PL187205B1 - Cytotoksyczne aminocukrowe i pokrewne cukrowe pochodne indolopirolokarbazoli - Google Patents
Cytotoksyczne aminocukrowe i pokrewne cukrowe pochodne indolopirolokarbazoliInfo
- Publication number
- PL187205B1 PL187205B1 PL97331709A PL33170997A PL187205B1 PL 187205 B1 PL187205 B1 PL 187205B1 PL 97331709 A PL97331709 A PL 97331709A PL 33170997 A PL33170997 A PL 33170997A PL 187205 B1 PL187205 B1 PL 187205B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- halogen
- except
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims abstract description 9
- YQLFYPLKIKSQDC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12.N1=CC=C2C1=C1C=CC=CC1=N2 Chemical class C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12.N1=CC=C2C1=C1C=CC=CC1=N2 YQLFYPLKIKSQDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 69
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001805 pentosyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 5-8 membered Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- 101710134866 Quinone reductase Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- MPVYUOZJQRVUGW-UHFFFAOYSA-N N1C=CC2=CC=CC=C12.C1=CN=C2C=CC3=C4C=CC=CC4=NC3=C21 Chemical class N1C=CC2=CC=CC=C12.C1=CN=C2C=CC3=C4C=CC=CC4=NC3=C21 MPVYUOZJQRVUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000625 hexosyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 220
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 69
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 41
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 40
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 27
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LJFIPVIYARKJOQ-UHFFFAOYSA-N carbazole-2,4-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC(=O)CC(=O)C3=C21 LJFIPVIYARKJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=C4C=NC=C4C=CC3=NC2=C1 GAAWKLUURLVNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)NC1=O BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COMOCXIDWDXEDQ-UHFFFAOYSA-N C12=CN=CC2=CC(=O)C2=C1C1=CC=CC(=O)C1=N2 Chemical compound C12=CN=CC2=CC(=O)C2=C1C1=CC=CC(=O)C1=N2 COMOCXIDWDXEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 5
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000006491 4-t-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PABXAERVSAHGQV-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(6-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)F)=CNC2=C1 PABXAERVSAHGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFJKERADRPYRY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-2-yl)-5-fluoro-1h-indol-3-yl]-4-chloro-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Cl)=C1C1=C(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)NC2=CC=C(F)C=C12 UFFJKERADRPYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKWTUNAAJNDEIK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O SKWTUNAAJNDEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZPSXQVQCYSZTO-UHFFFAOYSA-N C12=NC3=CC=CC=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C2C1=NC1=CC=CC=C12 Chemical compound C12=NC3=CC=CC=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C2C1=NC1=CC=CC=C12 YZPSXQVQCYSZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000970318 Lechevalieria aerocolonigenes Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YYGJQPKPUWCRIM-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(fluoroamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)O)NF)=CNC2=C1 YYGJQPKPUWCRIM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MEZJQXVOMGUAMP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylnaphthalen-1-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical group CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1C(=O)C=CC1=O MEZJQXVOMGUAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPOURXGUQOHEGK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-3,4-bis(5-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)C(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)=C(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)C1=O MPOURXGUQOHEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 PJAIMBYNTXNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTXGHULWOWPBOK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1=C(Br)C(=O)NC1=O ZTXGHULWOWPBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FJXXPBSXLGDGQI-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(2-chloroethylsulfanyl)-1h-benzimidazole-4,7-dione Chemical group O=C1C(SCCCl)=C(SCCCl)C(=O)C2=C1N=CN2 FJXXPBSXLGDGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040412 Amyloid beta A4 precursor protein-binding family B member 1-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPUYVVHIGPIJX-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=C1N=C1C2=C2C(C=3C4=CC=CC=C4NC1=3)=CC=N2 Chemical compound C1=CC=CC2=C1N=C1C2=C2C(C=3C4=CC=CC=C4NC1=3)=CC=N2 FVPUYVVHIGPIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101000964223 Homo sapiens Amyloid beta A4 precursor protein-binding family B member 1-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 101000830681 Homo sapiens DNA topoisomerase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSZURKCVDXKJB-UHFFFAOYSA-N N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=NC3=CC=CC=C3C1=C1C2=CN=C1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=NC3=CC=CC=C3C1=C1C2=CN=C1 GUSZURKCVDXKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000056859 human TOP1 Human genes 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.OC.C1CCOC1 SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWWIYGFBYDJQC-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrojasmonate Chemical compound CCCCCC1C(CC(=O)OC)CCC1=O KVWWIYGFBYDJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-SVYQBANQSA-N oxolane-d8 Chemical compound [2H]C1([2H])OC([2H])([2H])C([2H])([2H])C1([2H])[2H] WYURNTSHIVDZCO-SVYQBANQSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical group C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical class N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Abstract
1 . Cytotoksyczne aminocukrowe i pokrewne cukrowe pochodne indolopirolokarbazoli o w zorze I oraz dopuszczalne farm aceutycznie sole tego zwiazku w którym to wzorze (1 ): R 1 i R 1a oznaczaja niezaleznie wodór, grupe pentozy (A) albo grupe heksozy (B) o wzorach: z zastrzezeniem, ze jeden z podstawników R 1 i R 1a oznacza wodór a drugi nie oznacza wodoru, R2, R3, R4, R 5,i R2', R3, R4' i R5', oznaczajaniezaleznie wodór, grupe C 1-C7-ak ilo w a, C 1-C7-cykloalkilow a, O, azydow a, chlorowiec, NR9R10, NHC(O )NR9 R 10 , N H C(0)0R, O R, -C(O )Ra, SR, -OSO 2Rc albo lacznie tw orza grupy =N-OH, =O , =NR, z zastrzezeniem , ze pod- stawniki R2, R3, R4, R 5,1 R2'. R3’, R 4' R5' i R5', nie oznaczaja jednoczesnie wszystkie wodoru, OH, grupy alkoksylow ej albo alkilow ej 1 z dal- szym zastrzezeniem, ze ani R3 ani R3 ' nie oznacza -NH2, za wyjatkiem zwiazków, w których jesli FU oznacza -(CH2)nNHC(=NH)NH2, wówczas grupa C 1-C7-alkilowa jest ewentualnie podstawiona ilosciaod jednego do szesciu takich sam ych albo róznych podstawników w y - branych sposród chlorowca, grupy CN, NO2, arylowej albo heteroarylowej, wspomniana grupa arylowa lub.............................................................. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest cytotoksyczna aminocukrowa i pokrewna cukrowa pochodna indolopirolokarbazolu, preparat farmaceutyczny i zastosowanie cytotoksycznej aminocukrowej i pokrewnej cukrowej pochodnej indolopirolokarbazolu. Niektóre z tych związków wykazują aktywność topoizomerazy I, są użyteczne do hamowania proliferacji komórek nowotworowych, wykazują działanie przeciwnowotworowe. W zgłoszeniu przedstawiono także sposób wytwarzania tych związków.
Alkaloidy o budowie indolo[2, 3-a]karbazoli, takie jak rebekamycyna (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 4.487.925 i 4.552.842) i jej rozpuszczalny w wodzie, aktywny klinicznie analog, 6-(2-dietyloaminoetylo)rebekamycyna (1) (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 4.785.085) są użytecznymi środkami przeciwnowotworowymi działającymi na DNA.
187 205
Topoizomerazy są niezbędnymi dla życia enzymami jądrowymi, których funkcją jest rozwiązywanie problemów topologicznych w DNA, takich jak superhelikalne skręcanie, rozwijanie helikalnej struktury i katenacja (łączenie), które to problemy normalnie występują podczas replikacji, transkrypcji i prawdopodobnie podczas innych procesów przebiegających w DNA. Enzymy te umożliwiają relaksację DNA przez tworzenie mostkowanych enzymem przerw w nici, służących jako przejściowe szczeliny albo punkty obrotowe dla przesunięcia się innych nici DNA. Leki działające na topoizomerazę wydają się wchodzić w tę reakcję przecięcia i łączenia, katalizowaną przez topoizomerazy DNA. W obecności środków wykazujących aktywność wobec topoizomerazy, gromadzi się produkt pośredni z przerwanej reakcji, zwany „kompleksem rozszczepialnym” co powoduje zablokowanie replikacji i transkrypcji, prowadzące ostatecznie do śmierci komórki. Badania nad środkami aktywnymi wobec topoizomerazy I stwarzają zatem możliwości nowego podejścia, wzbogacającego wielokierunkowy arsenał terapii stosowanych obecnie w leczeniu raka.
W czasopiśmie Cancer Chemother. Pharmacol., [34 (Supl.): S 41 - S 45, 1994] opisane są związki wykazujące aktywność wobec topoizomerazy I znajdujące się w badaniach klinicznych. Związki te okazały się skuteczne jako środki przeciwnowotworowe w badaniach klinicznych. Pod względem budowy, te badane klinicznie związki są pokrewne z alkaloidem kamptotecyną (2).
Kamptotecyna
187 205
W publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych o numerach 0 545.195 B1 (publikacja z 22 listopada 1995 r.) i 0.602.597 A2 (publikacja z 22 czerwca 1994 r.), w czasopiśmie Cancer Research (53, 490-494, 1993 i 55, 1310-1315, 1995) ujawnione są pochodne indoło[2,3-a]karbazolu (3) związane z klasą rebekamycyny, wykazujące aktywność przeciwnowotworową. Jednakże główny mechanizm działania tych związków może nie być mechanizmem kamptotecyno-podobnym. Kamptotecyny działają według mechanizmu topoizomerazy I.
W publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 95/30682 są również ujawnione indolo-karbazole pochodne związku (3), wykazujące aktywność przeciwnowotworową.
Hudkins i wsp. w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 96/11933 (opublikowanego 25 kwietnia 1996 r) i w odpowiadającym mu patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 5.475.110, ujawnił serię skondensowanych pirolokarbazoli i dla niektórych związków przedstawił właściwości biologiczne oznaczone w próbach in vitro, takie jak hamowanie neuronalnej cholinoacetylotransferazy (ChAT) i hamowanie kinazy białka C (PKC). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.468.849 ujawnione są pewne analogi fluororebekamycyny jako użyteczne środki przeciwnowotworowe oraz sposób ich wytwarzania z analogu fluorotryptofanu przy użyciu szczepu produkującego rebekamycynę, Saccharothrix aerocolonigenes, korzystnie Saccharothrix aerocolonigenes C38,383-RK2 (ATCC 39243).
Glicksman i wsp. ujawnili w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.468.872 alkaloidy indolokarbazolowe, różniące się strukturą od związków o wzorze I według wynalazku.
W opisie zgłoszenia międzynarodowego WO 96/04293 opublikowanym 15 lutego 1996 r. Kojiri i wsp. ujawnili indolopirolokarbazole zawierające podstawnik disacharydowy, różniące się od naszych amino-podstawionych związków cukrowych.
Ani w podanych powyżej cytowaniach ani w ogólnym stanie wiedzy nie ma nic, co wskazywałoby na nowe cytotoksyczne aminocukrowe i inne cukrowe pochodne indolopirolokarbazoli według wynalazku, z których niektóre wykazują aktywność wobec topoizomerazy I.
Celem wynalazku było dostarczenie nowych cukrowych pochodnych indolopirolokarbazoli, hamujących proliferację komórek nowotworowych, a niektóre z tych pochodnych charakteryzują się zwiększoną rozpuszczalnością w wodzie i aktywnością topoizomerazy I.
187 205
Przedmiotem wynalazku są nowe związki przeciwnowotworowe o wzorze I oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków:
w którym to wzorze (I):
R. i R, oznaczają niezależnie wodór, grupę pentozy (A) albo grupę heksozy (B) o wzorach:
13 r5 \
z zastrzeżeniem, że jeden z podstawników R. i RJa oznacza wodór a drugi nie oznacza wodoru,
R2, R3, R4, R5, i R2,, Ry i R4, R5„ i R5, oznaczają niezależnie wodór, grupę C3-^-alkilową, C]-C7-cykloalkilową, O, azydową, chlorowiec, NRgR.o, NHC(O)NR9R.o, NHC(O)OR, OR, -C(O)Ra, SR, -OSO2Rc albo łącznie tworzą grupy =N-OH, =O, =NR, z zastrzeżeniem, że podstawniki R2, R3, R4, R5, i R^, R3, i R4, R5,, i R5, nie oznaczają jednocześnie wszystkie wodoru, OH, grupy alkoksylowej albo alkilowej i z dalszym zastrzeżeniem, że ani R3 ani R3, nie oznacza -NH2, za wyjątkiem związków, w których jeśli R oznacza - (CH2)nNHC(=NH)NH2, wówczas grupa C. ^-alkilowa jest ewentualnie podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, grupy CN, NO2, arylowej albo heteroarylowej, wspomniana grupa arylowa łub heteroarylowa jest podstawiona jedną albo dwiema grupami wybranymi niezależnie spośród NRyR.o, OH, COORy, SO3R9 albo OCORg,
Ra oznacza H, OH, grupę C.-C7-alkoksylowąalbo NR9R]0,
Rc oznacza grupę C t^-alkilową albo arylowa,
R i Ri. oznaczają niezależnie wodór, grupę C,-C7-alkilową, C.-C7-cykloalkilową, heteroarylową, nie-aromatyczny, cykliczny pierścień 5-8-członowy zawierający jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród O albo N, (CH2)nNR9RK), (C^^OR^, albo (CH^COOR9, wspomniana grupa C. ^-alkilowa jest ewentualnie podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, grupy OH,
187 205
CN, NO2, arylowej albo heteroarylowej, wspomniana grupa arylowa lub heteroarylowa jest podstawiona jedną albo dwiema grupami wybranymi niezależnie spośród NRR OH, COOR,, SO3R albo OCOR,
R9 i R ]0 oznaczają niezależnie wodór, grupę Cj-C7-alkilową, Cj-C 7-cykloalkilową, benzylową, arylową, heteroarylową, każda z tych grup za wyjątkiem wodoru może być podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, grupy OH, NR, CN, NO2, C(=NH)NR, -CH(=NH), CH(R)(CR)nCOOH albo CH(R)(CR)nNR albo COORn albo Rg i R]0 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą cykliczny, 5-8-członowy nie-aromatyczny pierścień zawierający jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród O, N albo S bądź R i R tworzą razem =CHRR ,
R oznacza H albo COOH, n
R6 oznacza wodór, grupę Cj-C 7-alkilową, arylową, aryloalkilową, ORW, NR R albo OCORR^NRRjj,, wspomniana grupa Cj-C-alkilowa jest ewentualnie podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, NRRj0, CN, NO2, grupy arylowej, grupa arylową jest podstawiona jedną albo dwiema grupami wybranymi niezależnie spośród NRRjj), Oh, COOR, SO3R9 albo OCOr,
R- i R oznaczają niezależnie OH albo H albo razem oznaczają O,
Xj,Xj, Χ2 i Xj, oznaczają niezależnie H, chlorowiec, OH, -CN, -NC, CF3, -CORa, NO2, OR, O(CH2^NRRjo, O(CH2)nORg albo O(CH2)nCOOR, z zastrzeżeniem, że X2, X2, XX] i Xj, nie oznaczają jj^^^ichloro, z następnym zastrzeżeniem, że jeśli X2, i X2, oznaczają wodór, Xj i X,, oznaczają niezależnie H albo chlorowiec, Rj oznacza heksozę, R- i Rg razem oznaczają O a każdy z podstawników R, R5 i R4 oznacza OH, każdy z podstawników R2„ R3,, R4,, R5, i R5,, oznacza wodór, Q oznacza NH, wówczas żaden z podstawników R3 i R4 nie oznacza NH2 a R3 nie oznacza grupy metoksylowej jeśli R6 oznacza wodór,
W oznacza C albo N,
Q oznacza O, NR, S albo CH2, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób hamowania wzrostu nowotworu u ssaków, polegający na podaniu ssakom związku o wzorze I w ilości hamującej wzrost nowotworu.
W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający skuteczną przeciwnowotworowo ilość związku o wzorze l w kombinacji z jednym lub z większą ilością dopuszczalnych farmaceutycznie nośników, środków wypełniających, rozcieńczalników lub środków pomocniczych.
Przedmiotem wynalazku są nowe aminocukrowe i pokrewne pochodne indolopirolokarbazoli oraz ich sole. Niektóre z tych związków wykazują aktywność wobec topoizomerazy I.
Związki te są użyteczne do hamowania proliferacji komórek nowotworowych, wykazują działanie przeciwnowotworowe.
W niniejszym zgłoszeniu, o ile wyraźnie nie podano inaczej, albo nie podano w kontekście, mają zastosowanie następujące definicje. Liczby w indeksach dolnych po symbolu ,,C” określają ilość atomów węgla, jaka może występować w konkretnej grupie. Przykładowo, „grupa Cj-C6-alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowy posiadający od jednego do sześciu atomów węgla. Przykłady obejmują grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, II-rzędową grupę butylową, grupę izobutylową, tert-butylową, n-pentylową, II-rzędową grupę pentylową, grupę izopentylową i n-heksylową. Zależnie od kontekstu, określenie: „grupa C]-C6-alkilowa” może się również odnosić do grupy C^-alkilenowej”, łączącej dwie grupy. Przykłady obejmują grupę propano-l,3-diilową, butano-j^-dnlową, ż-metylo-butano-j^-diilową i podobne. Termin „grupa C2-C6- alkenylowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy posiadający co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel i posiadający od dwóch do sześciu atomów węgla.
187 205
Przykłady obejmują grupę etenylową, propenylową, izopropenylową, butenylową, izobutenylową, pentenylową i heksenylową. Zależnie od kontekstu, określenie: „grupa C2-C 6-alkenylowa” może się również odnosić do grupy C2-C 6-alkenodiilowej”, łączącej dwie grupy.
Przykłady obejmują grupę etyleno-1,2-diilową (winylenową), 2-metylo-2-buteno-l ,4-diilową, 2-hekseno-1,6-diilowąi podobne. Termin „grupa C,-C6-alkinylowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy posiadający co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel i od dwóch do sześciu atomów węgla.
Przykłady obejmują grupę etynylową, propynylową, butynylową i heksynylową.
Termin „grupa arylowa” oznacza aromatyczny węglowodór posiadający od sześciu do dziesięciu atomów węgla. Przykłady obejmują grupę fenylową i naftylową. „Podstawiona grupa arylowa” oznacza grupę arylową niezależnie podstawioną ilością od jednej do pięciu (korzystnie jednej do trzech) grup wybranych spośród grupy CpC6-alkanoiloksylowej, hydroksylowej, chlorowca, grupy C-C,-alkilowej, trójfluorometylowej, C ^-alkoksylowej, arylowej, C2-C 6-alkenylowej, Cp-C 6-alkanoilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, azydowej, C,-C6- alkiloaminowej, di-Cp-Cg-alkiloaminowej i amidowej.
Termin „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom i jod, korzystnie fluor.
Określenie „grupa heteroarylowa” oznacza pięcio- albo sześcio-członowy pierścień aromatyczny zawierający co najmniej jeden i do czterech atomów nie będących atomami węgla, wybranych spośród tlenu, siarki i azotu. Przykłady grupy heteroarylowej obejmują grupę tienylową, furylową, pirolilową, imidazolilową, pirazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, oksazolilową, izoksazolilową, triazolilową, tiadiazolilową, oksadiazolilową, tetrazolilową, tiatriazolilową, oksatriazolilową, pirydylową, pirymidylową, pirazynylową, pirydazynylową, triazynylową, tetrazynylową i pierścienie podobne.
Związki według wynalazku reprezentowane są wzorem ogólnym (I):
w którym R, oznacza grupę pentozową (A) albo heksozową (B) o wzorach:
R4 r2
187 205
Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R, albo R]a wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R^, R3 i R4, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R5, który oznacza NRpR1().
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R, albo R^ wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2, R3 i R5, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R4, który oznacza NR^R^ chlorowiec albo grupę N3 (azydową).
Jeszcze innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R1 albo R1a wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2, R3 i R4, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R5, który oznacza chlorowiec.
Kolejnymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R1 albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R5, R3 i R4, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R2, który oznacza chlorowiec.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R, albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2 i R3, z których każdy oznacza OH, za wyjątkiem R5, który oznacza chlorowiec i za wyjątkiem R4, który oznacza grupę azydową, NR9 R10 albo OR.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R1 albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2 i R3, z których każdy oznacza OH, za wyjątkiem R5, który oznacza chlorowiec i za wyjątkiem R4, który oznacza chlorowiec, wodór albo grupę alkilową.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R, albo R^ wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2 i R?1, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylową, za wyjątkiem R4, który oznacza wodór, chlorowiec, grupę C,-C?-alkilową. albo azydową i za wyjątkiem R5, który oznacza grupę hydroksylową, azydową, C1-C 7-alkilową, chlorowiec albo NR^R^.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R, albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R3 i R4, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylową, za wyjątkiem R2, który oznacza wodór, chlorowiec, grupę C,-C 7-alkilową albo azydową i za wyjątkiem R5, który oznacza grupę hydroksylową, azydową, Cj- C7-alkilową, chlorowiec albo NR^R^.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R, albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R3 i R5, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylową, za wyjątkiem R^ który oznacza wodór, chlorowiec, grupę C1-C7-alkiIową albo azydową i za wyjątkiem R4, który oznacza grupę hydroksylową, azydową, C1-C7-alkilową, chlorowiec albo NR^R^.
Innymi korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których w reszcie R1 albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2 i R4, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylową, za wyjątkiem R3, który oznacza wodór, chlorowiec, grupę C2 ^-alkilową albo azydową i za wyjątkiem R5, który oznacza grupę hydroksylową azydową, C,-C-7-alkilową, chlorowiec albo NR^R^.
Do innych korzystnych związków o wzorze I należą te, w których R7 i Rg razem wzięte stanowią O.
Do innych korzystnych związków o wzorze I należą te, w których Χ1 Xr, X2 i X2, oznaczają niezależnie chlorowiec (korzystnie fluor). ’
Przedmiotem wynalazku są również dopuszczalne farmaceutycznie sole i/lub solwaty związków o wzorze I, a także stereoizomery, takie jak enancjomery, które w niektórych związkach o wzorze I mogą występować jako konsekwencja asymetrii struktury, oraz anomery, które mogą powstawać w wyniku stereochemicznego podstawienia w pozycji Rr
Związki według wynalazku mogą występować w formie soli dopuszczalnych farmaceutycznie. Do takich soli należą sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takimi jak np. kwas chlorowodorowy i siarkowy i z kwasami organicznymi, takimi jak np. kwas octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy, winowy i maleinowy. W tych związkach
187 205 według wynalazku, które zawierają grupę kwasową, grupa kwasowa może być obecna w formie soli z metalem alkalicznym, takiej jak np. sól potasowa i sodowa, z metalem ziem alkalicznych, takiej jak np. sól magnezowa i wapniowa oraz soli z zasadami organicznymi, takimi jak sól etyloamoniowa i sól z argininą.
Związki według wynalazku są użytecznymi środkami farmakologicznymi o wł^La^coii^o^c^ii^i^łh przeciw-nowotworowych. Właściwości aktywności wobec topoizomerazy I tych związków sprawiają, że mogą one być lekami przeciwnowotworowymi. W ostatnich latach ukazało się w piśmiennictwie szereg doniesień, dowodzących, że rola leków nacelowanych na topoizomerazę I polega na stabilizowaniu kowalencyjnego kompleksu DNA-topoizomeraza I, z utworzeniem związanych z enzymem przecięć w jednej nici DNA. Z farmakologicznego punktu widzenia, celowanie na topoizomerazę I jest korzystne. Po pierwsze, stosunkowo wysokie poziomy topoizomerazy I, zarówno w komórkach prolierujących jak i w komórkach w stanie spoczynku wskazują na to, że funkcja tego enzymu może być niezależna od szybkości wzrostu komórki i po drugie, środki wykazujące aktywność wobec topoizomerazy I mogą być skuteczne zarówno w wolno rosnących jak i w szybko proliferujących guzach nowotworowych. Wykazano, że komórki pochodzące z guzów raka okreżnicy zawierają wyższe wewnątrzkomórkowe poziomy topoizomerazy I niż normalne komórki błony śluzowej, co wskazuje na możliwość korzystnego, selektywnego działania cytotoksycznego. Tak więc, hamowanie proliferacji komórek nowotworowych przez związki o wzorze I wstępnie wykazano przez efektywne hamowanie topoizomerazy I. Niektóre związki o wzorze I, na ogół charakteryzujące się wartościami ER50 niższymi od 10 μ1 w próbie topoizomerazy I, badano również w próbie hamowania proliferacji komórek nowotworowych ludzko/mysich. Związki według wynalazku badano również na działanie lecznicze in vivo przeciw mysiemu guzowi nowotworowemu (P388) a wyniki są przedstawione w poniższych przykładach testów farmakologicznych (tabela 1).
Skuteczność przeciwnowotworowa w próbach in-vivo
Doświadczenia nad działaniem przeciw-nowotworowym in vivo rozpoczęto przez dootrzewnowe wszczepienie myszom (szczepy BDF1 albo RDF1) komórek białaczki P3 88 w ilości 106. Traktowanie rozpoczynano po jednym dniu od implantacji.
Związki podawano dootrzewnowo, wstrzykując określoną dawkę. Dla każdego związku oceniano kilka poziomów dawek. W zasadzie, w traktowanych grupach, dla każdego poziomu dawki stosowano sześć myszy. Osiem do dziesięciu myszy używano w równoległych kontrolnych próbach na zwierzętach białaczkowych, nietraktowanych. Aktywność związków oceniano na podstawie porównania połowicznego czasu przeżycia (MST) myszy traktowanych (T) z MST myszy kontrolnych (Q. Aktywność definiowano jako %T/R > lub = 125%. wyliczoną ze wzoru: MST(T)/MST(R) x 100 = %T/R
Tabela I
Związek wytworzony według przykładu (nr) | Nowotwór | Dawka (mg/kg/dawkę) | MST | T/R (%) |
19 | P388 | 200 | 9,0 | 82 |
100 | 20,0 | 182 | ||
50 | 18,5 | 168 | ||
25 | 17,0 | 155 | ||
29 _ | P388 | 200 | 10 | 91 |
100 | 16,5 | 150 | ||
50 | 12,0 | 109 | ||
25 | 14,0 | 127 |
187 205
Aktywność wobec topoizomerazy I in vitro
Aktywność wobec topoizomerazy I oznaczano w następujący sposób: Zastosowano procedurę oznaczania indukowanego przez badany związek tworzenia się w DNA przecięcia jednej nici pod wpływem topoizomerazy I zasadniczo taką samą jaka została opisana przez Hsiang’a i wsp. w J. Biol. Chem. 260, 14873-14878 (1985). O ile nie podano inaczej, próbki rozpuszczone w 100% DMSO w postaci roztworów o stężeniach 10 μΜ albo 10 mg/ml, rozcieńczano w buforze Tris-EDTA. DNA z bakteriofaga morskiego PM2 (Boehringer Mannheim) również rozcieńczano w buforze Tris-EDTA do stężenia 0,02 μg/μl. Dla zainicjowania reakcji, różne rozcieńczenia badanego związku mieszano z rozcieńczonym DNA i tę mieszaninę dodawano do 1000 jednostek (jedną jednostkę aktywności enzymu definiuje się jako ilość zdolną do relaksacji 100 ng superhelikalnego DNA w czasie około 30 minut w temperaturze 37°C) oczyszczonej ludzkiej topoizomerazy I (Topogen) w 2x buforze reakcyjnym. Mieszaninę związku, DNA i enzymu inkubowano w czasie 30 minut w temperaturze 37°C, po czym zatrzymywano reakcje za pomocą ciepłego buforu kończącego reakcję, zawierającego dodecylosiarczan sodowy i proteinazę K (Sigma). Mieszaniny inkubowano w temperaturze 37°C przez następne 10 minut, po czym usuwano je z łaźni wodnej i ekstrahowano mieszaniną chloroform/alkohol izoamylowy (24:1). Po odwirowaniu, próbki faz wodnych umieszczano we wgłębieniach, w 0,9% żelu agarozowym (SeaKem) w buforze Tris-boran, zawierającym 0,5 μg/ml bromku etidium i poddano elektroforezie w czasie 15 godzin w celu rozdzielenia różnych izomerów topologicznych oraz naciętego i rozerwanego DNA. Po odbarwieniu żelu w wodzie, wizualizowano barwione bromkiem etidium produkty reakcji DNA przez ekspozycję żeli na promieniowanie UV. Negatywy fotografii napromienionych żeli zliczano densytometrem i obliczano pola powierzchni pod pikami w celu wyliczenia procentowej zawartości jednoniciowych przerw DNA w każdej próbce. Przez interpolację punktów na krzywej: dawka - uzyskany efekt, dla każdego związku otrzymano połowiczne stężenie efektywne (EC50), definiujące siłę danego związku pod względem indukowania wytworzonych za pośrednictwem topoizomerazy I jednoniciowych przerw w DNA. Aktywność wobec topoizomerazy I wybranych związków według wynalazku jest przedstawiona poniżej, w tabeli II.
Tabela II
Związek z przykładu nr: | EC^fMM) |
15 | 0,03 |
18 | 100,0 |
19 | 0,04 |
29 | 0,01 |
30 | <01 |
31 | <01 |
33 | 0,23 |
34 | 0,23 |
35 | 0,75 |
45 | 0,28 |
47 | 0,10 |
48 | 0,40 |
68 | 0,03 |
69 | 0,03 |
187 205
Nowe związki według wynalazku, reprezentowane przykładowymi aminocukrowymi i innymi cukrowymi pochodnymi przedstawionymi w tabeli Il, wykazują znaczącą aktywność topoizomerazy l nawet w submikromalamym zakresie stężeń. Aktywności tej nie można było założyć a priori, jest ona nieoczekiwana i nie mogła być przewidziana przez specjalistę z tej dziedziny, ponieważ niewielka zmiana w układzie podstawników wydaje się powodować zupełnie nieoczekiwaną zmianę w aktywności. Ilustracją tego jest różnica w aktywności wobec topoizomerazy I związków wytworzonych w przykładach 18 i 19. Związek z przykładu 19 jest skutecznym środkiem przeciwnowotworowym, wykazującym aktywność wobec topoizomerazy I w stężeniach submikromolowych, podczas gdy związek z przykładu 19 nie posiada aktywności wobec topoizomerazy l nawet w stężeniach wyższych niż 100 mikromalamych. Jedyna różnica między związkami z przykładu 18 i przykładu 19 polega na tym, że w związku z przykładu 18 X1 i Xr oznacza 2,10-difluoro a R6 oznacza grupę aminową, podczas gdy w związku z przykładu 19 X1 i Xr oznacza 3,9-difluoro a R6 oznacza wodór. Co więcej, rebekamycyna, w której X1 i Xr oznacza 1,11-dichloro, R4 oznacza grupę metoksylową a R5 oznacza grupę hydroksylową, również nie posiada aktywności wobec topoizomerazy I.
Aktywność cytotoksyczna w próbie in vitro prowadzonej na komórkach
Aktywność hamowania proliferacji w linii ludzkich komórek okrężnicy oznaczano następująco:
Cytotoksyczność oznaczano w ludzkich komórkach raka okrężnicy HCT116 w próbie z użyciem XXT czyli wodorotlenku 2,3-bis(2-metoksy-4-nitro-5-sulfofenylo)-5-[(fenyloaniino)-karbonylo]-2H-tetrazoliowego opisanej w literaturze przez Scudiero D.A., Shoemaker’a R.H., PaulTa K.D, Monks’a A., Tiemey’a S., Nofziger’a T.H., Currens’a M.J., Seniffa D. i Boyd’a M.R.
Prowadzoną w roztworze próbę: tetrazolium/formazan oceniającą wzrost komórek i czułość leku w hodowli, z użyciem nowotworowych linii komórkowych ludzkich i innych, wykonano według procedury opisanej w czasopiśmie Cancer Res. 48: 4827-4833 (1988). Komórki posiewano w ilości 4000 komórek/wgłębienie w 96-dołkowych płytkach do mikromianowania i po 24 godzinach dodawano leki i wykonywano rozcieńczenia seryjne. Komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 72 godziny i po tym czasie dodawano barwnik tetrazolium, XTT, z dodatkiem metylosiarczanu fenazyny. W żywych komórkach, enzym dehydrogenaza redukuje XTT do formy absorbującej światło przy 450 nm, która to forma może być oznaczona ilościowo metodą spektrofotometryczną. Im wyższa absorbancja, tym większa ilość żywych komórek. Wyniki próby są podane w jednostkach IC50, wyrażających stężenie leku potrzebne do zahamowania proliferacji komórek (absorbancji przy 450 nm) do 50% w stosunku do kontrolnych komórek nietraktowanych.
Wyniki dla wybranych związków według wynalazku są przedstawione w tabeli III.
Tabela III
Związek z przykładu nr | ICJuM) |
15 | 0,26 |
18 | > 1,45 |
19 | 0,11 |
29 | 0,09 |
33 | 0,17 |
35 | 0,50 |
45 | 0,37 |
58 | 0,07 |
60 | 0,17 |
62 | 0,56 |
63 | 0,77 |
67 | 0,74 |
187 205
W jednym z aspektów, przedmiotem wynalazku jest stosowanie związku o wzorze I albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli bądź solwatu tego związku u ssaka z zaimplantowanym rakiem bądź u ssaka podatnego na rozwój nowotworu. W zasadzie, związek powinien być podawany w zakresie dawek od około 0,01 mg/kg do około MTD (maksymalnej dawki tolerowanej). Jednakże, wielkość dawki, sposób podawania i pory przyjmowania związku o wzorze I muszą być w każdym przypadku starannie dobierane z użyciem mądrej, profesjonalnej oceny, z uwzględnieniem wieku, wagi i stanu przyjmującego osobnika, drogi podania a także rodzaju i stopnia zaawansowania choroby nowotworowej. Termin: „stosowanie ogólne” odnosi się w niniejszym opisie do stosowania doustnego, podjęzykowego, do-policzkowego, donosowego, transdermalnego, doodbytniczego, domięśniowego, dożylnego, dokomorowego, dooponowego i podskórnego. Zgodnie z dobrą praktyką kliniczną, korzystne jest podawanie związków według wynalazku w stężeniu, które będzie dawało skuteczne, korzystne działania bez powodowania jakichkolwiek szkodliwych albo niepożądanych działań ubocznych.
Opis specyficznych rozwiązań
Sposób wytwarzania związków o wzorze I jest przedstawiony na schemacie I a sposób wytwarzania kluczowych półproduktów i substancji wyjściowych jest przedstawiony na schemacie II.
Schemat I
Synteza związków o wzorze I
W powyższych wzorach:
y oznacza Br albo Cl,
R' oznacza wodór,
R' oznacza wodór albo pochodną monosacharydową, R oznacza wodór, aryl albo heteroaryl.
187 205
Schemat II
Kluczowe półprodukty
R6
Na schematach I i II, podstawniki R2 do R6, Xp X2, Xp, X2, i Q mają znaczenie podane powyżej. PG oznacza syntetyczną, organiczną grupę ochronną typu ogólnie stosowanego do blokowania funkcyjnej grupy hydroksylowej, np. grupę typu grupy acylowej, takąjak grupa acetylowa, trójfluoroacetylowa albo aryloalkilowa, np. grupa benzylowa lub podobna. Odpowiędnie grupy „ochronne” albo „blokujące” stosowane w syntezie organicznej są dobrze znane praktykom i są opisane w odpowiednim piśmiennictwie; patrz: np. Theodora Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nowy Jork.
Substancjami wyjściowymi na schemacie I są dichlorowco-pochodne maleimidu (II), takie jak 3,4-dibromomaleimid i podstawione pochodne indolu o wzorze III. W wyniku dodawania pochodnej indolu III (R = H lub Ar) do meleimidu II wobec zasady, takiej jak bromek etylomagnezowy lub podobnej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF (tetrahydrofuran), benzen lub toluen bądź kombinacja tych rozpuszczalników, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia, powinna powstawać odpowiednia mono- i bis-pochodna V i IV. Przez kontrolę ilości reagentów można uzyskiwać różne wzajemne proporcje związku V do związku IV. Półprodukt IV można dalej przekształcać w rdzeń indolopirolokarbazolu VI w warunkach cyklizacji oksydacyjnej, w układzie takim jak dicyjanodichlorochinon (DDQ)/kwas/grzenie albo octan palladu/kwas lub jod, światło i podobne. Glikozylacja produktu VI reaktywną pochodną cukrową, takąjak pochodna 1,2-epoksydowa (opisana w J. Org. Chem., 1993, 58, 343-349 i w J. American Chemical Society, 1989, 111, 6661-6666) albo
187 205
-chlorowcowa bądź inna, wobec odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, heksametylodisilazyd, z wytworzeniem mono-, di- albo tri-anionu rdzenia indolopirolokarbazolu VI, która to reakcja prowadzona jest w rozpuszczalniku organicznym takim jak THF, dimetyloformamid (DMF), dioksan, benzen, dimetoksyetan (DME), daje całkowicie zabezpieczoną pochodną VIII.
Alternatywnie i bardziej korzystnie, glikozylację można przeprowadzić drogą reakcji formy 1-hydroksylowej odpowiednio zabezpieczonej pochodnej cukrowej z rdzeniem Vi w dobrze znanej reakcji Mitsunobu [PPh3/dialkiloazydodikarboksylan] w rozpuszczalniku eterowym, takim jak THF albo w chlorowanym węglowodorze, takim jak CH2 C^. Pochodną cukrową odpowiednią do glikozylacji można uzyskać przez selektywną modyfikację różnych grup hydroksylowych, stosując procedury opisane w literaturze. Przykładowo, w artykule zamieszczonym w J. Carbohydrate Chemistry, 14(9), 1279-94 (1995), ujawniona jest pochodna 6-chlorowco-6-dezoksyglukozy. Innym sposobem otrzymania związku VIII jest glikozylacja mono-adduktu, początkowo w warunkach opisanych powyżej, z wytworzeniem półproduktu VII, następnie przez dehydrohalogenację i cyklizację, z wykorzystaniem wielu dobrze znanych sposobów opisanych w literaturze do takiej transformacji, łącznie z ogrzewaniem lub napromienianiem promieniowaniem UV roztworu związku VII w rozpuszczalnikach takich jak dioksan, etanol albo odpowiednia mieszanina tych rozpuszczalników. Związek o wzorze VIII jest blokowaną formą związku I. Rozsądny wybór grupy ochronnej w cząsteczce cukru pozwala na prowadzenie selektywnych manipulacji na pierwszorzędowej grupie hydroksylowej. Jeśli np. pierwszorzędowa grupa 6'-hydroksylowa została zablokowana blokującą grupą p-metoksybenzylową (PMB) a reszta grup hydroksylowych jest chroniona zwykłymi grupami benzylowymi (Bn), wówczas specjalista może usunąć grupę PMB bez usuwania grup benzylowych. W ten sposób utlenia się pierwszorzędowa grupę 6-hydroksylową do odpowiedniego kwasu i odpowiednich pochodnych estrowych i amidowych tego kwasu.
Ponadto, w warunkach kontrolowanego utleniania, z użyciem odczynnika Dess-Martina lub podobnego, grupę 6-hydroksylową utlenia się do odpowiedniego aldehydu. W wyniku działania na ten aldehyd dobrze znanym odczynnikiem fluorującym, takim jak trój fluorek (dietyloamino)siarki (DAST), powstaje pochodna 6-difluorometylowa. Podobnie modyfikuje się inne grupy hydroksylowe. Przykładowo, do modyfikacji pozycji 4 może być użyta grupa
4-hydroksylowa w pochodnej galaktozy (heksoza w formie piranozy, w której grupa 4-hydroksylowa znajduje się w pozycji osiowej). Utlenianie grupy 4-hydroksylowej w odpowiednio zablokowanej pochodnej cukrowej daje keton, który można następnie funkcjonalizować do różnych pochodnych, włącznie z pochodną 4-difluorową, wykorzystując znane procedury. Jeśli grupa 4-hydroksylowa jest aktywowana, np. występuje jako 4-metylosulfonian, jest ona podatna na wymianę nukleofilową przez środki takie jak azydek (np. azydek sodu), tworząc pochodną 4-azydową. Z drugiej strony, jeśli na pochodną cukrową z niechronioną grupą
4-hydroksylową działa się środkiem fluorującym, trójfluorkiem (dietyloamino)siarki (DAST), otrzymuje się pochodną 4-fluorową. Podobnie modyfikuje się selektywnie inne grupy hydroksylowe.
Modyfikacja np. metody opisanej w literaturze (Bioorg. Med. Chem. 5, 3, 497-500, 1997) pozwala na wprowadzenie atomu fluoru do pozycji 2 reszty cukrowej. Jest to zilustrowane w przykładzie 90. Prosta manipulacja wykonana na grupie blokującej, taka jak uwodornienie albo uwodornienie z przeniesieniem wodoru na katalizatorze Pearlmana w ceiu usunięcia benzylowych grup blokujących w reszcie cukrowej albo, jeśli to potrzebne, hydroliza z użyciem KOH albo NaOH grupy chroniącej azot w maleimidzie z wytworzeniem bezwodnika, po obróbce kwasem i po ogrzewaniu z odpowiednią aminą powinna dać żądany związek o wzorze Ia z właściwymi podstawnikami. Selektywną derywatyzacje każdej grupy hydroksylowej w reszcie cukrowej w związku o wzorze Ia można przeprowadzić przez manipulację grupami ochronnymi i usunięcie grupy chroniącej pierwszorzędową grupę hydroksylową w obecności grup chroniących drugorzędowe grupy hydroksylowe. Przykładowo, jeśli na związek o wzorze la w formie glukopiranozylowej (heksoza, wzór B), w którym
187 205 wszystkie cukrowe grupy hydroksylowe są wolne, działa się odczynnikiem sililowym, takim jak trifluorometanosulfonian trójmetylosililowy albo tert-butylo-difenylosililowy albo korzystnie tert-butylo-dimetylosililowy w obecności zasady, w rozpuszczalniku takim jak RH d2 albo THF w temperaturze niskiej albo pokojowej, otrzymuje się pochodną, w której pozycje 3 i 6 są zablokowane jako sililoetery. Selektywne usunięcie grupy sililoeterowej z pozycji 6 można przeprowadzić w kontrolowanych warunkach, w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwas trójfluorooctowy, w mieszaninie wodnej jako rozpuszczalniku, w niskiej temperaturze, w zakresie od -25°R do 0°R w czasie od 30 minut do 3 godzin lub do czasu zakończenia reakcji śledzonej metodą chromatografii cienkowarstwowej. Ten produkt pośredni poddaje się dalszej derywatyzacji w pozycji 6 w celu aktywowania grupy 6-hydroksylowej do właściwej grupy odchodzącej, takiej jak metylosulfonian albo halogenek. Tak więc, działanie chlorkiem metanosulfonylu, toluenosulfonylu albo trójfluorometanosulfonylu w obecności zasady takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, powinno dać odpowiedni metylosulfonian albo toluenosulfonian. Alternatywnie, pierwszorzedową grupę 6-hydroksylową można selektywnie przeprowadzić w grupę metylosulfonylową, wychodząc bezpośrednio ze związku o wzorze Ia, w którym wszystkie cukrowe grupy hydroksylowe są niezablokowane, w obecności pirydyny i chlorku metylosulfonylu w pirydynie, w temperaturze 0°R. Wymiana nukleofilowa z odpowiednią aminą lub z innym nukleofilem, takim jak azydek i następna redukcja azydku do aminy powinna prowadzić do wytworzenia pożądanych związków o wzorze I, takich jak 6 '-aminocukrowe pochodne Ib. W ten sposób wytworzono pochodną 6-metylosiarczkową, stosując albo sól sodową pochodnej tiolowej albo tiol i zasadę, taką jak K2 RO 3 w DMF albo aminę organiczną, taką jak trietyloamina lub zasada Huniga. Reakcję prowadzono w różnych temperaturach, od temperatury pokojowej do 150°R. Taki 6-alkilosiarczek, np. 6-metylosiarczek, utlenia się następnie znanymi środkami utleniającymi, takimi jak produkt o nazwie handlowej Oxone albo kwas m-chloronadbenzoesowy, bądź korzystnie sól jednomagnezowa kwasu nadftalowego (MMPP) do sulfotlenku i sulfonu, w warunkach kontrolowanych. Podobnie, o ile to wskazane, można derywatyzować inne grupy hydroksylowe. Inna modyfikacja związków o wzorze I może prowadzić do wytworzenia N-maleimido-podstawionych pochodnych (podstawnik R6) indolopirolokarbazolu, Ic. Dla przykładu, bezwodnik otrzymany po zasadowej hydrolizie odpowiednio zablokowanej formy związku o wzorze I można poddać reakcji z wieloma pochodnymi aminowymi, wytwarzając pożądane N-podstawione maleimidy.
Jak przedstawiono na schemacie II, N-podstawioną pochodną maleimidową można otrzymać albo bezpośrednio, z bezwodnika dichlorowcomaleinowego przez działanie odpowiednią pochodną aminową albo przez chlorowcowanie maleimidu i następne alkilowanie. Wyjściowe pochodne indolowe nie posiadające podstawnika w pozycji 2 można otrzymać sposobami opisanymi w piśmiennictwie a 2-arylo-indole można wytworzyć z arylometyloketonów, wykorzystując znane sposoby syntezy indoli Fischera.
Związki stanowiące przedmiot wynalazku i sposoby wytwarzania tych związków staną się bardziej jasne po zapoznaniu się z następującymi przykładami, które są podane jedynie dla ilustracji wynalazku i nie mogą być uważane za ograniczenie jego zakresu. Niektóre związki pośrednie i inne znane substancje wyjściowe, np. związki o wzorach II, III i IX stosowane do wytwarzania końcowych produktów o wzorze I są dostępne w handlu. Reprezentatywne syntezy niektórych końcowych związków o wzorze I (w którym w R1 wszystkie podstawniki oznaczają wodór o ile nie podano inaczej) są podane poniżej. Podane są również syntezy niektórych półproduktów, np. w przykładach 1-11,14, 91-96, 98-102, 104 i 105.
Wszystkie reakcje w warunkach bezwodnych prowadzono w atmosferze azotu albo argonu, stosując suche rozpuszczalniki ze szczelnych butelek firmy Aldrich typu „Aldrich Sure Seal” albo rozpuszczalniki świeżo destylowane. Rhromatografię kolumnową prowadzono z użyciem żelu krzemionkowego 60 (E M Science, o średnicy cząstek 230-400 mesh), stosując do eluowania wspomniany układ rozpuszczalników: Rbromatografię cienkowarstwową prowadzono na płytkach z żelem krzemionkowym Anatech GFLH albo Whatman MK 6 F. O
187 205 ile nie podano inaczej, temperatury topnienia oznaczano w otwartej rurce kapilarnej w aparacie do oznaczania temperatury topnienia Thomas-Hoovera. Nie były one korygowane. Widma IR oznaczano w spektrofotometrze z transformacją Fouriera typu Perkin-Elmer 1800, w postaci cienkich filmów albo peletek KBr·. Widma Ή NMR i 13C NMR oznaczano w aparatach Bruker AM-300, JEOL 300, Brucker AC-300 albo 500 MHZ i wyrażano je w częściach na milion (ppm albo δ) z użyciem wyżej podanego rozpuszczalnika jako standardu wewnętrznego. Stałe sprzężenia podane są w hercach a sygnały są wyrażone jako singlet (s), triplet (t), kwartet (q), multiplet (m) i rozmyty (br). Widma masowe o niskiej rozdzielczości oznaczano albo w spektrometrze masowym Finnigan Model 4500 Quadrapole przez bezpośrednią jonizację chemiczną (DCI), z izobutanem jako dodatnim gazem CI, w spektrometrze typu Finnigan Model SSQ-7000 (ESI ujemne lub dodatnie) albo w aparatach Kratos MS-25 lub Finnigan TSQ-70 (FAB). Widma masowe o wysokiej rozdzielczości (HRMS) oznaczano albo w spektrometrze masowym Kratos MS-50, stosując bombardowanie szybkimi atomami i CsJ w glicerolu jako środek referencyjny albo w aparacie Finnigan MAT-900 stosując jonizację elektronatryskową z glikolem polipropylenowym jako środkiem referencyjnym.
Przykład 1
3,-Dibromomaleimid (II, R6 = H, y = Br).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu maleimidu (25,0 g; 0,258 mola) w 250 ml wody dejonizowanej dodano szybko 100 g (0,626 mola) bromu i następnie 300 mg nadtlenku benzoilu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez 6,5 godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 11,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzono w łaźni wody z lodem przez 45 minut, wytrącony osad przefiltrowano, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 36,35 g (55,4%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej .
MHz nC NMR (d6-aceton): δ 165,08.. 130775 ; wictaio masowe FAB, , m/e 253 (M‘');
Analiza elementarna: dla wzoru C4HBr2NO2 wyliczono: C 38,30 H 2,05 N 4,06 Br 46,32 otrzymano: C 38,28 H 2,06 N 4,07 Br 46,24%..
Przykład 2
1- (Tert-butylob/nzylo) -3, 46dibromomaleimid (II, R6 = tert-butylobenzyl, y - Br).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 3,4-dibromomaleimidu (20,0 g, 78,5 milimoli) w 1200 ml acetonu dodano 132 g (0,954 mola) węglanu potasu. Następnie, powoli, w czasie ponad 15 minut dodano 24,98 g (20,2 ml, 110 milimoli) bromku 4- (t-butylo) benzylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w ciemności. Mieszaninę przefiltrowano przez warstwę celitu i przemyto acetonem (250 ml). Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, następnej szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, z użyciem 50% heksanu w dichlorometanie otrzymano 22,5 g (71,5%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej. 300 MHz 1H NMR(CDCl3) δ 7,45-7,25 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 1,32 (s, 9H);
Widmo masowe DCI m/e 399 (M+);
Analiza elementarna: dla wzoru C15H15Br2NO2 wyliczono: C 4W,92 Η Τ,ρη N 3,49 otrzymano: C 45,04 H 3,81 N 3,33%.
Przykład 3
26(2-B/nzo[b]tienylo)-5-fluoro-1H6mdol (III: X1 = 5F, X2 = Hp R = 2-b/nzo[b]ti/nyl, R' = H)
Do oziębionego do temperatury 4°C roztworu tianaftenu (47,8 g; 0,36 mola) w 400 ml mieszaniny suchego tetrahydrofuranu i eteru dietylowego (1:1) w atmosferze azotu dodano w porcjach po 5 ml n-butylolit w heksanie (1,6 M, 255 ml, 0,41 mola). Alkilolit dodawano z taką szybkością aby wewnętrzna temperatura reakcji nigdy nie przekroczyła 8°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, mieszając ją przez godzinę, następnie oziębiono ją powtórnie do temperatury 4°C i ostrożnie
187 205 dodano roztwór acetaldehydu (50 ml) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszaninę pozostawiono na 30 minut do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie wylano ją do wody i rozcieńczono octanem etylowym. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Fazę wodną jeszcze dwa razy ekstrahowano octanem etylowym, połączono z pierwotnym ekstraktem organicznym i przerabiano dalej. Po oczyszczaniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient eluowania: 7% octanu etylu w heksanie i następnie 15% octanu etylu w heksanie) otrzymano 29,25 g (46%) pośredniego alkoholu w postaci osadu o barwie jasno żółtej, który bezpośrednio przerabiano dalej. Alkohol ten (29,15 g; 0,16 mola) rozpuszczono w 800 ml bezwodnego dichlorometanu, do mieszaniny dodano 36 g celitu i 35 g chlorochromianu pirydyniowego (PCC). Po godzinie utrzymywania w temperaturze pokojowej dodano dodatkowe porcje dichlorometanu (400 ml), celitu (36 g) i PCC (35 g), mieszaninę mieszano dalej w temperaturze pokojowej przez następną godzinę po czym rozcieńczono ją litrem eteru, przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono. Wyizolowano metyloketon (27,6 g; 96%) w postaci czystego osadu o barwie białej. Do mieszanej zawiesiny 32,98 g (0,20 mola) chlorowodorku
4-fluorofenylohydrazyny i 27,5 g (0,156 mola) metyloketonu w 150 ml bezwodnego etanolu dodano w jednej porcji 16,6 g (0,20 mola) bezwodnego octanu sodu. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 2 godziny, następnie schłodzono ją, rozcieńczono dichlorometanem i przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodu, IN kwasem solnym i solanką. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rekrystalizowano z gorącego etanolu. Otrzymano 40,08 g (90%) czystego hydrazonu w postaci osadu o barwie żółtej. Hydrazon ten (18,3 g; 64,4 milimoli) umieszczono w 500 ml jednoszyjnej kolbie okrągłodennej (z chłodnicą zwrotną) zawierającej świeżo stopiony chlorek cynku utrzymywany w atmosferze azotu. Kolbę umieszczono w uprzednio ogrzanej łaźni olejowej (180°C) i utrzymywano w tej temperaturze przez godzinę. Po godzinie, obniżono temperaturę łaźni olejowej do 140°C po czym do kolby dodano ostrożnie bezwodnego etanolu. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin, następnie schłodzono ją, rozcieńczono octanem etylu, przemyto 1N kwasem solnym i solanką, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik do 1/3 pierwotnej objętości. Po przefiltrowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 22,4 g (65%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej i o temperaturze topnienia 263-264°C.
!E NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,83 (s, 1H) , 7,43-7,29 (seria m, 4H), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,81 (d, J=l,5 Hz, 1H);
l3C NMR (75 MHz, DMSO^) ppm 158,79, 155,72, 140,01, 138,35, 134,92, 133,92, 133,79, 128,64, 128,50, 124,93, 124,79, 123,70, 122,44, 119,73, 112,35, 112,22, 110,76,
110,41, 104,90, 104,59, 100,90, 100,84;
IR (KBr, cm1) 3421, 1625, 1586,1567, 1501, 1448, 1412, 1286, 1201, 1188, 1128, 862, 825, 783, 744, 725, 559,515;
Widma masowe (negatywne ESI, M-H') m/z 266.
Analiza elementarna: dla wzoru C16HWFNS wyliczono: C 71,89 H 3,77 N 5,24 otrzymano: C 71,82 H 3,76 N 5,133%.
Przykład 4 (E)-4-Fluoro-2-nitro-e-dimetyloam.inostyren
Mieszaninę 185,0 g (1,19 mola) 4-fluoro-2-nitrotoluenu i 500 ml (3,77 mola) dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu w suchym dimetyloformamidzie utrzymywano w stanie wrzenia przez 2 godziny w atmosferze azotu, po czym z mieszaniny reakcyjnej azeotropowo oddestylowano metanol. Równolegle prowadzono drugą rekację (169,2 g 4-fluoro-2-nitro-toluenu). Łącznie wyizolowano 450 g (95%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie czerwonej (zestala się podczas chłodzenia). Był on wystarczająco czysty do dalszej reakcji. Po destylacji z użyciem chłodnicy kulkowej otrzymano tytułowy związek (czysty analitycznie do celów oznaczenia własności) w postaci czerwono-czarnego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 54-55°C.
187 205
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 7,72-7,62 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,33 (d, J-13,4 Hz, 1H), 5,58 (d, J=13,4 Hz, 1H), 2,58 (s, 6H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d^ ppm 158,19, 154,99, 146,16, 143,13, 143,02, 132,57, 132,54, 126,14, 126,04, 120,98, 120,69, 111,41, 111,07, 88,23;
IR (KBr, cm’1) 3446, 1622, 1570, 1508, 1386, 1270, 1092, 940, 822, 798;
Widmo masowe (MH+) m/z 211.
Analiza elementarna: dla wzoru C 10HnFN 2 O2 wyliczono: C 57J4 H 5277 N 13,33 otrzymano: C 57,09 H 5,16 N 13,46%.
Przykład 5
6-Fluoroindol (III: X1 = F, Χ2 = R = R' = H)
Ilość 120 g (0,5 mola) (E)-4-f luoro-2-nitro-P-dimetyloaminostyrenu rozpuszczono w litrze tetrahydrofuranu i poddano dehydrogenacji Parra, wobec 10% palladu na węglu (30 g), stosując ciśnienie 50 funtów/cal2, temperaturę pokojową i czas reakcji 24 godziny. Mieszaninę przefiltrowano przez celit (przemyty tetrahydrofuranem, metanolem i chlorkiem metylenu) i zatężono do suchej pozostałości. Reakcję tę prowadzono dodatkowo trzy razy w celu skonsumowania powyższego związku wyjściowego. Po destylacji pozostałości z parą wodną otrzymano 192,6 g (62%) tytułowego związku w postaci igieł o barwie białej, o temperaturze topnienia 73-75°C.
'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (brs, 1H), 7,51 (dd, J=8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,32 (t, J=2,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=10,1, 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,43-4,41 (m, 1H),
13C NMR (75 MHz, DMSO^) ppm 160,26, 157,16, 135,79, 135,63, 125,94, 125,89,
124,42, 120,97, 120,83, 107,43, 107,10,101,17,97,47,97,13,
IR (KBr, cm4) 3392, 3072,1626,1508, 1448, 1342, 1144, 954, 846, 802, 728, 508,
Widmo masowe (MH+) m/z 136.
Analiza elementarna: dla wzoru Cg^FN wyliczono: C 71,10 H ^4^7 N W,30 otrzymano: C 71,28 H 4,69 N 10,24%.
Przykład 6
3,4-Bis(5-fluoro-lH-indol-3-ilo)-N-[4-(t-butylo)benzylo]-pirolo-2,5-dion [IV: XI = F, X 2 = R' = R = H, R6 = 4-(t-butylo)benzyl].
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 7,0 g (51,8 milimoli) 5-fluoroindolu w 125 ml bezwodnego benzenu dodano w atmosferze argonu, podczas mieszania, jodek metylomagnezowy (3,0 M w eterze; 18,0 ml; 54,0 milimole). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i następnie ten roztwór wkroplono przez kaniulę w czasie 10 minut do energicznie mieszanego roztworu 6,50 g (16,2 milimoli) N-[4-(t-butylo)benzylo]-3,4-dibromomaleimidu w 60 ml bezwodnego benzenu.
Otrzymany roztwór o barwie ciemno purpurowej mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 16 godzin, po czym wylano do mieszaniny 350 ml 20% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i 500 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną przemyto wodą (200 ml) i solanką (200 ml) i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 100 % dichlorometanem i następnie 10 % octanem etylu w dichlorometanie otrzymano 3,68 g (44%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie czerwonej. 300 MHz Ή NMR (CDC13) δ 8,63 (br s, 2H), 7,87 (d, 2H, J=2,9 Hz), 7,46-7,34 (m, 4H), 7,23 (dd, 2H, J=8,9, 4,4 Hz), 6,79 (ddd, 2H, J=9,1, 8,9, 2,5 Hz), 6,48 (dd, 2H, J=10,2, 2,5 Hz), 4,83 (s, 2H), 1,30 (s, 9H),
MHz 13C NMR (CDO3) δ 172,15 (s), 157,73 (d, J=235 Hz), 150,82 (s), 133,79 (s), 132,27 (s), 112,92 (s), 118,32 (s), 117,14 (s), 116,16 (d, J=10,4 Hz), 115,72 (s), 111,,9
187 205 (d, J=9,8 Hz), 111,10 (d, J=26,6 Hz), 106,95 (d, J=4,3 Hz), 106,43 (d, J=25,1Hz), 41,68 (s), 34,55 (s), 31,33 (s);
Widmo masowe FAB m/e 509 (MH+).
Przykład 7
3-Bromo-4-(6-fluoro-lH-indol-3-ilo)-1H-pirolo-2,5-dion (V: Xj = 6-F, R' = R'' = R6 = H, y = Br) i 3,4-bis-(6-fluoro-lH-indol-3-ilo)-1H-pirolo-2,5-dion ((IV: X,= F, X2 = R' = R = R6 = H).
Do utrzymywanego w atmosferze azotu roztworu 50,0 g (0,37 mola) 6-fluoroindolu w litrze bezwodnego benzenu dodano strzykawką 130 ml (0,43 mola) 3 M bromku etylomagnezowego z szybkością pozwalającą na utrzymanie temperatury wewnątrz naczynia reakcyjnego w zakresie 45-50 C. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 50-55°C przez pół godziny po czym wlano zawiesinę 24,9 g (0,093 mola) 2,3-dibromomaleimidu w bezwodnym benzenie. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 22 godziny, schłodzono, rozcieńczono octanem etylowym i zakwaszono do wartości pH 1 IN kwasem solnym. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Fazę wodną jeszcze raz rozcieńczono octanem etylu i oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przerabiano w sposób identyczny do opisanego powyżej i połączono z fazą, oryginalną. Przeprowadzono reakcję z drugą porcją 50 g substancji wyjściowej, ekstrakty połączono i poddano chromatografii. Połączone pozostałości oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradientem: 10% octan etylowy w heksanie, następnie 20% octan etylowy i w końcu 40% octan etylowy w heksanie). Otrzymano dwa główne produkty. Wyizolowano 12,31 g (21,5%) tytułowego związku o wzorze V w postaci osadu o barwie ceglasto-czerwonej i 31,5 g (41%) tytułowego związku o wzorze IV w postaci piany o barwie różowo-oranżowej.
Własności tytułowego związku o wzorze V: Temperatura topnienia 73-75°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (br s, 1H), 7,51 (dd, J=8,6, 5,5 Hz), 7,32 (t, J=2,9 Hz, 1H),
7,16 (dd, J=10,1, 2,3 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,43-6,41 (m, 1H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d,.) ppm 160,26, 157,16, 135,79, 135,63, 125,94, 125,89,
124,42, 120,97, 120,83, 107,43, 107,10, 101,17, 97,47, 97,13,
IR (KBr, cm-1) 3392, 3072, 1626, 1508, 1448, 1342, 1144, 954, 846, 802, 728, 508,
Widmo masowe (MH+) m/z 136.
Analiza elementarna: dla wzoru CgRFN wyliczono: C 71,10 H 4,47 N 10,36 otrzymano: C 71,28 H 4,69 N 10,24%.
Własności tytułowego związku o wzorze IV: Temperatura topnienia 207-208°C (z rozkładem); Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=8,^, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=9,6,2,3 Hz, 1H), 7,00 (dt, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d^ ppm 170,12, 167,35, 160,70, 157,56, 137,65, 136,62, 136,45, 131,58, 131,56, 123,51, 123,38, 121,27, 115,40, 109,03, 108,70, 103,89, 98,47, 98,14;
IR (KBr, cm-1) 3328, 3222, 1726, 1604, 1450, 1338, 1240,1192,1148,840,794; Widmo masowe (MH+) m/z 309, 311.
Analiza elementarna: dla wzoru C i2H6BrFN2O2 wyliczono: C 46,63 H 1,96 N 9,06 otrzymano: C 46,70 H 2,00 N 8,94%.
Przykład 8
3,9-Difluoro-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4--c]k;arb:azolo-5,7-{6-N-[4-(t-butylo)benzylo]}-dion (VI: X1 = Xr= F, X2 = X2, = R' = H, R6 = 4-(t-butylo)benzyl, Q = NH). Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 11,6 g (22,8 milimoli) produktu z przykładu 6 w 1700 ml bezwodnego benzenu dodano w atmosferze argonu, podczas mieszania, 170 mg monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i 10,9 g (48,0 milimoli) dicyjanodichlorochinonu (DDQ). Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia w atmosferze argonu podczas mieszania przez godzinę i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.
187 205
Powstały ciemny osad odfiltrowano, przemyto zimnym octanem etylowym (50-70 ml) i suszono przez 1-2 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,80 g (94%) tytułowego związku w postaci zółto-brunatnego osadu (metodą protonowego NMR wykazano, że jest to kompleks z jedną cząsteczką octanu etylu, w którym po dalszym suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem obniża się zawartość octanu etylu o połowę do dwóch trzecich). Po rekrystalizacji z układu: THF/octan etylowy otrzymano produkt czysty analitycznie w postaci jasno-żółtego osadu (kompleks z jedną cząsteczką octanu etylu oznaczony metodą protonowego NMR). 300 MHz Ή NMR (DMSO-d6) δ 11,83 (br s, 2H), 8,46 (dd, 2H, J=9,7, 2,6 Hz), 7,69 (dd, 2H, J=8,9, 4,6 Hz), 7,36 (ddd, 2H, J= 9,1, 8,9, 2,6 Hz), 7,34-7,22 ( m, 4H), 4,63 (s, 2H), 1,22 (s, 9H);
Widmo masowe FAB: m/e 507 (MH+)
Analiza elementarna: dla wzoru C31H23F2N3O2.
wyliczono: C 70,58 H 5,25 F 6,38 N7,06 otrzymano: C 70,52 H5,31 F6,14 N 7,00%.
Przykład 9
2,10-Difluoro-12,13-dihy<dO-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]k;u'bazolo-5,7(6H)-dion (VI: X, = Xr = F, X2 = X2 = R' = R6 = H, Q = NH).
Do utrzymywanej w atmosferze azotu, mieszanej zawiesiny 11,5 g (0,032 mola)
3,4-bis-(6-fluoro-lH-indol-3-ilo)-1H-pirolo-2,5-dionu i 0,44 g monowodzianu kwasu toluenosulfonowego w litrze benzenu dodano w jednej porcji 15,81 g (0,70 mola) 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 2 godziny. Po tym czasie mieszaninę schłodzono, utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem przez filtr ze spiekanego szkła. Osad przemywano kolejno benzenem, octanem etylowym i eterem, aż do uzyskania bezbarwnego przesączu. Równolegle przeprowadzono taką samą reakcję, wychodząc z 20 g półproduktu, stosując proporcjonalnie takie same ilości odczynników jakie użyto w pierwszej reakcji. Po połączeniu produktów reakcji wyizolowano 15,51 g (40%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie zółtawo-zielonej, o temperaturze topnienia > 305°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 11,67 (br s, 2H), 10,93 (br s, 1H), 8,84 (dd, J=8,8,
5,8 Hz, 2H), 7,55 (dd, J=10,0, 2,3 Hz, 2H), 7,11 (dt, J=9,2, 2,3 Hz, 2H), 4,00 (q, J=7,l Hz, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,l Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d^ ppm 171,09, 170,32, 163,27, 160,08, 141,00, 140,83, 129,25, 124,69, 125,55, 119,54, 118,23,115,09,108,51,108,19,98,64,98,28,59,74,20,74, 14,07;
IR (KBr, cm-1) 3320, 1748, 1690, 1572, 1404, 1376, 1312,1232,1144,1116,840; Widmo masowe (MH+) m/z 361.
Analiza elementarna: dla wzoru C20H9F2N3O2 · 1,0 EtOAc · 0,1 H2O wyliczono: C6 63,89 H 3,84 N 9,31 otrzymano: C6 64J2 Η 3,76 N 9,,55/0.
Przykład 10
3,9-Difluoro-12,13-dihy(do-13-[3,4,6-tris-0-(fenylometylo)-e-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-{6-N-[4-(t-butylo)benzylo]}-dIon (VlII: Χ1 = Xr = F, X2 - X2, = R' = R' = H, R6 = 4-(t-butylo)benzyl, Q = NH, PG = benzyl).
Do mieszanej mieszadłem magnetycznym zawiesiny związku rdzeniowego z przykładu 8 (9,50 g; 17,7 milimoli) w 450 ml bezwodnego THF dodano podczas mieszania w czasie
5-20 minut, w atmosferze argonu, 50,0 ml 1,0 M soli sodowej bis (trimetylosililo)amidu w THF (2,82 równoważniki).
Powstały roztwór o barwie ciemno-czerwonej mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, dodano strzykawką 5,06 ml (40,0 milimoli) czystego chlorotrimetylosilanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze godzinę. Następnie mieszaninę ogrzano do wrzenia i utrzymywano ją w stanie wrzenia, dodając w czasie 3,5 godziny ze stałą szyb187 205 kością, przez wkraplacz, roztwór 13,5 g (31,2 milimoli) 1,2-anhydro-cukru IX (patrz J. Org. Chem. 58, 343-349, 1993) w 200 ml bezwodnego THF. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia w atmosferze argonu przez 10 godzin, dodano dodatkową porcję 800 mg 1,2-anhydro-cukru-IX w 40 ml bezwodnego THF i utrzymywano w stanie wrzenia przez dodatkowe 2,5 godziny. Następnie mieszaninę schłodzono w czasie 45 minut do temperatury pokojowej, dodano 280 ml 1,0 N HCl i mieszano przez 75 minut. Mieszaninę rozdzielono między warstwy octanu etylu (2000 ml) i 0,5 N HCl (600 ml).
Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (300 ml), wodą (350 ml) i solanką (400 ml). Pierwotną kwaśną warstwę wodną poddano ekstrakcji świeżym octanem etylu (60θ ml), roztwór organiczny przemyto wodą (100 ml) i solanką (15ο ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na^SO^ i odparowano na wyparce rotacyjnej do objętości około 3θ0 ml. Wytrącony osad o barwie żółtej odfiltrowano, przemyto octanem etylowym (300 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,00 g (31,6o/o) odzyskanej substancji wyjściowej. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i heksanu i oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania 5-10o/o octan etylu w heksanie. Frakcje o barwie żółtej, zawierające najmniej polarną plamę zatężono do objętości około 300 ml i odstawiono do następnego dnia. Otrzymano 625 mg (3,8%) pięknych żółtych graniastosłupów będących Nj2, R-podwójnie zglikozylowanym produktem (strukturę oznaczono metodą krystalografii rentgenograficznej). Dodatkowe 380 mg (2,3%) tego samego produktu otrzymano z roztworu macierzystego. Po dalszym eluowaniu 10-15% octanem etylu w heksanie otrzymano 9,23 g (55,5%; 81% po odliczeniu odzyskanej substancji wyjściowej) czystego analitycznie tytułowego związku o wzorze VIII w postaci osadu o barwie żółtej.
500 MHz Ή NMR (DMSO-dg) 5 10,85 (br s, 1H), 8,84 (dd, 1H, J=9,6, 2,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J=9, 6, 2,5 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J=9,1, 9,1, 2,7 Hz), 7,42-7,18 (m, 21H), 6,43 (d, 1H, J=8,8 Hz, 1’H), 5,38 (d, 1H, J=6,3 Hz, 2'OH), 4,94-4,56 (m, 8H), 4,30-4,15. (m, 2H), 3,98-3,72 (m, 4H), 1,24 (s, 9H);
Widmo masowe fAB: m/e 939 (MH+).
Analiza elementarna: dla wzoru C58H5]F2N3O7 wyliczono: C 74,11 H 5,47 F 4,40 N 4, 47 otrzymano: C 73,89 H 5,51 F 3/^7 N 4,26%.
Przykład 11
2,10-Difluoro-12,13-dihydro- 13-[3,4,6-tris-O-(fenylometylo)-p-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (A = VIII: X, = X,' = F, X2 = X^, = R6 = R' = H, Q = NH, PG = benzyl) i 2,10-difluoro-12l 13-dihydro-13-{2-O-[3,4,6j-tris-O)-(fenylometyloj-P-D-glukopiranozylo^^^tris-O-fenylometylobe-D-glukopiranozylohtóH-indoloP^-afcirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (B = VIII: Xj= Xr = F, X2 = X2, = R6 = H, Q = nH, PG = benzyl, R' = 3,4, 6-tris-0-(fenylometylo)-P-D-glukopiranozyl).
Do roztworu 11,17 g (32,38 milimoli) 2,10-difluoro-12, 13-dihydro-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5l7 (6H)-dionu w 600 ml bezwodnego tetrahydrofuranu utrzymywanego w temperaturze pokojowej dodano strzykawką 9,1 ml 1M roztworu soli sodowej bis-(trimetylosililo) amidu (3,3 równoważniki) w tetrahydrofuranie. Po 25 minutach wkroplono rurką roztwór 24,27 g (56,11 milimoli, 1,7 równoważnika) epoksydu w 50 ml bezwodnego THF. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia przez 6 godzin, następnie wylano do nasyconego roztworu chlorku amonowego i rozcieńczono octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie 15% tetrahydrofuranu w heksanie, następnie 20% i 40% tetrahydrofuranu w heksanie). Otrzymano 6,1 g (30%) tytułowego związku A o wzorze VIII w postaci piany o barwie żółtej, 4,00 g nieprzereagowanego aglikonu i 10,9 g (34%) bis-cukrowego związku B.
187 205
Dla wzoru C14H&6F2N3O12 wyliczono MS(M+) 1226.4615, otrzymano 12126.4566). Ten związek B, otrzymany w postaci żółtej piany przeprowadzono bezpośrednio w tytułowy związek A o wzorze VIII w sposób podany poniżej.
Własności tytułowego związku A = VIII: Temperatura topnienia 140-147°R
Ή NMR (300 MHz, RDd3) δ 10,50 (s, 1H) , 8,79-8,74 (dd, J=8,8, 5,8 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 1H) , 7,59- 7,33 (m, 11H), 7,28-7,12 (2m, 11H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,81 (dd, J=9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 5,83 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J=5,3 Hz, IH),
5,08 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5.0I-4,98 (m, 1H), 4,85 (d, J=10,8 UH, 4,73-4,72 (m, Ufy
4,55-4,35 (m, 4H), 4,07-3,93 (m, 3H), 3,76-3,72 (m,lH);
13R NMR (75 MHz, RD^) ppm 169.55. 169,10, ^64,43, 164,25, ^^Β, UlDO,
143,00, 142,83, 141,68, H^K), 117,69, 137,59, 136,32, 130,45, 128,91 , 128,74, H2,63,
Π^δό, 128,43, 128,06, 127,02, 126,89, 126,15, 126,01, 120,00, 119,0,, 118444, 11147,
118,09, 110,33, 110,02, 98.04, 97,70, 97,34, 85.89, 85,62, 76,35, 75,36,
75,05, 74,09, 73,74, 66,75;
IR (KBr, cm'1) 3430, 3334, 2914, 2870, 1752, 1702, 1580, 1452, 1328. 1232. 1140, 1062,698;
Dla wzoru R7H3gF^NjO7 wyliczono MS (M+) 794.2671. otrzymano 794.2687.
Analiza elementarna: dla wzoru R47H37F2R 07-1,0 H2O wyliczono: R 69,54 H 4,84 N 5,17 H2O 2,2 otrzymano: R 69,57 H 4,70 N 5,10 H2O 0,4%.
Związek B przeprowadzono w związek A przez mieszanie roztworu 10,9 g (8,89 milimoli)
2,I0-difuoro-12,13-dihydro-13-{2-0-[3,4,6-tris-O-(fenylometylo)-β-D-glukopiranozylo]-3, 4, 6-tris-O- (fenylometylo)-P-D-glukopiranozylo]}-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu w 25 ml suchego octanu etylowego i działanie metanolowym, bezwodnym roztworem chlorowodoru (8 M, 500 ml) w szczelnej kolbie w czasie 96 godzin, w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono octanem etylowym i tetrahydrofuranem i zobojętniono do wartości pH 8 nasyconym roztworem dwuwęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym (jak opisano powyżej). Otrzymano 5,7 g (81%) tytułowego związku A o wzorze VIII w postaci żółtej piany oraz 0,7 g wyjściowego aglikonu.
Przykład 12
3,9-]Difl^’^i^ir3- 1243-dihydro-13-[-β-D-glukopiranozylo]-5H-mdolo[2,3-a]pirolo[3.4-c]karbazΌlo-5,7{6N-[4-(t-butylo)benzylo] }-dion (la: Xt = X1 = F, Χ2 = X2, = H, R6 = 4-(t-butylo)benzyl, Q = NH, R-R5 = OH).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 2,10 g (2,23 milimole) związku z przykładu w 450 ml 95% etanolu i 175 ml cykloheksenu dodano 0,49 g 20% wodorotlenku palladu na węglu i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia, w atmosferze azotu, podczas energicznego mieszania w czasie 20 godzin. Mieszaninę przefiltrowano na gorąco przez celit i przemyto metanolem. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania 3-5% metanol w chlorku metylenowym. Otrzymano 1,35 g (90%) czystego tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółto-pomarańczowej.
Próbkę analityczną odparowano z octanu etylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek otrzymano w postaci kompleksu: 0,5 cząsteczki octanu etylowego/cząsteczkę tytułowego związku.300 MHz 'H NMR (d6-DMSO) δ 11,81 (br s, 1H), 8,84 (dd, 1H, J=9,7. 2,7 Hz), 8,76 (dd, 1H, J=9.7, 2,6 Hz), 8,04 (dd, 1H, J=9,3. 4,4 Hz), 7,70 (dd, 1H, J^, 4,6 Hz), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 4H), 6,31 (d, 1H, J=8,9 Hz), 6,12 (br s, 1H), 5,43 (d, 1H, J=4,4 Hz), 5,17 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,93 (d, 1H, J=5,4 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,13-4.07 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3,17-3,80 (m, 1H), 3,63-3,46 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); widmo masowe FAB, m/e 669 (M+);
187 205
Analiza elementarna: dla wzoru C37H33F2N3O7 -1/2 C4HgO2 wyliczono: C 65,63 H 5,22 F 5,32 N 5,89 otrzymano: (4 6H, 04 H F, 20 F N, 32 N 5,91%.
Przykład 13
2,10-Difluoro-12,13-dihydro-136[β-D6glukopiranozylo]-5H-indolo[2,36a]pirolo[3,46c]karbazolo-SJ^Hj-dion (la: X, = X,, = F, X2 = X2 = Rf = H, Q = NH, = OH). Roztwór 4,36 g (5,49 milimoli) 2,106difIuoro6l2,136dihydro-13-[3,4, 66tris-O-(fenylometylo)-[β-D-glukopiranozylo]65H6indolo[2,3-a]pirolo[3,46c]karbazolo-5,7(6H)-dionu w 100 ml mieszaniny etanolu i octanu etylu (1:1) poddano d/hydrog/nacji Parra wobec 4,4 g 20% wodoro- tlenku palladu na węglu jako katalizatora. Stosowano ciśnienie wodoru 60 funtów/caP, czas 6 godzin i temperaturę otoczenia. Mieszaninę przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem przez celit, filtrat zatężono do suchej pozostałości. Pozostałość o barwie pomarańczowożółtej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym prowadząc eluowanie 50% tetrahydrofuranem w heksanie.
Otrzymano 2,33 g (77%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 255-260°C.
Ή NMR (300 MHz, DMSO^) δ 11,77 (s, 1H), 9,14-9,03 (m, 2H), 7,89 (dd, J=11,0, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=9,8 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,26 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,14-6,12 (m, 1H), 5,43 (d, J=4,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,98 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,24-3,94 (m, 3H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,50-3,42 (m,lH);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 170,99, 170,91, 160,43, 160,24, 143,12, 141,63, 130,09, 128,74, 126,02, 120,90, 119,35, 118,22, 118,14, 117,74, 116,54, 108,78, 108,57, 98,77, 98,55, 98,20, 84,64, 78,56, 76,44, 73,06, 67,51, 58,29;
IR (KBr, cm-1) 3326, 1744, 1700, 1578, 1452, 1328, 1232, 1114, 1074, 828; widmo masowe MS (M+) m/z 523;
Analiza elementarna: dla wzoru C26H)9F2N3O7 · 0,25 EtOAc · 0,40 H2O wyliczono: C 58,68 H 3,98 N 7,60 H20 1,30 otrzymano: C 58,55 H 4-,18 N 7,38 H2O 1,20%.
Przykład 14
2, 10-Difluoro-12,13-dihydro-136[2-Q6(tri/tylosiiilo)-3,4,6--ris-O-(fenylometylo)6β-D6glukopiranozylo]-6-trietylosililo-5H-indolo[2,3-a]pirolo [3, 4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (A = VIII: X,= Xp = F, X2 = Xr = H, R6 = R' = trietylosilil, Q = NH, PG = benzyl) i 2, 10-difluoro-12,13-dihydro-136[2-O-(trietylosililo)63,4,6-tris-O-(fenylom/tylo)6β-D6glukopiranozylo]-5H6indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo65,7(6H)-dion (B = VIII: X] = X1 ,= F, X 2 = X2, = R6 = H, R' = trietylosilil, Q = NH, PG = benzyl.
Do roztworu 1,60 g (2,0 milimoli) 2,10-61110003-12,13-611^610-13- [3, 4, 6-tris-C^-^(ienylometylo^e-D-glukopiranozyloj-SH-mdoloPG-aapiroloPA-cjkaabtazollo-S^óHFdionu w 100 ml suchej pirydyny dodano w jednej porcji 9,0 ml (40,0 milimoli; 20 równoważników) trifluorometanosulfonianu trietylosililowego. Mieszaninę mieszano w szczelnie zamkniętej kolbie, w temperaturze pokojowej, przez 48 godzin i następnie dodano 5 ml bezwodnego etanolu. Po 10 minutach usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze pokojowej. Pozostałość rozcieńczono octanem etylowym i tetrahydrofuranem i zakwaszono 0,1 N kwasem chlorowodorowym do odczynu kwaśnego. Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano 2 razy metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania na początku 10% tetrahydrofuran w heksanie a przy drugim eluowaniu 40% eter w heksanie. Otrzymano 1,4 g tytułowego związku A w postaci lekko zanieczyszczonej piany o barwie żółtej. Zani/czyszczeni/m okazał się związek B. Związek A można było całkowicie przeprowadzić w związek B przez rozpuszczenie związku A (1,4 g, 1,37 milimola) w 20 ml bezwodnego etanolu i działanie roztworem octanu amonowego (0,11 g, 1,40 milimola) w temperaturze otoczenia, w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono
187 205 octanem etylowym i przemywano kolejno nasyconym roztworem dwuwęglanu sodu i solanką, następnie wysuszono i zatężono do suchej pozostałości. Wyizolowano 1,19 g (96%) tytułowego związku B w postaci piany o barwie żółtej.
Własności związku A: Temperatura topnienia 77-79°C;
Ή NMR (300 MHz, CDCL,) δ 10,64 (s, 1H), 9,29 (dd, J=8,8, 5,8 Hz, 1H), 9,23-9,20 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 15H), 7,13-7,04 (m, 4H), 5,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,05 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,89-4,79 (m, 2H), 4,67-4,63 (m, 2H), 4,54 (d, J=12,4 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 1,23-1,16 (m, 6H), 1,11-1,06 (m, 9H), 0,24 (t, J=8,0 Hz, 9H), -0,29- (-0,50 (m, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDCL,) ppm 175,34, 142,70, 141,88, 138,08, 137,40, 136,28, 128,72, 128,56, 128,27, 128,13, 128,05, 127.52, 127,40, 127,17, 126,73, 121,40, 118,12, 109,84, 109.53, 109,21, 98,26, 97,52, 86,12, 77,71, 77,44, 77,01, 76,72, 76,59, 75,53, 75,25,
74,26, 66,82, 6,91, 6,12, 4,03, 3,95;
IR (KBr, cm·1) 3458, 3334, 2954, 2876, 1692, 1454,1328,1300,1116,1072,732, 696; widmo masowe (M+) wyliczone dla wzoru: C59H66F2N3O7Si2: 1022.4407, otrzymano 1022.4377.
Własności związku B: Temperatura topnienia - nie oznaczona.
lH NMR (300 MHz, CDC() δ 10,65 (s, 1H), 9,25-9,22 (m, 1H), 9,14 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 14H), 7,16-7,03 (m, 4H), 5,77 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,05 (d, J=ll,5 Hz, 1H), 4,87-4,78 (m, 2H), 4,69-4,63 (m, 2H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,28 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4,15 (t, J=8,8 Hz,1H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 0,23 (t, J=8,0 Hz, 9H), 0,28 (-0,52 (m, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDO3) ppm 169,70, 169,66, 164,39, 161,18, 142,80, 142,64, 142,16, 141,99, 138,05, 137,37, 136,26, 130,65,130,65-126,71 (11 linii, olefinowych) 121,11, 119,48, 1^,11, 118,93, 118,68, 118,44, 110,04, 109,74, 109,44, 98,39, 98,04, 97,63, 97,26, 86,11, 86,06, 77,76, 77,21, 76,74, 75,52, 75,25, 74,30, 66,86, 6,10, 4,03;
IR (KBr, cm-1) 3434, 2876, 1754, 1718, 1624, 1582, 1454, 1326,1116,1086,738; widmo masowe FAB (MH+); wyliczone dla wzoru: C53H52F2N3O7Si: 908.3543, otrzymano 908.3547.
Przykład 15
3,9-Difluoro-12,13-dihydro-13-[6-0-(metylosulfonylo)-P-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2, 3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (Ib: X = Xp = F, Χ2 = X2, = H = R6; R^ = OH, R5 = metanosulfonyl).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 330 mg (0,630 milimola) 3,9-difluoro-12,13-dihydro-13-[P-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu w 8 ml bezwodnej pirydyny, utrzymywanego w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, dodano strzykawką 80 (pl (1,03 milimola) czystego chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 3,25 godziny i monitorowano postęp reakcji metodą TLC na żelu krzemionkowym (eluowanie octanem etylu), obserwując produkt dający nową, plamę o wyższym Rf poza substancją wyjściową. Dodano dodatkowe 20 pl (0,26 milimola) chlorku metanosulfonylu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1,25 godziny, po czym przerabiano ją stosując 350 ml octanu etylu i 100 ml nasyconego, wodnego roztworu siarczanu miedzi(II). Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem siarczanu miedzi(II) (3 x 150 ml), 0,1 N kwasem solnym (200 ml), wodą (200 ml) i solanką (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 4-6% metanolem w dichlorometanie. Otrzymano 146 mg (39%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
500 MHz COSY Ή NóMR (CD3COCD3) δ 10,40 (s, 1H), 10,00 (br s, 1H), 8,97-8,86 (m, 2H), 8,02^7,96 (m, 2H), 7,42^33 (m, 2H), 6,43 (d, 1H, J=9,2 Hz, 1H), 4,98 (d, 1¾ J=11,0 Hz, 6ΉΧ 4,76 (d, 1H, J=11,0 Hz, 6H), 4,48 (d, 1H, J=10,0 Hz, 5Ή), 4,22 (t, 1H, J=9,7 Hz,
187 205
4'H), 4,00 (t, 1H, J=9,3 Hz, 2'H), 3,89 (t, 1H, J=9,0 Hz, 3'H), 3,23 (s, 3H); widmo masowe FAB, m/e 601 (M+).
Przykład 16
2,10-Difluoro-12,13-dihydro-l 3-66-dezoksy-6-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2iizochinoiinylo)-3-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (A = Ib: X1 = Xr = F, X2 = X2, = R-2 = R6 = H, R--R4 = OH, R5 = reszta ftalimidowa).
Do mieszanego roztworu 200 mg (0,33 milimola) 2,10-difluoro-12,13-dihydro-13-[6-0-(metylosulfonylo)-β-D-glukopiranszylo]-5H-lndolo[2,3-a]pirolo['3,4-c]karba/.olo-5, 7 (6H)-dionu w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano wjednej porcji 0,45 g (2,43 milimoli) soli potasowej ftalimidu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 130°C w czasie 3 godzin. Po tym czasie mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem przez dobę. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylowym (dodając nieco tetrahydrofuranu) i przemyto 0,1 N kwasem solnym i solanką. Po wysuszeniu warstwy organicznej i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 7% metanolem w chloroformie. Otrzymano 46 mg (21%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej, o temperaturze topnienia > 300°C.
Ή NMR (500 MHz, DMSO^) δ 11,21 (m), 10,80 (s), 9,15-9,13 (m), 9,07-9,02 (m), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=11,1, 1H), 7,74-7,69 (m), 7,40 (d, J=10,3, 1H), 7,31-7,23 (m), 7,20-7,17 (m), 6,09 (d, J=9, 1 Hz, 1H), 5,73 (m), 5,64 (m), 5,30 i 5,26 (2 m), 4,99 (m), 4,36-4,27 (m), 4,21 (m), 4,14-4,10 (m), 4,01-3,96 (m), 3,83-3,72 (2 m), 3,57-3,53 (m),
IR (KBr, cm-1) 3426, 1752, 1706, 1624, 1579, 1452, 1397, 1328, 1113, 1035, widmo masowe ujemn. ESI,M-H-) m/z 651.
Przykład 17
13-[6-(Azydo-6-dezoksy-β-D-glukopiranozyls)-2,10-difluoro- 12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7 (6H)-dion (Ib: X1 = Xf = F, X, = X = H = R(), R-R = OH, R5 = N3).
Do mieszanego roztworu 132 mg (0,22 milimola) 2,10-difluoro-12,13-dihydro-13-[6-0-(metylosulfonylo)-β-D-glukopiranszylo]-5H-indolo[2l3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu i 50 mg sproszkowanego sita molekularnego 4A w 3 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano w jednej porcji 0,29 mg (0,44 milimola) azydku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 60°C w czasie 6 godzin. Po tym czasie mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono octanem etylu (dodając nieco tetrahydrofuranu) i przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu warstwy organicznej i odpędzeniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 10 % metanolem w chloroformie. Otrzymano 40 mg (33%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 265°C (z rozkładem).
Ή NMR (500 MHz, DMSO-dfi) δ 11,89 (br s, 1H), 11,21 (br s, 1H), 11,14 (br s, 1H),
10,82 (si, IH), 9,1t9 (dd, >8,8 Hz, IH), 9,13-9,06 (m, 3H), 7,90 (dd, >10,8, 2,1 Hz, IH), 7,71 (dd, J-10,5, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=9,6, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=9,4, 2,3 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 4H), 6,33 (dd, J=8,7 Hz, 1H) , 6,27 (dd, J=8,6 Hz, 1H), 5,72 (dd, J=5,2 Hz, 1H), 5,61 (dd, 1=4,9 Hz, 1H), 5,33 (be s, 1H), 5,23-5,21 (m, 2H), 5,11 (dd, J=5,0 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 4H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,63-3,58 (m, 3H),
IR (KBr, cm-1) 3422, 2110, 1740, 1700, 1622, 1580, 1450, 1381, 1329, 1231, 1170, 1115, 1074, 829, 763; widmo masowe o wysokiej rozdzielczości (ujemn. ESI, M-H): dla wzoru C26RR2N6O6 wyliczono: 547.1256, otrzymano: 547.1199.
187 205
Przykład 18
6-Amino-13-(6-amino-6-dezoksy-P-D-glukopiranozylo)-2,10-difluoro-12,13-dihydro5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (Ic: X1 = X ,, = F, X = H, X-, = H, R,-R. = OH, R5 = NH2 = R6). 11222
Do 19 mg (0,029 milimola) 2,10-difluoro-12,13-dihydro-13-[6-dezoksy-6-(l, 3-dihydro-l,3-diokso-2-izochinolinylo)-P-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu dodano 2 ml wodzianu hydrazyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i w temperaturze 50°C przez godzinę. Następnie mieszaninę zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w czasie 24 godzin. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC, na kolumnie C18YMC Pack ODS, w układzie izokratycznym (30% metanolu, wody i 0,1% kwasu trójfluorooctowego). Otrzymano 10 mg (27%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie pomarańczowo-żółtej, o temperaturze topnienia > 300°C.
Ή NMR (500 MHz, DMSO^/Dj 0) δ 8,94-8,89 (2 m), 8,81 (m), 8,68 (m), 7,93 (m),
7,82 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=10,2 Hz, 1iH), 7,39 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,12-5 7,11 (m),
6,93 (m), 6,20 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,07 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,22 (m), 4,16-4,12 (m), 4,14 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,79 (t, J=8,9 Hz, 1H), 3,75-3,73 (m), 3,61-3,52 (m), 3,40-3,34 (m), 3,31-3,27 (m);
IR (KBr, cm-1) 3415, 1757, 1706, 1676, 1623, 1581, 1451,1404, 1330, 1203, 1112, 839; widmo masowe o wysokiej rozdzielczości (ujemn. ESI, M-H ): dla wzoru C26 H19F2N 5F 2 O6 wyliczono: 536.1460, otrzymano: 536.1349.
Przykład 19
13-[6-(Amino-6-dezoksy-e-D-glukopiranozylo)-3,9-difluoro-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]-karbazolo-5,7(6H)-dion (Ib: X1 = Xr = F, X2 = X2, = R6 = H, R2-R4 = OH, R5 = NH2).
Do roztworu 98,9 mg (0,180 milimola) 13-[6-(azydo-6-dezoksy-e-D-glukopiranozylo)-3,9-difluoro-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-ajpirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu w 125 ml bezwodnego metanolu utrzymywanego w atmosferze azotu w naczyniu Parra, dodano 90 mg (0,51 milimola) chlorku palladu(II). Mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków (sonifikacji) w czasie 10 minut, następnie umieszczono we wstrząsarce Parra pracującej przy ciśnieniu wodoru 70 funtów/cal2 przez 45 godzin. Mieszaninę przefiltrowano przez mały filtr z celitem, przemyto metanolem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie Sephadex LH 20, prowadząc eluowanie metanolem z szybkością przepływu 0,4-0,5 ml/minutę. Otrzymano 69,6 mg (70%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółto-oranżowej.
500 MHz COSY Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,20 (br s, 1H), 8,92 (dd, 1H, J=9,7, 2,6 Hz), 8,81 (dd, 1H, J=9,7, 2,6 Hz), 8,05 (dd, 1H, J=9,0, 4,6 Hz), 7,95 (br s, 3H), 7,88 (dd, 1H, J=8,9, 4,6 Hz), 7,48 (ddd, 1H, 2,5, 8,9, 9,1 Hz), 7,41 (ddd, 1H, 2,5, 8,9, 9,1 Hz), 6,41 (d, 1H, J=8,8 Hz, l'H), 5,70 (br s, 1H), 5,36 (br s, 2H', 2', 3' OH), 4,23-4,19 (m, 1H, 5'H), 4,06-4,02 (m, 1H, 2'H), 3,89-3,84 (m, 1H, 3'H), 3,56 (t, 1H, J=8,9 Hz, 4'H), 3,32-3,25 (m, 1H, 6'H), 3,13-3,08 (m, 1H, 6''H); widmo masowe FAB, m/e 522 (M+).
Przykład 20
4-[2-(Benzo[b]tien-2-ylo)-5-fluoro-lH-indol-3-ilo]-3-chloro-1-metylo-lH-pirolo-2,5-dion (V: X, = 5F, X2 = H = R', R6 - Me, R = benzo[b]tienyl, y = Cl).
Do utrzymywanego w atmosferze azotu roztworu 10,0 g (0,37 mola) 2-(2-benzo[b]tienylo)-5-fluoroindolu w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano strzykawką 13,1 ml 3 M bromku etylomagnezowego (0,39 mola) z prędkością pozwalającą na utrzymanie temperatury mieszaniny w zakresie 45-50°C. Następnie mieszaninę utrzymywano w temperaturze 50-55°C przez 0,5 godziny, ponownie schłodzono do temperatury pokojowej i wkroplono roztwór 7,41 g (0,41 mola) 3,4-dichloro-1-metylomaleimidu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 2 godziny, schłodzono, rozcieńczono octanem etylowym, przemyto nasyconym roztworem chlorku amonowego i solanką, wysuszono
187 205 i zatężono do 1/4 objętości. Zawiesinę przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,65 g (82%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie czerwono-fioletowej, o temperaturze topnienia 250-251°C.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d()) δ 12,50 (s, 1H) , 8,03-7,99 (m, 1H) , 7,93-7,89 (m, 1H),
7,83 (s, 1H), 7,52 (dd, J=8,9, 4,4 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, .1=9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 1H), 3,37 (s, 3H);
'3C NMR (75 MHz, DMSO^) ppm 167,71, 165,34, 159,10, 156,00, 139,48, 134,18, 133,76, 133,19, 133,06, 132,66, 127,41, 127,27, ^^, 125,02, 124,99, 123,64, 122,55, 113,23, 113,10, 111,89, 111,54, 105,40, 105,07, 100,56, 24,61; IR (KBr, cm’1) 3336, 1778, 1706, 1636, 1490, 1441, 1383, 1297, 1170, 1010, 982,881, 822, 800, 750, 736; widmo masowe (ujemn. ESI, M-H’) m/z 409:
Analiza elementarna: dla wzoru C21H12FN2O2S wyliczono: C 61,39 H 2,94 N 6,82 otrzymano: C 61,08 H 2,88 N 6,62%.
Przykład 21
3- Fluoro-6-metylo-5H, BH-benzolbjtienyip^-aa-piroloP/^cikfaarolo-SJ-dion (VI: Xj = F, X2 = X'i =X'2 = R'=H,Q = S,R6 = Me).
Zawiesinę zawierającą 12,6 g (30,7 milimoli) 4-[2-(benzo[b]tien-2-ylo)-5-fluoro-lH-indol-3-ilo]-3-chloro-1-metylo-1H-pirolo-2, 5-dionu w litrze suchego bezwodnego etanolu w dioksanie (60%) umieszczono w kolbie ze szkła pyreksowego o pojemności 2 litrów, wyposażoną w chłodnicę zwrotną. Mieszaninę mieszano, napromieniując ją średnio-ciśnieniową lampą rtęciową Hanovia, (450 W) przez 14 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia i przez następne 24 godziny utrzymywano w temperaturze -5°C. Powstałą zawiesinę przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,7 g (95%) tytułowego związku w postaci fluoryzującego osadu w formie przypominającej włókna szklane, o barwie żółtawo-zielonej, o temperaturze topnienia > 305°C.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6 δ 9,50 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J=9,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 1H), 3,55 (s, 0,3 dioksan, 3H), 2,96 (s, 3H),
13C NMR (125 MHz, DMSO-dfi w temperaturze 40°C) ppm 168,99, 168,73, 158,05, 138,98, 138,93, 131,97, 1 14411, 812,911 112773, 127,07, 126,59, 115,40, 125,22, 122,99, 121,18, 118,50, 111/55, 815,55, 114,81, 11^,%!^, 112/88, 109,87, 109,67, 56,47 (dioksan), 23,66.
IR (KBr, cm’1) 3263, 1756, ^,, 1694, 1629, 1494, 1374, 1291, 1276,
Π,,, 1168, 1156, 1110, 982, 869, 806, 755, 745, 704, 613; widmo masowe (ujemn. ESI, M-H') m/z 373.
Analiza elementarna: dla wzoru: C2,HuFN2O2SO3 · 0,3 dioksan · 1,5 wyliczono: C 65,93 H 3/,4 N 6,93 H,0 0,89 otrzymano: C 66,86 H 33,3 N 6,68 H,O 0,56%.
Przykład 2,
4- Fluoro-6-metylo-13-[2,4,4,6-tetra-O-(fenylometylo)-e-D-glukopiranozylo-5H, DHbenzotbjtienyip^-a^iroloD^-^karbazolo^^^HEdion (VIII: X, = F, X2 = X', = X'2 - H, Q = S, R6 - Me, PG = R”' = benzyl).
Do zimnej (0°C) lekkiej zawiesiny 2,0 g (5,34 milimoli) 4-fluoro-5-metylo-7H, 13H-benzo[b]tienyl[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-dionu, 6,57 g (16,03 milimoli; 3,0 równoważniki) 2,3,4,5-tetra-O-benzylo-D-glukopiranozy i 6,31 g (24,0 milimole) trifenylofosfmy w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono 4,6 ml (24,0 milimole, 4,5 równoważnika) azodikarboksylanu diizopropylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, następnie rozcieńczono ją octanem etylowym i przemyto 0,1 N kwasem solnym i solanką. Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 10% octanem etylu w heksanie, następnie 15% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 4,60 g
187 205 (96%) tytułowego związku w postaci piany o barwie żółtej, o temperaturze topnienia
64-70°C.
Ή NMR (500 Mhz, DMSO-de) (mieszanina 1:1 izomerów rotacyjnych) δ 9,87 i 9,78 (2m, 1H), 9,00-8,99 i 8,85-8,83 (2 m, 1H), 8,11-8,02 (2 m,l,5 H), 7,73 (d, J=7,2 Hz, 0,5 H), 7,58-7,54 (m, 2,5 H), 7,38-7,23 (m, 15H), 7,18 (d, J=7,9 Hz, 0,5 H), 6,84 (t, J=7,4 Hz, 0,5 H), 6,78-6,75 (m, 0,5 H), 6,67 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,55 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,8 Hz, 0,5H), 6,43 (d, J=9,2 Hz, 0,5H), 6,12-6,10 (m, 2H) , 4,95 (d, J=10,9 Hz, 0,5 H), 4,88-4,79 (m, 3H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,58-4,48 (m, 2,5 H), 4,36-4,29 (m, 1,5H), 4,24-4,20 (m, 0,5 H), 4,14 (br s, 0,5 H), 4,11-4,00 (m, 3H) , 3,93 (d, J=10,6 Hz, 0,5 H), 3,87 (br s, 1H), 3,18 (s, 3H);
IR (KBr, cm-1) 3423, 2920, 2866, 1759, 1699, 1622, 1481, 1453, 1380, 1283, 1255, 1213, 1180, 1160, 1089, 744, 697; widmo masowe FAB, M+) m/z 896.
Przykład 23
36Fluoro66-metylo-13- [β-D-glukopiranozylo] -5H,13H-benzo[b]tienyl[2,3-a]pirc)lo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (Ia: X, = F, X2 = X'2 = X', = H, Q = S, R6 = Me, R^ = OH).
Do zimnego (0°C), mieszanego roztworu 4,5 g (5,02 milimoli) 3-fluoro-6-metylo6l3-[2,3,4,66t/tra6O-(fenylometylo)6β-D6glukopiranozylo65H, 13H-benzo[b]tienyl [2,3-a] pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu w 30 ml etanotiolu dodano 6,36 ml (50,2 milimoli) zimnego (0°C), eterowego kompleksu trójfluorku boru. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, następnie mieszano w temperaturze otoczenia w całkowitym czasie 48 godzin. Po 12 i 24 godzinach dodano dodatkowe porcje eterowego kompleksu trójfluorku boru (po 3,2 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i tetrahydrofuranie, przemyto 1N kwasem solnym i solanką, wysuszono i odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie 10 % metanolu w chloroformie i następnie 15% metanolu w chloroformie. Otrzymano 2,53 g (94%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej, o temperaturze topnienia > 305°C.
Ή NMR (500 MHz, DMSO^) δ 9,85 i 9,71(2d, J=7,4 i 7,5 Hz, 1H), 8,96 i 8,89 (2d, J=9,6 i 9,6 Hz, 1H), 8,13-8,05 (m, 1,25 H), 7,99 (dd, 1=9,0, 4,5 Hz, 0,75 H), 7,61-7,41 (3 m, 3H), 6,29 i 6,09 (2d, 8,8 i 9,3 Hz, 1H), 5,36-5,33 (3H), 4,84-4,72 (m, 1,5 H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,92-3,86 (m, 1,75 H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,63-3,54 (m, 1,75 H), 3,16 (s, 3H);
13C NMR (125 MHz, DMSO-df ppm 169,34, 169,04, 158,81, 156,95, 140,06, 138,48, 137,05, 1233,12, 131,70, 131,49, 130,85, 129,75, 128,36, 127,40, 126,52, 125,78, 125,71, 125,39, 122,80, 122,66, 122,35, 119,81, 116,33, 116,08, 115,94, 115,74, 110,70,110,50, 105,28, 87,77, 81,36, 77,72, 70,89, 69,86, 61,28, 24,33;
IR (KBr, cm-1) 3428, 1756, 1694, 1622, 1481, 1460, 1448, 1384, 1084, 745; widmo masowe (uj/mn· ESI, M-H) m/z 535.
Przykład 24
C-5luoro-1C-[β-D-glukopiranozylo]-5H,13H-b/nzo[b]tl/nyl[2,C-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dion (la: R^Rj - OH, R6 = X 2 = X', = X '2 = H, Q = S).
Ilość 0,20 g (0,37 milimola) C-fluoro-6-metylo-13-[β-D-glukopiranozylo]-5H,1CH-benzo[b]tl/nyl[2,C-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6H)-dionu zawieszono w 30 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego (30 ml), w atmosferze azotu. Mieszaninę utrzymywano w stanie łagodnego wrzenia przez 3 godziny i następnie stopniowo dodawano stężonego kwasu solnego aż do wytrącenia się gęstego osadu. Osad ten rozpuszczono w octanie etylu i tetrahydrofuranie, roztwór przemyto 1N kwasem solnym i solanką, wysuszono i odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym etanolu (1 ml) i dodano 3,0 g stałego octanu amonowego. Mieszaninę stapiano w temperaturze 150°C przez 3 godziny, schłodzono ją, rozcieńczono octanem etylu i tetrahydrofuranem, przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodowego i solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie 30% tetrahydro187 205 furami w chloroformie i następnie 50% tetrahydrofuranu w chloroformie. Otrzymano 69,5 mg (36%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej, o temperaturze topnienia > 305°R ’H NMR (500 MHz, DMSO^) δ11,67 (s, 0,25H), 11,53 i 11,51 (28, 1H), 9,95-9,93 i 9,91-9,89 (2m, 1H), 9,02 i 8,97 (2dd, J=9,8, 2,7 Hz i 9,7, 2,8 Hz, 1H), 8.24-8,83 i 8,18-8,16 (2m, 1H), 8,08 i 8,01 (2dd, J=9A 4,4 Hz i 94, 4,6 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7.54-7,48 (m, 1H), 6,34 i 6,09 (2d, J=8,9, 9,4 Hz, 1H), 5,37-5,35 (m, 1H), 5,28 i 5,22 (2br m, 2H), 4,75 (br m, 0,75)), 4,04 i 3.87-3,75 (2m, 3H), 3,68-3.58 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H);
1¾ NMR (125 MHz, DMSO-d()) ppm 170,39, 17046, 158.76, 156,89, 140,05, 138,34, 136,87, 133,09, Ονό, I28,38, 126,62. 125,64, 122,64, Πα^θ, 116,16, 115,95,
II5,84. 110,76, II0.56, 107,35, 87,71, 8I,I3. 77.45. 70,74,69.79, 67,01, 61,23·;
IR (KBr, cm1) 3392, 1747, 1705, 1625, 14H, 1462, 1430, 1326, 1284, 1262, 1180, 1087, 804, 758, 747; widmo masowe o wysokiej rozdzielczości (ujemn. ESI, M-H ): dla wzoru R26H18FN2O7S wyliczono: 58I.0897. otrzymano: 521.0802.
Przykład 25
3.9- Difluoro-12,13-dihydro-13-[3.6-0-(t-butylodimetylosililo)-β-D-glukopiranozylo]-5H-indolo^^-a^pirolo^^-^karbazolo^J^N-^-O-butylojbenzylon-dion (Ib: X, = X1 = F, Χ2 = X2' = H, R = 4-(t-butylo)benzyl, Q =Nh, R2=R4 = OH, R3 = R5 = reszta t-butylodimetylosililoksylowa).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 750 mg (1,12 milimoli) produktu z przykładu 12 i 1,9 g (28 milimoli) imidazolu w 14 ml bezwodnego DMF w atmosferze azotu dodano strzykawką 2,96 g (2,57 ml; 11,2 milimoli) czystego trifluorometanosulfonianu t-butylodimetylosililowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i dodano 5 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę rozcieńczono ilością 150 ml octanu etylowego, przemyto wodą(6x 100 ml) i solanką (100 ml) i wysuszono nad siarczanem sodu. Ten materiał użyto bezpośrednio do następnego etapu, bez dalszego oczyszczania. Próbkę analityczną oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: heksan/chlorek metylenu.
300 MHz Ή NMR ^DR^) 5 10,06 (br s, 1H), 9,12 (dd, 1H, J=9,2, 2,7 Hz), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H, 3,9 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J=8,9, 8,9, 2,6 Hz), 7,25 (dd, 1H, 1=9,0, 4,1 Hz), 7,20-6,99 (m, 4H), 6,92 (ddd, 1H, J=8A 8A 2,4 Hz), 5,97 (d, 1H, J=8,9 Hz), 4,58-3,90 (m, 8H), 1,18 (s, 9H), 0.91(s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,27 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,05 (s, 3H) , -0,02 (s, 3H); widmo masowe FAB, m/e 897 (M+);
Przykład 26
3.9- Difluoro-12,13-dihydro-13-[3-0-(t-butylodimetylosililo)-e-D-glukopiranozylo]-5H-mdolo[2,3-a]-pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-{6N-[4-(t-butylo)benzylo]}-dion (Ib: X1 = X1 = F, X 2 = X^2, = H, R6 = 4-(t-butylo)benzyl. Q = NH, R=R4 = oH, R3 = t-butylodimetylosililoksyl).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu surowego produktu z przykładu 25, utrzymywanego w temperaturze -5°R dodano uprzednio oziębioną do temperatury -5°R mieszaninę kwasu trój fluorooctowego i wody (9:1). Mieszaninę mieszano w temperaturze -5°R przez 45 minut, rozcieńczono ilością 200 ml octanu etylowego, przemyto nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (6 x 150 ml), wodą (1 x 150 ml) i solanką (1 x 150 ml) i wysuszono nas siarczanem sodu. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem i szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 1 -10 % metanolem w chlorku metylenowym otrzymano 59 mg (6%) związku wyjściowego (związku z przykładu 25), 78 mg (10%) całkowicie odsililowanego produktu (związku z przykładu 12) i 585 mg (74%) czystego tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
500 MHz ROSY Ή NMR (d6-DMSO) δ 11,80 (br s, 1H), W (dd, 1H, J=9.6, 2,7 Hz), 8,76 (dd, 1H, J=9,7, 2,7 Hz), 8,03 (dd, 1H, J=9A 4,4 Hz), 7,68 (dd, 1H, 4,5 Hz),
7.51-7,45 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 4H), 6,28 (d, 1H, J=9, 1Hz, 1'H), 6,08 (t, 1H, J=3,9 Hz, 6'OH), 5,35 (d, 1H, J=6, 8 Hz, 4'OH), 4,88 (s, 2H) , 4,81 (d, 1H, J=6, 8 Hz, 2’OH), 4,12-4,08 (m, 1H, 6Ή), 3.98-3,93 (m, 1H, 5’H), 3.93-3.90 (m, 1H, 4'H), 3,16-3,18 (m, 1H, 6'H), 3,73 (t, 1H, J=8,8 Hz, 3'H), 3,39 (ddd, 1H, J=9,1 8,8, 6,8 Hz, 2’H), 1,23 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), -0,03 (s, 3H), widmo masowe FAB, m/e 783 (M+).
187 205
Przykład 27
3.9- Difluor<>12,13Hflhydro-13-[3-0-(t-butylo(dmetylosililo)-6-0-(metanosulfonylo)-e-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]piro]o[3,7-c]karbazolo-5,7{6N- [4- (t-butylo) benzylo]}-dion (Ib: Xj = Xj, = F, X2 = X2, = H, = 4-(t-butylo) benzyl, Q = NH, R2=R4 = OH, R = t-butylodimetylosililoksyl, R5 = metanosulfonyloksyl).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym 403 g (0,514 milimola) czystego produktu przykładu 26 w 7 ml pirydyny, utrzymywanego w temperaturze -10°C w atmosferze argonu, dodano strzykawką, w czasie minuty 46 pl (0,594 milimola) chlorku metanosulfonylu. Po 70 minutach utrzymywania w temperaturze -10°C pobrano próbkę, dodano do mieszaniny octanu etylowego i nasyconego, wodnego roztworu siarczanu miedzi(II) i analizowano metodą TLC na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania 1-2% metanol w chlorku metylenu. Wykryto głównie związek wyjściowy i niewielką ilość produktu dającego plamę o wyższej wartości Rf. Dodano dodatkową porcję 32 μΐ chlorku metanosulfonylu i utrzymywano mieszaninę w temperaturze -10°C przez godzinę. W odstępach 30 minutowych do mieszaniny dodawano sukcesywnie kolejne porcje chlorku metanosulfonylu (33 μΐ, 31 μ l, 31 μ 1 i 24 μΐ). Po całkowitym czasie 5 godzin utrzymywania mieszaniny w temperaturze -10°C chromatografia TLC wykazała większą plamę produktu i mniejszą plamę związku wyjściowego o niższym Rf. W czasie ostatniej 1,5 godziny podniesiono temperaturę mieszaniny z -10°C do -1°C, dodano 200 μl bezwodnego etanolu, mieszano przez minut i rozdzielono między 600 ml octanu etylowego i 250 ml nasyconego, wodnego roztworu siarczanu miedzi(II). Warstwę organiczną przemyto ilościami 200 ml nasyconego, wodnego roztworu siarczanu miedzi(II), 200 ml wody i 200 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 1% metanolem w chlorku metylenowym. Otrzymano 404 mg (91%) czystego tytułowego związku i 40 mg odzyskanego związku wyjściowego.
300 MHz 'H NMR (CDCl,) δ 9,83 (br s, 1H), 9,08 (dd, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H) , 7,03-6,86 (m, 3H), 5,94 (d, 1H) , 5,15-3,92 (m, 10H), 3,02 (s, 3H), 1,19 (s, 9H), 0,84(s, 9H), 0,23 (s, 3H), -0,01 (s, 3H); widmo masowe FAB, m/e 861 (M+);
Przykład 28
3.9- Difluoro-12,13-dihydro-13-[3-0-(t-butylodimetylosililo)-6-(4N-morfblmo)-P-D-g]ukopiranozylojtóH-indolo^^-a^irolo^A^karbazolotóJ^N-^-O-butylo^enzylon-dion (Ib: Xj = Xj, = F, X2 = X2, = H, R = 4-(t-butylo) benzyl, Q = NH, Rj=R4 = Oh, R, = t-butylodimetylosililoksyl, R5 = grupa morfolinowa).
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym 193 mg (0,224 milimola) czystego produktu przykładu 27 w 5 ml bezwodnego DMSO, utrzymywanego w atmosferze azotu, dodano 210 μΐ (2,41 milimoli) morfoliny. Mieszaninę reakcyjną o barwie czerwonej mieszano przez 69 godzin w temperaturze 47°C po czym rozdzielono między warstwy 350 ml octanu etylowego i 75 ml nasyconego, wodnego roztworu dwuwęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą (4 x 70 ml) i solanką (75ml) i wysuszono nad siarczanem sodu. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 20-25% octanem etylu w chlorku metylenowym.
Otrzymano 9 mg (5%) odzyskanego związku wyjściowego i następnie 102 mg (53%; 56% z uwzględnieniem odzyskanego związku wyjściowego) czystego tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej. 300 MHz Ή NMR (CDCl,) δ 10,03 (br s, 1H), 9,09 (dd, 1H), 8,02-7,96 (m,1H), 7,69 (dd, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 3H), 5,96 (d, 1H), 4,53-3,93 (m, 6H), 3,72-3,57 (m, 4H), 3,19-2,98 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,27 (s, 3H), 0,08 (s, 3H); widmo masowe ESI (ujemne), m/e 851 (M-H).
187 205
Przykład 29
3, 9-Difluoro-12,13-dihydro-13- [ 6- (4N-morfolino)-P-D-glukopiranozylo]-5.H-indols[2,3-a]pirolo[3l4-c] karbazolo-5,7 (6H)-dion (Ib: X, = Xv = F, Xj = X2, = R6 = H, R5 = grupa 4N-morfolinowa, Q = NH, R2=R4 = OH). Do mieszanego mieszadłem magnetycznym 205 mg (0,240 milimola) czystego produktu przykładu 28 w 160 ml bezwodnego etanolu dodano 42 ml 4,45 M wodnego roztworu wodorotlenku potasowego (187 milimoli). Powstały roztwór o barwie ciemnoczerwonej ogrzewano w otwartej kolbie do czasu odparowania etanolu i powstania żywicowatej pozostałości (około 1,5 godziny). Następnie mieszaninę schłodzono w strumieniu azotu i dodano 17 ml stężonego HCl (12 N; 204 milimoli). Mieszaninę mieszano przez 5 minut, dodano 90 ml bezwodnego etanolu i następnie 85 g stałego octanu amonowego. Mieszaninę ogrzewano podczas mieszania, w otwartej kolbie w temperaturze nieco niższej od temperatury wrzenia, w czasie 2,5-3 godzin, następnie utrzymywano w temperaturze 180°C (temperatura wewnątrz stopionej masy) w czasie około 2 godzin. Następnie mieszaninę doprowadzono do 200°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 10-15 minut, szybko schłodzono w atmosferze azotu do około 50-60°C i działano wodą (200 ml), nasyconym wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (200 ml) i octanem etylu (800 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (200 ml), połączone warstwy wodne ekstrahowano świeżym octanem etylu (300 ml) i ostatni ekstrakt przemyto solanką (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszczono w 400 ml metanolu, dodano 2,0 g bezwodnego węglanu potasowego i 1,03 g dwuwodzianu fluorku potasowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 250 ml metanolu, traktowano ilością 15 ml 1N HC1 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml bezwodnego etanolu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powtórzono powyższy proces od nowa. Po rekrystalizacji z 95% etanolu otrzymano 79,6 mg (53%, dwa rzuty) czystego tytułowego związku w postaci chlorowodorku.
500 MHz COSY 'H NMR (d6-DMSO) δ 12,67 (br s, 1H), 11,19 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H, J=9,7, 2,6 Hz), 8,79 (dd, 1H, J=9,8, 2,3 Hz), 8,05 (dd, 1H, J=9,O, 4,5 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=8,7, 4,5 Hz), 7,46 (ddd, 1H, J= 2,5, 8,9, 9,0 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J=2,6, 9,0, 9,1 Hz), 6,61 (d, 1H, J=8,6 Hz, 1'H), 3,97 (t, 1H, J=8,8 Hz, 2'H), 3,91-3,16 (m, 13 H).
Przykład 30
3,9-Difluoro-12l13-dihydro-13-[6-azydo-β-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6-hydroksy)-dion (Ic)
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym 20 mg (0,029 milimola) 3, 9-diflusro-12,13-dihydro-13-[6-azydo-e-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazols-5,7[6-(4-t-butylobenzylo)]-dionu w 5 ml bezwodnego etanolu dodano 1,1 ml 4,45 M wodnego roztworu wodorotlenku potasowego (4,9 milimoli). Powstały roztwór o barwie ciemno-czerwonej ogrzewano w otwartej kolbie do czasu odparowania etanolu i powstania żywicowatej pozostałości (około 1,5 godziny). Następnie mieszaninę schłodzono w strumieniu azotu i dodano 5 ml bezwodnego etanolu i następnie 685 mg stałego chlorowodorku hydroksylaminy. Mieszaninę mieszano, utrzymując ją we wrzeniu przez 4 godziny, następnie ogrzano ją do temperatury 110°C (temperatura wewnątrz stopionej masy po odparowaniu rozpuszczalnika) przez około 3 godziny. Mieszaninę schłodzono w strumieniu azotu do temperatury pokojowej i działano 1 N roztworem HC1 (80 ml) i octanem etylu (400 ml). Warstwę organiczną przemyto 1 N HCl (3 x 50 ml), wodą (2 x 50 ml) i solanką (100 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano na kolumnie Sephadex LH 20. Produkt eluowano metanolem z szybkością 0,4-0,5 ml/minutę. Otrzymano 4,3 mg (27%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółto-czerwonej.
IR (KBr) 2114 cm’1 500 MHz COSY Ή NMR (CD3OD) δ 8,53 (dd, 1H, J=9, 6, 2,1 Hz), 8,36 (dd, 1H, J=9,5, 1,9 Hz), 7,68 (dd, 1H, J=8,8, 3,7 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,8, 4,2 Hz), 7,24
187 205 (ddd, 1H, J=8,7, 8,7, 2,0 Hz), 7,14 (ddd, 1H, J=8,9, 8,8, 2,3 Hz), 5,98 (d, 1H, J=9,0 Hz, 1'H), 4,47 (d, 1H, J=12,l Hz, 6'H), 4,28 (d, 1H, J=12,1 Hz, 6”H), 4,11 (d, 1H, J=9,4 Hz, 5'H), 3,91 (t, 1H, J=9,4 Hz, 4'H), 3,61 (t, 1H, J=9,0 Hz, 2'H), 3,46 (dd, 1H, J=9,4, 9,0 Hz, 3'H); widmo masowe FAB, m/e 564 (M+).
Przykład 31
3,9-Difluoro-12,13-dihydro-13-[6-amino-P-D-glukopiranozylo]-5H-indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6-hydroksy)-dion (Ic).
Do roztworu 3,0 mg (0,0053 milimola) produktu z przykładu 30 w 2 ml bezwodnego metanolu, utrzymywanego w atmosferze azotu w aparacie Parra, dodano 15 mg (0,09 milimola) chlorku palladu(II), poddano 10-minutowej sonifikacji, po czym umieszczono na wstrząsarce Parra pracującej pod ciśnieniem wodoru 65 funtów/cal2 na 24 godziny. Mieszaninę przefiltrowano przez mały filtr z celitem, przemyto metanolem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,0 mg (66%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółto-pomarańczowej. Widmo masowe FAB, m/e 538 (M+).
Dodatkowe przykłady związków o wzorze I, które można syntetyzować przez modyfikowanie powyższych procedur są przedstawione w tabeli IV, w której podstawniki mają takie samo znaczenie jak w przykładzie 29, chyba, że zaznaczono inaczej.
Tabela IV
Numer przykładu | R2 | R5 | R6 | Q |
32 | OH | N3 | 4-t-butylobenzyl | NH |
33 | OH | N3 | H | NH |
34 | OH | imidazol | H | NH |
35 | OH | 4-metylopiperazyno | H | NH |
36 | OH | 4N-morfolino | H | S |
37 | OH | nh2 | H | S |
38 | OH | 4N-morfolino | H | O |
39 | OH | nh2 | H | O |
40 | OH | N3 | H | O |
41 | OH | N(CH2CH2OH)2 | H | s |
42 | OH | CN | H | s |
43 | OH | COOH | H | NH |
44 | OH | Ν-ω-omityno | H | NH |
45 | O | OH | H | NH |
46 | N-OH | OH | H | NH |
47 | OH | F | H | NH |
48 | OH | F | OH | NH |
Dane analityczne dla związków z przykładów podanych w tabeli IV są podane poniżej:
Przykład 32
IR (KBr) 2110 cm-1, 500 MHz COSY Ή NMR (CD3OD) δ 8,81-8,79 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J=9,1, 4,0 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=8,8, 4,2 Hz), 7,38-7,25 (m, 6H), 6,05 (d, 1H, J=8,5 z, 1'H), 4,75 (s, 2H), 4,29 (d, 1H, J=12,8 Hz, 6'H), 4,17-4,06 (m, 2H, 5', 6H), 4,00 (t, 1H, J=8,9 Hz, 4'H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2',3'H), 1,27 (s, 9H); widmo masowe FAB, m/e 694 (M+).
187 205
Przykład 33
Osad o barwie żółtej; IR (KBr) 2112,1750, 1700 cm-1;
500 MHz COSY Ή NMR (CD3 OD) δ 8,78-8,72 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H, 1=9,1, 4,1 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=8,8, 4,2 Hz), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,12 (d, 1H, J=8,5 Hz, 1Ή), 4,27 (d, 1H, 1=11,5 Hz, 6Ή), 4,15-4,07 (m, 2H, 5',6H), 4,01 (t, 1H, J=8,7, 4'H), 3,74-3,67 (m, 2H, 2', 3'H); widmo masowe FAB, m/e 548 (M+).
Przykład 34
Osad o barwie żółto-pomarańczowej: 500 MHz 'H NMR (CD3OD) δ 8,81-8,61 (m, 2H), 7,88-7,04 (m, 7H), 6,32 (d,lH, J=8,9 Hz, 1'H), 4,20-3,30 (m, 6H); widmo masowe FAB, m/e 574 (MH+).
Przykład 35
Osad o barwie żółtej; widmo masowe FAB, m/e 605 (M+).
Przykład 36
Osad o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 257-273°C.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d(6) d 11,73 (br s, 1H), 9,53-9,40 (2m, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 8,25-7,91 (4m, 2H), 7,52-7,25 (3m, 2H), 6,21 i 6,10 (2d, J=8,8, 9,3 Hz, 1H), 5,47-4,99 (seria m, 3H), 4,10-3,86 (3m, 3H), 3,56-3,53 (m, 7H), 2,99-2,57 (seria m, 4H),
IR (KBr, cm-) 3412, 2924, 2800, 1706, 1653, 1602, 1567, 1481, 1463, 1425, 1321, 1301, 1198, 1110, 1067, 916, 804, 764, 742; widmo masowe (+ESI, M+H+) m/z 610.
Przykład 37
12-[6-(Amino-6-dezoksy-P-D-glukopiranozylo-3-fluoro-5H, ^H-benzo^tienyl^D-a^irolo[3,4-c]karbazolo-5,7(6-H)]-dion.
Do mieszanego roztworu 75 mg (0,14 milimola) ^-^-(azydo^-dezoksy-P-D-glukopiranozylo-3-fluoro-5H, l3H-bernzo[b]tienyl[2,3-a]piroio)3,4-c]karbία,oio-5,7(6-H)]-dionu w 3 ml wilgotnego tetrahydrofuranu utrzymywanego w atmosferze azotu dodano w jednej porcji 107 mg (0,41 milimola) trifenylofosfmy i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 50°C w czasie 28 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia dodano wodnego roztworu wodorotlenku amonowego, mieszaninę utrzymywano w temperaturze otoczenia przez godzinę i w 50°C przez godzinę. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, na pozostałość działano metanolem, zakwaszono 1N HCl w eterze dietylowym i odparowano do suchej pozostałości. Pozostałość tę oczyszczano metodą HPLC, na kolumnie YMC Pack ODS (20 xl00) pracującej przy 87% B. Otrzymano 54 mg (71%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 290°C (z rozkładem; temperatura topnienia oznaczana w zatopionej kapilarze).
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d^ δ 11,55 (br s, 1H), 9,94-9,90 (m, 1H), 9,03-8,96 (2m, 1H), 8,30-8,26 (m, 4H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,71-7,29 (seria m, 6H), 6,36 i 6,15 (2d, 1=8,9, 9,3 Hz, 1H), 5,81 i 5,55 (2m, 2H), 4,23-3,70 (5m, 2H), 3,60-3,57 i 2,94 (2m, 2H), 1,68-1,41 (3m, 2H);
IR (KBr, cm-1) 3401, 1702, 1624, 1482, 1460, 1328, 1284, 1209, 1182, 1087, 757, 746; widmo masowe (FAB, MH+) m/z 522.
Przykład 39
3, 9-Dίfluoro-l2-66-ą^)no-6-dezoksy-P-D-glukopiIαmozyio-benzofua;n)o22,3-a]pi)oio[3,4-c ] karbazolo-5,7-dion
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 50 mg (0,09 milimola) 3,9·difluo· ro-12-P-D-glukopiranozylobenzofurano[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-dionu i 100 mg sproszkowanego sita molekularnego 4A w 3 ml bezwodnej pirydyny, utrzymywanego w temperaturze -30°C w atmosferze argonu, dodano strzykawką 10 pl (0,12 milimola) czystego chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -30°C przez godzinę, następnie w temperaturze -10°C przez 0,5 godziny i dodano dodatkową porcję 10 pl (0,12 milimola) chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, przefiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem i zatężono. Do pozostałości dodano octanu etylowego
187 205 i tetrahydrofuranu, roztwór przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość przemyto toluenem. Otrzymano surowy, żółty produkt, który bezpośrednio użyto do następnej reakcji bez oczyszczania. Do mieszanego roztworu 54 mg (0,09 milimola) C,9=difuoro=12-[6-C-(metylosulfonylo]-β=D=glukopiranozylo)benzofurano[2,3-a]pirolo[C,4-c]karbazolo-5,7-dionu w 3 ml bezwodnego DMF dodano 62 mg (0,95 milimola) azydku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 70°C przez godzinę, następnie schłodzono ją do temperatury otoczenia, rozcieńczono wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt o barwie żółtej bezpośrednio użyto do następnej reakcji bez oczyszczania. Mieszaninę 49 mg (0,09 milimola) C,9-difluoro-12-(6-azydo-6-d/zoksy-β-D-glukopiranozylo-b/nzofιurano[2,3-a]pirolo33,4-c]kaιrbazolo-5,7-dionu(przyk:ład 40) i 50 mg 10% palladu na węglu w mieszaninie 3 ml etanolu i 1 ml THF uwodorniano pod ciśnieniem 1 atm przez 21 godzin. Uzyskaną mieszaninę przefiltrowano, przemyto metanolem i THF i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii, prowadząc eluowanie układem: 60% CH2 Cl 2:20% THF i 20% roztworu o składzie: 90% metanolu i 10% NH4 OH. Otrzymano 20 mg (42%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej. IR (KBr) 1753, 1701, 1479 cm-1;
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87-8,82 (m, 1H), 8,56-8,49 (m, 1H), 8,10-7,99 (m, 2H), 7,67-7,50 (m, 2H), 6,53 (d, 0,7H, J=9,0 Hz), 6,14 (d, 0,3H, J=9, O Hz), 5,44-5,30 (m, 2H), 4,28-2,86 (m, 7H); HPLC: 90,4% (247 nm).
Przykład 45
300 MHz Ή NMR (d^aceton) δ 11,97 (br s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,12 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,47-7,23 (m, 2H), 7,48 (ddd, 1H, J=2,5, 8,9, 9,1 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J=2,5, 8,9, 9,1 Hz), 6,73 (s, 1H, 1'H), 4,60-3,95 (m, 6H).
Przykład 47
Osad o barwie żółto-pomarańczowej: 500 MHz 1HNMR (CDCl 3 z kroplą d 6-DMSO) δ 10,36 (d, 1H,JH-F=4,2 Hz), 9,98 (br s, 1H), 8,81 (dd, 1H, J=9,5, 2,6 Hz), 8,68 (dd, 1H, J=9,5, 2,5 Hz), 7,47 (dd, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 2H), 5,84 (d, 1H, J=8,5 Hz), 5,02 (dd, 1HH JH-F=45,2 Hz, JH-H=10,1 Hz), 4,72 (dd, 1H, JH-FM9,6 Hz, JH-H==10,1 Hz), 4,03-3,82 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 2H); widmo masowe, ujemne ESI m/e 524 (M-H)'.
Przykład 48
500 Mhz ’H NMR (d^DMSO) δ 8,80-7,20 (m, 6H), 6,38 (d, 1H), 5,15-3,45 (m, 6H); widmo masowe, ujemne ESI m/e 540 (M-H)'.
Dodatkowe przykłady związków o wzorze I, które można syntetyzować przez modyfikowanie powyższych procedur są przedstawione w tabeli V, w której podstawniki mają takie samo znaczenie jak w przykładzie 29, chyba, że zaznaczono inaczej.
Tabela V
Numer przykładu | R4 | r5 | r6 | Q |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
49 | OH | Cl | H | NH |
50 | OH | Cl | H | S |
51 | OH | Cl | H | O |
52 | OH | F | H | s |
53 | OH | F | H | o |
54 | OH | SCH3 | H | NH |
55 | OH | SCH3 | H | S |
56Δ , | OH | N3 | H | S |
187 205 ciąg dalszy tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
57 | OH | S(O)CR | H | s |
58 | OH | S(O)CR | H | NH |
59 | OH | SCRCOOH | H | NH |
604 | OH | 1-piperydyno | H | S |
61Δ | OH | -S-tlenek tiomorfolino | H | S |
62 | OH | -S- (2-pirydyno) | H | S |
63 | OH | -S- (N-tlenek 2-pirydyno) | H | S |
64 | OH | S- [2- (4-OH)-pirymidynylo] | H | S |
65 | OH | SCRCF3 | H | s |
66 | OH | S(O)CH2CF3 | H | s |
67 | OH | S- (2-imidazslo) | H | s |
68 | OH | N(Et)2 | OH | NH |
69 | OH | F | OH | S |
70 | N3 | F | H | NH |
71+ | R4=R4.=F | OH | H | NH |
72 | F | F | H | NH |
73 | nh2 | F | H | NH |
74 | CH3 | F | H | NH |
75 | N3 | H | H | NH |
76+ | r4=r4.=o | OH | H | NH |
77 | r4=r4.=h | F | H | NH |
78 | OH | F | -CRCRNH- -[C(NH)NR] | NH |
79 | NR | H | H | NH |
80 | F | H | H | NH |
81 | r4 =r4'=f | H | H | O |
82 | R4=R4'=F | H | H | s |
83 | F | H | H | s |
84 | CR | F | H | s |
85 | OCR | F | H | s |
86 | OCR | F | H | NH |
87 | N3 | OH | H | NH |
88 | NR | OH | H | NH |
89* | OH | OCR | H | NH |
- w przykładach 56, 60 i 61 X1 oznacza wodór * - w przykładzie 89 X2 i X2' oznaczają odpowiednio 2- i 10-fuoro a R5· i R5 razem wzięte oznaczają O + - w przykładach 71 i 76 X2 i X2' oznaczają odpowiednio 2- i 10-fIuoro
187 205
Dane analityczne dla niektórych związków z przykładów podanych w tabeli V są podane poniżej:
Przykład 50
Żółty osad o temperaturze topnienia 242-248°C (z rozkładem).
Ή NMR (500 MHz, DMSO^) δ 11,55 (br s, 1H), 9,75-9,57 (2m, 1H) , 9,01-8,87 (2m, 1H), 8,23-7,98 (3m, 2H), 7,57-7,34 (2m, 2H), 6,33 i 6,21 (2d, J= 8,8, 9,4 Hz, 1H), 5,69-5,61 (2m, 1H), 5,44-5,17 (2m, 2H), 4,12-3,96 (m, 4H), 3,66-3,55 (2m, 2H);
IR (KBr, cm-1) 3392, 2926, 1703, 1622, 1602, 1567, 1481, 1463, 1426, 1324, 1198, 1085, 915, 806, 763, 742; widm, masowe6 (-ESI, M-H'5 m/z 557.
Przyk6ad 52
Żółty osad o temperaturze topnienia 248-250°C.
*H NMR (500 MHz, DMSC)-d6) δ 11,73, 51,65 i 11,62 (3s, 1H), 9,81-9,68 (2m, 1H), 9,07-8,99 (2m, (H), 8,27-8,00 (H, 2H), 7,61^,51 (m, 1H), 6,38 i 6,26 (2^ J=8,8, 9,3 Hz, 111),8,69-5^1 (seriam, 8H), 5,05-4,82 (m, 2H), 4,25^,82 (m, 2H), 3,72 0,61 (m, 177); IR (KBj·, <2m-1) 3384, 1706, 1622, 1602, 1578, 1481, 1463, 2725, 1198, 1086, 916, 806, 763, 742- widmo masowe, (.ES2 , M-H’) m/z 541.
Przykład 54
300 MHz .H N4MR (CD3OD) δ 8,80 (dd, 1H, J=9, 6,2,3 Hz), 8,72 (dd, 1H, J=9, 9, 2,8 Hz), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,37-7,26 (m, 217), 6,15 (d, 1H, J=9,5 Hz), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,14 (8, 1H, ^5 Hz), 3397 ((, )H, 6O -HZ, 7,,76 .(, 1H, 1=9,0 97^, 3345 ,(0, 117, >,4,7, , .8 Hz^
3.,15 (dd, 1H, J=14,8, 3,9 Hz), 2,12 (1, 3h3, widmo masowe, -ESI, 42/e 552 (M-H').
Prz=k=.d56
12-[6-(Azydo-6-dezoksy-β-D-glukopiranozylo-3-fluoro-5H,r8H-bedzo[b]tledyl[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-/,0(6-H)]-dion.
Do mieszanego roztworu 0,20 g (0,33 milimola) 3-fluoro-r8-[ 6-0-(metadosulfodylo) - P-D-glukopi^ozylo]-5H, 13H-benzo[b])iedyl[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7(5-H)-diodu w 3 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano w jednej porcji 216 mg (3,30 milimoli) azydku sodu i mieszaninę utrzymywano w 120°C przez 3 godziny. Po tym czasie schłodzono ją do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 40% tetrahydrofuranem w heksanie. Otrzymano 141 mg (78%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 265°C (z rozkładem).
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1 a,56 (bC s, 1H), 9,94-9,87 (2m, 1H), 9,08-8,95 (2m, 1H), ^,20-7,99 (3m, 2(7), 0,67-0,63 (m, 2H), 7,/3-7,47 (H 1H), 6,37 i 6,20 (2d, J=5,9 i 9,4 Hz, 1H), 5,540,14 (seHa m, 3H), 4,10-3,26 (4η7, 3H), 8,67-8,27 (m, 3H);
IR (KB- εΗ'() 3837, 2103, 1002, 6481, 1461, 1431, 1372, 3724, 1283, 1230, 1211, 1178, 10 79, 746; widmo mas2we, -ESI, M-H) m/z 546.
P0zykład 57
Żółty osad o temperaturze topnienia 268r770°C (z rozkładem);
Ή NM1R (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 2br s, 1H), 9,75-9,21 (3H, 1H), 9,00r5,88 (2H, 1H), 8,8k-7,90 (3, 2H), 7,66-7,72 (3m, 2H), 6,3/-6,70 (2m, 1H-, 5,86-/,/0 1H), /H2-5,85 (m, 2H), 4,78r3,59 (H, 2H), 3,72^8,56 (H,78/), 8,/0r3,27 (m,lH), 3,27r8,rd (m, 1H), 2,d1r2,58 (2s, 3H);
IRKBr, c(2,;) 8dr7, 2950, 1000, r575, 1605, 1481, 1464, 1385, 1324, 1198, 1086, 916, 764, 742; widmo masowe LC (-ES7, M-H- m/z 685 .
P7zyk-a h- 58
Żółto-pomarańczowy osad (mieszanina diastereoizomerów przy siarce): 500 MHz 1(1 NMR (d6-DMSO; Hieszdnida 2 dmstereomnrów i rotamerów) d 8,185-8,74 (m, 2H), 8,15-7 ,.7 (m, 2H) , 0,/5-7,8 5 (m, 2H), 6,45-6,10 (h, rH), /,8k-η,25 (m, 3H), 4,60-3,10 (H 6H), 2,76, 2,74, 2,58 i 2,56 (wsz^kii s, 3H); wi-hnn masowe (-ESI) H- 568 (M-H).
187 205
Przykład 59
300 MHz Ή NMR (CD3OD) d 8,87 (dd, 1H, J=9, 6, 2, 6Hz), 8,78 (dd, 1H, J=9,8, 2,6 ΗζΧ 1,9<4 (dd, 1H, J=8,9, 4,4 Hz^ 7,83 (dd, 1H, 8=9,0, 4,1 Ηζχ 7,38-7,27 (m, 2H), 6,14 (d, 1H, J=9,3 Hz), 3,2333,28 (m, 2H), 4,93 (t, 1H, J=9,2 Hz), 3,73 (t, 1H, J=8,9 Hz), 4,51-4,29 (m, 4H); widmo masowe (-ESI) m/e 596 (M-H’).
Przykład 60
Żółty osad o temperaturze topnienia 228-949°C;
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d,) δ 11,88 i 11,76 (2 br m, 1H), 9,75-9,59 (,m, 1H), 6,74-6,52 (2m, 1H) , 8,18 i 8,09 J=4,8, 4,7 Hz, 1H), 7,99-7,92 (2m, 1H), 7,55-3,35 (m, 3H), ,^ i 6,07 (,d, J=8,9, 9,2 Hz, 1H), 7,29-4,97 (3m, 3H), 3,10-3,85 (3m, 2H), 2,60-2,46 (m, 2H), 9,97-9,70 (3m, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,75-1,33 (m, 5H), 1,34 (m, ,H);
IR (KBr, cm’') 3406, 2934, 1705, ',,,, 1481, 1461, 1430, 1374, 1321, 1,84, 1179, 1081, 1038, 758, 747; widmo masowe (+ESI) (M+H)+) m/z 590.
Przykład 61
Żółty osad o temperaturze topnienia 928-249°C;
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d,) δ 11,66 i 11,76 (, br m, 1H), 9,75-9,69 (2m, 1H), 6,72-8,62 (2m, 1H), 8,18 i 8,09 (,d, J=4,8, 4,7 Hz, 1H), 7,99-7,92 (2m, 1H), 7,65-7,35 (m, 3H), 6,28 i 6,07 (,d, J=8,9, 9,, Hz, 1H), 5,59-4,97 (3m, 3H), 3,10-3,67 (3m, 2H),
2.50- 2,46 (m, ,H), W-,^ (3m, 2H), ,^ (m, 3H), 1,55-',43 (m, 5H), 1,34 (m, 2H);
IR (KBr, cm’1) 3406, 5944, 1705, 1,22, ^481, 1461, 1430, 1374, 13,1, 1284, 1179, 1081, 1026, 758, 747; widmo masowe (+ESI) (M+H)+) m/z 590.
Przykład 62
Żółty osad o temperaturze topnienia 260-269°C;
'H NMR (500 MHz, DMSO-d,) δ 11,64 (br s, 1H), 9,64-9,68 (2m, 1H), 9,06-6,97 (2m, 1H), 8,45-7,10 (seria m, 8H), 6,37 i 6,25 S2d, J=8,8, 9,1 Hz, 1H), 5,74-7,68 (2m, 1H),
5.50- 5,51 (2m, 2H), 4,20-4,03 (,m, 4H), 2,71-2,50 (m, 2H);
IR (KBr, cm’') 3369, 2918, ^,, 1712, 1601, '580, 1776, ^,, 1456, 1413, 1319, 1197, 1094, 1020, 914, 805, —,; widmo masowe (-ESI) (M-H)’) m/z 632.
Przykład 63
Żółty osad o temperaturze topnienia 248°C (z rozkładem);
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d, δ 11,65 (br s, 1H), 9,78-9,73 (,m, 1H), 9,07-8,97 (2m, 1H), 6,20-7,97 (seria m, 3H), 7,51-7,49 (2m, 3H), (m, ,H), 6,37 i (2d, J=8,8,
9,3 Hz, 8H), ,^'-τ,, (serii m, 831), 4;32-4,\2 (Sm, 8H), 837773,(^3 ,sn, 8H);
IR (KBr, cm’1) 3401, 2952, ^,, '707,'435, 1465, 2393, ',,', 1198, '09,, Ό,', 801; widmo masowe LC (+ESI, M+H+) m/z ,50.
Przykład 64
Otrzymano 15,1 mg (49%) żółtego osadu o temperaturze topnienia 274-265°C (z rozkładem);
Ή NMR 5500 Mhz, DMSO-d, δ 61 ,61 (br ΜΗ), ,Ί,-,ό, (2m, UH, 9,01-8,92 (2m, 1H), 6,21-7,96 (3m, 8HH 7,78 8br r , , HH 7,78-7,75 5m, 2H}, 6 30 i i ,69 , 2(2, ,=8,9, 9,4 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,7037,15 (seria m, 3H), 4,1533,42 (3m, 3H), 2,6'-3,39 (m, 3H);
IR (KBr, cm1) 2299, ,—, '706, ',,', 1604, '5,7, ^,, 1480, '4,3, '264, '224, 1085, H,, 856, 807, 764, 742; widmo masowe (-ESI) (M-H)’) m/z 544.
Przykład 65
Żółty osad o temperaturze topnienia 2443935°C;
Ή NMR 5500 ΜΗζ„ DMSO-d, δ 11,63 b^ ,, 1H,, 9,15-9,71 22m' HH), 0,00-9,94 (2m, 1H), 6,5836,90 (2m, 8HH 8,^1-^^^9 (2m, 1HH 1,51-1,55 (m, 2ΗΧ 6,33 i 6,16 ^, J=8,8, 9,3 Hz, 1H), 7,6335,19 (seria m, 3H), 4,0734,02 (m, 1H), 3,6'33,03 (m, 6H);
IR (KBr, cm’') 3412, '—, '703, '602, '469, l453, '4,5, 1315, 1279, ''H, 1082,916, 603, 762, 345; widmo masowe (-ESI) (M-H)') m/z 627.
187 205
Przykład 66
Otrzymano 4,7 mg (55%) żółtego osadu o temperaturze topnienia 252-254°R (z rozkładem);
Ή NMR (500 MHz, DMSO^) δ 11,60 (br s, 1H), 9,83-9,71 (2m, 1H), 9,07-9,01 (2m, 1H), 8.30-8,07 (3m, 2H), 7.65-7,56 (2m, 2H), 6.43-6.30 (2m, 1H), 5,73-5,71 (m, IH),
5.55-5,20 (2m, 2H), 4,21-4,07 (m, 4H), 3,81-3,52 (2m, 4H);
IR (KBr, cm-1) 3384, 2986. 1706, I622. 1602, 1568, 1482, 1464, 1426, 1384, 1309, 1859. 1230, 1081, 916, 805, 763, 742; widmo masowe LR (-ESI) (M-H)-) m/z 653.
Przykład 67
Otrzymano 10,5 mg (26%) żółtego osadu o temperaturze topnienia 290°R (z rozkładem);
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d^ δ 22,34 i 22»,2 3 22s , 1H), 1^.58 (s , 1H), 9,75-9,6 3 22m, 1H), 9,0I-5.92 (2m, 1H), 8,22-8,I7 (m, 1H), 5,I7-7,96 (m, 1H), 7,7357.46 (m, 2H),
7.11- 6.55 (seria m, 2H), 6,38 i 6.I7 (2d, J=8,9, 9,3 Hz, 1H), 7.8555.I4 (seria m, 3H),
4.11- 3,98 (m, 2H), 6,7l52.49 (m, 4H);
IR (KBr, cm'1) 3242, 2986, I77I, 1705, 1602, UH, 1463, 1426, 1325, 1198, 1086, 915, 763, 742; widmo masowe (-ESI) (M-H)') m/z 621.
Przykład 71
2, 3, 9,I0-Tetrafluoro-12-(4-dezoksy-4,4-difluoro5β-D5glukopiranozylo)mdolo[2,35a]pirolo^^-c]- karbazolo^Adion.
Do roztworu 0,470 g (1,11 milimola) nadjodanu Dess-Martina w 30 ml dichlorometanu wkroplono roztwór 0,540 g ((0,55 milimola) 65(45tert5butylobenzylo)52,3.9,I05tetrafluoro-I8(2, 3, 6-tri5O5benzylo-β-D-glukoplranozylo)indolo[2,3-a]pirolo[2,3-c]karbazolo57,75dionu w 20 ml dichlorometanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez godzinę. Dodano następną porcję 0,470 g (1,11 milimola) odczynnika Dess-Martina i kontynuowano mieszanie przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przemyto kolejno roztworami: nasyconym NaHRO3-Na2S2O3, nasyconym NaHRO, i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: heksan-octan etylowy (2:1). Otrzymano 0,360 g (67%) ketonu w postaci osadu o barwie ciemno-żółtej.
Do części tego ketonu (0,067 g; 0,07 milimola) w 2 ml dichlorometanu dodano 0,036 ml (0.85 milimoli) trójfluorku (dietyloamino)siarki (DAST) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez 18 godzin. Następnie mieszaninę tę rozdzielono między warstwy dichlorometanu i nasyconego roztworu dwuwęglanu sodu, warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano otrzymując żywicę. Po oczyszczeniu metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem układem heksan-octan etylowy (3:1) otrzymano 0,054 g (54%) h^tert-butylobenzylo)52,3.9,I0-tetrafluoro-18-(45dezoksy54,45difluoro58.3.65tri-O-benzylo5β-D5glukopiranozylo)indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo55,75 dionu w postaci osadu o barwie żółtej.
Ή NMR (RDRR 400 MHz) d 10,21 (s, 1H), 9,14 (dd, 1=10, 6, 5,4 Hz, 1H), 9,02 (dd, J= 10.7, 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,80-7,18 (m, 6H), 6,97 (dd, J=I0,0. 6,6 Hz, 1H), 6,80 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,13 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,97 (m, 3H), 4,80 (d, J=U,1 Hz, 1H), 3,65 i 4,61 (ab q, Hz, 2H), 4.24-4,0I (m, 6H), 2.27 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).
Ten związek odblokowano w zwykły sposób działając: i: wodnym NaOH, THF-EtOH, stężonym Hd, ii: octanem amonu, D, iii: wodorem, Pd(OH)2/R, RHRRMeOH). Otrzymano tytułowy związek z całkowitą wydajnością83%, w postaci osadu o barwie żółtej.
IR (KBr, cm4) 3410, 1747, 1704, I796, 1478, I623.
Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11,39 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,93 (m, 2H), 5,03 (dd, J=H,8, 6,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=10,7, 6,9 Hz, 1H), 6,54 (d, 1=9,2 Hz, 1H), 6,08 (m, 2H), 7,38 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4,06 (m, 8H). 3,66 (m, 1H); widmo masowe (ESI) m/e 578 (M-H). HPLR: 91,1% (320 nm).
187 205
Przykład 75
Żółty osad, 500 MHz 'H NMR (d6-DMSO) δ 11,85 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 6,28 (d, 1H, 1'H, J=8,8 Hz), 5,85 (d, 1H, 3'OH), 5,45 (d, 1H, 2'OH), 4,25-3,89 (m, 3H, 2'H, 3'H, 5'H), 3,68 (t, 1H, 4'H), 1,42 (d, 3H, 6'H); widmo masowe (ESI) m/e 531 (M-H)');
IR (KBr) 2112 cm4.
Przykład 79
Żółty osad, 500 MHz Ή NMR (d6-DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 11,18 (br s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,21 (br s, 2H), 8,07 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,48-7,39 (m,2H), 6,60 (d, 1H, J=7,8 Hz, 1'H), 5,98 (br s, 1H, 3'OH), 5,48 (br s, 1H, 2'OH), 4,55-4,50 (m, 1H, 5'H), 4,07-4,02 (m, 2H, 2'H, 3Ή), 3,19 (t, 1H, 4'H), 1,43 (d, 3H, 6 '-CH,); widmo masowe (ESI) 505 (M-H)').
Przykład 87
Żółty osad, 300 MHz Ή NMR (CD3OD) δ 8,84 (dd, 1H), 8,74 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,14 (d, 1H, J=9,2 Hz), 4,23-3,95 (m, 4H), 3,90 (t, 1H, J=9,2 Hz), 3,74 (t, 1H, J=9,0 Hz);
IR (KBr, cm'j) 2114; widmo masowe (-ESI) m/e 547 (M-H)').
Przykład 88
Żółty osad, 500 MHz Ή NMR (CD3OD) δ 8,89 (dd, 1H), 8,77 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,15 (d, 1H, J=8,9 Hz), 4,24-3,88 (m, 3H), 3,73 (t, 1H, J=8,9 Hz), 3,59 (dd, 1H, J=9, 6, 8,9 Hz), 3,54 (t, 1H, J=9,6 Hz); widmo masowe (-ESI) m/e 521 (M-H)-).
Przykład 89
Żółty osad, IR (KBr, cm4) 3435, 3345,1740,1713, 1477, 1320;
Ή NMR (THF-d8, 400 MHz) δ 11,50 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,08 (dd, 1=11,0, 8,6 Hz, 1H), 8,99 (dd, J=11,0, 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=11,5, 6,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=10,3, 6,7 Hz, 1H), 6,11 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,30 (d, 1=4,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J=4,l Hz, 1H), 4,62 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,78-3,54 (m, 2H).
Przykład 90
3,9-Difluoro-12,13-dihydro-13-[2-fluoro-P-D-glukOpiranozylo]-5H-mdolo[2,3-a]pirolo [3,4-c]karbazolo-5,7-dion.
Wychodząc z 250 mg (0,465 milimola) produktu z przykładu 6 i 210 mg (0,464 milimola) 2-f]uoro-3l7,6-tri-O-benzylo-D-glukopiranozy wytworzonej przez działanie na handlowy tri0-benzylo-D-glukal (1,5 g; 3,6 milimoli) difluorkiem ksenonu (1,0 g (5,91 milimoli) w 50 ml acetonitrylu i ml wody w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej, przeprowadzono reakcję Mitsunobu opisaną w przykładzie 22. Po typowym postępowaniu i po oczyszczeniu produktu reakcji metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, z eluowaniem 5% octanem etylowym w chlorku metylenowym, otrzymano 380 mg (23,4%) czystej 2-fluoro^^tó-tri-O-benzylo-D-glukopiranozy. Zastosowana procedura była modyfikacją metody opublikowanej (patrz: T. Hayashi, B. W. Murray, R. Wang i C. H. Wong, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1997, 5, 497-500). Po oczyszczaniu metodą szybkiej flash chromatografii z użyciem 20-60% chlorku metylenowego w heksanie, otrzymano 120 mg (28%) praktycznie czystego zglikozylowanego produktu. Blokujące grupy benzylowe usunięto w warunkach uwodornienia z przeniesieniem wodoru (95% etanol/cykloheksen/20% Pd(OH)2/C, utrzymywanie w stanie wrzenia w czasie 6-48 godzin), następnie usunięto blokującą grupę 4-t-butylobenzylową w warunkach hydrolizy zasadowej (4,45 M KOH etanol/utrzymywanie w stanie wrzenia; stężony HC1; octan amonowy/etanol/ogrzewanie przez 8-48 godzin). Produkt oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym prowadząc eluowanie układem: aceton: chlorek metylenowy: octan etylowy. Dalsze oczyszczanie prowadzono na kolumnie Sephadex LH-20 w metanolu. Otrzymano 15 mg (39% dla dwóch etapów odblokowywania) czystego tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółto-pomarańczowej.
187 205
300 MHz 'H NMR (d^DMSO) d 11,68 (br s, 1H), 11,28 (br s, 1H), 8,88 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,60-7,43 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H, J=8,8, 2,5 Hz), 6,23 (br s, 1H), 5,77 (br s, 1H), 5,62 (br s, 1H), 4,32 (dt, 1H, J=50,7, 9,0 Hz), 4,15-3,80 (m, 5H); widmo masowe (-ESI) m/e 524 (M-H)’.
Przykład 91
3,9-Difuoro-12=(β=D=glukoplranozylo)benzofUrano[2,3-a]pirolo[3,4=c]karbazolo=5,7-dlon.
Osad o barwie żółtej. IR (KBr) 1757, 1706, 1483 cm-1.
Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,45 (br s, 1H), 8,84-8,79 (m, 1H), 8,53-8,46 (m, 1H), 8,08-7,81 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 6,49 (d, 0,7H, J=8,9Hz), 6,07 (d, 0,3H, J=8,9 Hz), 5,38-5,16 (m, 3H), 4,75-4,21 (m, 1H), 3,93-3,49 (m, 6H). HPLC: 97,5% (305 nm).
Przykład 92
C=B^Όmo-9=ίluoro=12=(β=D-glukopiranozylo)b/nzofuιrano[2,3-a]pirolo[C,4=c]ka.rbazolo=5,7=dion·
Osad o barwie żółtej. IR (KBr) 1775,1708 cm-1.
Ή NMR (DMSO-d^ 400 MHz) δ 11,69 i 11,49 (2 br s, 1H), 8,97 (d, 0,3H, J=2,0 Hz),
8,91 (d, Ο,^, J=2,0 Hz), 8,85-8,79 (m, 1H), 8,08-7,77 (m, 3H), 7,59-7,49 (m, 1H), 6,^*7 (d, 0,7H, J=9,0 Hz), 6,07 (d, 0,3H, J=9,0 Hz), 5,37-5,21 (m, 3H), 4,79-4,20 (m, 1H), 3,92-3,54 (m, 6H). HPLC: 92,5% (260 nm).
Przykład 93
C=Cyjano=9-fluoro-12=(β=D=glukopiranozylo)b/nzofurano[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo=5,7=dion.
Ilość 189 mg (0,2 milimola) C=bromo-9-fluoro-12=(2,C,4,6=t/tra-O=benzylo=β=D-glukopira= nozylo)benzofurano=[2,3=a]pirolo[3,4-c]karbazolo=5,7-dionu połączono z 14 mg (0,6 milimola) cyjanku cynkowego i 12 mg (0,01 milimola) t/trakis=(trifenylofosfino)palladu(0) w 2 ml pozbawionego tlenu DMF i żółtą zawiesinę utrzymywano w temperaturze 80°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylowym, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii, prowadząc eluowanie układem: heksan: octan etylowy (7:3). Otrzymano 160 mg (90%) 3=cyjano=9=fluoro-12-(2,C,4,6=tetra=O-b/nzy= lo=(β-D=glukopiranozylo)benzofurano[2,C=a]pirolo[3,4=5c]karbazolo-5,7-dionu w postaci osadu o barwie żółtej. IR (KBr) 2235 cm-’.
Do roztworu 58 mg (0,06 milimola) 3=cyjano-9=fluoro-J2- (2,3,4, 6=t/tra-0=benzylo-β=D-glukopiranozylo]-benzofurano[2,C-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-dionu w 5 ml suchego chlorku metylenowego wkroplono w temperaturze -78°00,39 ml 1,0 M roztworu trójchlorku boru w chlorku metylenowym. Powstały roztwór ogrzano do temperatury 0°C, mieszano przez 2 godziny i ponownie oziębiono do temperatury -78°C. Dodano 5 ml metanolu i mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylowym i THF, przemyto 10% wodnym roztworem HCl i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, w układzie THF:heksan (9:1). Otrzymano 18 mg (53%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
IR (KBr, cm-’): 3417, 2220,1757, 1708, 1635, 1478;
Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,05 (s, 0,3H), 8,90 (s, 0,7H), 8,70-8,67 (m, 1H), 8,16-7,95 (m, 3H), 7,48-7,45 (m, 1H), 6,42 (d, 0,7H, J=8,3Hz), 6,11 (d, 0,3H, J=8,3 Hz), 5,45- 5,37 (m, 3H), 4,17-3,50 HPLC, 91,4% (260 nm).
Przykład 94
C-Jodo-9-fluoro=12-(β=D=glukopiranozylo)b/nzofurano[2,C-a]plrolo[3,4-c]karbazolo-5,7-iion.
Ilość 189 mg (0,2 milimola) 3-bromo=9=fuoro-12-(2,C,4,6=tetra=O-benzylo-β=D=glukoplra= nozylojbenzofurano [2,C-a]plrolo[C,4=c]karbazolo=5,7=dionu połączono z 0,2 ml (0,4 milimola) bis(tributylocyny) i 23 mg (0,02 milimola) t/trakis-(trif/nylofosfmo)palladu(0) w 2 ml pozbawionego tlenu N-metylo-pirolidonu (NMP) i żółtą zawiesinę utrzymywano w temperaturze 90°C w atmosferze azotu przez 18 godzin.
187 205
Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylowym, przemyto wodą i solanką, wysuszono nas siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii, prowadząc eluowanie układem: heksan: octan etylowy (4:1). Otrzymano 150 mg (90%) 3-tributylostaimylo-9-fluoro-12-(2,3,4,6460-3-0benzylo-P-D-glukopiranozylo)benzofurano[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-dionu w postaci oleju o barwie żółtej. Do roztworu tego żółtego oleju w 5 ml chloroformu dodano 33 mg (0,13 milimola) jodu (J2) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Na powstałą mieszaninę działano nasyconym roztworem NaHSO3, przemyto ją wodą i solanką, wysuszono i odparowano. Otrzymano 118 mg (91%) surowej pozostałości, na którą działano ilością 0,71 ml 1,0 M roztworu trójchlorku boru w chlorku metylenu, postępując jak opisano powyżej. Otrzymano tytułowy związek w postaci osadu o barwie żółtej. IR (KBr, cm-1): 3140, 3040, 1753, 1703, 1405.
’H NMR (DMSO-d6 z wymianą na D2O, 400 MHz) δ 9,05 (d, 0,3H, 1=1,7 Hz), 8,89 (d, 0,7H, J=1,7 Hz), 8,67 (dd, 0,3H, J=9,5, 2,7 Hz), 8,62 (dd, 0,7H, J=9,5, 2,7 Hz), 7,98-7,64 (m, 3H), 7,47-7,41 (m, H), 6,42 (d, 0,7H, J=9,0Hz), 6,00 (d, 0,3H, J=9, O Hz), 4,26-3,50 (m, 6H); HPLC: 94,9% (320 nm).
Przykład 95
6-(4·tert-Butylobenzylo)·2,3,9,J0-tetrafluoro-12-(2,3,4,6-tetra-0-benzylo·[β·D·glukopi· ranozylo)indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-dion.
Do zawiesiny 1,131 g (2,08 milimoli) 6·(4-tert-butylobenzylo)-2,3,9,J0-tetrafluorom· dolo[2,3-a]pirolo[3,4-c] karbazolo-5,7-dionu i 5,0 g bezwodnego Na2 SO4 w 25 ml suchego THF dodano 0,932 g (16,6 milimoli) drobno sproszkowanego KOH. Powstałą mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1,5 godziny/. Do wytworzonej mieszaniny o barwie ciemno purpurowej dodano roztwór 1,450 g (2,60 milimoli) chlorku 2,3,4, 6-tetra-O-benzylo-P-D-glukopiranozylu w 10 ml suchego THF i kontynuowano mieszanie przez 24 godziny. Dodano dodatkową porcję 0,200 g (0,36 milimola) tego chlorocukru i kontynuowano mieszanie przez następne 24 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym i dodano 1N HC1. Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do konsystencji żółtej piany. Po szybkiej flash chromatografii ze wstępną adsorpcją na żelu krzemionkowym, z eluowaniem układem: heksan-octan etylowy (5:1), otrzymano produkt w postaci szklistej masy o barwie jasno-żółtej. Masę tę rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór rozcieńczono metanolem. Roztwór zatężono na wyparce rotacyjnej i pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,240 g (54%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie jasno-żółtej.
IR (KBr, cm-): 3307, 1748, 1694, 1593, 1473, 1072; Ή NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 10,58 (s, 1H), 9,18 (dd, >10,7, 8,2 Hz, 1H), 9,^*7 (dd, J=10,8, 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, >8,3 Hz, 2H), 7,41 (m, 6H), 7,28 (m, 8H), 7,22 (m, 4H), 6,94 (dd, J=10,1, 6,5 Hz, 1H), 6,88 (t, J=7,3, 1H), 6,81 (t, J=7,3 Hz, 2H), 6,16 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,03 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 4,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,29 (t, J=10,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J=10,l Hz, 1H), 4,00-3,85 (m, 5H), 3,15 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C65H55F4N3 07 wyliczono: C 73,22 H 5,20 N 3,94 otrzymano: C 72,92 H 5,58 N 4,02%.
Przykład 96
2, 3, 9,10-Tetrafuoro-12-(P-D-glukopiranozylo)indolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-dion.
IR (KBr, cm-): 3432, 3310, 1743, 1702, 1475, 1331; Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 11,86 (s, 1H), 11,31 (s, 1H),8,99 (dd, J=11,1, 8,5 Hz, 1H), 8,92 (dd, J=11,2, 8,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, >11,7, 6,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=11,0, 7,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,19 (t, J=4,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,99 (d, J=5, 6 Hz, 1H),
187 205
4,10 (dd, J=10,7,4,2 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,41 (m, 1H); HPLC:
97,1% (320 nm).
Przykład 97
2, 3, 9l10-Tetrafluoro-12-(6-fluoro-6-dezoksy-β-D-glukopiranozylo)indolo[2l3-a]pirslo[3,4-c]karbazolo-5l7-dion.
IR (KBr, cm-1): 3440, 3365,1750, 1705, 1478;
'HNMR (DMSO-d6, 400 Mhz) 5 12,04 (s, 0,5H), 11,31 (s, 0,5H), 11,27 (s, 0,5H), 10,68 (s , Ο,δΗ,, 9,07 ddd, JMl^, ,8 Hz , 0,5Η, , 8,95 ddd , J=19,4, 9,2 Hz , ΙΗ,, 8,87 ddd, J=10,9, 8,9 Hz, 0l5H)l 8,17 (dd, 1=11,9, 6,9 Hz, 0,5H), 7,91 (dd, J=11,5, 7,1 Hz, 0,5H), 7,71 (dd, 1=10,7, 6,9 Hz, 0,5H), 7,50 (dd, 1=9,6, 6,9 Hz, 0,5)), 6,34 (dd, J=8,8 Hz, 0,5H), 6,32 (d, J=7,9 Hz, 0,5H), 5,98-4,73 (m, 5H), 4,22-3,46 (m, 4H). HPLC: 98,2% (320 nm).
Przykład 98
6-(4-tert-Butylobenzylo)-2,3,9l10-tetrafluoro-12-(2,3,6-tri-O-benzylo-β-D-galaktopiranszyls)indslo[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-dion.
Roztwór 0,135 g 0,12 milimola) 6-(4-tert-butylobernzylo)-2,3,9,l 0-tettafuoso--2--2,3,6-tri-O-benzylo-4-0-(4-metoksybenzylo)-β-D-galaktopiranozylo)indolo[2l3-a]pπΌlo[3,4-c]karbazsls-5,7-disnu w 10 ml 10% kwasu trójfluorooctowego w chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 20 minut. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przemyto nasyconym roztworem Na^O^ wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: octan etylowy-heksan (1:2). Otrzymano 0,107 g (90%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
Ή NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,21 (s, 1H), 9,00 (dd, J=11,1, 8,4 Hz, 1H), 8,90 (dd, J=11,2, 8,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, 1=12,0, 6,9, 1H), 7,61-7,18 (m, 15H), 6,71 (t, J=7,4, 1H), 6,61 (t, J=7,7, 2H), 6,39 (d, J=9,2, 1H), 6,18 (d, J=7,2, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,87 (d, J=13,9 Hz, 1H),
4,71 (d, J=12,l, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,00-3,66 (m, 4H), 3,58 (d, -MU Hz, IH)) 1„26 -s, 9H).
Przykład 99
6-(4-tert-^utylobenzylo)-2,3,9,10-tetrafluoro-12-(2,3,6-tri-O-benzylo-4-dezoksy-e-D-galaktopiranszylo)indolo[2l3-a]pirolo[3l4-c]karbazolo-5,7-dion.
Do roztworu 0,402 g (0,41 milimola) 6-(4-tert-butylobenzylo)-2,3,9,10-tetrafluors-12-(2,3l6-tri-O-benzylo-β-D-galaktopiranozylo)lndols[2,3-a]pirolo[3,4-c]karbazolo-5,7-disnu w 10 ml acetonitrylu dodano 0,100 g (0,82 milimola) DMAP, następnie 0,085 g (0,49 milimola) chlorotionomrówczanu fenylowego i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia w atmosferze argonu przez 19 godzin. Dodano dodatkową porcję 0,043 g (0,25 milimola) chlorotisnomrówczanu fenylowego i 0,030 g (0,25 milimola) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia przez 19 godzin.
Schłodzoną mieszaninę rozdzielono między warstwy octanu etylowego i nasyconego roztworu dwuwęglanu sodu, warstwę organiczną przemyto, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania octan etylu-heksan (1:3). Otrzymano 0,320 g (0,29 milimola, 70%) tionowęglanu w postaci osadu. Ten produkt rozpuszczono w 10 ml toluenu, przez roztwór przepuszczano przez 15 minut strumień argonu i następnie dodano 0,010 g (0,06 milimola) 2,2’-azobisizobutyonitrylu (AIBN) i 0,126 g (0,43 milimola) wodorku trójbutylocyny. Uzyskany roztwór utrzymywano w stanie wrzenia w atmosferze argonu w czasie 18 godzin, dodano następną porcję 0,126 g wodorku trójbutylocyny i 0,010 g AIBN i utrzymywano we wrzeniu przez następne 4 godziny. Schłodzoną mieszaninę odparowano a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania octan etylu-heksan (1:2). Otrzymano 0,215 g (78%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej. IR (cm );
187 205 'H NMR ( CDCI3, 400 MHz) 10,69 (s, 1H), 9,15 (dd, 1=10,7, 8,4 Hz, 1H), 9,06 (dd, J=10,7, 8,3, 1H), 7,53-7,24 (m, 15H), 6,98 (dd, J=10,l, 6,6Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,78 (m, 2H) 6,18 (d, J=7,0 Hz, 2H), 5,68 (d, J=8,9 Hz, 1H), 4,95-4,68 (m, 5H), 4,19-3,75 (m, 7H), 3,30 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,26 (s, 9H).
Przykład 100
2.3.9.10- Tetrafuoro-12-(4-dezoksy=β=D-glukopiranozylo)indolo[2,3-a]pirolo[C,5-c]karba= zolo=5,7=dion
IR (KBr, cm-’): 3440, 1745, 1710,1474;
Ή NMR (DMSO-d,, 400 Mhz) δ 11,89 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,99 (dd, J=9,8, 8,9 Hz, 1H), 8,92 (dd, 1=10,3, 9,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=11,7, 6,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=10,5,
6,9 Hz, 1H)) 6,:^^ ((t J=4,5 Hh, 1H)) 6,,8 (d, J=9,2 Hh, 1H)) 5^7 (d, J=5,6 Hz, 1H)) 4,96 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,28 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,90-3,75 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,01 (m, 1H). HPLC: 96,7% (320 nm).
Przykład 101
2,C,9,10-Te/raΩuoro-12-(2,3,4-tri=O-benzylo-β-D-glukopirano))ndolo[2,3-a]pilΌlo[3, 4=C]kar= bazolo-5, 7-dion·
Roztwór 0,410 g (0,43 milimola) 2,3,9,10-tetrafluoro=12- [2,3,4-tri=0-benzylo=6=0-(4=m/toksybenzylo)=β-D-glukΌpiranozylo]indolo[2,C-a]piIΌlo[3,4-c]karbazolo=5,7-dlonu w 10 ml 10% kwasu trójfluorooctowego w chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym (50 ml), przemyto kolejno: 1M roztworem NaHCO3 (2x50 ml), wodą (2 x 50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: octan etylowy-heksan (2-26%). Otrzymano 0,346 g (97%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
IR (KBr, cm-1): 3333, 1753, 1700, 1478,1093;
‘H NMR (DMSO-d,, 400 MHz) δ 11,76 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,99 (dd, >10,8, 8,5 Hz, 1H), 8,93 (dd, 1=10,9, 8,5 Hz,1H), 8,14 (dd, J=11,8, 6,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=10,7, 6,9 1H), 7,40 (m, 5H), 7,26 (m, 5H), 6,98 (t, J=7,4 Hz, 1H) ,6,83 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,10 (d, >7,6 Hz, 2H), 4,96 (d, J=ll,l Hz, 1H), 4,92 (d, >11,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 2H), 4-,23 (t, >9,4 Hz, 1H), 4,20-4,06 (m, 3H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,66 (t, >9,0 Hz,lH),
2,94 (d, >10,6 Hz, 1H); HPLC, 98,9% (320 nm).
Analiza elementarna:
Dla wzoru: C4..H3.F.N3 O7 wyliczono: C 68,08 13 4,25 N 5,07 otrzymano: C 68,00 H4,72 N4,79%.
Przykład 102
2.3.9.10- T/trailuoro- 12-[(2,3,4-tri-O-benzylo-P-D-glukopiranozydo)uroniano]indolo[2, J-a[plro5 lo[3,4-c]karba/olo-7,7=dion.
Do roztworu 0,125 g (0,15 milimola) 2,C,9,10-tetrafluoro-12=(2,3,4=tri=O-benzylo=βD-glukoplranozylo)-indolo[2,C=a]pirolo[3,4-c]karbazolo=5,7=dlonu w 12 ml suchego DMF dodano 0,282 g (0,75 milimola) dwuchromianu pirydyniowego (PDC) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano następną porcję 0,282 g (0,75 milimola) PDC i kontynuowano mies/anie w ciągu 16 godzin. Dodano kolejną porcję 0,282 g (0,75 milimola) PDC i dodawanie to powtórzono po 24 godzinach. Ogółem do reakcji zużyto 1,128 g (3,0 milimole) PDC a reakcję prowadzono przez 4 dni. Uzyskaną mieszaninę oziębiono do temperatury 5°Cr dodano 10 ml nasyconego roztworu NaHSO 3 i rozcieńczono wodą (25 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylowym z THF (1:1, 4 x 25 ml). Połączony ekstrakt przemyto nasyconym roztworem NaHSO3 (2 x 25 ml) i solanką (25 ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie układem: metanol (0-20%) chlorek metylenowy. Otrzymano 0,069 g (55%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
187 205
IR (KBr, cm4): 24I8, 2860. 1746, 1710,1597, 1477, 1320;
'H NMR (DMSO-d^ 400 MHz) 5 II,8I (s, 1H), 9,02 (dd, J=10,8. 8,8 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8,00 (m, 1H), W (m, IH),7,37 (d, J=7,0 Hz, 2H), (m, 3H), 7,19 (s, 5H), 7,00 (t, J=7,4, 1H), 6,86 (t, J=7,5 Hz, 2H), 6.25 (d, Hz, 1H), 6,07 (d, J=7,3 Hz, 2H), 4,93 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,77 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,73 (d J=I0,5 Hz, 1H), (d, JMU Hz, 1H),
3,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 6,37 (m, 1H), 2,82 (m, 1H).
Przykład 103
2, 3, 9, I()-TetΓafluoro-I8-[ D-glukopiranozydojuronowy kwasRdolo^R-ajpiroloPA-cjkarbazolo-5,7-dion
Mieszaninę 0,030 g (0,027 milimola) 2,2.9,I05tetrafluoro-12-[(2,3,4-tri-Obenzylo-P-D-glukopiranozydo) uroniano]indolo[2,2-a]pirolo[2,4-c]karbazolo55.7-dionu i 0,030 g 20% wodorotlenku palladu na węglu w mieszaninie 5 ml metanolu i 5 ml tetrahydrofuranu uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery w czasie 20 godzin. Dodano następną porcję 30 mg 20% wodorotlenku palladu na węglu i kontynuowano uwodornianie przez następne 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę przefiltrowano, osad na filtrze przemyto mieszaniną: THF-metanolwoda (10:10:1; 4 x 5 ml) i przesącz odparowano do suchej pozostałości. Pozostałość tę oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym. Eluowanie prowadzono układem: metanol (8580%)5THF, następnie metanol (80%)5THF z dodatkiem 1-4% wody). Otrzymano 0,006 g (30%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
IR (KBr, cm1): 2487, 3260. 1740, 1707, 1600, 1475, 1322;
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 13,11 (br s, 1H), 10,96 (br s, 1H), 9.08-7,5I (m, 5H) 6,21 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,454.0 (m, 8H).
Przykład 104
3-Karboksy-9-fluoro5I2-(β5D5glukopiranozylo)benzofurano[8.35a]pπΌlo[2,4-c]karbazolo-5,7-dion
Do 380 mg (0,43 milimola) 35cyjano59-fluoro5I25(2,2.4.65tetra-O-benzylo-β5D-glukopiranozylo)benzofurano-[2.35a]pirolo[3,4-c]karbazolo55,7-dionu w 10 ml etanolu i 5 ml THF dodano 10 ml 4,0 M roztworu NaOH i mieszaninę utrzymywano w stanie łagodnego wrzenia przez 24 godziny. Uzyskaną mieszaninę oziębiono do temperatury 0°R i dodano stężonego Hd (15 ml). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, rozpuszczono w octanie etylowym i THF, przemyto wodą i solanką i wysuszono. Odparowano rozpuszczalnik i do pozostałości dodano 5,0 g stałego octanu amonowego, po czym mieszaninę stapiano w temperaturze 150°R przez godzinę. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym i THF, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Rzęść surowego produktu (60 mg) uwodorniono (Pd/R) w sposób opisany powyżej. Otrzymano 18 mg (50%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
IR (KBr, cm') 3420,1756, 1710, 1561, 1395;
Ή NMR (DMSO-d6 z wymianą na D20, 400 MHz) 5 9,26 (br s, 1H), 5,8358.76 (m, 1H), 5,28 (br s, 1H), 7,9957.96 (m, 1H), 7,53-7,68 (m, 1H), 7,77-7,45 (m, 1H), 6.71 (d, 0,6 H,
Hz), 5,99 (d, 0,4¾ >8,9 Hz), 4.3I-3,46 (m, 6H); HPLR: 94,0% (320 nm).
Przykład 105
3.9-Difluoro-6-[(2-guanidyno)-etylo]-12,13-dihydro-135(β5D-glukopiranozylo)-5(H)-indolo[8.65a]pirolo[6. 4-c] karbazolo-5, 7-dion.
Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 6.67 g (3,25 milimoli) czystego produktu z przykładu 10 w 600 ml bezwodnego etanolu dodano 60 ml 4,37 M wodnego roztworu wodorotlenku potasowego (267 milimoli). Powstały roztwór o barwie ciemno czerwonej ogrzewano w otwartej kolbie do czasu odparowania około połowy etanolu (około 3 godziny). Mieszaninę schłodzono w strumieniu azotu, dodano 175 ml stężonego (12 M) Hd i mieszano ją przez 15 minut. Po tym czasie mieszaninę rozdzielono między wodę (300 ml) i octan etylowy (800 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (300 ml), nasyconym, wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (300 ml) i solanką (300 ml), wysuszono nad siarczanem sodu
187 205 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Na powstały stały bezwodnik działano etylenodiaminą (50 ml) i utrzymywano w stanie wrzenia w czasie około 4 do 5 godzin. Następnie mieszaninę rozpuszczono w 175 ml bezwodnego etanolu, utrzymywano w stanie wrzenia przez około 6 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 2-10% metanolem w chlorku metylenowym. Otrzymano 1,72 g (55%) czystej pochodnej 5N-(7raHldo)etylowej związku wyjściowego w postaci osadu o barwie żółto-pomarańczowej.
300 MHz 'H NMR d 10,65 (br s, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8,94 (dd, 1H), 7,55 (dd,
1H), 7,45-7,14 (m, 18H), 7,00 (t, 1H), 5,57 (t, 2H), 6,14 (d, 2H), 5,95 (d, 1H), 5,05-4,55 (h, 6H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,12r3,8/ (h, 8H), 8,22r3,15 (h, 2H), 2,96 (d, 1H); widmo masowe (+ESI), m/e 927 (M+H+) .
Do Hlese5dego mieszadłem magnetycznym roztworu 1,07 g (1,86 nilimola) czystego produktu otrzymanego powyżej, w 20 nl bezwodnego THF dodano 314 ml N, N-diizoZrozyloetylo5Hidy i 800 mg (2,23 Hilinoli) N,N'-bis(beneyloksyk5rbonylo)-S-metyloieotiomocznika (K. Nowak, L. Kania, Rocz. Chem. 1969, 43, Κ^) i Hleseadidę utrzymywano w łaźni olejowej o temperaturze 70°C w czasie 24 godzin. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, odparowano pod eHdiejseonyH ciśnieniem i oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania 5% octan etylowy w chlorku metylenowym. Otrzymano 1,57 g (68%) czystej, dlrC-bedeylorchronionej pochodnej guanidynowej wyjściowej aniny w postaci osadu o barwie żółtej.
300 MHlz H NMR (CDCl,) d 11,80 br) ,, 11(, 10,70 (br s, 1H(, 9,18 (br s, 1H(, 9,08 (dd, 1H), 8,92 8dd, (Η,. 7,627740 (m, 22112, 7,96 (9, lit), 6,)!) ,8 2H), (13 (13, 2H), (95 (d,lH), 5,20rd,50 (n, 10H), 4,36 (t, 1H), d,70-3,8/ (n, 10H), 3, 02 (d, 1H).
Do roztworu 1,58 g nilinola) powyższego produktu w 120 nl Hiese5didy metanolu i octanu etylu (3:1) i 18 nl 1N HC1 dodano w atmosferze azotu 027 ng 20% wodorotlenku p51152u(II) na węglu, m)esean)nę uHieseceodo we wstrząsarce Parra pod ciśnienien wodoru 65 funtów/cal2 na 3 dni, po czyn zreefiltrowado przez mały filtr z celiten. Celit przemyto metanolem (3 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnienien, otrzymując osad o barwie pomarańczowej. Po oczyszczeniu na kolumnie Sezh5dex LH-20 z eluowaniem netanolen, otrzymano 754 ng (91%) czystego, tytułowego ewiąeku w postaci osadu o barwie czerwono-pomarańczowej. /kk MHz Ή NMR (CD3 OD) d 8,83 (dd, 1H, J=9,7, 2,8 Hz), 8,73 (dd, 1H, J=8,9, 2,5 Hz), 7,77 (dd, 1H, a=9,2, 4,1 Hz), 7,63 (2d, 1H, a=8,9, 4,4 Hz), 7,3dr0,25 (h, 2H(, 6J1 (d, 1H, ==,,) Hz,, 4.324447 -m, 2H,, -rn, 27),, 3,9-33;84 (h, 2H), (η, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H); widmo masowe FAB,, m/e 609 (M+ΉΓ).
Przykład .06
7,8,9,10rTetrafLuoro- 12-[(6-dezoksy-6, 5rd)fluoror(8D-glukopiranozylo)r)ddolo[7,3r5]zirolo[3,4rc]rkarb5zolor/,7r2iod (R5, R5' = F, R2-R4=OH, X,, X,„ X2, X2, = F, Q = NH.
Do zimnego (5°Ο) roztworu 0,106 g (0,25 nilimola) nadjo-anu Dess-Martina w 5 nl dichlorometanu dodano roztwór 0,r55 g (0,20 nilimola) 7,3,940-tetrafluoro-12r(7, 3, drtri-0-bedeylorβrD-glukopiranoeylo1riddolo[2,3-a]pirolo[3,4-c]-karbaeolor5,0-diodu w nl dichlorometanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono 25 nl octanu etylowego, przemyto kolejno 1M roztworem N5hCO3-30% Na^^ (2x10 ml), IM roztworem NaHCO3 (2x10 nl), wodą (10 ml), solanką (10 nl), wysuszono nas siarczanen magnezowym i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania 7-80% octan etylowy w heksanie.
Otrzymano 0,118 g (71%) 2,3,9,10-tetr5fluoro-17-[i2, 3, 4rtrlr0rbeneylo)-β-D-glukoz)ranoey2o1urodoaldehyd]-iddolo[2,8-a]zirolo[8,4-c]-k5rbazolo-5,7-dionu w postaci osadu o barwie jasno-żółtej.
IR (CH2Cl2), 3344, 2930, ΠΉ, 1724, 1597, 1479, 1322 cn'1;
187 205
Ή NMR (CDC1,, 400 MHz) d 11,08 (s, 0,3H), 10,68 (s, 1H), 3,85 (s, 0,3H), 8,97 (m, 0,3H), 8,79 (m, 0,3H), 8,43 (m, 1H), 7,99 (br s, 0,7η), 7,83 (m, 1H), 7,68 (m, 0,3H), 7,53-6,73 (m, 14H), 6,27 (m, 1H), 6,05 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,80 10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,09 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4.91 (m, 3H), 4,29-3,85 (m, 4H), 3,74 (t, J=8,8 Hz, 1H),
2.92 (d, J=10,3 Hz, 1H).
Do zimnego (5°C) roztworu 0,053 g (0,085 milimola) aldehydu w ml dichlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu wkroplono 0,022 ml (0,17 milimola) trój fluorku (dietyloamino)siarki (DAST) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylowym (20 ml), przemyto kolejno 1M roztworem NaHCO3 (2x10 ml), wodą (2x10 ml), solanką (10ml), wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania 2-24% octan etylowy w heksanie. Otrzymano 0,046 g (85%) 2,3,9,10'tetraf]uoro-12-(2l3,4-tri-O-benzy]o-6-dezoksy-6l6-difluoro-β-D-glukopiranozy]o)-m' dolo[2,3a]pirolo[3,7-c]-karbazo]o-5,7-dionu w postaci osadu o barwie jasno żółtej.
IR(CH2Cl2), 3400, 1757, 1728, 1596, 1478, 1320 cm4;
Ή NMR (CDCl, 400 MHz) d 9,98 (s, 1H), 8,89 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,51-7,26 (m, 11H), 7,09 (m, 1H), 7,0θ (t, J=7,4Hz, 1H), 6,85 (t, J=7,5 Hz, 2H), 6,24 (t, J=53,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J=7,2 Hz, 2H), 5,80 (d, J=9, O Hz, 1H), 5,04 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,84 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,95 (d, J=10,3 Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,04 (m, 1H).
Widmo masowe (ESI) m/e 848 (M-H).
Mieszaninę 0,035 g (0,041 milimola) tri-O-benzyloglukopiranozydu i 20% Pd(OH0/C w mieszaninie ml metanolu i 2 ml chloroformu uwodorniano pod ciśnieniem 1 atmosfery w czasie 16 godzin. Następnie mieszaninę przefiltrowano, osad na filtrze przemyto mieszaniną tetrahydrofuranu i metanolu (1:1). Filtrat odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania 2-12% metanol w chlorku metylenu. Otrzymano 0,019 g (80%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
IR (KBr) 3385, 1748, 1713, 1595, 1476, 1326 cmd), ’H NMR (THF-d8, 400 MHz) d 10,55 (s, 1H), 10-18 (s, 1H), 9,14 (dd, J=10,6, 8,8 Hz, 1H), 9,04 (dd, J=10,6, 8,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=11,5, 6,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=9,8, 7,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J=53,7 Hz, 1H), 6,18 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,52 (br s,lH), 5-10 (br s, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3, 69 (m, 2H).
HPLC: 95,2% (230 nm).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Cytotoksyczne aminocukrowe i pokrewne cukrowe pochodne indolopirolokarbazoli o wzorze I oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole tego związku w którym to wzorze (I):Rj i Rla oznaczają niezależnie wodór, grupę pentozy (A) albo grupę heksozy (B) o wzorach:z zastrzeżeniem, że jeden z podstawników Rj i Rj oznacza wodór a drugi nie oznacza wodoru,R2, R3, R4, R5, i R^„ Rj„ R4„ i R5„ oznaczzaąniezależnie wodór, grupę Cj-C7-alkilową, Cj-C7-cykloalkilową, O, azydową, chlorowiec, NR^R^, NHC(O)NR9RK), NHC(0)0R, OR, -C(O)Rą SR, -OSO2Rc albo łącznie tworzą grupy =N-OH, =O, =NR, z zastrzeżeniem, że podstawniki R^, Rp R4, R5, i R^„ R3„ R4,, R5, i R5,, nie oznacząjąjednocześme wszystkie wodoru, OH, grupy alkoksylowej albo alkilowej i z dalszym zastrzeżeniem, że ani R3 ani R3, nie oznacza -NH2, za wyjątkiem związków, w których jeśli R6 oznacza -(CH2)nNHC(=NH)NH2, wówczas grupa Cj ^-alkilowa jest ewentualnie podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, grupy CN, NO2, arylowej albo heteroarylowej, wspomniana grupa arylowa lub heteroarylowa jest podstawiona jedną albo dwiema grupami wybranymi niezależnie spośród NR^R^, OH, COORQ, SO3R0 albo OCORę,Ra oznacza H, OH, grupę Cj ^-alkoksylową albo NR^R-jj),Rc oznacza grupę Cj^-alkilowąalbo arylową,187 205R i Rnoznaczają niezależnie wodór, grupę C,-C7-alkilową, Cj-Cycykloalkilową, heteroarylowa, nie-aromatyczny, cykliczny pierścień 5-8-członowy zawierający jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród O albo N, (CHA NRęR^ (CH^OR^ albo (CH2)nCOOR9, wspomniana grupa C.-C7-alkilowa jest ewentualnie podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, grupy OH, CN, NO2, arylowej albo heteroarylowej, wspomniana grupa arylowa lub heteroarylowa jest podstawiona jedną albo dwiema grupami wybranymi niezależnie spośród NR9R..., OH, COOR9, SO3Rq albo OCOR9,R9 i R 1θ oznaczają niezależnie wodór, grupę Ct-C7-alkilową, C,-C 7-cykloalkilową, benzylową, arylową, heteroarylową, każda z tych grup za wyjątkiem wodoru może być podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, grupy OH, NH2, CN, NO2, C(=NH)NH2, -CH(=NH), CHRKCH^COOH albo CH(Rb)(CH2)nNH2 albo COORn albo R i Rιθ łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą cykliczny, 5-8-członowy nie-aromatyczny pierścień zawierający jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród O, N albo S bądź R9 i R i0 tworzą razem =CHRRn,Rb oznacza H albo COOH,R6 oznacza wodór, grupę C1-C7-alkilową, arylową, aryloalkilową, OR10, NR9R10 albo OCO(CH2)nNR9Ri0, wspomniana grupa C^-alkilowa jest ewentualnie podstawiona ilością od jednego do sześciu takich samych albo różnych podstawników wybranych spośród chlorowca, NR9R10, CN, NO2, grupy arylowej, grupa arylowa jest podstawiona jedną albo dwiema grupami wybranymi niezależnie spośród NR9R10, OH, COOR9, SO?Rę albo OCOR9,R7 i Rg oznaczają niezależnie OH albo H albo razem oznaczają O,Xp Xr, X2 i Χ2, oznaczają, niezależnie H, chlorowiec, OH, -CN, -NC, CF3, -CORa, NO2, OR, O(CH2)nNR9Ri0, O(CH2)nOR9 albo O(CH2^COOR^, z zastrzeżeniem, że X2 i Χ2, X,, i X,, nie oznaczają 1,11-dichloro, z następnym zastrzeżeniem, że jeśli Χ2, i Χ2, oznaczają wodór, Xi i Xr oznaczają niezależnie H albo chlorowiec, Ri oznacza heksozę, R i Rg razem oznaczają O a każdy z podstawników R2, R5 i R4 oznacza OH, każdy z podstawników R2, R3,, R4, i R5, oznacza wodór, Q oznacza NH, wówczas żaden z podstawników R3 i R4 nie oznacza NH2 a R3 nie oznacza grupy metoksylowej jeśli R6 oznacza wodór,W oznacza C albo N,Q oznacza O,NR9, S albo CH2, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo R^ wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2, R3 i R4, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R5, który oznacza NR9R1.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo R^ wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2, R, i R4, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R4, który oznacza NRR^.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo R^ wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R2, R3 i R4, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R5, który oznacza chlorowiec.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym to związku R7 i Rg razem wzięte stanowią O.
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, Xp Xr, X2 i X2, oznaczają niezależnie chlorowiec.
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym chlorowiec oznacza fluor.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza O, S albo NH.
- 9. Związek według zastrz. 1, w którym R2, R3, i R5 oznaczają OH a R4 oznacza NRgR;o, chlorowiec albo N3.187 205
- 10. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R albo Rla wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R5, R3 i R4, z których każdy oznacza OH i za wyjątkiem R^, który oznacza chlorowiec.
- 11. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R? i R3, z których każdy oznacza OH, za wyjątkiem R5, który oznacza chlorowiec i za wyjątkiem R4, który oznacza grupę azydową, NR9R10 albo Or.
- 12. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo R^ wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R i R3, z których każdy oznacza OH, za wyjątkiem R„ który oznacza chlorowiec i za wyjątkiem R4, który oznacza chlorowiec, wodór albo grupę alkilową.
- 13. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R,lbo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem Rji R3, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylową, za wyjątkiem R4, który oznacza wodór, chlorowiec, grupę R-R-alkilową albo azydową i za wyjątkiem R5, który oznacza grupę hydroksylowy azydową, C1-C7-alkilową, chlorowiec albo NR^R^.
- 14. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R3 i R4, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylową, za wyjątkiem R, który oznacza wodór, chlorowiec, grupę R-R-alkilową albo azydową i za wyjątkiem R5, który oznacza grupę hydroksylową, azydową, R-R-alkilową, chlorowiec albo NRR^.
- 15. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo Ra wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R i R5, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylową, za wyjątkiem R, który oznacza wodór, chlorowiec, grupę R-R-alkilową albo azydową i za wyjątkiem R4, który oznacza grupę hydroksylowy azydowy R-R-alkilowi, chlorowiec albo NR^R^.
- 16. Związek według zastrz. 1, w którym to związku, w reszcie R, albo Ru wszystkie podstawniki oznaczają wodór, za wyjątkiem R i R4, z których każdy oznacza wodór albo grupę hydroksylowy za wyjątkiem R, który oznacza wodór, chlorowiec, grupę R-R-alkilową albo azydową i za wyjątkiem R5, który oznacza grupę hydroksylowy azydowy i R-R ^alkilowy chlorowiec albo NR5 R^.
- 17. Preparat farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czyirny znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną skuteczną przeciwnowotworowo ilość cytotoksycznej aminocukrowej i pokrewnej cukrowej pochodnej indolopirolokarbazolu o wzorze I, zdefiniowanej w zastrz. 1-16.
- 18. Zastosowanie cytotoksycznej aminocukrowej i pokrewnej cukrowej pochodnej indolopirolokarbazolu o wzorze I, zdefiniowanej w zastrz. 1-16 do hamowania wzrostu nowotworu u ssaków.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2465796P | 1996-08-22 | 1996-08-22 | |
PCT/US1997/014738 WO1998007433A1 (en) | 1996-08-22 | 1997-08-21 | Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL331709A1 PL331709A1 (en) | 1999-08-02 |
PL187205B1 true PL187205B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=21821733
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97331709A PL187205B1 (pl) | 1996-08-22 | 1997-08-21 | Cytotoksyczne aminocukrowe i pokrewne cukrowe pochodne indolopirolokarbazoli |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0971717B1 (pl) |
JP (1) | JP2000516250A (pl) |
KR (1) | KR100450034B1 (pl) |
CN (1) | CN1097460C (pl) |
AT (1) | ATE210988T1 (pl) |
AU (1) | AU710669B2 (pl) |
BR (1) | BR9711306A (pl) |
CY (1) | CY2261B1 (pl) |
DE (1) | DE69709407T2 (pl) |
DK (1) | DK0971717T3 (pl) |
ES (1) | ES2169414T3 (pl) |
HK (1) | HK1024177A1 (pl) |
HU (1) | HUP9903931A3 (pl) |
IL (1) | IL127918A0 (pl) |
NO (1) | NO312071B1 (pl) |
NZ (1) | NZ333536A (pl) |
PL (1) | PL187205B1 (pl) |
PT (1) | PT971717E (pl) |
RU (1) | RU2167880C2 (pl) |
WO (1) | WO1998007433A1 (pl) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5922860A (en) * | 1994-05-09 | 1999-07-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6841567B1 (en) | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
US6399780B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
US7122679B2 (en) * | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
US6630500B2 (en) | 2000-08-25 | 2003-10-07 | Cephalon, Inc. | Selected fused pyrrolocarbazoles |
US6610727B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles |
US6677450B2 (en) | 2000-10-06 | 2004-01-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Topoisomerase inhibitors |
US6653290B2 (en) * | 2000-10-06 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Tumor proliferation inhibitors |
US6555677B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-04-29 | Merck & Co., Inc. | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole |
WO2002077255A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Topoisomerase i selective cytotoxic sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles |
AU2003248104A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline 6-n-pyridylmethylaminoindolocarbazoles |
AU2003248103A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd | Indolopyrrolocarbazole derivative and antitumor agent |
US7241779B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-07-10 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US7169802B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-01-30 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
DE102004025726B4 (de) | 2004-05-26 | 2006-07-06 | Roder, Hanno, Dr. | Verwendung eines spezifischen K252a-Derivats zur Verhinderung oder Behandlung der Alzheimerschen Krankheit |
WO2008076394A1 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Tautatis, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
ES2326459B1 (es) | 2008-04-08 | 2010-05-28 | Universidad De Oviedo | Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos. |
NZ592868A (en) | 2008-11-19 | 2012-08-31 | Cephalon Inc | Novel forms of an indazolo [5,4-a] pyrrolo [3,4-c] carbazole compound |
RU2557554C1 (ru) * | 2014-09-09 | 2015-07-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | Производные индолокарбазолов, блокирующие васкулогенную мимикрию в опухоли |
CN105198785B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-08-21 | 浙江工业大学 | 一种顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备与应用 |
US11319320B2 (en) | 2017-11-06 | 2022-05-03 | Snap Bio, Inc. | PIM kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof |
CN109970822B (zh) * | 2017-12-27 | 2023-03-28 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成埃格列净中间体的制备方法 |
CN112457235B (zh) * | 2020-12-02 | 2023-04-25 | 烟台凯博医药科技有限公司 | 一种7-甲基吲哚的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL97233A (en) * | 1990-03-06 | 1995-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Analogs of rabamycin, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
NZ245203A (en) * | 1991-11-29 | 1997-07-27 | Banyu Pharma Co Ltd | 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates |
WO1996004293A1 (fr) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazoles antitumoraux |
-
1997
- 1997-08-21 BR BR9711306A patent/BR9711306A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-21 IL IL12791897A patent/IL127918A0/xx unknown
- 1997-08-21 NZ NZ333536A patent/NZ333536A/en unknown
- 1997-08-21 AT AT97939482T patent/ATE210988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 RU RU99105751/04A patent/RU2167880C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 PL PL97331709A patent/PL187205B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 JP JP10510975A patent/JP2000516250A/ja not_active Ceased
- 1997-08-21 EP EP97939482A patent/EP0971717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-21 PT PT97939482T patent/PT971717E/pt unknown
- 1997-08-21 HU HU9903931A patent/HUP9903931A3/hu unknown
- 1997-08-21 KR KR10-1999-7001358A patent/KR100450034B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 DE DE69709407T patent/DE69709407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-21 ES ES97939482T patent/ES2169414T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-21 CN CN97197437A patent/CN1097460C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-21 WO PCT/US1997/014738 patent/WO1998007433A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-21 DK DK97939482T patent/DK0971717T3/da active
- 1997-08-21 AU AU41558/97A patent/AU710669B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990789A patent/NO312071B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-13 HK HK00103550A patent/HK1024177A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-04 CY CY0200011A patent/CY2261B1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1998007433A1 (en) | 1998-02-26 |
IL127918A0 (en) | 1999-11-30 |
AU710669B2 (en) | 1999-09-23 |
PL331709A1 (en) | 1999-08-02 |
EP0971717A1 (en) | 2000-01-19 |
DE69709407D1 (de) | 2002-01-31 |
HUP9903931A3 (en) | 2000-09-28 |
NO312071B1 (no) | 2002-03-11 |
EP0971717A4 (en) | 2000-04-12 |
BR9711306A (pt) | 1999-08-17 |
KR20000068225A (ko) | 2000-11-25 |
KR100450034B1 (ko) | 2004-09-24 |
DE69709407T2 (de) | 2002-05-29 |
JP2000516250A (ja) | 2000-12-05 |
NO990789D0 (no) | 1999-02-19 |
NZ333536A (en) | 1999-10-28 |
CN1228704A (zh) | 1999-09-15 |
HUP9903931A2 (hu) | 2000-03-28 |
ATE210988T1 (de) | 2002-01-15 |
AU4155897A (en) | 1998-03-06 |
ES2169414T3 (es) | 2002-07-01 |
HK1024177A1 (en) | 2000-10-05 |
CN1097460C (zh) | 2003-01-01 |
PT971717E (pt) | 2002-06-28 |
EP0971717B1 (en) | 2001-12-19 |
CY2261B1 (en) | 2003-07-04 |
DK0971717T3 (da) | 2002-03-25 |
NO990789L (no) | 1999-02-19 |
RU2167880C2 (ru) | 2001-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL187205B1 (pl) | Cytotoksyczne aminocukrowe i pokrewne cukrowe pochodne indolopirolokarbazoli | |
JP3915116B2 (ja) | 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 | |
AU2008299102B2 (en) | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT | |
US6677450B2 (en) | Topoisomerase inhibitors | |
US7138377B2 (en) | Topoisomerase inhibitors | |
US6610727B2 (en) | Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles | |
CZ54999A3 (cs) | Cytotoxický aminosacharid a příbuzné sacharidové deriváty indolopyrrolokarbazolů | |
MXPA99001454A (en) | Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles | |
CN102898489B (zh) | 具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法 | |
WO2000031094A2 (en) | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
EP1133509A1 (en) | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
KR20030085035A (ko) | 토포아이소머라아제 i 선택성 세포독성인돌로피롤로카바졸 당 유도체 | |
AU3791200A (en) | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060821 |