 (400 ml), 셀라이트 (36 g)와 피리디늄 클로로크로메이트 (35 g)를 가하였다. 이 혼합물을 실리카 겔 층을 통하여 에테르 (1 L)로 희석시키고 농축하기 전에 추가로 실온에서 1시간 더 교반시켰다. 백색 고체의 순수한 메틸 케톤 (27.6 g, 수율 : 96 %)이 분리되었다. 무수 나트륨 아세테이트 (16.6 g, 0.20 mol)를 교반된 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (32.98 g, 0.20 mol)와 무수 에탄올 (150 ml)에 용해된 메틸 케톤 (27.5 g, 0.156 mol)과의 현탁액에 1 분량으로 가하였다. 이 혼합물을 냉각시키기 전에 환류시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 나트륨 비카르보네이트 용액, 1N 염산 그리고 소금물로 세척하였다. 건조 및 용매 증발 후, 잔존물을 뜨거운 에탄올로 재결정시켜 황색 고체의 순수한 하이드라존 (40.08 g, 수율 : 90 %)을 얻었다. 이 하이드라존 (18.3 g, 64.4 mmol)을 질소 분위기하에서 신선하게 융합된 염화 아연이 함유된 500 ml용량의 1구 둥근 바탕 플라스크 (환류 콘덴서가 부착됨)에 올려 놓았다. 이 플라스크를 예열된 오일탕(180℃)에 1 시간 동안 정치시켰다. 1 시간 후, 오일탕의 온도가 140℃로 냉각되도록 방치한 후 플라스크를 무수 에탄올로 조심스럽게 채웠다. 이 혼합물을 냉각시키기 전 6시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 건조 및 1/3 부피로 용매가 농축되기 전에 1N 염산 용액과 소금물로 세척하였다. 흡입 여과한 결과 백색 고체의 목적 화합물(22.4 g, 수율 : 65 %)이 생성되었다.
녹는 점(℃) : 263 - 264;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H의 시리즈), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 158.79, 155.72, 140.01, 138.35, 134.92, 133.92, 133.79, 128.64, 128.50, 124.93, 124.79, 123.70, 122.44, 119.73, 112.35, 112.22, 110.76, 110.41, 104.90, 104.59, 100.90, 100.84;IR (KBr, cm-1) 3421, 1625, 1586, 1567, 1501, 1448, 1412, 1286, 1201, 1188, 1128, 862, 825, 783, 744, 725, 559, 515; MS (neg. ESI, M-H-) m/z 266. C16H10FNS에 대한 계산값 : C 71.89; H 3.77; N 5.24. 실험값 : C 71.82; H 3.76; N 5.13.
실시예 4
(E)-4-플루오로-2-니트로-베타-디메틸아미노스티렌
질소 분위기하의 건조 디메틸포르아미드에 4-플루오로-2-니트로톨루엔 (185.0 g, 1.191 mol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (500 ml, 3.77 mol)의 혼합액을 이 혼합액으로부터 메탄올의 함께 끓는 증류를 하기전에 2시간 동안 환류시켰다. 다른 반응 (169.2 g의 4-플루오로-2-니트로톨루엔)도 병행하여 실행하였다. 차후 반응이 진행될 수 있도록 정제된 적색고체(냉각에 의해 고체화)의 합쳐진 목적 화합물 450 g(수율 : 95 %)이 분리되었다. Kugelrohr 증류에 의하여 검붉은 결정고체의 목적 화합물 (특성을 확인하기 위한 목적의 분석적으로 순수한 화합물)을 얻었다.
녹는 점(℃) : 54 - 55;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 13.4 Hz 1H), 2.58 (s, 6H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 158.19, 154.99, 146.16, 143.13, 143.02, 132.57, 132.54, 126.14, 126.04, 120.98, 120.69, 111.41, 111.07, 88.23;IR (KBr, cm-1) 3446, 1622, 1570, 1508, 1386, 1270, 1092, 940, 822, 798; MS (MH+) m/z 211. C10H11FN2O2에 대한 계산값 : C 57.14; H 5.27; N 13.33. 실험값 : C 57.09; H 5.16; N 13.46.
실시예 5
6-플루오로인돌 (III : X1= F, X2= R'' = R' = H)
(E)-4-플루오로-2-니트로-베타-디메틸아미노스티렌 (120 g, 0.5 mol)을 테트라하이드로푸란 (1 L)에 용해시키고 탄소(30 g)에 10%의 팔라듐이 함유된 것을 이용하여 수소화 (Parr hydrogenation, 50 psi H2, 실온, 24 시간)시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 (THF, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드로 세척)를 통하여 걸르고 건조되게 농축시켰다. 이 반응을 상기한 출발 물질을 소모시키기 위하여 3 회 추가로 실시 하였다. 잔존물을 스팀 증류한 결과, 백색 침상의 목적 화합물(192.6 g, 수율 : 62 %)이 생성되었다.
녹는 점(℃) : 73 - 75;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H) ;13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 160.26, 157.16, 135.79, 135.63, 125.94, 125.89, 124.42, 120.97, 120.83, 107.43, 107.10, 101.17, 97.47, 97.13;IR (KBr, cm-1) 3392, 3072, 1626, 1508, 1448, 1342, 1144, 954, 846, 802, 728, 508; MS (MH+) m/z 136. C8H6FN에 대한 계산값 : C 71.10; H 4.47; N 10.36. 실험값 : C 71.28; H 4.69; N 10.24.
실시예 6
3,4-비스(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-[4-(t-부틸)벤질]-피롤-2,5-디온 (IV: X1= F; X2= R'' = R''= H; R6= 4-(t-부틸)벤질)
아르곤하에서 메틸 마그네슘 요오드화물 (에테르 중에 3.0 M; 18.0 ml, 54.0 mmol)을 무수 벤젠 (125 ml) 용해된 5-플루오로인돌 (7.0 g, 51.8 mmol) 자기 교반 용액에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 이 용액을 무수 벤젠 (60 ml)에 용해된 N-[4-(t-부틸)벤질]-3,4-디브로모말레이미드 (6.50 g, 16.2 mmol) 교반 용액에 케뉼라를 통하여 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 진한 자주빛 용액을 아르곤하의 실온에서 16 시간 교반시킨 다음, 20 % 시트르산 수용액 (350 ml)과 에틸 아세테이트 (500 ml)혼합액에 부었다. 유기층을 물 (200 ml)과 소금물 (200 ml)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에 증발시킨 다음, 100 % 디클로로메탄을 갖는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피한 후, 디클로로메탄 내의 10 % 에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피한 결과, 적색 고체의 목적 화합물 (3.68 g, 수율 : 44 %)이 생성되었다.
300 MHz1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (brs, 2H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.23 (dd, 2H, J = 8.9, 4.4 Hz), 6.79 (ddd, 2H, J = 9.1, 8.9, 2.5 Hz), 6.48 (dd, 2H, J = 10.2, 2.5 Hz) 4.83 (s, 2H), 1.30 (s, 9H) ;75 MHz13C NMR (CDCl3) δ 172.15 (s), 157.73 (d, J = 235 Hz), 150.82 (s), 133.79 (s), 132.27 (s), 129.92 (s), 128.32 (s), 127.14 (s), 126.16 (d, J = 10.4 Hz),125.72 (s), 112.19 (d, J = 9.8 Hz), 111.10 (d, J = 26.6 Hz) 106.95 (d, J = 4.3 Hz), 106.43 (d, J = 25.1 Hz), 41.68 (s), 34.55 (s), 31.33 (s);FAB mass spectrum, m/e 509 (M+).
실시예 7
3-브로모-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (V: X1= 6F; R' = R'' = R6= H; y = Br) 및 3,4-비스(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (IV: X1= F; X2= R' = R'' = R6= H)
질소 분위기하에서 무수 벤젠 (1 L)에 6-플루오로인돌 (50.0 g, 0.37 mol)이 첨가된 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (3 M, 130 ml, 0.43 mol)를 내부온도가 45 ~ 50℃로 유지되는 속도로 주사기를 통하여 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50 ~ 55℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후, 무수 벤젠에 현탁된 2,3-디브로모말레이미드 (24.9 g, 0.093 mol) 현탁 용액을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 22 시간 동안 환류시키고 냉각시켜 에틸 아세테이트로 희석하고 1N 염산으로 pH = 1이 되도록 산성화시켰다. 유기층은 분리시키고 소금물로 세척한 다음 건조 및 농축시켰다. 물층은 한 번 더 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 분리하였다. 생성된 유기층을 위에서 실험한 바와 같이 처리하고 원래의 유기층에 합쳤다. 또다른 50 g의 반응물을 수행하여 크로마토그래피하기 전에 합쳤다. 합친 잔류물의 정제는 실리카 겔 (헥산에 10 %의 에틸 아세테이트로 기울기 용리에 이어 마지막에는 헥산에 40 %의 에틸 아세테이트로 용리) 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 두가지 주요 생성물을 얻었다. 이를 벽돌색을 띤 적색고체의 일반식 (V)로 표시되는 목적 화합물 (12.31 g, 수율 : 21.5 %)과 붉은 오랜지색 포옴(foam)의 일반식 (IV)로 표시되는 목적 화합물 (31.5 g, 수율 : 41 %)을 분리하였다.
일반식 (V)로 표시되는 목적 화합물의 확인분석:
녹는 점(℃) : 73 - 75;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (brs, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H) ;13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 160.26, 157.16, 135.79, 135.63, 125.94, 125.89, 124.42, 120.97, 120.83, 107.43, 107.10, 101.17, 97.47, 97.13;IR (KBr, cm-1) 3392, 3072, 1626, 1508, 1448, 1342, 1144, 954, 846, 802, 728, 508; MS (MH+) m/z 136. C8H6FN에 대한 계산값: C 71.10; H 4.47; N 10.36. 실험값: C 71.28; H 4.69; N 10.24.
일반식 (IV)로 표시되는 목적 화합물의 확인분석:
녹는 점(℃) : 207 - 208 (분해);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H),7.00 (dt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H) ;13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 170.12, 167.35, 160.70, 157.56, 137.65, 136.62, 136.45, 131.58, 131.56, 123.51, 123.38, 121.27, 1115.40, 109.03, 108.70, 103.89, 98.47, 98.14;IR (KBr, cm-1) 3328, 3222, 1726, 1604, 1450, 1338, 1240, 1192, 1148, 840, 794;MS (MH+) m/z 309, 311. C12H6BrFN2O2에 대한 계산값: C 46.63; H 1.96; N 9.06. 실험값: C 46.70; H 2.00; N 8.94.
실시예 8
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7{6-N-[4-(t-부틸)벤질]}-디온 (VI: X1= X1'= F; X2= X2'= R' = H; R6= 4-(t-부틸)벤질; Q = NH)
아르곤 분위기하에서 무수 벤젠 (1700 ml)에 실시예 6으로부터 얻은 생성물 (11.6 g, 22.8 mmol)이 첨가된 교반용액에 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이드 (170 mg)와 DDQ (10.9 g, 48.0 mmol)를 저어주면서 가하였다. 이 혼합물을 아르곤하에서 1시간 동안 저어주면서 환류시키고 실온에서 16 시간 동안 저어주었다.생성된 검은 침전물을 여과하여 모으고, 찬 에틸 아세테이트 (50 ~ 70 ml)로 세척한 다음, 진공하에서 1 ~ 2 시간 동안 건조시킨 결과, 담황색 고체(프로톤 NMR에 의해 모노 에틸 아세테이트 착화물; 추가로 진공하에서 건조시키면 에틸 아세테이트 함량을 1/2 ~ 2/3으로 감소시킬 수 있음)의 목적 화합물 (12.80 g, 수율: 94 %)을 얻었다. THF/에틸 아세테이트로 재결정한 결과 연황색 고체(프로톤 NMR에 의해 모노 에틸 아세테이트 착화물)의 분석적으로 순수한 생성물을 얻었다.
300 MHz1H NMR (d6-DMSO) δ 11.83 (brs, 2H), 8.46 (dd, 2H, J = 9.7, 2.6 Hz), 7.69 (dd, 2H, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.36 (ddd, 2H, J = 9.1, 8.8, 2.6 Hz), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 1.22 (s, 9H) ;FAB mass spectrum, m/e 507 (M+); C31H23F2N3O2C4H8O2에 대한 계산값: C 70.58; H 5.25; F 6.38; N 7.06. 실험값: C 70.52; H 5.31; F 6.14; N 7.00.
실시예 9
2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (VI: X1= X1'= F; X2= X2'= R' = R6= H; Q = NH)
질소하에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (15.81 g, 0.70 mol)을 벤젠 (1 L)과 3,4-비스(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 (11.5 g, 0.032 mol)및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.44 g)이 함유된 교반 현탁액에 첨가하고 이 혼합물이 냉각되기 전에 2 시간 동안 환류시킨 다음, 16 시간 동안 실온에서 방치시키고 소결 유리 깔대기로 흡입 여과하였다. 생성된 침전물은 무색의 여과물이 관찰될때까지 벤젠, 에틸 아세테이트 그리고 에테르로 세척하였다. 비례적으로 처음 반응에 사용한 시약과 동일량을 이용하여 또 다른 20 g의 반응을 병행하여 수행하였다. 합친 다음, 분리하여 연녹색 고체의 목적 화합물 (15.51 g, 수율 : 40 %)을 얻었다.
녹는 점(℃) : ＞305;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (brs, 2H), 10.93 (brs, 1H), 8.84 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 2H), 7.11 (dt, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ;
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 171.09, 170.32, 163.27, 160.08, 141.00, 140.83, 129.25, 125.69, 125.55, 124.42, 119.54, 120.83, 118.23, 115.09, 108.51, 108.19, 98.64, 98.28, 59.74, 20.74, 14.07;IR (KBr, cm-1) 3320, 1748, 1690, 1572, 1404, 1376, 1312, 1232, 1144, 1116, 840; MS (M+) m/z 361. C20H9F2N3O21.0 EtOAc 0.1 H2O에 대한 계산값: C 63.89; H 3.84; N 9.31. 실험값: C 64.12; H 3.76; N 9.55.
실시예 10
3,4-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7｛6N-[4-(t-부틸)벤질]-｝-디온 (VIII: X1= X1'= F; X2= X2'= R' = R''' = H; R6= 4-(t-부틸)벤질; Q = NH; PG = 벤질)
아르곤하에 무수 THF (450 ml)에 실시예 8의 화합물 (9.50 g, 17.7 mmol)이 함유된 교반 현탁액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드 (THF 중에 1.0 M; 50.0 ml, 2.82 당량)를 5 - 10 분 동안 가하였다. 생성된 붉은 용액을 실온에서 45 분간 교반해 주고 클로로트리메틸실란 (5.06 ml, 40.0 mmol)을 주사기로 처리해 준 다음 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 환류온도로 가열하고 무수 THF (200 ml)에 일반식 (IX)의 1,2-무수 당[13.5 g, 31.2 mmol; 참조 :J. Org. Chem., 58,343 - 349 (1993)]이 함유된 용액을 3.5 시간 동안 일정하게 깔대기로 첨가하고 계속 환류시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 아르곤하에서 10 시간 환류시키고 추가로 무수 THF에 함유된 일반식 (IX)의 1,2-무수 당 (800 mg)으로 처리하고 2.5 시간 더 환류하였다. 이 혼합물을 실온에서 45 분간 냉각시키고 염산 (1.0 N, 280 ml)으로 처리한 다음 75 분간 교반하였다. 이 혼합물은 에틸 아세테이트(2000 ml)와 0.5N HCl (600 ml)으로 분리되었다. 유기층을 포화 소듐 비카보네이트 (300 ml)용액, 물 (350 ml), 소금물 (400 ml)로 세척하였다. 원래의 산성 수용액층은 새로운 에틸 아세테이트 (600 ml)로 추출한 다음 물 (100 ml)과 소금물 (150 ml)로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 약 300 ml되게 로타리식 증류기로 증류하고 그 후에 황색 침전물을 여과에 의해 모으고 에틸 아세테이트 (300 ml)로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 3.00 g(31.6 %)의 회수된 정제 출발 코아가 얻어졌다. 여과물을 진공하에서 농축하고 메틸렌 클로라이드/헥산에 용해시키고 헥산에 5 - 10 %의 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 극성 스팟트를 함유하는 황색 분류물을 약 300 ml의 부피가 되게 농축시키고 하룻밤 동안 방치한 결과 아름다운 황색 프리즘의 N12, N13-에 이중결합인 글리코실화 생성물 (엑스선 크리스탈로그래피로 구 조확인)(625 mg, 수율 : 3.8 %)을 얻었다. 모액으로부터 추가로 동일한 화합물 380 mg (2.3 %)을 얻었다. 헥산에 10 - 15 %의 에틸 아세테이트로 용리시켜 분석학적으로 순수한 황색 고체의 목적 화합물 9.23 g(55.5 %, 회수된 출발 코아를 기준으로 81 %)을 얻었다.
500 MHz,1H NMR (d6-DMSO) δ 10.85 (brs, 1H), 8.84 (dd, 1H, J = 9.6, 2.7 Hz), 8.75 (dd, 1H, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.54 (ddd, 1H, J = 9.1, 9.1, 2.7 Hz), 7.42 - 7.18 (m, 21H), 6.43 (d, 1H, J = 8.8 Hz, 1'H), 5.38 (d, 1H, J = 6.3 Hz, 2'OH), 4.94 - 4.56 (m, 8H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 4H), 1.24 (s, 9H) ;
FAB mass spectrum, m/e 939 (M+) ; C58H51F2N3O7에 대한 계산값: C 74.11; H 5.47; F 4.44; N 4.47. 실험값: C 73.89; H 5.51; F 3.77; N 4.26
실시예 11
2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (A = VIII: X1= X1'= F; X2= X2'= R6= R''' = H; Q = NH; PG = 벤질) 및 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[2-O-[3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (B = VIII : X1= X1'= F; X2= X2'= R6= H; Q = NH; PG = 벤질; R''' = 3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실)
테트라하이드로푸란에 용해된나트륨 비스(트리메틸실릴)아마이드 (1 M, 9.1 ml, 3.3 eq.) 용액을 주사기를 통하여 실온에서 무수 테트라하이드로푸란 (600 ml)에 용해된 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (11.17 g, 32.38 mmol) 용액에 가하였다. 25 분 후, 무수 THF (50 ml)에 첨가된 에폭사이드 용액 (24.27 g, 56.11 mmol, 1.7 eq.)을 반응 용액에 방울방울 가하였다. 이 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 식히기 전에 6시간 동안 환류시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 소금물로 세척한 다음 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔(헥산에 15 % THF로 기울기 용리하고 이어서 헥산에 20 % 및 40 %의 THF로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물은 황색 기포(foam)의 일반식 (VIII)의 목적 화합물 A (6.1 g, 수율 : 30%)과 미반응 아글리콘 (4.00 g) 및 아래에 기술한 바와 같이 일반식 (VIII)의 목적 화합물 A 로 직접 전환되는 황색 기포의 비스-당 화합물 B [10.9 g, 수율 : 34 %; MS(M+) : C14H66F2N3O12의 계산값 1226.4615, 실측치 1226.4566]가 생성되었다.
일반식 (VIII)으로 표시되는 화합물 A에 대한 확인실험 :
녹는 점 (℃) : 140 - 147;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz,1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 11H), 7.28 - 7.12 (2m, 11H), 7.06 - 7.00 (2m, 1H), 6.81 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 4H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.76 - 3.72 (m, 1H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) ppm 169.55, 169.10, 164.43, 164.25, 161.18, 161.00, 143.00, 142.83, 141.68, 141.50, 137.69, 137.59, 136.32, 130.45, 128.91, 128.74, 128.63, 128.56, 128.43, 128.06, 127.02, 126.89, 126.15, 126.01, 120.00, 119.01, 118.44, 118.17, 118.09, 110.33, 110.02, 109.48, 109.16, 98.04, 97.70, 97.34, 85.89, 85.62, 76.35, 75.36, 75.05, 74.09, 73.74, 66.75;IR (KBr, cm-1) 3430, 3334, 2914, 2870, 1752, 1702, 1580, 1452, 1328, 1232, 1140, 1062, 698;MS (M+) ; C47H38F2N3O7에 대한 계산값 794.2678m 관측치 794.2687. C47H37F2N3O71.0H2O에 대한 계산값 : C 69.54; H 4.84; N 5.17; H2O 2.2. 실험값: C 69.57; H 4.70; N 5.10; H2O 0.4.
화합물 B는 건조 에틸 아세테이트 (25 ml)에 용해된 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[2-O-[3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (10.9 g, 8.89 mmol) 용액을 교반하고 봉합된 플라스크에서 무수 메탄올성 염화 수소 (8 M, 500 ml) 용액으로 실온에서 96시간 동안 처리하여 화합물 A로 전환시켰다. 그리고 나서, 용매를 진공하에서 제거하고 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란으로 희석시킨 후, 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 pH = 8이 되게 중화시켰다. 유기상을 분리하고 건조 및 용매를 농축하기 전에 소금물로 세척하였다. 앞에서 기술한 바와 같이 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제에 의하여 황색 기포의 일반식 (VIII)으로 표시되는 목적 화합물 A (5.7 g, 수율 : 81%)와 함께 아글리콘의 출발물질 (0.7 g)이 생성되었다.
실시예 12
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6N-[4-(t-부틸)벤질]-)-디온 (Ia: X1= X1'= F; X2= X2'= H; R6= 4-(t-부틸)벤질; Q = NH; R2- R5= OH)
95% 에탄올 (450 ml)과 사이클로헥센 (175 ml)에 용해되어 있는 실시예 10 화합물(2.10 g, 2.23 mmol)의 자기 교반 용액에 카본 (0.49 g)상의 20% 팔라듐 하이드록사이드를 가하고 혼합물을 맹열히 20 시간 동안 교반시키면서 질소 하에서 환류시켰다. 이 혼합물을 더운 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 메틸 클로라이드에 3 - 5 %의 메탄올 용액을 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제시켜서, 황색을 띤 오랜지색 고체의 순수한 목적 화합물 (1.35 g, 수율 : 90%)을 얻었다. 이 분석용 시료를 에틸 아세테이트로부터 증발시키고, 진공 상태에서 건조시켜, 분자 당 1/2 EtOAc 착화물을 얻었다.
300 MHz1H NMR (d6-DMSO) δ 11.82 (brs, 1H), 8.84 (dd, 1H, J = 9.7, 2.7 Hz), 8.76 (dd, 1H, J = 9.7, 2.6 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 9.3, 4.4 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.9, 4.6 Hz), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 6.31 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.12 (brs, 1H), 5.43 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 4.90 (s, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 1.24 (s, 9H);FAB mass spectrum, m/e 669 (M+) ; C37H33F2N3O71/2 C4H8O2에 대한 계산값 : C 65.63; H 5.22; F 5.32; N 5.89; 실험값: C 65.04; H 5.20; F 5.32; N 5.91.
실시예 13
2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ia: X1= X1'= F; X2= X2'= R6= H; Q = NH; R2- R5= OH)
에탄올과 에틸 아세테이트 혼합액 (1:1, 100 ml)에 녹아 있는 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (4.36 g, 5.49 mmol) 용액을 촉매로서 카본 (4.4 g)상의 20% 팔라듐 하이드록사이드(Pd(OH)2)를 사용하여 실온에서 6 시간 동안 수소화 (Parr hydrogenation, H2, 60 psi)하였다. 셀라이트를 통하여 흡입 여과한 후, 여액을 농축하여 건조시킨 결과 오랜지색을 띤 황색 잔류물이 얻어졌으며, 이를 실리카 겔(헥산에서 50 %의 테트라하이드로푸란 용액으로 용리)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체의 목적 화합물 (2.33 g, 수율 : 77 %)이 생성되었다.
녹는 점(℃) : 255 - 260;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.14 - 9.03 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.12 (m, 1H), 5.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 3H), 3.83 - 3.81 (m, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 170.99, 170.91, 163.43, 160.24, 143.12, 141.63, 130.09, 128.74, 126.02, 120.90, 119.35, 118.22, 118.14, 117.74, 116.54, 108.78, 108.57, 98.77, 98.55, 98.20, 84.64, 78.56, 76.44, 73.06, 67.51, 58.29; IR (KBr, cm-1) 3326, 1744, 1700, 1578, 1452, 1328, 1232, 1114, 1074, 828;MS (M+) m/z 523. C26H19F2N3O70.25 EtOAc 0.40 H2O에 대한 계산값 : C 58.68; H 3.98; N 7.60; H2O 1.30. 실험값: C 58.55; H 4.18; N 7.38; H2O 1.20.
실시예 14
2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[2-O-(트리에틸실릴)-3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-6-트리에틸실릴-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (A = VIII : X1= X1'= F; X2= X2'= H; R6= R''' = 트리에틸실릴; Q = NH; PG = 벤질) 및 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[2-O-(트리에틸실릴)-3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (B = VIII : X1= X1'= F; X2= X2'= R6= H; R''' = 트리에틸실릴; Q = NH; PG = 벤질)
건조 피리딘 (100 ml)에 용해된 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3,4,6-트리스-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (1.60 g, 2.0 mmol) 용액에 트리에틸실릴 트리플레이트 (9.0 ml, 40.0 mmol, 20 eq.)를 1 분량으로 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 봉합된 플라스크에서 교반시킨 후, 무수 에탄올 (5 ml)을 가하기였다. 10 분 후, 잔류물을 실온에서 진공하에 제거시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란으로 희석시킨 다음 산성이 될 때까지 0.1 N 염산으로 산성화시켰다. 유기층을 분리한 후, 상기 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산 나트륨에서 건조시킨 후 농축하였다. 이 잔류물을 실리카 겔(처음에는 헥산에 10 %의 테트라하이드로푸란 용액으로, 두 번째에는 헥산에 40 %의 에테르로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피 (2 ×)하여 정제한 결과, 다소 불순물이 섞인 황색 기포의 목적 화합물 A (1.4 g)가 생성되었다. 이 불순물은 화합물 B로 확인되었다. 화합물 A에서 화합물 B로의 완전한 전환은 무수 에탄올 (20 ml)에 화합물 A (1.4 g, 1.37 mmol)를 용해시키고 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 암모늄 아세테이트 (0.11 g, 1.40 mmol)로 처리함으로써 수행할 수 있었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 연속적으로 포화 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척한 후, 건조 및 농축하였다. 황색 기포의 목적 화합물 B (1.19 g, 수율 : 96 %)가 분리되었다.
화합물 A의 확인분석:
녹는 점(℃) : 77 - 79;
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.64(s, 1H), 9.29(dd, J=8.8, 5.8Hz, 1H), 9.23-9.20(m, 1H), 7.33-7.20(m, 15H), 7.13-7.04(m,4H), 5.77(d, J=8.8Hz, 1H), 5.05(d, J=11.6Hz, 1H), 4.89-4.79(m, 2H), 4.67-4.63(m, 2H), 4.54(d, J=12.4Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.79-3.76(m, 2H), 1.23-1.16(m, 6H), 1.11-1.06(m, 9H), 0.24(t, J=8.0Hz, 9H), -0.29-(-0.50)(m, 6H);13C NMR(75 MHz, CDCl3) ppm 175.34, 142.70, 141.88, 138.08, 137.40, 136.28, 128.72, 128.56, 128.27, 128.13, 128.05, 127.52, 127.40, 127.17, 126.73, 121.40, 118.12, 109.84, 109.53, 109.21, 98.26, 97.52, 86.12, 77.71, 77.44, 77.01, 76.72, 76.59, 75.53, 75.25, 74.26, 66.82, 6.91, 6.12, 4.03, 3.95; IR(KBr, cm-1) 3458, 3334, 2954, 2876, 1692, 1454, 1328, 1300, 1116, 1072, 732, 696; MS(M+) C59H66F2N3O7Si2에 대한 계산값 1022.4407, 실험값 1022.4377.
화합물 B의 확인분석:
녹는 점(℃) : 측정 안함;
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.65(s, 1H), 9.25-9.22(m, 1H), 9.14(dd, J=8.8,5.6Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.33-7.21(m, 14H), 7.16-7.03(m, 4H), 5.77(d, J=8.8Hz, 1H), 5.05(d, J=11.5Hz, 1H), 4.87-4.78(m, 2H), 4.69-4.63(m, 2H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.28(t, J=8.8Hz, 1H), 4.15(t, J=8.8Hz, 1H), 4.02-3.91(m, 2H), 3.79-3.73(m, 2H), 0.23(t, J=8.0Hz, 9H), -0.28-(-0.52)(m, 6H);13C NMR(75 MHz, CDCl3) ppm 169.70, 169.66, 164.39, 161.18, 142.80, 142.64, 142.16, 141.99, 138.05, 137.37, 136.26, 130.65, 130.65-126.71(11 선, 올레핀성), 121.11, 119.48, 119.11, 118.93, 118.68, 118.74, 75.52, 75.25, 74.30, 66.86, 6.10, 4.03; IR(KBr, cm-1)3434, 2876, 1754, 1718, 1624, 1582, 1454, 1326, 1116, 1086, 738; MS(FAB, MH+)m/z C53H52F2N3O7Si에 대한 계산값 908.3543, 실험값 908.3547.
실시예 15
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-O-(메틸설포닐)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= H = R6; R2- R4= OH; R5= 메실레이트)
질소하에의 0 ℃에서 무수 피리딘 (8 ml)에 용해된 3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (330 mg, 0.630 mmol) 자기 교반 용액에 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (80 μL, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 3.25 시간 동안 교반시키고 실리카 겔 (EtOAc 용리액)상에서 TLC로 모니터링한 결과, 출발 물질과 함께 새로운 높은 Rf 생성점을 나타내었다. 메탄설포닐 클로라이드 (20 μL, 0.26 mmol)를 추가로 첨가하고, 이 반응물을 0 ℃에서 1.25 시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc (350 ml)와 포화 황산 구리(II) 수용액 (100 ml)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 황산 구리(II) 수용액 (3 × 150 ml), 0.1N HCl (200 ml), 물 (200 ml), 소금물 (200 ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 진공하에 증발시킨 다음, 디클로로메탄에 용해된 4 - 6 %의 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 황색 고체의 목적 화합물(146 mg, 수율 : 39 %)을 얻었다.
500MHz COSY1H NMR(CD3COCD3) δ 10.40(s, 1H), 10.00(brs, 1H), 8.97-8.86(m, 2H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.42-7.33(m, 2H), 6.43(d, 1H, J=9.2Hz, 1'H), 4.98(d, 1H, J=11.0Hz, 6'H), 4.76(d, 1H, J=11.0Hz, 6"H), 4.48(d, 1H, J=10.0Hz, 5'H), 4.22(t, 1H, J=9.7Hz, 4'H), 4.00(t, 1H, J=9.3Hz, 2'H), 3.89(t, 1H, J=9.0Hz, 3'H), 3.23(s, 3H); FAB mass spectrum, m/e 601(M+).
실시예 16
2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-데옥시-6-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-이소퀴노-리닐)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (A = Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= R2= R6= H ; R2- R4= OH; R5= 프탈이미드)
무수 디메틸포름아미드 (10 ml)에 용해된 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-O(메틸설포닐)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (200 mg, 0.33 mmol) 교반 용액에 칼륨 프탈이미드 (0.45 g, 2.43 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 130℃ 까지 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (약간의 테트라하이드로푸란을 첨가)에서 흡수시키고, 0.1N 염산과 소금물로 세척시켰다. 건조 및 용매 농축 후, 실리카 겔 (클로로포름에서의 7 % 메탄올로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피하여, 황색 고체의 목적 화합물(46 mg, 수율 : 21 %)을 얻었다.
녹는 점 : > 300℃;
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ11.21(m), 10.80(s), 9.15-9.13(m), 9.07-9.02(m), 7.97(d, J=8.8Hz, 1H), 7.86(d, J=11.1Hz, 1H), 7.74-7.69(m), 7.40(d, J=10.3Hz, 1H), 7.31-7.23(m), 7.20-7.17(m), 6.09(d, J=9.1Hz, 1H), 5.73(m), 5.64(m), 5.30 and 5.26(2m), 4.99(m), 4.36-4.27(m), 4.21(m), 4.14-4.10(m), 4.01-3.96(m), 3.83-3.72(2m), 3.57-3.53(m); IR(KBr, cm-1)3426, 1752, 1706, 1624, 1452, 1397, 1328, 1113, 1035; MS(neg. ESI, M-H-)m/z 651.
실시예 17
13-[6-(아지도-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)-2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= R6= H ; R2- R4= OH; R5= N3)
무수 디메틸포름아미드 (3 ml)에 2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-O(메틸설포닐)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (132 mg, 0.22 mmol)과 분말상 4Å의 분자체가 혼합된 교반 용액에 쇼듐 아지드 (0.29 g, 0.44 mmol)를 가한 후, 이 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (약간의 테트라하이드로푸란 첨가)로 희석시킨 후, 포화 소듐 비카보네이트 용액과 소금물로 세척하였다. 건조 및 용매 농축 후, 실리카 겔(클로로포름에서의 10 % 메탄올로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피 하여, 황색 고체의 목적 화합물(40 mg, 수율 : 33 %)을 얻었다.
분해온도 : 265℃
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ11.89(br s, 1H), 11.21(br s, 1H), 11.14(br s, 1H), 10.82(s, 1H), 9.19(dd, J=8.8Hz, 1H), 9.13-9.06(m, 3H), 7.90(dd, J=10.8, 2.1Hz, 1H), 7.71(dd, J=10.5, 2.1Hz, 1H), 7.49(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 7.35(dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.30-7.22(m, 4H), 6.33(d, J=8.7Hz, 1H), 6.27(d, J=8.6Hz, 1H), 5.72(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.61(d, J=4.9Hz, 1H), 5.33(br s, 1H), 5.23-5.21(m, 2H), 5.11(d, J=5.0Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 4.02-3.94(m, 3H), 3.85-3.83(m, 1H), 3.79-3.69(m, 3H), 3.63-3.58(m, 3H); IR(KBr, cm-1)3422, 2110. 1740, 1700, 1622, 1580, 1450, 1381, 1329, 1231, 1170, 1115, 1074, 829, 763;
HRMS(neg. ESI, M-H-) C26H17F2N6O6에 대한 계산값 547.1256, 실험값 547.1199.
실시예 18
6-아미노-13-(6-아미노-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)-2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ic : X1= X1'= F; X2= X2'= H; R2- R4= OH; R5= NH2= R6)
2,10-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-데옥시-6-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2-이소퀴놀리닐)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (19 mg, 0.029 mmol)에 하이드라진 하이드레이트 (2 ml)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 24 시간 동안 진공하에서 농축시켰다.
잔류물을 C18YMC Pack ODS 컬럼(메탄올/물/0.1 %의 트리플루오로아세트산을 이용하여 30 % 등온 흐름) 상에서의 HPLC에 의하여 정제하여, 오랜지색을 띤 황색 고체의 목적 화합물(10 mg, 수율 : 27 %)을 얻었다.
녹는 점 : ＞ 300℃
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 8.94-8.89(2m), 8.81(m), 8.68(m), 7.93(m), 7.82(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.73(d, J=10.2Hz, 1H), 7.39(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.12-7.11(m), 6.93(m), 6.20(d, J=8.9Hz, 1H), 6.07(d, J=7.7Hz, 1H), 4.22(m), 4.16-4.12(m), 4.14(t, J=8.9Hz, 1H), 3.79(t, J=8.9Hz, 1H), 3.75-3.73(m), 3.61-3.52(m), 3.40-3.34(m), 3.31-3.27(m); IR(KBr, cm-1)3415, 1757, 1706, 1676, 1623, 1581, 1451,1404, 1330, 1203, 1112, 839; HRMS(neg. ESI, M-H-) C26H19F2N5O6에 대한 계산값 536.1460, 실험값 536.1349.
실시예 19
13-[6-(아미노-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)-3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= R6= H ; R2- R4= OH; R5= NH2)
질소분위기하의 파(Parr)에서 무수 메탄올 (125 ml)에 용해된 13-[6-(아지도-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)-3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (98.9 mg, 0.180 mmol) 용액에 팔라듐(II) 클로라이드 (90 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10 분 동안 초음파로 처리한 후, 70 psi의 수소 압력에서 45 시간 동안 파 쉐이커 (Parr shaker)에 놓아 두었다. 이 혼합물을 작은 패드상 셀라이트로 여과하고 메탄올로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 메탄올 용리액 (0.4 내지 0.5 ml/min의 흐름 속도)을 사용하는 Sephadex LH 20 컬럼상에서 정제하여, 황색 고체의 목적 화합물(69.6 mg, 수율 : 70 %)이 생성되었다.
500MHz COSY1H NMR(d6-DMSO)δ11.20(brs, 1H), 8.92(dd, 1H, J=9.7, 2.6Hz), 8.81(dd, 1H, J=9.7, 2.6Hz), 8.05(dd, 1H, J=9.0, 4.6Hz), 7.95(brs, 3H), 7.88(dd, 1H, J=8.9, 4.6Hz), 7.48(ddd, 1H, J=2.5, 8.9, 9.1Hz), 7.41(ddd, 1H,J=2.5, 8.9, 9.1Hz), 6.41(d, 1H, J=8.8Hz, 1'H), 5.70(brs, 1H), 5.36(brd, 2H, 2',3'OH), 4.23-4.19(m, 1H, 5'H), 4.06-4.02(m, 1H, 2'H), 3.89-3.84(m, 1H, 3'H), 3.56(t, 1H, J=8.9Hz, 4'H), 3.32-3.25(m, 1H,6'H), 3.13-3.08(m, 1H, 6"H);
FAB mass spectrum, m/e 522(M+).
실시예 20
4-[2-(벤조[b]티엔-2-일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-3-클로로-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온 (V : X1= 5F; X2= R' = H; R6= Me; R'' = 벤조[b]티에닐; y = Cl)
질소분위기하에서 무수 테트라하이드로푸란 (250 ml)에 용해된 2-(2-벤조[b]티에닐)-5-플루오로인돌 (10.0 g, 0.37 mol) 용액에 용액의 내부온도가 45 내지 50℃의 온도로 유지되는 속도로 주사기를 이용하여 에틸마그네슘 브로마이드 (3 M, 13.1 ml, 0.39 mol)를 첨가하였다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 50 - 55 ℃로 0.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 3,4-디클로로-1-메틸말레이미드 (7.41 g, 0.41 mol) 용액을 상기 반응 혼합물 내로 캐뉼레이팅하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액과 소금물로 세척한 후, 건조하고 1/4의 부피로 용매를 농축시켰다. 상기 현탁물의 흡입 여과하여, 적자색의 고체의 목적 화합물(12.65 mg, 수율 : 82 %)이 생성되었다.
녹는 점 : 250 - 251℃.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ12.50(s, 1H), 8.03-7.99(m, 1H), 7.93-7.89(m, 1H),7.83(s, 1H), 7.52(dd, J=8.9, 4.4Hz, 1H), 7.46-7.36(m, 2H), 7.29(dd, J=9.9, 2.5Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 1H), 3.37(s, 3H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)ppm 167.71, 165.34, 159.10, 156.00, 139.48, 134.18, 133.76, 133.19, 133.06, 132.66, 127.41, 127.27, 125.20, 125.02, 124.22, 123.64, 122.55, 113.23, 113.10, 111.89, 111.54, 105.40, 105.07, 100.56, 24.61; IR(KBr, cm-1)3336, 1778, 1706, 1636, 1490, 1441, 1383, 1297, 1170, 1010, 982, 881, 822, 800, 750, 736; MS(neg. ESI, M-H)m/z 409. C21H12FN2O2S에 대한 계산값: C, 61.39; H, 2.94; N, 6.82 실험값: C, 61.08; H, 2.88; N, 6.62.
실시예 21
3-플루오로-6-메틸-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (VI : X1= F; X2= X1'= X2'= R' = H; Q = S; R6= Me)
무수 에탄올/디옥산 (60 %, 1L)에 4-[2-(벤조[b]티엔-2-일)-5-플루오로-1H-인돌 -3-일]-3-클로로-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온 (12.6 g, 30.7 mmol)이 함유된 현탁액을 환류콘덴서가 부착된 2 리터 용량의 파이렉스 플라스크에 놓았다. 이 혼합물을, 실온으로 냉각시키고 -5℃에서 추가로 24시간 동안 냉장하기 전에, 교반하고 수은등 (Hanovia medium-pressure Hg lamp, 450-W)으로 14시간 동안 조사하였다. 현탁물을 흡입 여과하여, 형광을 띤 황녹색의 섬유 유리상 고체의 목적 화합물(12.7 g, 수율 : 95 %)이 얻어졌다.
녹는 점 : ＞305℃;
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ9.50(d, J=7.8Hz, 1H), 8.39(d, J=9.7Hz, 1H), 8.05(d, J=7.8Hz, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 7.33-7.29(m, 1H), 3.55(s, 0.3 dioxane, 3H), 2.96(s, 3H);13C NMR(125 MHz, DMSO-d6at 40℃)ppm 168.99, 168.73, 158.05, 138.98, 138.93, 137.97, 134.13, 129.91, 127.73, 127.07, 126.59, 125.40, 125.22, 122.99, 121.18, 118.50, 115.75, 115.55, 114.81, 112.85, 112.78, 109.87, 109.67, 66.45(dioxane), 23.66; IR(KBr, cm-1)3263, 1756, 1702, 1694, 1629, 1494, 1455, 1374, 1291, 1256, 1222, 1168, 1156, 1110, 982, 869, 806, 755, 745, 704, 613; MS(neg. ESI, M-H-)m/z 373. C21H11FN2O2S·0.3Dioxane·1.5H2O에 대한 계산값 : C, 65.93; H, 3.44; N, 6.93; H2O, 0.89. 실험값: C, 65.86; H, 3.43; N, 6.68; H2O, 0.56.
실시예 22
3-플루오로-6-메틸-13-[2,3,4,6-테트라-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (VIII : X1= F; X2= X1'= X2'= H; Q = S; R6= Me; PG = R''' = 벤질)
저온 (0℃)에서 무수 THF (200 ml) 용액에 함유된 3-플루오로-6-메틸-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (2.0 g, 5.34 mmol)과 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라노스 (8.67 g, 16.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.31 g, 24.0 mmol, 4.5 eq)의 약간 현탁성 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.6 ml, 24.0 mmol, 4.5 eq)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을, 에틸 아세테이트로 희석하기 전, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 0.1 N 염산과 소금물로 세척시켰다. 건조와 용매의 증발에 이어서, 실리카 겔(헥산에 10 % 에틸 아세테이트로 용리하고 이어서 헥산에 15 % 에틸 아세테이트로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제한 결과, 황색 포옴의 목적 화합물(4.60 g, 수율 : 96 %)을 얻었다.
녹는 점 : 64 - 70℃.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6, 1:1 회전 이성체의 혼합물)δ 9.87 and 9.78(2m, 1H), 9.00-8.99 and 8.85-8.83(2m, 1H), 8.11-8.02(2m, 1.5H), 7.73(d, J=7.2Hz, 0.5H), 7.58-7.54(m, 2.5H), 7.38-7.23(m, 15H), 7.18(d, J=7.9Hz, 0.5H), 6.84(t, J=7.4Hz, 0.5H), 6.78-6.75(m, 0.5H), 6.67(t, J=7.6Hz, 1H), 6.55(t, J=7.5Hz, 1H), 6.51(d, J=8.8Hz, 0.5H), 6.43(d, J=9.2Hz, 0.5H), 6.12-6.10(m, 2H), 4.95(d, J=10.9Hz, 0.5H), 4.88-4.79(m, 3H), 4.74-4.65(m, 1H), 4.58-4.48(m, 2.5H), 4.36-4.29(m, 1.5H), 4.24-4.20(m, 0.5H), 4.14(brs, 0.5H), 4.11-4.00(m, 3H), 3.93(d, J=10.6Hz, 0.5H), 3.87(brs, 1H), 3.18(s, 3H);IR(KBr, cm-1)3423, 2920, 2866, 1759, 1699, 1622, 1481, 1453, 1380, 1283, 1255, 1213, 1180, 1160, 1089, 744, 697; MS(FAB, M+) m/z 896.
실시예 23
3-플루오로-6-메틸-13-[베타-D-글루코피라노실]-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ia : X1= F; X2= X1'= X2'= H; Q = S; R6= Me; R2- R5 = OH)
저온(0℃)에서 에탄티올 (30 ml)에 3-플루오로-6-메틸-13-[2,3,4,6-테트라-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노실]-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (4.5 g, 5.02 mmol)이 함유된 교반용액에 저온 (0℃)의 보론 트리풀로라이드 에테레이트 (6.36 ml, 50.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을, 실온에서 총 48 시간 동안 교반하기 전, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가로, 보론 트리풀로라이드 에테레이트 (3.2 ml)를 12시간 및 24시간 후에 다시 첨가하였다. 용매는 진공하에 제거하고 나머지 잔류물은 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란에 넣은 다음, 0.1 N 염산과 소금물로 세척한 후, 건조 및 용매 농축을 하였다. 이 잔류물을 실리카 겔(클로로포름에 10 % 메탄올로 용리하고 이어서 클로로포름에서 15 % 메탄올로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제한 결과, 황색 고체의 목적 화합물(2.53 g, 수율 : 94 %)을 얻었다.
녹는 점 : ＞ 305℃.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 9.85 and 9.71 (2, J=7.4 and 7.5 Hz, 1H), 8.96 and8.89 (2d, J=9.6 and 9.6 Hz,1H), 8.13-8.05 (m, 1.25H), 7.99 (dd, J=9.0, 4.5 Hz, 0.75H), 7.61-7.41 (3m, 3H), 6.29 and 6.09 (2d, 8.8 and 9.3 Hz, 1H), 5.36-5.33 (3H), 4.48-4.72 (m, 1.5H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1.75H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 1.75H), 3.16 (s, 3H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) ppm 169.34, 169.19, 169.04, 158.81, 156.95, 140.06, 138.48, 137.05, 133.12, 131.70, 131.49, 130.85, 129.75, 128.36, 127.40, 127.20, 126.52, 125.78, 125.71, 125.39, 122.80, 122.66, 122.35, 199.81, 166.33, 166.08, 155.94, 155.74, 110.70, 110.50, 105.28, 87.77, 81.36, 77.72, 70.89, 69.89, 61.28, 24.33; IR (KBr, cm-1)3428, 1756, 1694, 1622, 1481, 1460, 1448, 1384, 1084, 745; MS (neg. ESI, M-H-) m/z 535.
실시예 24
3-플루오로-13-[베타-D-글루코피라노실]-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ia : R2- R5 = OH; R6= X2= X1'= X2'= H; Q = S)
질소 분위기하에서 3-플루오로-6-메틸-13-[베타-D-글루코피라노실]-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (0.20 g, 0.37 mmol)을 10 % 수산화 칼륨 수용액 (30 ml)에 현탁시켰다. 이 혼합물을, 강 염산으로 적정하기 전에, 걸죽한 침전이 형성될때까지 3시간 동안 가볍게 환류시켰다. 이 침전물을 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란에 넣고, 건조와 용매의 농축전, 1 N 염산과 소금물로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 에탄올 (1 ml) 용액에 용해시키로 고체 암모늄 아세테이트 (3.0 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을, 냉각시키기 전에, 150℃에서 3시간 동안 용융시킨 다음 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란으로 희석시키고, 1N 수산화 나트륨과 소금물로 세척, 건조 및 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔(클로로포름에 30 % 테트라하이드로푸란으로 용리하고 이어서 클로로포름에서 50 % THF로 용리)상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제한 결과, 황색 고체의 목적 화합물(69.5 mg, 수율 : 36 %)을 얻었다.
녹는 점 : ＞ 305℃.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 11.67 (s, 0.25H), 11.53 and 11.51 (2s, 1H), 9.95-9.93 and 9.91-9.89 (2m, 1H), 9.02 and 8.97 (2dd, J=9.8, 2.7 Hz, and 9.1, 4.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 6.34 and 6.09 (2d, J=8.9, 9.4 Hz, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 5.28 and 5.22 (2br m, 2H), 4.75(br m, 0.75H), 4.04 and 3.87-3.75 (2m, 3H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) ppm 170.39, 170.16, 158.76, 156.89, 140.05, 138.34, 136.87, 133.09, 131.76, 128.32, 127.28, 126.62, 125.64, 122.64, 120.60, 116.16, 115.95, 115.84, 110.76, 110.56, 107.35, 87.71, 81.13, 77.45, 70.74, 69.79, 67.01, 61.23; IR (KBr, cm-1)3392, 1747, 1705, 1625, 1481, 1462, 1430, 1326,1284, 1262, 1262, 1180, 1087, 804, 758, 747; HRMS (neg, ESI, M-H-) C26H18FN2O7S에 대한 계산값 521.0897, 실험값 521.0802.
실시예 25
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3,6-O-(t-부틸디메틸실릴)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6N-[4-(t-부틸)벤질]-)-디온 (Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= H; R6= 4-(t-부틸)벤질; Q = NH; R2= R4= OH; R3= R5= t-부틸디메틸실릴옥시)
질소 분위기하에서 무수 DMF (14 ml)에 실시예 12의 화합물 (750 mg, 1.12 mmol)과 이미다졸 (1.9 g, 28 mmol)이 혼합된 교반용액에 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (2.96 g, 2.57 ml, 11.2 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 무수 에탄올 (5 ml)로 식혔다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석시킨 다음 증류수 (6 × 100 ml)와 소금물 (100 ml)로 세척, 황산 나트륨으로 건조하였다. 이 물질을 더 이상 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다. 분석용 시료는 헥산/메틸렌 클로라이드와 함께 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다.
300 MHz1H NMR (CDCl3) δ 10.06 (brs, 1H), 9.12 (dd, 1H, J=9.2, 2.7 Hz), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=9.2, 3.9 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=8.9, 8.9, 2.6 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=9.0, 4.1 Hz), 7.20-6.99 (m, 4H), 6.92 (ddd, 1H, J=8.7,8.7, 2.4 Hz), 5.97 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.58-3.90 (m, 8H), 1.18 (s, 9H), 0.91 (s,9H), 0.83 (s, 9H), 0.27 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), -0.02 (s, 3H);FAB mass spectrum, m/e 897 (M+).
실시예 26
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3-O-(t-부틸디메틸실릴)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6N-[4-(t-부틸)벤질]-)-디온 (Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= H; R6= 4-(t-부틸)벤질; Q = NH; R2= R4= OH; R3= t-부틸디메틸실릴옥시)
-5 ℃의 온도로 유지되고 있는 실시예 25의 조 화합물 교반 용액에 미리 -5 ℃의 온도로 냉각시킨 트리플루오로아세트산과 물의 혼합물 (9 : 1)을 가하였다. 이 혼합물을 -5 ℃에서 45 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석한 후, 포화 소듐 비카보네이트 (6 × 150 ml), 증류수 (1 × 150 ml) 그리고 소금물 (1 × 150 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 증발시키고 메틸렌 클로라이드 내의 10 %의 메탄올과 함께 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 출발물질 (즉, 실시예 25 화합물; 59 mg, 수율 : 6 %)과 완전히 탈실릴화된 생성물 (즉, 실시예 12 화합물; 78 mg, 수율 : 10 %) 및 황색 고체의 순수한 목적 화합물(585 mg, 수율 : 74 %)을 얻었다.
500 MHz COSY1H NMR (d6-DMSO) δ 11.80 (brs, 1H), 8.82 (dd, 1H, J=9.6, 2.7Hz), 8.76 (dd, 1H, J=9.7, 2.7 Hz), 8.03(dd, 1H, J=9.2, 4.4 Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.9, 4.5 Hz), 7.51-7.45(m, 2H), 7.38-7.31 (m, 4H), 6.28 (d, 1H, J=9.1, Hz, 1H), 6.08 (t, 1H, J=3.9 Hz, 6'OH), 5.35 (d, 1H, J=6.8 Hz, 4'OH), 4.88 (s, 2H), 4.81 (d, 1H, J=6.8 Hz, 2'OH), 4.12-4.08 (m, 1H, 6'H), 3.98-3.93 (m, 1H, 5'H), 3.93-3.90 (m, 1H, 4'H), 3.86-3.82 (m, 1H, 6'H), 3.73 (t, 1H, J=8.8 Hz, 3'H), 3.39 (ddd, 1H, J=9.1, 8.8, 6.8 Hz, 2'H), 1.23 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.03 (s, 3H);FAB mass spectrum, m/e 783 (M+).
실시예 27
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3-O-(t-부틸디메틸실릴)-6-O-(메탄설포닐)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6N-[4-(t-부틸)벤질]-)-디온 (Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= H; R6= 4-(t-부틸)벤질; Q = NH; R2= R4= OH; R3= t-부틸디메틸실릴옥시; R5= 메탄 설포닐옥시)
질소 분위기하에 -10 ℃의 온도에서 무수 피리딘 (7 ml)에 실시예 26의 순수 화합물 (403 mg, 0.514 mmol)이 함유된 교반용액에 메탄설포닐 클로라이드 (46 μL, 0.594 mmol)를 1분간 주사기로 주입하였다. -10 ℃에서 70분간 정치 후, 일정량은 제거하고 에틸 아세테이트와 포화 황산 구리(II) 용액 혼합물을 가한 다음 메틸렌 클로라이드에 1 - 2 %의 메탄올을 이용하여 실리카 겔 상에서 TLC로 분석하였다. 대부분의 출발물질이 높은 Rf 생성반점으로 나타났다. 추가로, 메탄설포닐 클로라이드 (32 μL)를 가하고, 반응을 -10 ℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 30분 간격으로, 연속적으로 메탄설포닐 클로라이드 (33 μL, 31 μL, 31 μL 및 24 μL)를 추가하여 처리하였다. 총 -10 ℃에서 약 5시간 후, TLC의 Rf 값에서 주 생성 반점과 출발물질의 낮은 Rf 값이 나타났다. 마지막 1.5시간 동안 반응물의 온도를 -10℃에서 -1℃로 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 무수 에탄올 200 μL의 첨가에 의해 식히고, 5분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (600 ml)와 포화 황산 구리(II) (250 ml) 혼합물로 분리하였다. 유기층을 포화 황산 구리(II) 수용액 (200 ml), 증류수 (200 ml) 그리고 소금물 (200 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 증발시키고 메틸렌 클로라이드내에 1 %의 메탄올과 함께 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 회수된 출발물질 (40 mg)과 함께 정제된 목적 화합물(404 mg, 수율 : 91 %)을 얻었다.
300 MHz1H NMR (CDCl3) δ 9.83 (brs, 1H), 9.08 (dd, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.03-6.86 (m, 3H), 5.94 (d, 1H), 5.15-3.92 (m, 10H), 3.02 (s, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.23 (s, 3H), -0.01 (s, 3H);FAB mass spectrum, m/e 861 (M+).
실시예 28
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[3-O-(t-부틸디메틸실릴)-6-(4N-모르포리노)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6N-[4-(t-부틸)벤질]-)-디온 (Ib : X1= X1'= F; X2= X2'= H; R6= 4-(t-부틸)벤질; Q = NH; R2= R4= OH; R3= t-부틸디메틸실릴옥시; R5= 모르포리노)
질소 분위기하에 무수 DMSO (5 ml)에 실시예 27의 순수 화합물 (193 mg, 0.224 mmol)이 함유된 교반용액에 모르포린 (210 μL, 2.41 mmol)을 가하였다. 생성된 적색의 반응 혼합물을 47 ℃에서 69시간 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 (350 ml)와 포화 소듐 비카보네이트 (75 ml) 수용액으로 분리시켰다. 유기층을 증류수 (4 × 70 ml) 그리고 소금물 (75 ml)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 증발시키고 메틸렌 클로라이드내에 20 - 25 %의 에틸 아세테이트와 함께 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 출발물질 (9 mg, 5 %)과 정제된 황색고체의 목적 화합물(102 mg, 수율 : 53 %, 회수된 출발물질을 기준 : 56%)을 얻었다.
300 MHz1H NMR (CDCl3) δ 10.03 (brs, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.39(ddd, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 3H), 5.96 (d, 1H), 4.53-3.93 (m, 6H), 3.72-3.57 (m, 4H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.27 (s, 3H), 0.08 (s, 3H); ESI(NEG) mass spectrum, m/e 851 (M+).
실시예 29
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-(4N-모르포리노)-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (Ia : X1= X1'= F; X2= X2'= H = R6; R5= 4N-모르포리노; Q = NH; R2- R4= OH)
무수 에탄올 (160 ml)에 실시예 28의 순수 화합물 (205 mg, 0.240 mmol)이 함유된 교반용액에 수산화 칼륨 (4.45 M, 42 ml, 187 mmol) 수용액을 가하였다. 생성된 적색의 반응 혼합액을, 모든 에탄올이 증발되고 고형 검 (약 1.5시간)이 생성될 때까지 오픈 플라스크에서 가열하였다. 이 혼합물을 질소하에서 냉각시키고 강 염산 (12 N, 17 ml, 204 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하고 무수 에탄올 (90 ml)을 가한 다음, 이어서 고형 암모늄 아세테이트 (85 g)를 가하였다. 이 혼합물을 끓는 점 이하에서 2.5 - 3시간 동안 오픈 플라스크에서 교반하면서 가열시키고, 180℃ (용융 내부온도)에서 약 2시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 추가로 200℃에서 10 - 15분 동안 가열시킨 후, 급히 약 50 - 60℃의 질소기류하에서 냉각시키고 물 (200 ml), 포화 소듐 비카보네이트 (200 ml) 수용액 그리고 에틸 아세테이트 (800 ml)로 증해시켰다. 유기층을 소금물 (200 ml)로 세척하고 합친 수용층은 신선한 에틸 아세테이트 (300 ml)로 추출하여 이 추출물을 소금물 (100 ml)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (400 ml)에 용해시킨 후 무수 탄산 칼륨 (2.0 g)과 칼륨 풀로라이드 디하이드레이트 (1.03 g)로 처리한 다음 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매는 진공하에서 증발시키고, 남은 잔류물은 메탄올 (250 ml)로 다시 용해시킨 다음 1N 염산 (15 ml)으로 처리, 그리고 진공하에서 증발시켰다. 이 잔류물을 무수 에탄올 (500 ml)에 용해시키고 진공하에서 증발시켜 이러한 조작을 반복하였다. 95 %의 에탄올로 재결정한 결과, 순수한 목적 화합물(79.6 mg, 수율 : 53 %, 2회)의 염산염을 얻었다.
500 MHz COSY1H NMR (d6-DMSO) δ 12.67 (brs, 1H), 11.19 (S, 1H), 8.92 (dd, 1H, J=9.7, 2.6 Hz), 8.79 (dd, 1H, J=9.8, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J=9.0, 4.5 Hz), 7.94(dd, 1H, J=8.7, 4.5 Hz), 7.46 (ddd, 1H, J=2.5, 8.9, 9.0 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=2.6, 9.0, 9.1 Hz), 6.61 (d, 1H, J=8.6, Hz, 1'H), 3.97 (t, 1, J=8.8 Hz, 2'H), 3.91-3.16 (m, 13H).
실시예 30
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-아지도-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6-하이드록시)-디온 (Ic)
무수 에탄올 (5 ml)에 3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-아지도-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7[6(4-t-부틸벤질)]-디온 (20 mg, 0.029 mmol)이 함유된 교반 용액에 수산화 칼륨 (4.45 M, 1.1 ml, 4.9 mmol) 수용액을 가하였다. 생성된 적색의 반응 혼합액을, 모든 에탄올이 증발되고 고형 검 (약 1.5시간)이 생성될 때까지 오픈 플라스크에서 가열하고 무수 에탄올 (5 ml)을 가한 다음 이어서 고형 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (685 mg)를 가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후 110℃ (용융 내부온도)에서 약 3시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 질소기류하 실온으로 냉각시키고 1N 염산 (80 ml)과 에틸 아세테이트 (400 ml)로 증해시켰다. 유기층은 1N HCl (3 × 50 ml), 물 (2 × 50 ml), 그리고 소금물 (100 ml)로 세척한 다음 황산 나트륨으로 건조시켰다. 진공하에서 증발시키고 이어서 메탄올 용리액 (흐름속도 : 0.4 - 0.5 ml/min)을 사용하여 함께 Sephadex LH 20 컬럼상에서 정제한 결과, 황적색 고체의 목적 화합물 (4.3 mg, 수율 : 27 %)을 얻었다.
IR (KBr) 2114 cm-1;
500 MHz1H NMR (CD3OD) δ 8.53 (dd, 1H, J=9.6, 2.1 Hz), 8.36 (dd, 1H, J=9.5, 1.9 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.8, 3.7 Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.8, 4.2 Hz), 7.24 (ddd,, 1H, J=8.7, 8.7, 2.0 Hz), 7.14 (ddd,, 1H, J=8.9, 8.8, 2.3 Hz), 5.98 (d, 1H, J=9.0 Hz, 1'H), 4.47 (d, 1H, J=12.1 Hz, 6'H), 4.28 (d, 1H, J=12.1 Hz, 6″H), 4.11 (d, 1H, J=9.4, Hz, 5'H), 3.91 (t, 1H, J=9.4 Hz, 4'H), 3.61 (t, 1H, J=9.0 Hz, 2'H), 3.46 (dd, 1H, J=9.4, 9.0 Hz, 3'H); FAB mass spectrum, m/e 564 (M+).
실시예 31
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-[6-아미노-베타-D-글루코피라노실]-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6-하이드록시)-디온 (Ic)
질소 분위기하에 파에서 무수 메탄올 (2 ml)에 실시예 30의 화합물 (3.0 mg, 0.053 mmol)이 함유된 용액에 팔라듐(II) 클로라이드 (15 mg, 0.09 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 10분간 초음파처리한 후 65 psi 수소압력하에 24시간 동안 파 흔들이에 놓았다. 이 혼합액을 소 패드의 Celite에 통과시켜 여과하고 메탄올로 세척하고 진공하에서 농축한 결과, 황색을 띤 오렌지색 고체의 목적 화합물 (2.0 mg, 수율 : 66 %)을 얻었다 : FAB mass spectrum, m/e 538 (M+).
상술한 제조방법에 의하여 일반식 (I)로 표시되는 화합물들의 추가적인 예들을 표 IV에 수록하였는데, 치환기들은 별도로 표기하지 않는 한 실시예 29과 동일한 것이다.
실시예 번호 R2 R5 R6 Q
32 OH N3 4-t-부틸벤질 NH
33 OH N3 H NH
34 OH 이미다졸 H NH
35 OH 4-메틸피페라진 H NH
36 OH 4N-모르포리노 H S
37 OH NH2 H S
38 OH 4N-모르포리노 H O
39 OH NH2 H O
40 OH N3 H O
41 OH N(CH2CH2OH)2 H S
42 OH CN H S
43 OH COOH H NH
44 OH Nω Ornithine H NH
45 O OH H NH
46 N-OH OH H NH
47 OH F H NH
48 OH F OH NH
표 IV에 표시된 몇가지 실시예의 분석 데이터는 아래와 같다.
실시예 32
IR (KBr) 2110 cm-1;
500 MHz COSY1H NMR (CD3OD) δ8.81-8.8.79 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H, J = 9.1, 4.0 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8, 4.2 Hz), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.05 (d, 1H, J = 8.5Hz, 1'H), 4.75 (s, 2H), 4.29 (d, 1H, J = 12.8 Hz, 6'H), 4.17-4.06 (m, 2H, 5'6"H), 4.00 (t, 1H, J = 8.9 Hz, 4'H), 3.70-3.65 (m, 2H, 2'3'H), 1.27 (s, 9H);
FAB mass spectrum, m/e 694 (M+).
실시예 33
황색 고체 ; IR (KBr) 2112, 1750, 1700 cm-1;
500 MHz COSY1H NMR (CD3OD) δ8.78-8.72 (m,2H), 7.77 (dd, 1H,J=9.1,4.1 Hz), 7.55 (dd,1H, J= 8.8,4.2Hz), 7.33-7.26(m, 2H), 6.12(d,1H,J=8.5Hz,1'H), 4.27(d,1H,J=11.5Hz,6'H),4.15-4.07(m,2H,5'6"H),4.01(t,1H,J=8.7Hz,4'H),3.74-3.67(m,2H,2',3'H);FAB mass spectum,m/e 548(M+).
실시예 34
황색을 띤 오렌지색 고체 ;
500 MHz1H nmr (CD3OD) δ8.81-8.61 (m,2H), 7.88-7.04 (m,7H), 6.32 (d,1H,J=8.9 Hz,1'H), 4.20-3.30 (m,6H); FAB mass spectrum, m/e574 (MH+).
실시예 35
황색 고체 ; FAB mass spectrum, m/e 605 (MH+).
실시예 36
황색 고체, 녹는 점 : 257-273℃;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d11.73 (br s, 1H), 9.53-9.40 (2m,1H), 8.65-8.63 (m,1H), 8.25-7.91 (4m,2H), 7.52-7.25 (3m,2H), 6.21 and 6.10 (2d,J=8.8,9.3Hz,1H), 5.47-4.99 (series of m,3H), 4.10-3.86 (3m,3H), 3.56-3.53 (m,7H), 2.99-2.57 (series of m, 4H); IR (KBr,cm-1) 4312, 2924, 2800, 1706, 1602, 1567, 1481, 1425, 1321, 1301, 1198, 1110, 1067, 916, 804, 764, 742; MS (+ESI,M+H+) m/z 610.
실시예 37
12-[6-(아미노-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실]-3-플루오로-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온
질소 분위기하에 습한 THF (3 ml)에 12-[6-(아지도-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실]-3-플로로-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (75 mg, 0.14 mmol)이 혼합된 교반용액에 트리페닐포스핀 (107 mg, 0.41 mmol)을 가한 후, 50 ℃에서 28시간 동안 가열하고 실온에서 식힌 다음 실온에서 1시간 수산화 암모늄 수용액으로 처리하고 50℃에서 1시간 동안 처리하였다. 실온으로 식힌 다음, 이 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 메탄올에 넣고 1N HCl/ET2O로 산성화 시킨 후 증발 건조시켰다.
이 잔류물을 YMC Pack ODS (20 × 100) 컬럼상에서 87% B의 조작하에 HPLC에 의하여 정제한 결과, 황색 고체의 목적 화합물 (54 mg, 수율 : 71 %)을 얻었으며, 분해 온도는 290℃이었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.55(br s, 1H), 9.94-9.90 (m,1H), 9.03-8.96 (2m, 1H), 8.30-8.26 (m, 4H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.71-7.29 (series of m, 6H), 6.36 and 6.15 (2d, J=8.9, 9.3 Hz, 1H), 5.81 and 5.55 (2m, 2H), 4.23-3.70 (5m, 2H), 3.60-3.57 and 2.94 (2m, 2H), 1.68-1.41 (3m, 2H); IR (KBr, cm-1) 3401, 1702, 1624, 1482, 1328, 1284, 1209, 1182, 1087, 757, 746; MS (FAB, MH+)m/z 522.
실시예 39
3,9-디플루오로-12-(6-아미노-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
아르곤하 -30℃에서 무수 피리딘 (3 ml)에 3,9-디플루오로-12-(베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (50 mg, 0.09 mmol)과 분말상 분자체 4 옹스트롬 (100 mg)이 함유한 교반 혼합액에 메탄설포닐 클로라이드 (10 μL, 0.12 mmol)를 주사기로 주입시켰다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가로 메탄설포닐 클로라이드 (10 μL, 0.12 mmol)를 -10℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 흡입여과 및 농축하였다. 이 잔류물을 EtOAc/THF에 넣고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔으로 세척하여 조 황색 생성물을 얻었는데, 이를 더 이상 정제하지 아니하고 다음 반응 단계에 직접 사용하였다. 나트륨 아자이드 (62 mg, 0.95 mmol)를 무수 DMF (3 ml)에 용해된 3,9-디플루오로-12-(6-O-(메틸설포닐)- 베타-D- 글루코피라노실) 벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (54 mg, 0.09 mmol) 교반 용액에 가한 후, 이 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 다음, 황산 나트륨으로 건조하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 조 황색 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 3,9-디플루오로-12-(6-아지도-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (실시예 40; 49 mg, 0.09 mmol)및 에탄올 (3 ml)과 THF (1 ml)의 혼합액내에 차콜 (50 mg)상에 10% 팔라듐으로 이루어진 혼합액을 1기압하에서 21시간 동안 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 메탄올과 테트라하이드로푸란으로 세척한 다음 진공하에서 농축시켰다. 이 조 생성물을 크로마토그래피(60% CH2Cl2; 20% THF 및 90% 메탄올의 20% 용액 및 10% 수산화 암모늄)한 결과, 황색 고체의 목적 화합물 (20 mg, 수율 : 42 %)이 생성되었다.
IR (KBr) 1753, 1701, 1479 cm-1:
1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ8.87-8.82 (m, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 2H), 6.53(d, 0.7 H, J=9.0 Hz), 6.14 (d, 0.3H, J=9.0 Hz), 5.44-5.30 (m, 2H), 4.28-2.86 (m, 7H): HPLC: 90.4% (247 nm).
실시예 45
300 MHz1H NMR (d6-acetone) δ11.97 (brs, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 8.88 (dd,1H), 7.92 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47-7.23 (m, 2H), 7.48 )ddd, 1H, J=2.5, 8.9, 9.1 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=2.5, 8.9, 9.1 Hz), 6.73 (s, 1H, 1'H), 4.60-3.95 (m, 6H).
실시예 47
황색을 띤 오렌지색 고체;
500 MHz 1H NMR (CDC13 with drop d6- DMSO)d 10.36 (d, 1H, JH-F = 4.2 Hz), 9.98 (brs, 1H), 8.81 (dd, 1H, J= 9.5, 2.6 Hz), 8.68 (dd, 1H, J= 9.5, 2.5 Hz), 7.47 (dd, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 5.84 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 5.02 (dd, 1H, JH-F = 45.2 Hz, JH-H = 10.1 Hz), 4.72 (dd, 1H, JH-F = 49.6 Hz, JH-H = 10.1 Hz), 4.03-3.82 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H); Neg ESI mass spectrum, m/e 524 (M-H)-.
실시예 48
500 MHz1H NMR (d6-DMSO) δ8.80-7.20 (m,6H), 6.38 (d,1H), 5.15-3.45 (m, 6H). ESI(NEG) mass spectrum, m/e 540 (M-H)-.
상술한 제조방법의 변형에 의하여 합성될 수 있는 일반식 (I)로 표시되는 화합물들의 추가적인 예들을 표 V에 수록하였으며, 치환기들은 별도로 표기하지 않는 한 실시예 29과 동일한 것이다.
실시예 번호 R4 R5 R6 Q
49 OH Cl 4-t-부틸벤질 NH
50 OH Cl H S
51 OH Cl H O
52 OH F H S
53 OH F H O
54 OH SCH3 H NH
55 OH SCH3 H S
56△ OH N2 N S
57 OH S(O)CH3 H S
58 OH S(O)CH3 H NH
59 OH SCH2COOH H NH
60△ OH 1-피페리딘 H S
61△ OH 티오모로포린-S-옥사이드 H S
62 OH S-(2-피리딘) H S
63 N-OH S-(2-피리딘-N-옥사이드) H S
64 OH S-(2-(4-OH)피리미디닐) H S
65 OH SCH2CF3 H S
66 OH S(O)CH2CF3 H S
67 OH S-(2-이미다졸) H S
68 OH NEt2 OH NH
69 OH F OH S
70 N3 F H NH
실시예 번호 R4 R5 R6 Q
71+ R4=R4'=F OH H NH
72 F F H NH
73 NH2 F H NH
74 CH3 F H NH
75 N3 H H NH
76+ R4-R4'=O OH H NH
77 R4=R4'=H F H NH
78 OH F -CH2CH2NH-(-C(NH)NH2) NH
79 NH2 H H NH
80 F H H NH
81 R4=R4'=F H H O
82 R4=R4'=F H H S
83 F H H S
84 CH3 F H S
85 OCH3 F H S
86 OCH3 F H NH
87 N3 OH H NH
88 NH2 OH H NH
89* OH OCH3 H NH
△ : 실시예 56, 60 및 61에 있어서 X' 1은 수소임.
* : 실시예 89에 있어서 X2및 X' 2는 각각 2- 및 10- 플루오로이고 R5'및 R5''는 서로 합쳐서 =O를 형성함.
+ : 실시예 71 및 76에 있어서, X2및 X' 2는 각각 2- 및 10-플로로임.
표 V에 표시된 몇가지 실시예의 분석 데이터는 아래와 같다.
실시예 50
황색 고체, 녹는 점 : 242-248℃ 분해;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.55 (br m, 1H), 9.75-9.57 (2m, 1H), 9.01-8.87(2m, 1H), 8.23-7.98 (3m, 2H), 7.57-7.34 (2m, 2H), 6.33 and 6.21 (2d, J=8.8, 9.4 Hz, 1H), 5.69-5.61 (2m, 1H), 5.44-5.17 )2m, 2H), 4.12-3.96 (m, 4H), 3.66-3.55 (2m, 2h); IR (KBr, cm-1) 3392, 2926, 1703, 1622, 1567, 1481, 1463, 1426, 1324, 1198, 1085, 915, 806, 763, 742,; MS (-ESI, M-H1) m/z 557.
실시예 52
황색 고체, 녹는 점 : 248-250℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.73, 11.65 and 11.62 (3s, 1H), 9.81-9.68 (2M, 1H), 9.07-8.99 (2M, 1H), 8.27-8.00 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 1h), 6.38 and 6.26 (2d, J=8.8, 9.3 Hz, 1H), 5.69-5.21 (series of m, 3H), 5.05-4.82 (m, 2H), 4.25-3.82 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H); IR (KBr, cm-1)3384, 1706, 1622, 1602, 1568, 1481, 1463, 1325, 1198, 1086, 916, 806, 763, 742; MS (-ESI, M-H-) m/z 541.
실시예 54
300 MHz1H NMR (CD3OD) d 8.80 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 8.72 (dd, 1H, J = 9.9, 2.8 Hz), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 2H), 6.15 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.14 (t, 1H, J = 9.5 hz), 3.97 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.74 (t, 1h, J = 9.0 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 14.8 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.8, 3.9Hz), 2.19 (s, 3H); Neg ESI mass spectrum, m/e 552 (M-H)
실시예 56
12-[6-(아지도-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)-3-플루오로-5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-(6H)-디온
무수 디하이드로푸란 (3 ml)에 용해된 3-플루오로-13-[6-O-(메틸설포닐)-베타-D-글루코피라노실)5H,13H-벤조[b]티에닐[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7(6H)-디온 (0.20 g, 0.33 mmol) 교반 혼합액에 나트륨 아자이드 (216 mg, 3.30 mmol)를 첨가한 후, 120 ℃로 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카 겔 (헥산에 40% THF의 용리액)상에서 크로마토그래피하여 황색 고체의 정제된 목적 화합물 (141 mg, 수율 : 78 %)이 생성되었다.
분해 온도 : 265℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.51 (br s, 1H), 9.94-9.87 (2m, 1H), 9.03-8.95 (2m, 1h), 8.20-7.99 (3m, 2h), 7.67-7.63 (m, 2h), 7.53-7.49 (m. 1H), 6.37 and 6.20 (2d, J=8.9 and 9.4 Hz, 1h), 5.54-4.14 (series of m, 3H), 4.10-3.76 (4m, 3H), 3.67-3.26 (m, 3H); IR (KBr, cm-1)3332, 2103, 1702, 1481, 1461, 1431, 1372, 1324, 1283, 1230, 1211, 1178, 1079, 746; MS (-ESI, M-H-) m/z 546.
실시예 57
황색 고체, 녹는 점 : 268-277℃ (분해);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.52 (br s, 1H), 9.75-9.51 (3m, 1H), 900-8.88 (2m, 1H), 8.30-7.97 (3m, 2h), 7.66-7.22 (3M, 2H), 6.35-6.20 (2m, 1H), 5.86-5.56 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 2H), 4.28-3.89 (m, 2H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.50-3.32 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.61-2.53 (4s, 3H); IR (KBr, cm-1)3412, 2950, 1707, 1625, 1605, 1481, 1464, 1385, 1324, 1198, 1086, 916, 764, 742; LCMS (-ESI, M-H1) m/z 685.
실시예 58
황색을 띤 오랜지색 고체 (S에서 diastreiomers 혼합물):
500 MHz1H NMR (d6-DMSO; mixture of 2 diasteriomers and rotomers) d 8.85-8.74 (m, 2H), 8.15-7.75 (m, 2H), 7.55-7.35 (m, 2H), 6.45-6.10 (m, 1H), 5.80-5.25 (m, 3H), 4.60-3.10 (m, 6H), 2.76, 2.74, 2.58, and 2.56 (all s, 3H); Neg ESI mass spectrum, m/e 568 (M-H).
실시예 59
300 MHz1H NMR (CD3OD) d 8.87 (dd, 1H, J=9.6, 2.6 Hz), 8.78 (dd, 1H, J=9.8, 2.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, J=8.9, 4.4 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=9.0, 4.1 Hz), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.14 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.34-4.18 (m, 2H), 3.94 (t, 1H, J=9.2 Hz), 3.73 (t, 1H, J=8.9 Hz), 3.51-3.22 (m, 4H); Neg ESI mass spectrum, m/e596 (M-H).
실시예 60
황색고체, 녹는 점 : 228-232℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.88 and 11.76 (2br m, 1H), 9.75-9.69 (2m, 1H), 8.73-8.62 (2m, 1H), 8.18 and 8.09 (2d, J=4.8, 4.7 Hz, 1H), 7.99-7.92 (2m, 1H), 7.65-7.35 (m, 3H), 6.28 and 6.07 (2d, J=8.9, 9.2 Hz, 1H), 5.29-4.97 (3m, 3H), 4.10-3.85 (3m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.97-2.70 (3m, 2H), 2.58 (m, 3H), 1.56-1.44 (m, 5h), 1.34 (m, 2H); IR (KBr, cm-1)3406, 2934, 1705, 1622, 1481, 1461, 1430, 1374, 1321, 1284, 1179, 1081, 1038, 758, 747; MS (+ESI, M+H+) m/z 590.
실시예 61
황색고체, 녹는 점 : 228-232℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.88 and 11.76 (2br m, 1H), 9.75-9.69 (2m, 1H), 8.73-8.62 (2m, 1H), 8.10 and 8.09 (2d, J=4.8, 4.7 Hz, 1H), 7.99-7.92 (2m, 1H), 7.65-7.35 (m, 3H), 6.28 and 6.07 (2d, J=8.9, 9.2 Hz, 1H), 5.29-4.97 (3m, 3H), 4.10-3.85 (3m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.97-2.70 (3m, 2H), 2.58 (m, 3H), 1.56-1.44 (m, 5H), 1.34 (m, 2H); IR (KBr, cm-1)3406, 2934, 1705, 1622, 1481,1374, 1321, 1284, 1179, 1081, 1038, 758, 747; MS (+ESI, M+H+)m/z 590.
실시예 62
황색고체, 녹는 점 : 280-282℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.64 (br s, 1H), 9.83-9.68 (2M, 1H), 9.08-8.97 (2m, 1H), 8.45-7.10 (series od m, 8H), 6.37 and 6.25 (2d, J=8.8, 9.1 Hz, 1H), 5.74-5.68 (2m, 1H), 5.50-5.21 (2m, 2H), 4.20-4.04 (2m, 4H), 3.71-3.60 (m, 2h09; IR (KBr, cm-1) 3369, 2918, 1752, 1712, 1601, 1580, 1558, 1482, 1456, 1413, 1319, 1256, 1197, 1094, 1020, 914, 805, 762; MS (-ESI, M-H-) m/z 632.
실시예 63
황색고체, 분해온도 : 248℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.65 (br s, 1H), 9.78-9.73 (2m, 1H), 9.07-8.97 (2m, 1H), 8.30-7.95 (series od m, 3H), 7.61-7.42 (2M, 3H), 7.15-7.06 (m, 2h), 6.37 and 6.25 (2d, J-=8.8, 9.3 Hz, 1H), 5.81-5.22 (series od m, 3H), 4.32-4.12 (3m, 3H), 3.77-3.63 (m, 3H); IR (KBr, cm-1) 3401, 2963, 1752, 1707, 1475, 1465, 1424, 1261, 1198, 1092, 1021, 801; LCMS (+ESI, M+H+) m/z 650.
실시예 64
수득 : 15.1mg (수율 : 49%), 황색고체, 녹는 점 : 254-265℃(dec.);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.61 (br s, 1H), 9.76-9.66 (2m, 1H), 9.01-8.92 (2m, 1H), 8.31-7.96 (3m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 6.30 and 6.19 (2d, J=8.9, 9.4 Hz, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.50-5.16 (series od m, 3H), 4.12-3.92 (3m, 3H), 3.61-3.39 (m, 3H); IR (KBr, cn-1) 3392, 2927, 1706, 1661, 1604, 1567, 1532, 1480, 1463, 1384, 1324, 1085, 916, 826, 807, 764, 742; MS (-ESI, M-H-) m/z 649.
실시예 65
황색고체, 녹는 점 : 422-246℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.63 (br s, 1H), 9.75-9.67 (2m, 1H), 9.00-8.94 (2m, 1H), 8.28-8.20 (2m, 1H), 8.11-7.97 (2m, 1H), 7.57-7.50 (m,2H), 6.30 and 6.16 (2d, J=8.8, 9.3 Hz, 1H), 5.63-5.19 (series of m, 3H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.61-3.07 9m, 6h); IR (KBr, cm-1) 3412, 1762, 1703, 1602, 1482, 1464, 1425, 1315, 1259, 1199, 1082, 916, 807, 763, 742; MS (-ESI, M-H-)m/z 637.
실시예 66
수득 : 4.7 mg (수율 : 55%), 황색고체, 녹는 점 : 252-254℃(dec.);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.60 (br s, 1H), 9.83-9.71 (2m, 1H), 9.07-9.01(2m, 1H), 8.30-8.07 (3m, 2H), 7.65-7.56 (2m, 2H), 6.43-6.30 (2m, 1H), 5.73-5.71 (m,1H), 5.55-5.20 (2m, 2H), 4.21-4.07 (m,4H), 3.81-3.52 (2m, 4H); IR (KBr, cm-1)3384, 2926, 1706, 1622, 1602, 1482, 1464, 4626, 1384, 1309, 1259, 1230, 1081,916, 805, 763, 742; LCMS (-ESI, M-H-)m/z 653.
실시예 67
수득 : 10.5 mg (수율 : 26%), 황색고체, 분해온도 : 290℃;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.34 and 12.23 (2s 1H), 11.58 (s,1H), 9.75-9.63 (2m, 1H), 9.01-8.92 (2m, 1H), 8.23-8.15 (m, 1H), 8.17-7.96 (m,1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.11-6.85 (series od m, 2H), 6.32 and 6.15 (2d, J=8.9, 9.3 Hz, 1H), 5.85-5.14 (series of m, 3H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.71-3.49 (m,4H); IR (KBr, cm-1) 3242, 2926, 1751, 1705, 1602, 1481, 1463, 1426, 1325, 1198, 1086, 915, 763, 742; MS (-ESI, M-H-) m/z 621.
실시예 71
2,3,9,10-테트라플루오로-12-(4-데옥시-4,4-디플루오로-b-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
디클로로메탄 (30 ml)에 데스-마틴 퍼요오디난 (Dess-Martin periodinane) 시약이 함유된 혼합 용액에 디클로로메탄 (20 ml)과 6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,6-트리-O-벤질-b-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.540 g, 0.55 mmol)이 혼합된 용액을 질소하에 실온에서 1시간 동안 서서히 가하였다. 또 다른 데스-마틴 시약 (0.470 g, 1.11 mmol)을 가하고 교반을 2시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 세척 (포화 NaHCO3-Na2S2O3, 포화 소듐 비카보네이트 및 소금물), 황산 나트륨으로 건조 및 증발시켰다. 이 잔류물을 크로마토그래피 (실리카/헥산-에틸 아세테이트, 2 : 1)한 결과, 진황색 고체의 케톤 화합물( 0.360 g, 수율 : 67%)이 생성되었다.
디클로로메탄 (20 ml)에 케톤 화합물 (0.067 g, 0.07 mmol)이 혼합된 용액에 DAST (0.036 ml, 0.28 mmol)을 가하고 이 혼합물을 아르곤하에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄-포화 소듐 비카보네이트로 분리하여 유기층을 분리, 소금물로 세척, 황산 나트륨으로 건조하고 증발시켜 검 물질이 생성되었다. 플래시 크로마토그래피 (실리카/헥산-에틸 아세테이트, 3:1)하여 황색고체의 6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로-12-(4-데옥시-4,4-디플루오로-2,3,6-트리-O-벤질-b-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.54 g, 수율 : 54 %)이 생성되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 10.21 (s, 1H), 9.14(dd, J=10.6, 8.4 Hz, 1H), 9.02(dd, J=10.7, 8.2 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.7Hz, 2H), 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34(m, 5H), 7.20-7.12(m, 6H), 6.97(dd, J=10.0, 6.6Hz, 1H), 6.80(t, J=7.4Hz, 1H), 6.72(t, J=7.6Hz, 2H), 6.13(d, J=7.2 Hz, 2H), 5.82(d, J=8.6Hz, 1H),4.97(m, 3H), 4.80(d,J=11.1Hz, 1H), 4.65 and 4.61 (ab q,J=12.0Hz, 2H), 4.24-4.01(m, 6H), 3.37(d, J=10.6Hz, 1H), 1.28(s, 9H).
이 물질을 공지의 방법으로 탈보호시켜 (i. aq. NaOH, THF-EtOH; conc. HCl; ii. NH4OAc, D; iii.H2, Pd(OH)2-C, CHCl3-MeOH) 황색 고체의 목적 화합물 (총 수율 : 24%)을 얻었다.
IR (KBr) 3410, 1747, 1704, 1596, 1478, 1323 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.39 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.93 (m, 2H), 8.03 (dd, J=11.8, 6.8Hz, 1H), 7.62(dd, J=10.7, 6.9Hz, 1H), 6.54(d, J=9.2Hz, 1H), 6.08 (m, 2H), 5.48 (d, J=5.9Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.66 (m, 1H).
MS (ESI) m/e 578 (M-H)
HPLC: 91.1% (320 mn).
실시예 75:
황색고체; 500 MHz1H-NMR (d6-DMSO) δ 11.85 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.92(dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 6.28 (d, 1H, 1'H, J=8.8 Hz), 5.85 (d, 1H, 3'OH), 5.45 (d, 1H, 2'OH), 4.25-3.89 (m, 3H, 2'H, 3'H, 5'H), 3.68 (t, 1H, 4'H), 1.42 (d, 3H, 6'H); Negative ESI mass spectrum, m/e 531 (M-H): IR (KBr)2112 cm-1.
실시예 79
황색고체: 500 MHz1H-NMR (d6-DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 11.18 (brs, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.21 (brs, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 6.60 (d, 1HJ=7.8 Hx, 1'H), 5.98 (brs, 1H, 3'OH), 5.48 (brs, 1H, 2'OH), 4.55-4.50 (m, 1H, 5'H), 4.07-4.02 (m, 2H, 2'H, 3'H), 3.19 (t, 1H, 4'H), 1.43 (d, 3H, 6'CH3);
Negative ESI mass spectrum 505 (M-H)-.
실시예 87:
황색고체 ; 300 MHz1H-NMR (CD3OD) δ 8.84 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.15 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.24-3.88 (m, 3H), 3.73 (t, 1H, J=8.9 Hz), 3.59 (dd, 1H, J=9.6, 8.9 Hz), 3.54 (t, 1H, J=9.6 Hz); Neg ESI mass spectrum, m/e 521 (M-H)-.
실시예 88:
황색고체 ; 500 MHz1H-NMR (CD3OD) δ 8.89 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.15 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.24-3.88 (m, 3H), 3.73 (t, 1H, J=8.9 Hz), 3.59 (dd, 1H, J=9.6, 8.9 Hz), 3.54 (t, 1 H, J=9.6 Hz); Neg ESI mass spectrum, m/e 521 (M-H)-.
실시예 89:
황색고체 ; IR (KBr) 3435, 3345, 1740, 1713, 1477, 1320 cm-1;
1H-NMR (THF-d8, 400 MHz) δ 11.50 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.08 (dd, J=11.0, 8.6 Hz, 1H), 8.99 (dd, J=11.0, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=10.3, 6.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.78-3.54 (m, 2H).
실시예 90
3,9-디플루오로-12,13-디하이드로-13-(2-플루오로-b-D-글루코피라노실)-5H인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
앞의 실시예 22에 기술된 미츠노부 방법 즉, 실시예 6으로부터 얻은 생성물 (250 mg, 0.465 mmol)과 2-플루오로-3,4,6-트리-O-벤질-D-글루코피라노스 (210 mg, 0.464 mmol)[시판용 트리-O-벤질-D-글루칼 (1.5 g, 3.6 mmol)과 아세토니트릴(50 ml)에 함유된 제논 디풀로라이드 (1.0 g, 5.91 mmol) 및 물 (5 ml)의 혼합액을 실온에서 3 시간 동안 처리하여 제조]를 이용하였다. 전형적인 조작 후, 메틸렌 클로라이드에 용해된 5%의 에틸 아세테이트를 갖는 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피 하여, 순수한 2-플루오로-3,4,6-트리-O-벤질-D-글루코피라노스 (380 mg, 수율 : 23.4 %)를 얻었다. 이 방법은 공개된 문헌 [T. Hayashi, B. W. Murray, R. Wang and C. H. Wong,Bioorganic and Medicinal Chemistry, 5,497 - 500, (1997)]을 변형시킨 것이다. 이어서, 헥산에 용해된 20 - 60%의 메틸렌 클로라이드를 갖는 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제한 후, 적절하게 순수한 글리코실화한 생성물 (120 mg, 수율 : 28 %)을 얻었다: 트란스퍼 수소화 조건 (95% 에탄올/사이클로헥센/20% Pd(OH)2/C, 6 - 48시간 동안 환류)을 이용하여 벤질 보호기를 제거한 후, 아세톤 : 메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트의 순서로 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 후에 주어지는 염기의 가수분해 조건하(4.45 M KOH, EtOH/reflux; conc. HCl; NH4OAc/EtOH 8 - 48시간 동안 가열)에서 4-t-부틸벤질 보호기의 제거하고, 추가로 메탄올의 Sephadex LH-20상에서 정제한 결과, 황색을 띤 오랜지색 고체의 순수한 목적 화합물 (15 mg, 수율 : 2 디블럭킹 단계에 대해 39 %)을 얻었다.
300 MHz1H-NMR (d6-DMSO) d 11.68 (brs, 1H), 11.28, (brs, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.60-7.43 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H, J=8.8, 2.5 Hz), 6.23 (brs, 1H), 5.77 (brs, 1H), 5.62 (brs, 1H), 4.32 (dt, 1H, J=50.7, 9.0 Hz), 4.15-3.80 (m, 5H);
Neg ESI mass spectrum, m/e 524 (M-H)-.
실시예 91
3,9-디플루오로-12-(베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
황색 고체; IR (KBr) 1757, 1706, 1483 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (brs, 1H), 8.84-8.79 (m, 1H), 8.53-8.46 (m, 1H), 8.08-7.81 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 2H), 6.49 (d, 0.7 H, J=8.9 Hz), 6.07 (d, 0.3 H, J=8.9 Hz), 5.38-5.16 (m, 3H), 4.75-4.21 (m, 1H), 3.93-3.49 (m, 6H).
HPLC: 97.5% (305 nm).
실시예 92
3-브로모-9-플루오로-12-(베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
황색 고체; IR (KBr) 1775, 1708 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.69 and 11.49 (2 brs, 1H), 8.97 (d, 0.3H, J=2.0 Hz), 8.91 (d, 0.7H, J=2.0 Hz), 8.85-8.79 (m, 1H), 8.08-7.77 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 1H), 6.47 (d, 0.7H, J=9.0 Hz), 6.07 (d, 0.3H, J=9.0 Hz), 5.37-5.21 (m, 3H), 4.79-4.20 (m, 1H), 3.92-3.54 (m, 6H).
HPLC: 92.5% (260 nm).
실시예 93
3-시아노-9-플루오로-12-(베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
탈산화된 DMF 용액 (2 ml)에 3-브로모-9-플루오로-12-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (189 mg, 0.2 mmol)과 시안화 아연 (14 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(12 mg, 0.01 mmol)을 합치고 이 황색 슬러리를 80℃의 질소 분위기에서 16시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 실온으로 식히고 EtOAc로 희석한 다음 물과 소금물로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Hex : EtOAc = 7 : 3)하였드니 황색 고체의 3-시아노-9-플루오로-12-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (160 mg, 수율 : 90 %)가 생성되었다. IR (KBr) 2235 cm-1. 5 ml의 건조 디클로로메탄에 3-시아노-9-플루오로-12-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (58 mg, 0.06 mmol)이 함유된 용액에 보론 트리클로라이드 (0.39 ml, 1.0 M in CH2Cl2)를 -78℃에서 방울방울 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 승온하고 2시간 동안 교반한 다음 메탄올 (5 ml)을 가하기 전에 -78℃의 온도로 낮추었다. 이 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 남은 잔류물을 EtOAc/THF에 넣고 10% 염산 수용액과 소금물로 세척한 다음 농축시킨 후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이 잔류물을 TLC (THF : Hex = 9 : 1)로 정제한 결과 황색 고체의 목적 화합물 (18 mg, 수율 : 53 %)이 생성되었다.
IR (KBr) 3417, 2220, 1757, 1708, 1635, 1478 cm-1:
1H NMR (DMSO-d6400 MHz) δ 9.05 (d, 0.3H), 8.90 (s, 0.7H), 8.70 - 8.67 (m, 1H), 8.16 - 7.95(m, 3H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.42 (d, 0.7H, J=8.3 Hz), 6.11 (d, 0.3H, J=8.3 Hz), 5.45-5.37 (m, 3H), 4.17-3.50 (7H): HPLC: 91.4%(260 nm).
실시예 94
3-요오도-9-플루오로-12-(베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
탈산화된 NMP (2 ml)에 3-브로모-9-플루오로-12-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (189 mg, 0.2 mmol)과 비스(트리부틸틴) (0.2 ml, 0.4 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(23 mg, 0.02 mmol)을 배합하고 이 황색 슬러리를 90℃의 질소 분위기에서 18시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 실온으로 식히고 EtOAc로 희석한 다음 물과 소금물로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(Hex : EtOAc = 4 : 1)하였드니 황색 오일의 3-트리부틸스타닐-9-플루오로-12-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (150 mg, 수율 : 90 %)이 생성되었다. 5 ml의 디클로로메탄에 함유된 이 황색 오일 용액에 요오딘 (33 mg, 0.13 mmol)를 가하고 이 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 포화 나트륨 비설페이트로 처리하고 물과 소금물로 세척한 후 건조 및 농축시켰다. 이 조 잔류물 (118 mg, 수율 : 91 %)를 앞의 실시예와 동일하게 보론 트리클로라이드 (0.71 ml, 1.0 M solution in CH2Cl2)로 처리한 결과 황색 오일의 목적 화합물이 생성되었다.
IR (KBr) 3140, 3040, 1753, 1703, 1405 cm-1:
1H NMR (DMSO-d6and D2O exchange, 400 MHz) δ 9.05 (d, 0.3H, J=1.7 Hz), 8.89 (d, 0.7H, J=1.7 Hz), 8.67 (dd, 0.3H, J=9.5, 2.7 Hz), 8.62(dd, 0.7H, J=9.5, 2.7 Hz), 7.98-7.64 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.42 (d, 0.7H, J=9.0 Hz), 6.00 (d, 0.3H, J=9.0 Hz), 4.26-3.50 (m, 6H): HPLC: 94.9%(320 nm).
실시예 95
6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-베타-D-글루코-피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
건조 THF (25 ml)에 6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (1.131 g, 2.08 mmol)과 무수 황산 나트륨 (5.0 g)가 혼합된 현탁액에 미세 분말의 수산화 칼륨 (0.932 g, 16.6 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 맹렬히 교반시켰다. 생성된 검붉은 혼합물에 10 ml의 건조 THF에 함유된 2,3,4,6-테트라-O-벤질-알파-D-글루코피라노실 클로라이드 (1.450 g, 2.6 mmol)를 가하고 계속하여 24시간 동안 교반하였다. 추가로 클로로슈가 (0.200 g, 0.36 mmol)를 가한 후 24시간 더 계속 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산용액으로 식혔다. 유기층은 분리하여 소금물로 세척, 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켜 황색의 포옴이 생성되었다. 플래시 크로마토그래피(실리카에 미리 흡수; 헥산-에틸 아세테이트로 용리)에 의해 밝은 황색 유리질이 생성되었다. 이 유리질을 디클로로메탄에 넣고 애 용액을 메탄올로 희석시켰다. 이 용액을 로타리 증발기에서 농축하고 진공하에 건조한 결과, 밝은 황색 고체의 목적 화합물 (1.240 g, 수율 : 54 %)이 생성되었다.
IR (KBr) 3307, 1748, 1694, 1593, 1473, 1072 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1H), 9.18 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, 1H), 9.07(dd, J=10.8, 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (m, 6H), 7.28 (m, 8H), 7.22 (m, 4H), 6.94 (dd, J=10.1, 6.5 Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.78 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
C65H55F4N3O7에 대한 계산값: C, 73.22;H,5.20;N,3.94. 분석값: C, 72.92; H,5.58;N,4.02.
실시예 96
2,3,9,10-테트라플루오로-12-(베타-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
IR (KBr) 3432, 3310, 1743, 1702, 1475, 1331 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.86 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.99 (dd, J=11.1, 8.5 Hz, 1H), 8.92 (dd, J=11.2, 8.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.19 (t, J=4.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=10.7, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41 (m, 1H).
HPLC: 97.1% (320 nm).
실시예 97
2,3,9,10-테트라플루오로-12-(6-플루오로-6-데옥시-베타-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
IR (KBr) 3440, 3365, 1750, 1705, 1478 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.04 (s, 0.5 H), 11.31 (s, 0.5 H), 11.27 (s, 0.5 H), 10.68 (s, 0.5 H), 9.07 (dd, J=11.3, 8.8 Hz, 0.5 H), 8.95 (dd, J=19.4, 9.2 Hz, 1H), 8.87 (dd, J=10.9, 8.9 Hz, 0.5 H), 8.17 (dd, J=11.9, 6.9 Hz, 0.5 H), 7.91 (dd, J=11.5 7.1 Hz, 0.5 H), 7.71 (dd, J=10.7, 6.9 Hz, 0.5 H), 7.91 (dd, J=11.5, 7.1 Hz, 0.5 H), 7.71 (dd, J=10.7, 6.9 Hz, 0.5 H), 7.50 (dd, J=9.6, 6.9 Hz, 0.5 H), 6.34 (d, J=8.8 Hz, 0.5 H), 6.32 (d, J=7.9Hz, 0.5H), 5.98-4.73 (m, 5H), 4.22-3.46 (m, 4H).
HPLC: 98.2% (320 nm).
실시예 98
6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,6-트리-O-벤질-베타-D-갈락토피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
아르곤하의 10 ml의 10% TFA-CH2Cl2용액에 6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(4-메톡시벤질)-베타-D-갈락토피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.135 g, 0.12 mmol)이 함유된 용액을 20분간 실온에서 교반시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 후 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 세척, 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카/에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 2)에 의해 황색 고체의 목적 화합물 (0.107 g, 수율 : 90 %)이 생성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.21 (s, 1H), 9.00 (dd, J=11.1 8.4 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=11.2 8.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=12.0, 6.9 Hz, 1H), 7.61-7.18 (m, 15H), 6.71 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.87 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00-3.66 (m, 4H), 3.58 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
실시예 99
6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,6-트리-O-벤질-베타-D-갈락토피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
10 ml의 아세토니트릴에 6-(4-tert-부틸벤질)-2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,6-트리-O-벤질-4-베타-D-갈락토피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.402 g, 0.41 mmol)이 함유된 용액에 DMAP (0.100 g, 0.82 mmol)를 가하고 이어서 페닐 클로로티오노포르메이트 (0.085 g, 0.49 mmol)를 가한 다음 이 혼합물을 아르곤하에서 19시간 동안 환류시켰다. 추가로, 페닐 클로로티오노포르메이트 (0.043 g, 0.25 mmol)와 DMAP (0.030 g, 0.25 mmol)를 가한 다음 혼합물을 19시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 분리하고 유기층을 세척, 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카/에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 3)에 의해 고체의 티오노카보네이트 (0.320 g, 0.29 mmol, 수율 : 70 %)가 생성되었다. 이 물질을 톨루엔에 용해시키고 이 용액을 아르곤 방울의 기류에서 정제한 다음 AIBN (0.010 g, 0.06 mmol)과 트리부틸틴 하이드라이드 (0.126 g, 0.43 mmol)를 가하였다. 이 용액을 아르곤하에 18시간 동안 환류시켰다. 새로히 다른 0.126 g의 트리부틸틴 하이드라이드와 0.010 g의 AIBN를 가하고 4시간 동안 계속 환류시켰다. 냉각시킨 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카/에틸 아세테이트-헥산 = 1 : 2)에 의해 황색 고체의 목적 화합물 (0.215 g, 수율 : 78 %)이 생성되었다.
IR cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.69 (s, 1H), 9.15 (dd, J=10.7, 8.4 Hz, 1H), 9.06(dd, J=10.7, 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.24(m, 15H), 6.98 (dd, J=10.1, 6.6 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.18 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.95-4.68 (m, 5H), 4.19-3.75 (m, 7H), 3.30 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
실시예 100
2,3,9,10-테트라플루오로-12-(4-데옥시-베타-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
IR (KBr) 3440, 1745, 1710, 1474 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.89 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.99 (dd, J=9.8, 8.9 Hz, 1H), 8.92 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=11.7, 6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=10.5, 6.9 Hz, 1H), 6.21 (t, J=4.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
HPLC: 96.7% (320 nm).
실시예 101
2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,4-트리-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
아르곤하에서 10% TFA-CH2Cl2(10 ml)에 2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,4-트리-O-벤질-6-O-(4-메톡시벤질)-베타-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.410 g, 0.43 mmol)이 함유된 용액을 실온에서 15분간 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시킨 후 세척 (1 M, NaHCO3, 2 × 50 ml; H2O, 2 × 50 ml, brine, 50 ml), 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카/2-26% 에틸 아세테이트-헥산)하여 황색 고체의 목적 화합물 (0.346 g, 수율 : 97 %)이 생성되었다.
IR (CH2Cl2) 3333, 1753, 1700, 1478, 1093 cm-1
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.76 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.99 (dd, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 8.93 (dd, J=10.9, 8.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=11.8, 6.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=10.7, 6.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.26 (m, 5H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.10 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.96 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.23 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 3H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.66 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J=10.6 Hz, 1H);
HPLC: 98.9% (320 nm).
C47H35F4N3O7에 대한 계산값: C, 68.03; H, 4.25; N, 5.07. 실험값: C, 68.00; H, 4.72; N, 4.79.
실시예 102
2,3,9,10-테트라플루오로-12-[(2,3,4-트리-O-벤질-베타-D-글루코피라노시드)우로네이트]인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
건조 DMF (12 ml) 용액에 2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,4-트리-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.125 g, 0.15 mmol)이 함유된 용액에 피리듐 디크로메이트 (PDC) (0.282 g, 0.75 mmol)를 가하고 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 또다른 PDC (0.282 g, 0.75 mmol)를 가한 다음 계속 16시간 동안 교반시켰다. 추가로, PDC (0.282 g, 0.75 mmol)를 가한 다음 이것을 24시간 후 반복하였다. 총 PDC (1.128 g, 3.0 mmol)를 가하고 4일 동안 반응을 계속시켰다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후 10 ml의 포화 나트륨 비설페이트로 처리하고 물 (25 ml)로 희석시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트-THF (1 : 1.4 × 25 ml)로 추출한 후 합친 추출물을 세척(2 × 25 ml, 포화 나트륨 비설페이트, 25 ml 소금물), 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카/0-20% MeOH-CH2Cl2)한 결과, 황색 고체의 목적 화합물 (0.069 g, 수율 : 55 %)이 생성되었다.
IR (KBr) 3412, 3260, 1746, 1710, 1597, 1477, 1320 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.21 (s, 1H), 9.02 (dd, J=10.8, 8.8 Hz, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.19 (s, 5H), 7.00 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.38 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.82 (m, 1H).
실시예 103
2,3,9,10-테트라플루오로-12-[(베타-D-글루코피라노시드)우론산]인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
2,3,9,10-테트라플루오로-12-[(2,3,4-트리-O-벤질-베타-D-글루코피라노시드)-우로네이트]인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.030 g, 0.035 mmol)과 메탄올 (5 ml)과 THF (5 ml)의 혼합물에 차콜 (0.030 g)상에 20%의 수산화 팔라듐이 함유된 혼합물을 1기압하에 20시간 동안 수소화 시켰다. 또다른 차콜상에 20%의 수산화 팔라듐 (30 mg)을 가하고 추가로 24시간 동안 계속 수소화 시켰다. 이 생성된 혼합물을 걸르고, 생성된 필터케이크를 THF-MeOH-H2O (10 : 10 : 1, 4 × 5 ml)로 세척한 다음 이 여과물을 증발시켜 고형 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카/2-20% MeOH-THF 이어서, 1-4% H2O이 함유된 20% MeOH-THF)한 결과, 황색 고체의 목적 화합물 (0.006 g, 수율 : 30 %)이 생성되었다.
IR (KBr) 3425, 3260, 1740, 1707, 1600, 1475, 1322 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.11 (brs, 1H), 10.96 (brs, 1H), 9.02-7.51 (m, 5H), 6.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.4-4.0 (m, 8H).
실시예 104
3-카복시-9-플루오로-12-(베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
에탄올:THF (10 ml:5 ml)의 혼합물에 3-시아노-9-플루오로-12-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-베타-D-글루코피라노실)벤조푸라노[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (380 mg, 0.43 mmol)이 함유된 용액을 가하고 이 혼합액에 수산화 나트륨 (4.0 M, 10 ml) 수용액을 가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 온화하게 환류시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 진한 염산 (15 ml)으로 처리하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 : 테트라하이드로푸란 혼합용액에 넣기 전에 실온에서 24시간 동안 교반시키고 건조 및 용매를 농축하기 전에 물과 소금물로 세척시켰다. 이 잔류물에 고형 암모늄 아세테이트 (5 g)를 가하고 이 혼합물을 식히기 전에 150℃에서 용융시킨 후 에틸 아세테이트 : 테트라하이드로푸란 혼합용액으로 희석시키고 물, 소금물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 이 조 생성물 (60 mg)의 일부를 앞에서 기술한 바와 같이 수소화(Pd/C)시킨 결과, 황색 고체의 목적 화합물 (18 mg, 수율 : 50 %)이 생성되었다.
IR (KBr) 3420, 1756, 1710, 1561, 1395 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6, and D2O exchange, 400 MHz) δ 9.26 (brs, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.22 (brs, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.83-7.68 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 6.51 (d, 0.6H, J=8.9 Hz), 5.99 (d, 0.4H, J=8.9 Hz), 4.31-3.43 (m, 6H): HPLC:94.0% (320 nm).
실시예 105
3,9-디플루오로-6-[(2-구아니디노)에틸]-12,13-디하이드로-13-(b-D-글루코피라노실)-5(H)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온
무수 에탄올 (600 ml)에 실시예 10의 순수한 화합물 (3.35 g, 3.25 mmol)이 함유된 교반용액을 넣고 여기에 수산화 칼륨 (4.45 M, 60.0 ml, 267 mmol) 수용액을 가하였다. 생성된 진붉은 용액을 에탄올의 약 절반 (약 3 시간)이 증발될때까지 오픈 플라스크에서 가열시켰다. 이 혼합물을 질소 기류에서 냉각시키고 진한 염산 (12 N, 175 ml)을 가하였다. 이 혼합물을 15분간 교반하고 물 (300 ml)과 에틸 아세테이트 (800 ml)로 분리시켰다. 유기층을 물 (300 ml), 포화 소듐 비카보네이트 (300 ml) 그리고 소금물 (300 ml)로 세척한 다음 황산 나트륨으로 건조 및 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고형 무수물을 에틸렌 디아민 (50 ml)으로 처리하고 약 4 - 5시간 동안 끓인 후 무수 에탄올 (175 ml)에 용해시키고 약 6시간 동안 환류시킨 후 진공하에서 농축하였다. 메틸렌 클로라이드에 2 - 10%의 메탄올이 있는 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피한 결과, 순수한 황색을 띤 오랜지색 고체인 출발물질의 6N-(2-아미노)-에틸) 유도체가 생성되었다.
300 MHz1H NMR (CDCl3) d 10.65 (brs, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.45-7.14 (m, 18H), 7.00 (t, 1H), 6.87 (t, 2H), 6.14 (d, 2H), 5.95 (d, 1H), 5.05-4.58 (m, 6H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.12-3.85 (m, 8H), 3.22-3.15(m, 2H), 2.96 (d, 1H); Pos ESI mass spectrum, m/e 927 (M+H)+.
무수 THF (20 ml)에 순수한 상기 화합물 (1.72 g, 1.86 mmol)이 함유된 교반용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (314 ml)과 N,N'-비스(벤질옥시카보닐)-S-메틸이소티오우레아 (800 mg, 2.23 mmol: K. Nowak, L. Kania,Rocz. Chem.,1969,43,1953)을 가하고, 70℃의 오일탕에서 24시간 동안 가열시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 증발시킨 후 메틸렌 클로라이드에 5%의 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피한 결과, 황색 고체의 출발물질 아민의 순수 di-CBz가 보호된 구아니딘 유도체 (1.57 g, 수율 : 68%)가 생성되었다.
300 MHz1H NMR (CDCl3) d 11.80 (brs, 1H), 10.70 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.92 (dd, 1H), 7.62-7.10 (m, 24H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (t, 2H), 6.13 (d, 2H), 5.95 (d, 1H), 5.20-4.60 (m, 10H), 4.36 (t, 1H), 4.20-3.85 (m, 10H), 3.02 (d, 1H).
질소하에서 l3 : 1의 메탄올/에틸 아세테이트 (120 ml)와 1N HCl (18 ml)과 상기 생성물 (1.58 g, 1.38 mmol)이 함유된 용액에 카본 (722 mg)상에 20% 팔라듐 (II) 하이드록사이드를 가하였다. 이 혼합물을 65 psi 수소압력하에 3일간 파 흔들이에 정치시킨 후 셀라이트 페드를 통하여 여과시켰다. 이 셀라이트를 메탄올 (3 × 50 ml)로 세척하고 진공하에 농축시킨 결과 오랜지색 고체가 얻어졌다. 이 고체를 Sephadex LH-20상에서 메탄올로 용리하여 적황색 고체의 목적 화합물 (754 mg, 수율 : 91 %)이 생성되었다.
500 MHZ1H NMR (CD3OD) d 8.83 (dd, 1H, J=9.7, 2.8 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=8.9, 2.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=9.2, 4.1 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.9, 4.4 Hz), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.15 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.32-4.17 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H).
FAB mass spectrum, m/e 609 (M+H)+.
실시예 106
2,3,9,10-테트라플루오로-12-(6-데옥시-6,6-디플루오로-b-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]-피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (R5, R5'= F; R2-R4= OH; X1, X1', X2, X2'= F, Q = NH)
디클로로메탄 (5 ml)에 2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,4-트리-O-벤질-b-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.166 g, 0.20 mmol)이 함유된 용액을 냉각(0℃)된 디클로로메탄 (5 ml)의 데스-마틴 퍼요오디난 (0.106 g, 0.25 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석시킨 후 세척 (1M NaHCO3-30% Na2S2O3, 2 × 10 ml; 1M NaHCO3, 2 × 10 ml; H2O, 10 ml, brine, 10 ml), 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카/2-30% 에틸 아세테이트-헥산)하여 엷은 황색 고체의 2,3,9,10-테트라플루오로-12-[(2,3,4-트리-O-벤질-b-D-글루코피라노시드)우론알데하이드]인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.118 g, 수율 : 71 %)이 생성되었다.
IR (CH2Cl2), 3344, 2930, 1753, 1724, 1597, 1479, 1322 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 11.08 (s, 0.3H), 10.68 (s, 1H), 3.85 (s, 0.3H), 8.97 (m, 0.3H), 8.79 (m, 0.3H), 8.43 (m, 1H), 7.99 (brs, 0.7H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (m, 0.3H), 7.53-6.73 (m, 14H), 6.27 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.09 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.91 (m, 3H), 4.29-3.85 (m, 4H), 3.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J=10.3 Hz, 1H).
아르곤하 디클로로메탄 (5 ml)에 함유된 상기 알데하이드의 찬(0℃) 용액에 DAST (0.022 ml, 0.17 mmol)를 방울방울 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석시킨 후 세척 (1M NaHCO3, 2 × 10 ml; 2 × 10 ml; H2O, 2 × 10 ml, brine, 10 ml), 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켰다. 이 잔류물을 크로마토그래피(실리카/2-24% 에틸 아세테이트-헥산)하여 엷은 황색 고체의 2,3,9,10-테트라플루오로-12-(2,3,4-트리-O-벤질-6-데옥시-6,6-디플루오로-b-D-글루코피라노실)인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카바졸-5,7-디온 (0.046 g, 수율 : 85 %)이 생성되었다.
IR (CH2Cl2), 3400, 1757, 1728, 1596, 1478, 1320 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 9.98 (s, 1H), 8.89 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.51-7.26 (m, 11H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.24 (t, J=53.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.95 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3-81 (m, 1H), 3.04 (m, 1H);
MS (ESI) m/e 848 (M-H).
상기 트리-O-벤질글루코피라노사이드 (0.035 g, 0.041 mmol)와 메탄올 (5 ml)과 클로로포름 (2 ml)의 혼합액에 20% Pd(OH)2-C가 혼합된 용액을 1기압하에 16시간 동안 수소화시켰다. 생성 혼합물을 걸르고 여과물을 테트라하이드로푸란-메탄올 (1:1)로 세척하였다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2/2-12% 메탄올-디클로로메탄)한 결과, 황색 고체의 목적 화합물 (0.019 g, 수율 : 80 %)이 생성되었다.
IR (KBr), 3385, 1748, 1713, 1595, 1476, 1326 cm-1;
1H NMR (THF-d8, 400 MHz) d 10.55 (s, 1H), 10-18 (s-1H), 9.14 (dd, J=10.6 8.8 Hz, 1H), 9.04 (dd, J=10.6, 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=11.5, 6.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.8, 7.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J=53.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5-10 (brs, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.69 (m, 2H).
HPLC: 95.2% (230 nm).

Claims (18)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (I)
    상기 식 중, R1과 R1a은 독립적으로 수소, 또는 일반식 (B)로 표시되는 6탄당기이며;
    (B)
    R1및 R1a중 하나가 수소이면 다른 하나는 수소가 아니고;
    R2, R3, R4, R5및 R2', R3', R4', R5''와 R5'는 독립적으로 수소, C1-7알킬, C1-7시클로알킬, 아지도, 할로겐, NR9R10, NHC(O)NR9R10, OR, -C(O)Ra, SR, -OSO2Rc이거나, 함께 =N-OH 또는 =O를 형성하며,
    단, R2, R3, R4, R5및 R2', R3', R4', R5''와 R5'는 동시에 모두 수소, OH, 알콕시 또는 알킬기가 아니고, 또한, R6이 -(CH2)nNHC(=NH)NH2인 경우를 제외하고 R3또는 R3'은 -NH2가 아니며, 상기 C1-7알킬은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 한 개 내지 6 개의 작용기로 치환된 것이며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 NR9R10, OH, COOR9, SO3R9및 OCOR9로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 작용기로 치환된 것이며;
    Ra는 OH이고;
    Rc는 C1-7알킬이고;
    R 및 R11은 독립적으로 수소, C1-7알킬, 또는 헤테로아릴이고,
    상기 C1-7알킬은 치환되지 않거나 할로겐, OH, CN, NO2, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 한 개 내지 6 개의 작용기로 치환된 것이며;
    R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-7알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R9및 R10은 자신들이 결합하는 질소 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 5-8각 고리를 형성하며,
    R6은 수소, C1-7알킬, 아릴알킬, OR10또는 NR9R10이고, 상기 C1-7알킬은 치환되지 않거나 할로겐, NR9R10, CN, NO2및 아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 한 개 내지 6 개의 작용기로 치환된 것이며;
    R7및 R8은 함께 =O를 형성하고;
    X1, X'1, X2및 X'2는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN 또는 -CORa이고,
    단, X1, X'1, X2및 X'2는 1,11-디클로로가 아니고; 또한, X2및 X'2가 각각 수소인 경우, X1및 X'1는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R1은 6탄당이고, R7및 R8은 함께 =O를 형성하고, 각각의 R2, R5및 R4는 OH이고, R2', R3', R4'및 R5'및 R5''는 각각 H이고, Q는 NH이고, 각각의 R3및 R6은 NH2가 아니고, R6이 수소인 경우 R3은 메톡시가 아니며;
    W는 C이고;
    Q는 O, NR9또는 S이고;
    n은 0 에서 4 사이의 정수임.
  2. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R2, R3및 R4가 각각 OH이고 R5가 NR9R10인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R2, R3및 R5가 각각 OH이고 R4가 NR9R10인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R2, R3및 R4가 각각 OH이고 R5가 할로겐인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, X1, X'1, X2및 X'2가 독립적으로 할로겐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기의 할로겐기가 플루오로인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Q가 O, S 또는 NH인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2, R3및 R5가 각각 수소이고 R4가 NR9R10, 할로겐 또는 N3인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R5, R3및 R4가 각각 OH이고 R2가 할로겐인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R2와 R3이 각각 OH이고, R5가 할로겐이고, R4가 아지도, NR9R10또는 OR인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R2와 R3이 각각 OH이고, R5가 할로겐이고, R4가 할로겐, 수소 또는 알킬인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R2와 R3이 각각 수소 또는 하이드록시이고, R4가 수소, 할로겐, C1-7의 알킬, 또는 아지도이고, R5가 하이드록시, 아지도, C1-7의 알킬, 할로겐 또는 NR9R10인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R3과 R4가 각각 수소 또는 하이드록시이고, R2가 수소, 할로겐, C1-7의 알킬, 또는 아지도이고, R5가 하이드록시, 아지도, C1-7의 알킬, 할로겐 또는 NR9R10인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R3과 R5가 각각 수소 또는 하이드록시이고, R2가 수소, 할로겐, C1-7의 알킬, 또는 아지도이고, R4가 하이드록시, 아지도, C1-7의 알킬, 할로겐 또는 NR9R10인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R1또는 R1a에서, R2와 R4가 각각 수소 또는 하이드록시이고, R3이 수소, 할로겐, C1-7의 알킬, 또는 아지도이고, R5가 하이드록시, 아지도, C1-7의 알킬, 할로겐 또는 NR9R10인 것을 제외하고 모든 치환기가 수소인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제4 항 및 제 6 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 항종양 유효량으로 포함하는 약학적 배합물.
  18. 제 1 항 내지 제4 항 및 제 6 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 종양 성장 억제량으로 인간을 제외한 포유류 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 포유류 숙주내에서의 종양 성장 억제 방법.
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